JP2017538407A - グリコシル化シグナルを欠く改変バクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド - Google Patents
グリコシル化シグナルを欠く改変バクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017538407A JP2017538407A JP2017529043A JP2017529043A JP2017538407A JP 2017538407 A JP2017538407 A JP 2017538407A JP 2017529043 A JP2017529043 A JP 2017529043A JP 2017529043 A JP2017529043 A JP 2017529043A JP 2017538407 A JP2017538407 A JP 2017538407A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- polypeptide
- amino acid
- amino acids
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 286
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 267
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 256
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 title claims abstract description 60
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 title description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 332
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 163
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims abstract description 15
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 49
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 47
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 43
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 39
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 39
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 32
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 29
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 27
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 24
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 23
- 102220614638 Queuine tRNA-ribosyltransferase accessory subunit 2_T41R_mutation Human genes 0.000 claims description 18
- 102200044889 rs121913413 Human genes 0.000 claims description 18
- 102220198148 rs121913413 Human genes 0.000 claims description 18
- 102220054831 rs727503062 Human genes 0.000 claims description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 17
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 11
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 10
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 8
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 7
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018642 Semantic dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 6
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 claims description 4
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010291 Primary Progressive Nonfluent Aphasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 3
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 claims description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102220276815 rs201708813 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000022099 Alzheimer disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016202 Familial Amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010577 Niemann-Pick disease type C Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 2
- 210000000463 red nucleus Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 102220004796 rs104893939 Human genes 0.000 claims 4
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims 2
- 102200044888 rs121913412 Human genes 0.000 claims 2
- 102000007372 Ataxin-1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010032963 Ataxin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims 1
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 6
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 3
- 101710192393 Attachment protein G3P Proteins 0.000 abstract description 2
- 101710179596 Gene 3 protein Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 240
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 136
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 55
