JP2017537883A - オナプリストン持続放出組成物および方法 - Google Patents

オナプリストン持続放出組成物および方法 Download PDF

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Abstract

オナプリストン持続放出調剤物およびオナプリストン持続放出調剤物の施与方法が提供される。オナプリストン持続放出調剤物は、有害な副作用の可能性が低減された即時放出調剤物と比較して、十分な治療活性を提供する。ここに記載の態様は、約2mgから約100mgまでの量で有効成分としてオナプリストンを含む持続放出薬剤組成物を提供する。持続放出薬剤組成物は（ここではER調剤物とも称し）、望ましい剤形（例は、タブレット、カプセル、など）のために、および有効成分の放出を遅らせるために適した賦形剤をさらに含むことができる。

Description

優先権主張
この出願は、2014年11月17日付け出願の米国仮特許出願第62/080868号に対し優先権を主張する。上記に参照した出願は、十分に再掲されたかのように、参照によってここに組み込まれる。上記に参照した出願およびここに引用されるすべての参考文献は、制限するものではないが、特許および特許出願を含め、その全体が参照することによって組み込まれる。
背景
オナプリストン（ONA）は、潜在的な避妊用途および良性婦人科疾患、たとえば、子宮平滑筋腫の処置などのようなものにおける使用のために最初に開発された抗プロゲスチン薬およびプロゲステロン受容体アンタゴニスト（拮抗剤とも言う）である。しかしながら、オナプリストンは、進行性乳がんにおいて著しい活性を示した。ONAはプロゲステロン受容体（PR）に結合すると考えられ、PRがDNAに結合するのを防ぎ、そしてそれによってPR誘導性DNA転写が抑制または排除される。例は、Klijn（クライン）ら、Progesterone antagonists and progesterone receptor modulation in the treatment of breast cancer（乳がんの処置におけるプロゲステロンアンタゴニストおよびプロゲステロン受容体モジュレーターズ）、Steroids（ステロイヅ）、v. 65（第65巻）、pp. 825-830（第825-830頁）(2000)；Jonat（ヨナト）ら、The clinical efficacy of progesterone antagonists in breast cancer（乳がんにおけるプロゲステロンアンタゴニストの臨床的有効性）、Endocrine Therapy of Breast Cancer（エンドクライン・セラピー・オブ・ブレスト・キャンサー）、pp. 117-124参照。
オナプリストンは、I型プロゲステロン受容体（PR）アンタゴニストであり、それはPR誘導性DNA転写を妨げる。たとえば、免疫組織化学的仲介診断法（immunohistochemistry companion diagnostic procedure）を用いて測定されたがんペイシェント（主として患者のことを言う）からの組織サンプルにおける転写活性化されたPR（APR）の存在は、オナプリストン抗がん活性による処置に対する感受性を示す。オナプリストン抗がん活性は、複合的な前臨床モデル、およびホルモン療法ナイーブ（未経験とも言う）またはタモキシフェン耐性乳がんを有するペイシェントでの臨床試験において立証される。乳がんモデルにおいて有望な活性があるにもかかわらず、腫瘍学的薬物としてのオナプリストンの開発は、肝機能検査の異常により終了された。例は、Robertson（ロバートソン）ら、Eur J Cancer.（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー）35（2）：214-8（1999年2月）参照。
プロゲステロン受容体（PR）の発現は、胸部[Mote（モート）2000、Lange（ランゲ）2008]、子宮内膜[Kim（キム）2013、Mortel（モルテル）1984]、前立腺[Lange 2007、Bonkhoff（バンホフ）2001]、卵巣[Sieh（シー）2013]、およびいくつかの他のがん[Yin（イン）2010、Ishibashi（イシバシ）2005、Blankenstein（ブランケンスタイン）2000]において説明されている。アンチプロゲスチン（抗黄体ホルモンとも言う）は、様々な種類のがん細胞の増殖に抑制的効果を有することが示されており、およびアンチプロゲスチン処置は乳がん[Jonat 2013]、子宮内膜がん[Thigpen（シグペン）1999]、前立腺がん[Taplin（タプリン）2008]および子宮肉腫[Koivisto-Korander（コイヴィスト-コランダー）2007]において研究された。