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 49
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 37
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 30
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 27
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 24
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 24
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 20
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 20
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 18
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 11
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 11
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 11
- 208000007153 proteostasis deficiencies Diseases 0.000 description 11
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 10
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 10
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 10
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012405 in silico analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 5
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 5
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 4
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 4
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 3
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 3
- -1 SEQ ID NO: 2 Amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 2
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000001053 ameloblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 108091007786 fibrillar β-amyloid peptide (1-42) Proteins 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 102400000574 Amyloid-beta protein 42 Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 1
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000009093 Diffuse Neurofibrillary Tangles with Calcification Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241001524679 Escherichia virus M13 Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 1
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010010378 HLA-DP Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000015789 HLA-DP Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010062347 HLA-DQ Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 1
- 101710191666 Lactadherin Proteins 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 241001124569 Lycaenidae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102220554134 Pseudouridine-5'-phosphatase_N39A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220554046 Pseudouridine-5'-phosphatase_N39Q_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 102100033130 T-box transcription factor T Human genes 0.000 description 1
- 101710086566 T-box transcription factor T Proteins 0.000 description 1
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 1
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 108010001122 alpha(2)-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N amlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 108010073614 apolipoprotein A-IV Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 108700006666 betaIG-H3 Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001898 pallidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102200145958 rs199799743 Human genes 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1716—Amyloid plaque core protein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/14011—Details ssDNA Bacteriophages
- C12N2795/14022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Zoology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
T細胞エピトープ同定は、エピトープ排除の第1のステップである。T細胞エピトープの検出を可能にする方法は、当該分野で公知であり、WO98/52976、WO00/34317、米国特許出願公開第2007/0269435号;米国特許第7,208,147号、Kernら、Nature Medicine 4巻:975〜978頁(1998年);およびKwokら、Trends in Immunology 22巻:583〜588頁(2001年)に開示されている。これらのアプローチでは、予測または同定されたT細胞エピトープは、治療的タンパク質またはポリペプチドの一次配列内での賢明なアミノ酸置換の使用によって除去される。これらの参考文献は、T細胞エピトープの推定的同定を可能にするが、生物学的活性に対する負の影響を回避するアミノ酸置換の選択は、合理的に予測することができない。それは、改変されたポリペプチドの各々をかかる活性について試験することによってのみ決定され得る。
したがって、一実施形態では、本発明は、出発アミノ酸配列のバリアントを含むポリペプチドを提供し、出発アミノ酸配列は、配列番号1のアミノ酸1〜217または配列番号2のアミノ酸1〜217、および以下の改変のうちの1つまたは複数を有する、上記のもののいずれかの変異体から選択される:アミノ酸43〜45におけるVVVのAAAによる置換;置換C53W;アミノ酸96〜103の欠失;アミノ酸212〜214におけるQPPのAGAによる置換;置換W181A、F190AおよびF194A;アミノ酸1の欠失;アミノ酸1および2の欠失;ならびにN末端メチオニン残基の付加、ここで、
(a)出発アミノ酸配列は、アミノ酸39〜41における推定グリコシル化シグナルを除去するように改変されている;および
(b)ポリペプチドは、アミロイドに結合するおよび/またはアミロイドを脱凝集させる。
他の実施形態では、本発明は、上記g3pバリアントを含むポリペプチドまたは融合タンパク質のいずれかをコードする核酸配列を含む単離された核酸分子を提供する。この実施形態の一態様では、単離された核酸分子は、配列番号3または4のヌクレオチド181〜189によってコードされる推定グリコシル化部位(配列番号1または3のアミノ酸39〜41におけるアミノ酸NATに対応する)を破壊するコドン置換、インフレームコドン挿入またはインフレームコドン欠失によって改変された、配列番号3のヌクレオチド64〜714または配列番号5のヌクレオチド64〜708のバリアントを含む。これらの実施形態のより具体的な一態様では、配列番号3または4のヌクレオチド64〜714のバリアントは、配列番号3または4のヌクレオチド181〜189によってコードされる推定グリコシル化部位を破壊するコドン置換によって改変されている。これらの実施形態のさらにより具体的な一態様では、配列番号3または4のヌクレオチド64〜714のバリアントは、T41G、T41W、T41H、T41V、T41I、T41L、T41R、T41K、T41Y、T41F、T41D、T41E、T41Q、T41NおよびT41Aから選択されるアミノ酸置換をコードする、ヌクレオチド187〜189(配列番号1および2のT41をコードする)におけるコドン置換によって改変されている。これらの実施形態のさらにより具体的な一態様では、置換されたコドン置換は、gga、tgg、cat、gtt、att、ctt、agg、aaa、tat、ttc、gac、gag、cag、aatおよびgctから選択される。これらの実施形態のさらにより具体的な一態様では、配列番号3または4のヌクレオチド64〜714のバリアントは、アミノ酸置換T41Gをコードするヌクレオチド187〜189におけるコドン置換によって改変されている。これらの実施形態のさらにより具体的な一態様では、置換されたコドン置換は、ggaである。
一部の実施形態では、本発明は、任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に、バリアントg3pを含む任意のポリペプチドまたは融合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。「医薬組成物」とは、生理学的に適切な担体および/または賦形剤を伴う、治療有効量の本明細書に記載される組成物を指す。医薬組成物は、生物への顕著な刺激を引き起こさない。相互交換可能に使用され得る語句「生理学的に適切な担体」および「薬学的に許容される担体」とは、生物への顕著な刺激を引き起こさず、投与された組成物の生物学的活性および特性を無効にしない、担体または希釈剤を指す。用語「賦形剤」とは、活性成分の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。例には、限定なしに、例えば、生理食塩水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および種々の型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、および例えばポリソルベート20が含まれる界面活性剤が含まれる。
本発明の別の一態様は、fAβ42、fαsynまたはftauのいずれかが関与する疾患が含まれるがこれに限定されないタンパク質ミスフォールディング疾患の処置における、本発明のポリペプチド、核酸分子または組成物のいずれかの使用に関する。
診断薬
配列番号1のアミノ酸1〜240の配列にわたる87個の重複するペプチド(12アミノ酸の重複を伴う15アミノ酸長)を合成し、ヒトCD4+T細胞からの応答について、T細胞エピトープマッピングアッセイで試験した。個々のペプチドを、6連PBMC培養物中で試験し、T細胞応答を、エピトープの位置およびそれらの相対的効力を同定するために評価した。
1.独立2試料スチューデントt検定を使用して試験ウェルのcpmを培地対照ウェルに対して比較することによる、応答の有意性(p<0.05);
2.2.00よりも大きい刺激指数(SI≧2.00)、ここで、SI=試験ウェルの平均cpm/平均cpm培地対照ウェルである。この方法で提示されるデータは、SI≧2.00、p<0.05として示される。
エピトープ1:CTGDETQCYGTW(配列番号1のアミノ酸46〜57)
エピトープ2:TFMFQNNRFRNR(配列番号1のアミノ酸133〜144)
エピトープ3:SSKAMYDAYWNG(配列番号1の172〜183のアミノ酸)
エピトープ4:PVNAGGGSGGGS(配列番号1のアミノ酸214〜225)
エピトープ5:SGSGAMVRSDKTHTC(配列番号1のアミノ酸253〜267)
T細胞アッセイにおいて陽性であったペプチドの配列を、iTope(商標)およびTCED(商標)in silicoテクノロジーを使用して、エピトープ領域由来の重複する9マーを使用して分析した[Perryら、Drugs R D 9巻(6号):385〜96頁(2008年)]。各9マーを、MHCクラスII対立遺伝子(合計で34)のデータベースに対して試験し、MHCクラスII分子とのフィットおよび相互作用に基づいてスコア付けした。さらに、各9マーを、この9マーの配列と、以前のT細胞アッセイにおいてT細胞応答を刺激した無関係のタンパク質由来のデータベースペプチドの配列との間のあらゆる高い配列相同性を同定するために、公知のCD4+T細胞エピトープのデータベースに対してBLAST検索した。in silico分析からの情報に基づいて、同定されたエピトープからのCD4+T細胞エピトープ活性の潜在的除去のための置換を同定した。
エピトープ1は、N1−N2の推定Aベータ結合部分に対してすぐC末端側に存在する。エピトープ1のin silico分析は、T細胞エピトープのアミノ酸置換および除去のためのエリアとして、配列番号1のアミノ酸48〜56を強調した。この9マー内のアミノ酸を、既存のアミノ酸の性質、表面曝露、およびg3pのX線結晶構造から解釈されるようなg3pのアミロイド結合領域との相互作用に基づいて、置換のために標的化した。特に、G48、T51、Y54およびT56を、表1に示される変化による置換のために標的化した。この領域中の他の潜在的アミノ酸置換は、表2に示される。
表3に示される異なる単一アミノ酸置換を含有するN1−N2−ヒトIgG Fc融合タンパク質を各々がコードする58の異なる核酸分子を調製した。これを、所望の置換を導入するための適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用した配列番号4の部位特異的変異誘発と、その後の、pFUSE−hIgG1−Fc2ベクター(Invivogen(登録商標)、Toulouse、France、カタログ番号pfuse−hg1fc2)中へのPCR増幅した変異誘発配列の再クローニングとによって達成した。