プロゲステロンの作用は、二つの別個の核内受容体タンパク質、PRAおよびPRB、単一のPR遺伝子の二つの転写アイソフォームによって媒介される。正常胸部の内腔上皮細胞において、および正常子宮内膜において、双方のPRアイソフォームは発現され、およびプロゲスチンリガンドの生理学的効果を媒介することが必要とされる[Mote 2002、Arnett-Mansfield（アーンネット-マンスフィールド）2004]。二つのPRアイソフォームは双方とも、悪性組織、たとえば、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がんおよび前立腺がんのようなもので検出された[Cottu（コット）2015]。
ONAはI型のアンチプロゲスチンであり、それは、PRモノマーが二量体化するのを妨げ、リガンド誘発性リン酸化を抑制し、PRとそのコアクチベーター（共活性化物質とも言う）との会合を妨げ、そしてそのようにしてPR媒介性DNA転写を妨げる。ONAは、他のアンチプロゲスチンとは対照的に、PR複合体がDNAに結合することを可能にせず、PR媒介遺伝子を調節しないか、またはそれを最小限にしか調節せず、およびリガンド誘発性PRリン酸化を抑制する[Beck（ベック）1996; Afhuppe（アヒュペ）2009]。前臨床活性は、子宮内膜がんを含め、いくつかのモデルにおいて示され[Mueller（ミューラー）2003]、およびONAの臨床上の抗がん活性はホルモン療法ナイーブ[Robertson 1999]またはタモキシフェン耐性[Jonat 2002]の乳がんを有するペイシェントにおいて以前に報告されている。
転写活性化されたPR（APR）は、免疫組織化学（IHC）を用いる核内分布パターンの観察評価によって検出することができる。この方法を用いて、子宮の類内膜がんにおける潜在的に予測的なIHCバイオマーカーとしてAPRを使用することができる。米国特許第9,046,534号明細書を参照。APR検出は、ONAに反応する可能性がより一層高いペイシェントを識別するために、コンパニオン（付随とも言う）診断として開発されている[Bonneterre（ボンネッテレ）2015]。
ONAの元の即時放出（IR）製剤を採用する初期の臨床試験は、ONAが肝機能試験（LFTs）における異常を除いて良好に耐容されることを示している[Cameron（カメロン）1996、Cameron 2003、Croxatto（クロックサト）1994、Jonat 2002、Robertson 1999]。これらのLFT異常のために、元のIR製剤の研究は中止された。Id.（同上）
以前に、100mgの即時放出製剤において、がん（例は、胸部、子宮内膜、その他）を有する患者にオナプリストンを提供し、およびQD（Quaque Die、一日一回）を提供した。オナプリストンはまた、内分泌学研究において、1および10mgの即時放出用量でペイシェントに与えられ、ゴナドトロピン（黄体形成ホルモン[LH]および卵胞刺激ホルモン[FSH]）分泌を抑えることに対するオナプリストンの用量依存的効果がもたらされた。Cameron 2003。しかしながら、これらの研究では、未知の純度のオナプリストンの即時放出製剤が使用された。重要なことに、これらの研究は、たとえば、がんなどのような疾患を治療するのに適した用量および製剤ではなく、潜在的な避妊用途に適したオナプリストンの用量および製剤に取り組んだ。
必要とされるのは、PRの連続的抑制を可能にするオナプリストンの改良された調剤物、およびそれを施与する方法であり、オナプリストンによる以前の臨床的経験より低い毒性につながる用量にてがんペイシェントに臨床的利益を提供するために十分な生物学的利用能がもたらされる。
ここに説明する態様は、有効成分としてオナプリストンを約2mgから約100mgまでの量で含む持続放出（extended-release）薬剤組成物を提供する。持続放出薬剤組成物（またここにおいてER調剤物とも言う）は、望ましい剤形（例は、タブレット、カプセル、など）および活性成分の放出を遅延させるために適する賦形剤をさらに含む。
さらなる態様は、高度に精製されたオナプリストン（例は、少なくとも約98％）を利用するオナプリストンER調剤物を提供する。別の態様では、ER調剤物においてオナプリストンの不活性賦形剤に対する比は約0.05ないし約5％である。