A.Aベータ(Aβ)線維調製。Aβ42(1mg、rPeptide A−1002−2)を、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP、1mL)中に溶解させ、徹底的にボルテックスし、透明な溶液が現れるまで2〜18時間室温でインキュベートした。アリコート(100μl、100μg)を、1.5mL Eppendorfチューブ中に配置し、減圧下で2〜3時間乾燥させた(speed Vac、Eppendorf、Concentrator 5301)。得られたモノマーを、20μLのDMSO中に再懸濁し、ピペッティングし、完全に溶解するまで徹底的にボルテックスした。この溶液を、260μLの10mM HCl溶液で希釈し(最終Aβ42濃度は80μMである)、20秒間ボルテックスした。透明な溶液を37℃で3日間インキュベートして(振盪なし)凝集させる。
配列番号1と比較して、本発明のポリペプチドのいずれかからのCD4+T細胞応答を分析するために、全タンパク質T細胞アッセイを実施した。PBMCを、実施例1と同様に調製した20個の健康なヒトドナーバフィーコートから単離した。PBMCを、AIM−V(登録商標)培養培地中で凍結から生き返らせ、CD14+細胞を、Miltenyi CD14マイクロビーズおよびLSカラム(Miltenyi Biotech、Oxford、UK)を使用して単離した。単球を、1000U/mlのIL−4および1000U/mlのGM−CSFを補充したAIM−V(登録商標)(「DC培養培地」)中に4〜6×106のPBMC/mlになるように再懸濁し、次いで、24ウェルプレート中に分配した(2mlの最終培養容積)。2日目に、半容積のDC培養培地の置き換えによって細胞に培地供給した。3日目までに、40ug/mlの試験ポリペプチドまたは40ug/mlの配列番号1のポリペプチドのいずれかを含む抗原および100μg/mlのKLHまたは培地のみと共に事前インキュベートした単球は、半成熟樹状細胞(DC)へと分化した。半成熟DCを、抗原と共に24時間インキュベートし、その後、細胞を2回洗浄し、50ng/mlのTNF−α(Peprotech、London、UK)を補充したDC培養培地中に再懸濁することによって、過剰な抗原を除去した。DCに、50ng/mlのTNFαを補充した半容積のDC培養培地の置き換えによって7日目に培地供給し、成熟DCを8日目に回収した。回収された成熟DCを計数し、生存度を、トリパンブルー色素排除を使用して評価した。次いで、DCにγ照射(4000ラド)し、AIM−V培地中に2×105細胞/mlに再懸濁し、使用前に、T細胞増殖アッセイおよびELISpotアッセイにおいて以下のように分析した。さらに、8日目に、新鮮なCD4+T細胞もまた調製した。CD4+T細胞を精製するために、PBMCを、AIM−V(登録商標)培養培地中で生き返らせ、CD4+細胞を、Miltenyi CD4マイクロビーズおよびLSカラム(Miltenyi Biotech、Oxford、UK)を使用して単離し、AIM−V(登録商標)培地中に2×106細胞/mlで再懸濁した。
結合アッセイの結果に基づいて、配列番号2と比較して2つのアミノ酸置換を含有するポリペプチド中に存在するように、以下の置換をエピトープ1、2および3において選択した。各置換は、異なるエピトープ中にある。
このアッセイを使用して、非アミロイド形成的凝集体または可溶性凝集体へのアミロイド線維の不安定化(脱凝集)またはリモデリングをモニタリングした。このアッセイは、Chang, E.およびKuret, J.、Anal Biochem 373巻、330〜6頁(2008年)ならびにWanker, E. E.ら、Methods Enzymol 309巻、375〜86頁(1999年)から主に適応させた。具体的には、fAβアミロイド線維の2.5μM調製物を、異なる濃度の本発明のバリアント融合ポリペプチド(1nM〜2μM)と共に、37℃で3日間事前インキュベートした。インキュベーション後、融合ポリペプチドありおよびなしの線維を希釈し、減圧ブロットで酢酸セルロースメンブレン上にスポットした。これらのメンブレンを、PBSで広範に洗浄し、AβのN末端に特異的な抗体を用いて1時間プローブした。HRPコンジュゲート化二次Abを使用して、メンブレン上に保持された原線維凝集体を定量した。スポットの色を分析し、濃度測定スキャナーを使用してデジタル化した。EC50(最大半量有効濃度)を、各スポットのシグナルの強度対各スポットに添加した融合ペプチドの濃度に基づいて計算した。
本発明者らは、部位特異的変異誘発のための出発材料として、配列番号3、またはポリペプチド番号86をコードする改変バージョンのヌクレオチド配列配列番号4のいずれかのヌクレオチド配列を使用して、配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41におけるグリコシル化シグナルを欠くポリペプチドを構築した。
フォワードプライマー:GCTGTCTGTGGAATGCTGGAGGCGTTGTAGTTTG(配列番号8)
リバースプライマー:CAAACTACAACGCCTCCAGCATTCCACAGACAGC(配列番号9)
を使用して、製造業者の指示に従って変異誘発させて、T41G置換を創出した。得られたベクター(配列番号7)を使用して、標準的な技術を使用して所望のプラスミドを単離および配列決定するために、NEB 5−アルファコンピテントE.coli細胞を形質転換した。
ポリペプチド200(N39A) ポリペプチド202(T41M) ポリペプチド204(T41H)
ポリペプチド201(N39Q) ポリペプチド203(T41W) ポリペプチド205(T41V)
ポリペプチド206(T41I) ポリペプチド211(T41F) ポリペプチド216(T41A)
ポリペプチド207(T41L) ポリペプチド212(T41D) ポリペプチド217(T41G)
ポリペプチド208(T41R) ポリペプチド213(T41E)
ポリペプチド209(T41K) ポリペプチド214(T41Q)
ポリペプチド210(T41Y) ポリペプチド215(T41N)
動物処置および試料収集。C57Bl6マウス(8〜12週齢;Hilltop Lab Animals)に、使用した配列番号1のポリペプチド(n=22)またはポリペプチド217(n=22)の単一20mg/kg腹腔内用量を投与した。配列番号1のポリペプチドは、22匹のマウスに1回投与した(20mg/kg、i.p.)。ポリペプチド217は、別個のセットの22匹のマウスに1回投与した(20mg/kg、i.p.)。血液を、異なる時点(投薬後0時間、6時間、9時間、12時間、1日、3日、7日および14日)において、各動物から1回収集した。血漿を、血液試料から単離し、100μLアリコートで貯蔵し、全ての引き続く分析に使用した。血液の収集後、マウスを安楽死させ、PBSで経心的に灌流し、それらの脳を回収した。脳を半切除し、各半球を、吻側、尾側、海馬および小脳部分へとさらに切片にした。血漿を、薬物動態分析のためにIntertek(San Diego、CA)に発送し、左前頭皮質を、PK分析のためにCambridge Biomedical(Boston、MA)に発送した。
Claims (37)
- 出発アミノ酸配列のバリアントを含むポリペプチドであって、前記出発アミノ酸配列は、配列番号1のアミノ酸1〜217または配列番号2のアミノ酸1〜217、ならびに以下の改変:
アミノ酸43〜45におけるVVVのAAAによる置換;置換C53W;アミノ酸96〜103の欠失;アミノ酸212〜214におけるQPPのAGAによる置換;置換W181A、F190AおよびF194A;アミノ酸1の欠失;アミノ酸1および2の欠失;ならびにN末端メチオニン残基の付加
のうちの1つまたは複数を有する、上記のもののいずれかの変異体から選択され、ここで、
(a)前記出発アミノ酸配列は、アミノ酸39〜41における推定グリコシル化シグナルを除去するように改変されている;および
(b)前記ポリペプチドは、アミロイドに結合するおよび/またはアミロイドを脱凝集させる、
ポリペプチド。 - アミノ酸39〜41における前記改変が、N39、A40および/またはT41のうちの1つまたは複数の置換;N39、A40および/またはT41のうちの1つまたは複数の欠失;N39とA40との間での1つまたは複数のアミノ酸の挿入;ならびにA40とT41との間での1つまたは複数のアミノ酸の挿入から選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記出発アミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸1〜217および配列番号2のアミノ酸1〜217から選択される、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41における前記改変が、N39および/またはT41のうちの1つまたは複数のアミノ酸置換から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41における前記推定グリコシル化シグナルを除去する前記改変が、T41G、T41W、T41H、T41V、T41I、T41L、T41R、T41K、T41Y、T41F、T41D、T41E、T41Q、T41NおよびT41Aから選択されるアミノ酸置換である、請求項4に記載のポリペプチド。
- 配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41における前記推定グリコシル化シグナルを除去する前記改変が、T41G置換である、請求項5に記載のポリペプチド。
- (c)前記ポリペプチドが、前記出発アミノ酸配列を含む対応するポリペプチドと比較して、低減された免疫原性を有し;かつ
(d)前記バリアントが、配列番号1もしくは配列番号2のアミノ酸39〜41またはそれらの変異体における任意のアミノ酸置換に加えて、1〜9個のアミノ酸置換を有し、各アミノ酸置換は、以下:
(e)前記出発アミノ酸配列が配列番号1のアミノ酸1〜217である場合、前記1〜9個のアミノ酸置換のいずれかが、以下:
請求項3から6のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 前記1〜9個のアミノ酸置換の各々が、以下:
- 前記出発アミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸1〜217および配列番号2のアミノ酸1〜217から選択される、請求項3から8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記バリアントのアミノ酸配列が、配列番号1もしくは配列番号2のアミノ酸39〜41またはそれらの変異体における任意のアミノ酸置換に加えて、2〜9個のアミノ酸置換を有し、少なくとも1つの置換は、配列番号1または配列番号2のアミノ酸48〜56を含むエピトープ1中に存在し;少なくとも1つの置換は、配列番号1または配列番号2のアミノ酸173〜181を含むエピトープ3中に存在する、請求項3から9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記バリアントのアミノ酸配列が、配列番号1もしくは配列番号2のアミノ酸39〜41またはそれらの変異体における任意のアミノ酸置換に加えて、2つのみのアミノ酸置換を有し、前記置換は、以下:
- 前記バリアントのアミノ酸配列のC末端に、ペプチドリンカーを介してまたは直接的に融合した、ヒトまたはヒト化免疫グロブリンFcポリペプチド配列から本質的になる、請求項1から11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記免疫グロブリンFcポリペプチド配列が、ヒトIgGのFc部分である、請求項12に記載のポリペプチド。
- 前記ペプチドリンカーおよび前記ヒトIgGのFc部分のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸218〜488および配列番号2のアミノ酸218〜486から選択される、請求項13に記載のポリペプチド。
- 出発アミノ酸配列のバリアントからなるポリペプチドであって、前記出発アミノ酸配列は、配列番号1または配列番号2から選択され、前記出発アミノ酸配列は、配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41における推定グリコシル化シグナルを除去するように改変されており、前記改変は、N39、A40および/またはT41のうちの1つまたは複数のアミノ酸置換;N39、A40および/またはT41のうちの1つまたは複数の欠失;N39とA40との間での1つまたは複数のアミノ酸の挿入;ならびにA40とT41との間での1つまたは複数のアミノ酸の挿入から選択される、ポリペプチド。
- 配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41における前記推定グリコシル化シグナルを除去する前記改変が、N39および/またはT41のうちの1つまたは複数のアミノ酸置換から選択される、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41における前記推定グリコシル化シグナルを除去する前記改変が、T41G、T41W、T41H、T41V、T41I、T41L、T41R、T41K、T41Y、T41F、T41D、T41E、T41Q、T41NおよびT41Aから選択されるアミノ酸置換である、請求項16に記載のポリペプチド。
- 配列番号1または配列番号2のアミノ酸39〜41における前記推定グリコシル化シグナルを除去する前記改変が、T41G置換である、請求項17に記載のポリペプチド。
- 前記出発アミノ酸配列が、配列番号2であり、前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸39〜41における任意のアミノ酸置換に加えて、以下:
- 配列番号5のアミノ酸配列を有する、請求項19に記載のポリペプチド。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 患者の血流中への注射もしくは注入のために製剤化された、請求項21に記載の医薬組成物。
- 脳またはCNSへの直接投与のために製剤化された、請求項21に記載の医薬組成物。
- アミロイドまたはタウタンパク質凝集体の低減を必要とする患者においてアミロイドまたはタウタンパク質凝集体を低減させる方法であって、有効量の、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項21から24のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記患者が、アミロイドまたはタウタンパク質凝集体の存在と関連する神経変性疾患の症状を示している、請求項24に記載の方法。
- バイオマーカーであるフロルベタピルがポジトロン放出断層撮影における画像化剤として使用される場合、前記患者が、前記バイオマーカーについて陽性である、請求項24または請求項25に記載の方法。
- 前記患者が、早期発症型アルツハイマー病、遅発型アルツハイマー病および発症前アルツハイマー病が含まれるアルツハイマー病、パーキンソン病、SAAアミロイドーシス、シスタチンC、遺伝性アイスランド型症候群、老化、多発性骨髄腫、クールー、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、スクレイピーおよびウシ海綿状脳症(BSE)が含まれるがこれらに限定されないプリオン病;筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄小脳失調症(SCA1、SCA3、SCA6またはSCA7)、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、遺伝性脳アミロイド血管症、家族性アミロイドーシス、イギリス型/デンマーク型認知症、家族性脳症、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症、ボクシング認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ハラーホルデン・シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病C型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、前頭側頭葉変性症(FTLD)、ならびに以下の臨床症候群:行動異常型FTD(bvFTD)、進行性非流暢性失語(PNFA)、第17染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺(PSP)および意味性認知症(SD)のうちの1つまたは複数を有する患者を含めた前頭側頭葉認知症(FTD)から選択される神経変性疾患に罹患している、請求項24から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病またはハンチントン病である、請求項27に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー、致死性家族性不眠症またはゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群から選択されるプリオン媒介性疾患に罹患している、請求項27に記載の方法。