さらなる態様において、オナプリストンのAUC（曲線下面積、血中濃度曲線下面積とも言う）は、10mg用量のBID（Bis In Die、すなわち、一日二回）をペイシェントに施与して後約8-12時間の期間にわたって少なくとも約1578ng*h/mlである。
別の態様において、オナプリストンのCmax（最大血しょう濃度）は、10mg用量BIDをペイシェントに施与して後約8-12時間にわたって少なくとも約240ng/mlである。まだ別の態様では、オナプリストンの定常状態血しょう濃度は、持続放出性（extended release）オナプリストン薬剤組成物の初期の用量後の約8日に達成される。別の態様では、持続放出オナプリストン薬剤組成物は、少なくとも約10mgないし約50mgのオナプリストンを含む。
ONA用量レベル（10mg、20mg、30mg、40mg、50mgの持続放出BID（一日につき二回）および100mgのQD（一日につき一回）あたりの模範的なCmax（最大活性成分濃度）を示し; ONA用量レベル（10mg、20mg、30mg、40mg、50mgの持続放出調剤物BID（一日につき二回）および100mgのQD（一日につき一回）あたりの模範的なAUCを示し; ONA用量レベル（10mg、20mg、30mg、40mg、50mgの持続放出調剤物BID（一日につき二回）および100mgのQD（一日につき一回）あたりの模範的な蓄積を示し；および 4Aおよび4Bは、持続放出調剤物BID（図4A）および100mg調剤物QDについての用量レベルあたりの時間に対する模範的なONA血しょうレベルを示す。
以下に詳述する。
ここに記載されるいくつかの模範的な態様を説明する前に、本発明が、以下の説明に記載される構成またはプロセスステップの詳細に制限されるものでないことを理解すべきである。ここに記載の態様は、様々な方法で実践し、または実行することが可能である。
別の態様では、オナプリストンER調剤物は、オナプリストン（ONA）（(8S,11R,13R,14S,17S)-11-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-17-ヒドロキシ-17-(3-ヒドロキシプロピル)-13-メチル-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-デカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン-3-オン）、以下の構造を有する抗プロゲスチン薬およびプロゲステロン受容体拮抗物質を含む。
一態様では、オナプリストンのER調剤物（ER formulations）が提供される。「持続放出性」という用語は、ペイシェントに施与され、および活性成分（すなわち、薬物）の放出を遅らせるためにメカニズムを有する薬剤組成物または薬物調剤物に言及する。たとえば、ER薬剤組成物には、活性成分（例は、オナプリストン）および活性成分の放出を遅らせる賦形剤〔例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragit(R)（商標、オイドラギット）｛Evonik Industries（エボニック・インダストリーズ社）｝、継続放出（sustained release）調剤物（ポリメタクリラート）、ポリビニルピロリドン（PVP）、カラギーナン、など〕が含まれる。「即時放出（immediate release）」（IR）という用語は、調剤物をペイシェントに施与して後に活性成分の放出を遅らせる機構を持たない薬剤組成物または薬物調剤物に言及する。模範的な持続放出性調剤物は、たとえば、ここで表4に提供される。ここで使用するように、用語「処置」、「防止」、または同様な用語は、かならずしも100％または十分な処置または予防を意味しない。むしろ、これらの用語は、当技術において有益であると認識されるように、特定の疾患の様々な程度の処置または予防に言及する（例は、100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、または1％）。用語「処置」または「予防」はまた、ある期間にわたり疾患の発症を遅延させること、または発症を無期限に遅らせることに言及する。「処置」または「処置する」という用語は、薬物または処置をペイシェントに施与すること、またはペイシェントまたは第三者（例は、世話人、家族、または医療従事者）が薬物または処置を管理するペイシェントに薬物を処方することに言及する。