- 請求項1から20に記載のポリペプチドのいずれか1つをコードする、核酸配列。
- 前記ポリペプチドをコードする配列とインフレームで融合した哺乳動物シグナル配列をさらにコードする、請求項31に記載の核酸配列。
- 配列番号6である、請求項32に記載の核酸配列。
- 請求項31から33のいずれか一項に記載の核酸配列を含むベクターであって、前記核酸配列は、前記ベクター中の発現制御配列に作動可能に連結されている、ベクター。
- 請求項34に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドを作製する方法であって、請求項31から33のいずれか一項に記載の核酸配列によってコードされるタンパク質を発現させるステップ;および発現されたポリペプチドを単離するステップ、を含む、方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチドを作製する方法であって、請求項35に記載の宿主細胞を、前記ポリペプチドの発現を可能にするのに十分な条件下で培養するステップ;および発現された前記ポリペプチドを単離するステップ、を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462087052P | 2014-12-03 | 2014-12-03 | |
US62/087,052 | 2014-12-03 | ||
PCT/US2015/063476 WO2016090022A1 (en) | 2014-12-03 | 2015-12-02 | Polypeptides comprising a modified bacteriophage g3p amino acid sequence lacking a gylcosylation signal |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020026300A Division JP2020073610A (ja) | 2014-12-03 | 2020-02-19 | グリコシル化シグナルを欠く改変バクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017538407A true JP2017538407A (ja) | 2017-12-28 |
JP2017538407A5 JP2017538407A5 (ja) | 2019-01-10 |
JP6730988B2 JP6730988B2 (ja) | 2020-07-29 |
Family
ID=55273507
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017529043A Active JP6730988B2 (ja) | 2014-12-03 | 2015-12-02 | グリコシル化シグナルを欠く改変バクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド |
JP2020026300A Withdrawn JP2020073610A (ja) | 2014-12-03 | 2020-02-19 | グリコシル化シグナルを欠く改変バクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020026300A Withdrawn JP2020073610A (ja) | 2014-12-03 | 2020-02-19 | グリコシル化シグナルを欠く改変バクテリオファージg3pアミノ酸配列を含むポリペプチド |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10722551B2 (ja) |
EP (1) | EP3227313B1 (ja) |
JP (2) | JP6730988B2 (ja) |
KR (1) | KR20170085132A (ja) |
CN (1) | CN107250154A (ja) |
AR (1) | AR102890A1 (ja) |
AU (1) | AU2015358504A1 (ja) |
BR (1) | BR112017011530A2 (ja) |
CA (1) | CA2969128A1 (ja) |
DK (1) | DK3227313T3 (ja) |
EA (1) | EA201791212A1 (ja) |
ES (1) | ES2910017T3 (ja) |
IL (1) | IL252426A0 (ja) |
MX (1) | MX2017007059A (ja) |
PH (1) | PH12017501004A1 (ja) |
PL (1) | PL3227313T3 (ja) |
PT (1) | PT3227313T (ja) |
SG (1) | SG11201704427YA (ja) |
TW (1) | TW201632542A (ja) |
WO (1) | WO2016090022A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114748605A (zh) | 2011-11-29 | 2022-07-15 | 普罗克拉拉生物科学股份有限公司 | 噬菌体基因3蛋白组合物及作为淀粉样蛋白结合剂的用途 |
TWI613212B (zh) | 2012-10-02 | 2018-02-01 | 波克萊拉生物科技股份有限公司 | 作爲澱粉樣蛋白結合劑之g3p融合蛋白 |
AU2014274253B2 (en) | 2013-05-28 | 2018-06-14 | Proclara Biosciences, Inc. | Polypeptides comprising a modified bacteriophage g3p amino acid sequence with reduced immunogenicity |
KR20170085132A (ko) | 2014-12-03 | 2017-07-21 | 프로클라라 바이오사이언시즈, 인크. | 글리코실화 신호가 결핍된 변형된 박테리오파지 g3p 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 |
WO2019241628A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Proclara Biosciences, Inc. | General amyloid interaction motif (gaim) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014055515A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Neurophage Pharmaceuticals, Inc. | Use of p3 of bacteriophage fusion proteins as amyloid binding agents |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3941763A (en) | 1975-03-28 | 1976-03-02 | American Home Products Corporation | PGlu-D-Met-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and intermediates |
US4215051A (en) | 1979-08-29 | 1980-07-29 | Standard Oil Company (Indiana) | Formation, purification and recovery of phthalic anhydride |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
ATE135370T1 (de) | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
EP1132471A3 (de) | 1989-09-12 | 2001-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TNF-bindende Proteine |
US6552170B1 (en) | 1990-04-06 | 2003-04-22 | Amgen Inc. | PEGylation reagents and compounds formed therewith |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
EP0575545B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-21 | Amgen Inc. | Pegylation of polypeptides |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
CA2131003A1 (en) | 1992-05-26 | 1993-12-09 | Raymond G. Goodwin | Novel cytokine that binds cd30 |
EP0983303B1 (en) | 1997-05-21 | 2006-03-08 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
WO2000034317A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Biovation Limited | Method for reducing immunogenicity of proteins |
US20020052311A1 (en) | 1999-09-03 | 2002-05-02 | Beka Solomon | Methods and compostions for the treatment and/or diagnosis of neurological diseases and disorders |
US8022270B2 (en) | 2000-07-31 | 2011-09-20 | Biolex Therapeutics, Inc. | Expression of biologically active polypeptides in duckweed |
AU2002233340B2 (en) | 2001-02-19 | 2008-05-22 | Merck Patent Gmbh | Artificial fusion proteins with reduced immunogenicity |
BR0207945A (pt) | 2001-03-08 | 2004-07-27 | Merck Patent Ges Mit Beschroen | Fator estimulante de colÈnia de macrófagos granulócitos modificados (gm-csf) com reduzida imunogenicidade |
DE10238846A1 (de) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Nemod Immuntherapie Ag | Aktive Fusionsproteine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PL1853285T3 (pl) | 2005-02-01 | 2011-08-31 | Univ Ramot | Sposób leczenia zapalenia związanego ze złogami amyloidowymi i zapalenia mózgu z udziałem aktywowanych komórek mikrogleju |
CA2642473A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Ramot At Tel Aviv University | Filamentous bacteriophage displaying protein as a binder of antibodies and immunocomplexes for delivery to the brain |
WO2007094003A2 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Viral display vehicles for treating multiple sclerosis |
WO2007109733A2 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | The Johns Hopkins University | Diagnostic and prognostic markers and treatment strategies for multiple sclerosis |
JPWO2007114139A1 (ja) | 2006-04-06 | 2009-08-13 | 文昭 内山 | 新規繊維状ファージによるファージディスプレイ |
WO2008011503A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Use of a phage displaying a peptide from an adhesion protein for treating a disease associated with intracellular formation of protein fibrillar inclusions or aggregates |
CA2666320A1 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Antitope Limited | T cell epitope databases |
WO2009143465A1 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Method of imaging abnormal deposits or plaques |
JP2012509672A (ja) | 2008-11-24 | 2012-04-26 | ラモト アト テル−アヴィヴ ユニバーシティ リミテッド | 繊維状バクテリオファージを使用してパーキンソン病を処置するための方法 |
WO2011084714A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | STABILIZED ANTI-TNF-ALPHA scFv MOLECULES OR ANTI-TWEAK scFv MOLECULES AND USES THEREOF |
CA2829223A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Beka Solomon | Method for treating neurodegenerative tauopathy |
CN114748605A (zh) | 2011-11-29 | 2022-07-15 | 普罗克拉拉生物科学股份有限公司 | 噬菌体基因3蛋白组合物及作为淀粉样蛋白结合剂的用途 |
AU2014274253B2 (en) * | 2013-05-28 | 2018-06-14 | Proclara Biosciences, Inc. | Polypeptides comprising a modified bacteriophage g3p amino acid sequence with reduced immunogenicity |
KR20170085132A (ko) | 2014-12-03 | 2017-07-21 | 프로클라라 바이오사이언시즈, 인크. | 글리코실화 신호가 결핍된 변형된 박테리오파지 g3p 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 |
-
2015
- 2015-12-02 KR KR1020177017763A patent/KR20170085132A/ko unknown
- 2015-12-02 MX MX2017007059A patent/MX2017007059A/es unknown
- 2015-12-02 US US15/532,820 patent/US10722551B2/en active Active