一態様は、オナプリストンが約2mgから約50mgまでの量で存在するオナプリストンを含む持続放出薬剤組成物を提供する。オナプリストンは、たとえば、2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、37.5mg、および50mgの量において、一日につき複数回（例は、一日につき二回）または一日につき一回、任意の適切な持続放出性調剤物（例は、表4の調剤物）にて提供することができる。ER調剤物には、タブレットの溶解およびその後のオナプリストンの胃腸管への放出を遅らせ、次いで経時的に患者の血流に吸収させ、それによってIR調剤物と比較してCmax濃度が低下される賦形剤を含むことができる。同様の放出プロファイルは、浸透性タブレットまたはタブレットの放出プロファイルの持続放出をもたらすポリマーにより被覆されたタブレットフィルムの使用を介して達成することができる。
別の態様において、オナプリストンER調剤物は、有効成分プラス賦形剤の合計重量で約50mgから400mgまでの範囲におよぶ任意の適切な剤形（例は、タブレット、カプセル、など）において提供することができる。別の態様において、タブレットは、マトリクスタブレット、フィルムコーティングタブレットまたは浸透圧ポンプであることができる。さらに別の態様において、オナプリストンER調剤物は、オナプリストンの望ましい用量を達成するために、一日につき一回、一日につき二回（BID）、またはそれよりも多くのオナプリストンにより処置を必要とするペイシェントに施与することができる。
さらなる態様は、オナプリストンの純度が少なくとも約98％であるオナプリストンER調剤物を提供する。理論によって束縛されないが、高純度のオナプリストンの形態を部分的にでも使用すると、肝機能検査異常が減少し、すべての用量にてがんペイシェントについて臨床的利益がもたらされると考えられる。
別の態様では、オナプリストンER調剤物においてオナプリストンの対不活性賦形剤の比は約0.05（例は、表4）ないし約5％である。
さらなる態様は、10mgのオナプリストンER調剤物をペイシェントBIDに投与して後にオナプリストンのAUCが、約8-12時間にわたって少なくとも約1578ng*h/mlであるER調剤物を提供する。一態様では、期間は約±2時間で変動することができる。
別の態様は、10mgのオナプリストンER調剤物をペイシェントBIDに投与して後にオナプリストンのCmaxが約8-12時間にわたり少なくとも約240ng/mlであるオンナプリストンER調剤物を提供する。一態様では、期間は約±二時間で変動し得る。
別の態様は、オナプリストンの定常状態血しょう濃度が、オナプリストンER調剤物をペイシェントに一日に二回（BID）投与して後に約8日にて達成されるオナプリストンER調剤物を提供する。
さらなる態様は、がんペイシェントに、一日二回（BID）、オナプリストンER調剤物を施与することを含む、ペイシェントにオナプリストンを施与する方法を提供し、そこでは、オナプリストンER調剤物には、少なくとも約10mgないし約50mgのオナプリストンが含まれる。一態様では、ER調剤物は一日一回施与される。別の態様では、オナプリストンER調剤物においてオナプリストンは少なくとも約98％純粋である。
一態様では、オナプリストンは少なくとも約98％純粋でそれをペイシェントに施与される。さらに別の態様では、オナプリストンER調剤物においてオナプリストンは、たとえば、2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、37.5mg、および50mgの量で提供することができる。
さらに別の態様において、オナプリストンER調剤物は、処置を必要とするヒト対象に、一日二回（BID）施与することができ、そこでは、オナプリストンER調剤物は、少なくとも約10mgないし約50mgのオナプリストンを含む。一態様では、ER調剤物は一日一回施与される。別の態様では、障害は、胸部ガン、子宮内膜ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、子宮類内膜ガン（uterine endometrioid cancers）、およびPRを発現する他のタイプのガンからなる群より選ばれる。
別の態様では、オナプリストンER調剤物は、オナプリストンで処置することが可能な障害を有するヒト対象に施与され、そこでは、オナプリストンのAUCは、ペイシェントBIDに対して10mgのオナプリストンER調剤物を施与して後に約8-12時間にわたって少なくとも1578ng*h/mlである。別の態様では、期間は約±2時間によって変動することができる。
別の態様では、オナプリストンER調剤物は、オナプリストンER調剤物を対象に一日二回（BID）施与することによってオナプリストンにより処置可能な障害を有するヒト対象に施与され、そこで、ヒト対象においてオナプリストンのCmaxは約8-12時間にわたって少なくとも約240ng/mlである。別の態様において、オナプリストンER調剤物は一日一回施与される。さらに別の態様では、期間は約±2時間で変動し得る。
別の態様において、オナプリストンER調剤物は、一日二回のオナプリストン（BID）で処置可能な障害を有するヒト対象に施与され、そこで、定常状態血しょう濃度は約8日で達成される。
第一の研究（ARN-AR18-CT-101）（表1）からの52体のペイシェントについて、オナプリストンについてのPK結果が入手可能である。オナプリストンPKについての変動性は、IR対ER調剤物について中等度およびそれよりも上である。オナプリストンCmaxおよびER形態についてのAUC値は、施与用量に比例する（図1および2）。観察された平均AUC値に基づいて、ER対IR調剤物についての経口バイオアベイラビリティは約50％である（図24）。ER形態についての後のTmax値は、IR形態と比較してER形態について若干より一層低い用量訂正されたCmax値をもたらす。定常状態は、8日の前に7.5時間の平均t1/2で達成される。
表1は、10から50mgまでの持続放出オナプリストンからの単回経口投与後に一次オナプリストン薬物動態曝露パラメーターについて、100mgの即時放出オナプリストン（試験ARN-AR18-CT-101）からのものと比べて記述統計量を比較する。ERオナプリストン後の曝露は、IRオナプリストンのものよりも遅く現れ、持続放出調剤物と一致する。しかしながら、持続放出態様は全体の暴露期間において反映されない。研究の規模は小さいが、オナプリストンの曝露は概して、ERオンプリストン用量に比例して増加する。50mgERオナプリストンでの暴露は、調剤物に依存して、100mgのIRオナプリストンの暴露のおよそ20-50％である。これらのパラメーターにおける変動性は、双方の調剤物についておよびERオナプリストンの用量レベルに亘って同様である。
PK結果は、第二の研究（ARN-AR18-CT-102）からの19体のペイシェントにおいて利用可能であり、および10から50mgまでの持続放出オナプリストンの単回経口投与後のCmaxおよびAUCについての線形用量関係を示す（表2）。ARN-AR18-CT-101研究を確認すると、ER調剤物は、およそ8時間のt1/2およびおよそ3-4時間のTmaxを伴う用量放出仕様に従って実行されると考えられる。またこの研究では、8日以内に定常状態にも達する。日付29および57のデータは、一旦定常状態に達すると、経時的に蓄積の証拠を示さない。オナプリストン曝露は概して、ERオナプリストン用量調剤物に比例してより一層少なくしか増加しない。これらのパラメーターにおける変動性は、ERオナプリストンの用量レベルにわたって類似する。
図1および2は、10から50mgまでの持続放出性オナプリストンの単回経口投与量後の相対的全身性オナプリストン曝露を、100mg即時放出オナプリストンからのものと比較した模範的な比較の結果を示す（研究ARN-AR18-CT-101）。オナプリストン曝露は、Cmax（図1）およびAUC（図2）によって評価され、ERオナプリストン用量範囲にわたって直線的に増加し、およびすべてのER用量レベルでIRオナプリストンについての用量よりも低い。驚くべきことに、ここに開示するように、ERオナプリストン調剤物は、より一層低いオナプリストン曝露にもかかわらず、ペイシェントに臨床的利益を提供した。
図3は、10から50mgまでの持続放出オナプリストンの一日二回の経口投与量後のオナプリストン蓄積の程度を、毎日の経口の100mg即時放出のオナプリストンからのものと比べた模範的な比較の結果を示す（研究ARN-AR18-CT-101）。一日二回与えられるERオナプリストン調剤物についての蓄積は、毎日与えられるIRオナプリストンについてのものよりも相当に大きい。
図4Aおよび4Bは、50mgの持続放出オナプリストンの単回経口投与量後の個々の対象についての模範的な血しょうオナプリストン濃度-時間プロファイルを、100mg即時放出オナプリストンからのものと比較して示す（試験ARN-AR18-CT-101）。ERオナプリスオンについてのプロファイルは概して、IRオナプリストンについてのものよりも、最大濃度にゆっくりと到達し、ER調剤物からの薬物の持続放出性が支持される。ERオナプリストンのすべての用量レベルでの濃度は概して、100mgのIRオナプリストンについてのものよりも低い。驚くべきことに、ここに開示されるように、ERオナプリストン調剤物は、より一層低いオナプリストン曝露にもかかわらず、ペイシェントに臨床的利益を提供した。
臨床上の利益（PR（partial response、部分応答または24週間以上のSD（stable disease、安定した病気））が、オナプリストンER調剤物を用いて卵巣ガン、乳ガンおよび子宮類内膜ガンにおいて観察された。漿液性卵巣ガンを有する一体のペイシェントは、PR（32週間の継続時間）を経験し、および8体のペイシェントは少なくとも24週間SDを有した（表3）。中央値の無増悪生存期間（PFS）は57.5日（範囲21-281）であった。
研究ARN-AR18-CT-101において、PR陽性固形腫瘍を有する52体の雌性ペイシェントにおいて、10-50mgからのBIDの用量でオナプリストンER調剤物を受け取った9/46のペイシェント（20％）が臨床的利益を示し、それに対して、0/6（0％）のペイシェントが一日一回の100mgオナプリストンIR調剤物を受けた。少なくとも24週間RECIST（固形ガン効果判定基準）1.1部分応答（パーシャルレスポンス）または安定した疾患として規定された臨床効果応答は、ERを受けているペイシェントにおいてだけ見られた。興味深いことに、臨床的利益を有するペイシェントの7/9（78％）は、確立された100mgのIR用量未満の用量を受け、および部分応答を有するペイシェントは、最も低いER用量レベル、10mgのBIDにて処置された。
ARN-AR18-CT-102に関して、前立腺ガンのペイシェント21体のうち2体は12週後にSDを有した。処置の継続期間の中央値は8週間であった。
以下の非制限的な例は、ここに記載の態様を例示する。ここに記載されているすべての要素が必要なわけではない。実際に、この技術において熟練の者（当業者とも言う）は、ここに記載された方法の多数の追加的な使用および変形を見出し、それらを、本発明者らは、請求の範囲によってだけ制限されることを意図する。ここで引用するすべての参考文献は、その全体が参照することによって組み込まれる。
例1
ER製剤
表4は、模範的なオナプリストン持続放出性製剤を提供する。一つの態様において、タブレットは、望ましい用量を達成するために、単独でまたは任意の望ましい組合せで患者に提供することができる。
例2-模範的なオナプリストンER製剤の調製
オナプリストン持続放出製剤は、以下の模範的な方法によって調製することができる：
ステップ1：ミリングによって、またはワイヤースクリーンを通過させることによって、次いで、得られる脱塊した（de-lumped）オナプリストンを適切なメッシュサイズ（例は、425または710ミクロン）のワイヤースクリーンにさらに通すことによって、オナプリストン原薬（drug substance）を脱塊させる。
ステップ2：コロイド状二酸化ケイ素および約半分のアルファ化デンプンを、適切なメッシュサイズのスクリーン（篩とも言う、例えば、425または710ミクロン）を通して別々にステンレス鋼製混合容器中にスクリーニングする（篩い分けるとも言う）。このブレンドに、ステップ1からの先にスクリーニングされたオナプリストン原薬を添加する。
ステップ3：混合物をブレンドし、および適切なメッシュサイズ（例は、425または710ミクロン）のスクリーンを通して篩い分けする。
ステップ4：残りのプレゼラチン化でんぷんを、適切なメッシュサイズ（例は、425または710ミクロン）のスクリーンを通してステンレス鋼製混合容器（ステップ2から）中にスクリーニングする。ステップ3からの先にスクリーニングした混合物を容器に加える。
ステップ5：混合物を、均質な混合を達成するためにブレンドする。
ステップ6：微結晶性セルロースのおよそ半分、ラクトース一水和物の半分およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの半分を、適切なメッシュサイズ（例は、425または710ミクロン）のスクリーンを通して、より一層大きなステンレス鋼製混合容器中に別々にスクリーニングする。ステップ5からの混合物をこの容器に添加し、および残りの微結晶性セルロース、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを適切なメッシュサイズ（例は、425または710ミクロン）のスクリーンを通して容器にスクリーニングする。
ステップ7：混合物を均質な混合をさらに達成するためにブレンドする。
ステップ8：ステップ7からの混合物を、適切なメッシュサイズ（例は、425または710ミクロン）のスクリーンを介してステアリン酸マグネシウムと共に、ステップ4からの容器中に同時スクリーニング（co-screen）する。
例3
患者および方法
適格性
組み入れ基準には以下が含まれる：
（1）Response Evaluation Criteria In Solid Tumors（固形ガン効果判定基準）、バージョン1.1（RECIST 1.1）あたりの評価可能な疾患を有する再発性または転移性のプロゲステロン受容体発現ガン（例は、子宮内膜、卵巣、乳ガンまたは子宮肉腫）で以前に処置された18歳以上の閉経後女性患者；
（2）プロゲステロン受容体（PR）および活性化プロゲステロン受容体（APR）状態を決定するために利用可能な組織ブロックまたは生検標本を有する患者；および
（3）Eastern Cooperative Oncology Group（米国東海岸がん臨床試験グループ）（ECOG）の一般状態が0-1であり、およびインフォームド・コンセントに署名された患者。
包含目的のためのPR決定は、各参加センターの病理学部門においてアーカイブされた組織ブロックに対して行われた。中央PR/APR評価が計画されたが、包含および処置に関して回顧的であった。
重要な除外基準には、著しく障害がある肝臓または腎臓機能、クレアチニンクリアランス60mL/分未満、合計ビリルビン>正常上限（ULN）、アルカリホスファターゼ>ULN（または肝臓で>2.5×ULNまたは骨転移で5×ULN）、ALT/AST>ULN（または肝臓転移で>2.5×ULN）、QTcF>480ミリ秒、慢性炎症性肝臓状態、重度の合併症、制御されない脳転移、前の治療からの不十分なウォッシュアウト、タブレットの嚥下または吸収の不能、CYP3A4の抑制剤、誘導物質または基質の使用、またはプロゲスチンに基づくホルモン補充療法の使用が含まれる。
例4
研究設計および処置
本研究は、オープンラベル、多施設、無作為化、並行群、ここで検討した試験の第I相部分を有する二つの部分の相1-2の試験であった。推奨相2の用量（RP2D）を決定するために、この相1の研究において登録された患者を、六つ（6）のコホート、すなわち： ER ONAタブレットの五つ（5）のコホート（10mg BID、20mg BID、30mg BID、40mg BID、50mg BID）およびIRタブレット製剤を用いる一つ（1）のコホート（100mgのQD）に平行に無作為化した。試験はフランス国において五つ（5）のセンターで行われた（ClinicalTrials.govにてNCT02052128として登録）。
本研究は、フランス国の国家倫理委員会（Ile de France III Comite pour la Protection des Personnes）、ANSM（フランスの規制当局）および個々のサイトの科学審査委員会によって承認され、および書面によるインフォームド・コンセントが各研究患者から得られた。
高度に精製されたONAタブレットは、当業者による標準的な製薬化学的精製方法によって可能である。放出動力学を有するER製剤はタブレット用量に依存して10-12時間からである。オリジナルの研究設計には、20名の患者の拡張コンポーネントが含まれた。以前のONA研究が処置のおよそ6週間にてLFTsにおけるスパイク（急上昇）が示したため、安全性プロファイルを十分に特徴付けるために、8週間の用量制限毒性（dose-limiting toxicity、DLT）観察期間を利用した。
患者は、進行性疾患（PD、病勢進行とも言う）または投薬不耐性が報告されるまで処置された。本発明者らは、この研究の設計が、用量増加のための第1相プロトコルに関する最近提案された指針と合致すると考える[Iasonos（イアソンズ）2015]。
例5
薬物動態学的方法
血液サンプルは、ONA後0、1、2、3、4、6、8、12（次のBID用量の前）、および24（次の用量前-100mgのIRについてだけ）時間、ならびに8、29および57日の0時間（薬物摂取直前）で採取した。ONA、モノ脱メチル化オナプリストン（M1）および血しょうおよび尿中の他の代謝産物の血しょう濃度は、タンデム質量分析法検出（UPLC-MS/MS）アッセイを用いた検証済みの超高性能液体クロマトグラフィーを用いて分析した。薬物動態モデリングは、PKパラメーターCmax、Tmax、AUC0-last、AUC0-8、t1/2、Vd、CL、およびVcを評価するために、Monolix（モノリクス）ソフトウェアを用いて行った。
上記の説明は特定の態様に言及するが、これらの態様は単なる例示であることを理解すべきである。当業者には、ここに記載の多様な形態および方法に対して様々な改変および変形を行うことができることは明らかであろう。したがって、本説明には、添付の請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内にある改変および変形が含まれることが意図される。
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Claims (20)

  1. オナプリストンが約2mgから約50mgまでの量で存在するオナプリストンを含む持続放出性薬剤組成物。
  2. 薬剤組成物の剤形はタブレットおよびカプセルからなる群より選ばれる、請求項1の持続放出性薬剤組成物。
  3. オナプリストンの純度は少なくとも約98％である、請求項1の持続放出性薬剤組成物。
  4. オナプリストンの不活性賦形剤に対する比は約0.05ないし約5％である、請求項1の持続放出薬剤組成物。
  5. オナプリストンは、約2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、37.5mg、および50mgからなる群より選ばれる量で存在する、請求項1の持続放出性薬剤組成物。
  6. 持続放出性調剤物の10mgをペイシェントに一日二回施与して後のオナプリストンのAUCは、約8-12時間にわたって少なくとも約1578ng*h/mlである、請求項1の持続放出性薬剤組成物。
  7. 持続放出性調剤物の10mgをペイシェントに一日二回施与して後のオナプリストンのCmaxは、約8-12時間にわたって少なくとも約240ng/mlである、請求項1の持続放出性薬剤組成物。
  8. 持続放出性薬剤組成物をペイシェントに一日二回施与して後の約8日に定常状態の血しょう濃度は達成される、請求項1の持続放出性薬剤組成物。
  9. 持続放出性オナプリストン薬剤組成物をペイシェントに一日二回施与することを含み、持続放出性オナプリストン薬剤組成物は少なくとも約2mgないし約50mgのオナプリストンを含む、オナプリストンがガンを有するペイシェントに施与される方法。
  10. 持続放出性オナプリストン薬剤組成物は一日一回施与される、請求項9の方法。
  11. オナプリストンは少なくとも約98％純粋である、請求項9の方法。
  12. 持続放出性オナプリストン薬剤組成物におけるオナプリストンの量は、約2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、37.5mgおよび50mgからなる群より選ばれる、請求項9の方法。
  13. ガンはプロゲステロン受容体を発現する、請求項9の方法。
  14. ガンは、胸部ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、および子宮類内膜ガンからなる群より選ばれる、請求項13の方法。
  15. 請求項1の持続放出性オナプリストン薬剤組成物をヒト対象に一日二回施与することを含み、持続放出性調剤物の10mgのペイシェントへ一日二回施与して後のオナプリストンのAUCは約8-12時間にわたって少なくとも約1578ng*h/mlである、オナプリストンにより処置可能な障害を有するヒト対象を処置する方法。
  16. 持続放出性オナプリストン薬剤組成物はヒト対象に一日一回施与される、請求項15の方法。
  17. 請求項1の持続放出性オナプリストン薬剤組成物の10mgをヒト対象に一日二回施与することを含み、ヒト対象におけるオナプリストンのCmaxは約8-12時間にわたり少なくとも約240ng/mlである、オナプリストンにより処置可能な障害を有するヒト対象を処置する方法。
  18. 持続放出性オナプリストン薬剤調剤物は一日一回ヒト対象に施与される、請求項17の方法。
  19. 請求項1の持続放出性薬剤組成物を対象に一日二回施与することを含み、定常状態血しょう濃度が約8日にて達成される、オナプリストンにより処置可能な障害を有するヒト対象を処置する方法。
  20. 持続放出性オナプリストン薬剤調剤物は一日一回ヒト対象に施与される、請求項19の方法。
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