- 2015-12-02 AU AU2015358504A patent/AU2015358504A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-02 WO PCT/US2015/063476 patent/WO2016090022A1/en active Application Filing
- 2015-12-02 JP JP2017529043A patent/JP6730988B2/ja active Active
- 2015-12-02 DK DK15831011.0T patent/DK3227313T3/da active
- 2015-12-02 TW TW104140347A patent/TW201632542A/zh unknown
- 2015-12-02 PT PT158310110T patent/PT3227313T/pt unknown
- 2015-12-02 CN CN201580065696.9A patent/CN107250154A/zh active Pending
- 2015-12-02 CA CA2969128A patent/CA2969128A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-02 BR BR112017011530A patent/BR112017011530A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-12-02 SG SG11201704427YA patent/SG11201704427YA/en unknown
- 2015-12-02 PL PL15831011T patent/PL3227313T3/pl unknown
- 2015-12-02 EA EA201791212A patent/EA201791212A1/ru unknown
- 2015-12-02 ES ES15831011T patent/ES2910017T3/es active Active
- 2015-12-02 EP EP15831011.0A patent/EP3227313B1/en active Active
- 2015-12-03 AR ARP150103956A patent/AR102890A1/es unknown
-
2017
- 2017-05-22 IL IL252426A patent/IL252426A0/en unknown
- 2017-05-31 PH PH12017501004A patent/PH12017501004A1/en unknown
-
2020
- 2020-02-19 JP JP2020026300A patent/JP2020073610A/ja not_active Withdrawn
- 2020-06-18 US US16/905,128 patent/US11723951B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014055515A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Neurophage Pharmaceuticals, Inc. | Use of p3 of bacteriophage fusion proteins as amyloid binding agents |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 383, JPN6019045341, 2009, pages 491 - 496, ISSN: 0004158014 * |
J. MOL. BIOL., vol. 426, JPN6019045342, 2014, pages 2500 - 2519, ISSN: 0004158015 * |
JOURNAL OF BIOTECHNOLOGY, vol. 145, JPN6019045337, 2010, pages 103 - 110, ISSN: 0004158012 * |
NATURE BIOTECHNOLOGY, vol. 19, JPN6019045339, 2001, pages 66 - 70, ISSN: 0004158013 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180207231A1 (en) | 2018-07-26 |
PT3227313T (pt) | 2022-04-12 |
EA201791212A1 (ru) | 2018-01-31 |
US20210015895A1 (en) | 2021-01-21 |
ES2910017T3 (es) | 2022-05-11 |
AU2015358504A1 (en) | 2017-06-29 |
JP2020073610A (ja) | 2020-05-14 |
EP3227313A1 (en) | 2017-10-11 |
PL3227313T3 (pl) | 2022-05-09 |
DK3227313T3 (da) | 2022-04-19 |
WO2016090022A9 (en) | 2016-08-25 |
US10722551B2 (en) | 2020-07-28 |
TW201632542A (zh) | 2016-09-16 |
WO2016090022A8 (en) | 2017-06-22 |
EP3227313B1 (en) | 2022-02-09 |
CA2969128A1 (en) | 2016-06-09 |
WO2016090022A1 (en) | 2016-06-09 |
KR20170085132A (ko) | 2017-07-21 |
MX2017007059A (es) | 2018-05-02 |
IL252426A0 (en) | 2017-07-31 |
AR102890A1 (es) | 2017-03-29 |
US11723951B2 (en) | 2023-08-15 |
CN107250154A (zh) | 2017-10-13 |
PH12017501004A1 (en) | 2017-12-18 |
JP6730988B2 (ja) | 2020-07-29 |
BR112017011530A2 (pt) | 2018-03-13 |
AU2015358504A8 (en) | 2017-07-13 |
SG11201704427YA (en) | 2017-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11723951B2 (en) | Polypeptides comprising a modified bacteriophage G3P amino acid sequence lacking a glycosylation signal | |
US20180251534A1 (en) | Polypeptides comprising a modified bacteriophage g3p amino acid sequence with reduced immunogenicity | |
US10526377B2 (en) | Fusion proteins comprising P3 of bacteriophage | |
JP6440765B2 (ja) | アミロイド結合剤としてのバクテリオファージのp3の使用 | |
US20230279064A1 (en) | General amyloid interaction motif (gaim) | |
EA046070B1 (ru) | Общий амилоид-взаимодействующий мотив (gaim) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200219 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200608 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200703 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6730988 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |