JP2017537123A - 即時使用型PCV2/M.ハイオ(M.hyo)混合ワクチンのための工程 - Google Patents
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Abstract
Description
a.水様性担体中で、水酸化アルミニウムアジュバントが正に荷電するpHにて、水酸化アルミニウムアジュバントおよびM.ハイオ(M.hyo)抗原を混合し、そして
b.M.ハイオ(M.hyo)抗原を水酸化アルミニウムアジュバントに吸着させ、抗原/アジュバント複合体を形成させるために、段階aの混合物をインキュベートする
段階により予め形成される。
M.ハイオ(M.hyo)抗原は、好ましくは、全培養物から調製されたバクテリンであり;バクテリンは好ましくはBEIで不活性化され;バクテリンは、好ましくは、例えば(限外)ろ過または透析を用いて約10〜30倍に濃縮される。論じられるように、バクテリンの組成は正確には分かっていないが、例えば、不活性化時の培養物中のM.ハイオ(M.hyo)細胞の数を示すことによって特徴評価でき、濃縮時間について補正し得る。本発明の場合、バクテリンの形態であるとき、M.ハイオ(M.hyo)抗原は、全培養物中1mLあたり10^1〜10^10個のM.ハイオ(M.hyo)細胞を含有するM.ハイオ(M.hyo)の培養物に由来する。好ましくは、好ましい順に、全培養物中、10^4〜10^10;10^6〜10^10;10^7〜5x10^9の間;および5x10^7〜5x10^9個のM.ハイオ(M.hyo)細胞/mLの間である。本発明による抗原組成物に対して使用されるM.ハイオ(M.hyo)抗原は、このような培養物の不活性化懸濁液から採取される。これは、ろ過または遠心分離によっても濃縮し得る。
−M.ハイオ(M.hyo)抗原はM.ハイオ(M.hyo)バクテリンである、
−PCV2抗原はPCV2 ORF2によってコードされる、
−PCV2 ORF2にコードされる抗原はウイルス様粒子である、
−段階aの水様性担体は平衡塩類溶液である、
−段階aの水様性担体のpHは6〜8の間である、
−段階aで使用される水様性担体の容量は、最終ワクチンに対する水相の形成に使用しようとする水様性担体の総容量未満である、
−段階aの混合物は、他の成分を本質的に含まない、
−段階bのインキュベートは10〜20時間の間である、
−段階bのインキュベートは室温である、および/または
−段階bのインキュベートは、インキュベートされた混合物の穏やかな撹拌を含む。
a.生理食塩水中、pH6.5〜7.5の間で水酸化アルミニウムアジュバントおよびM.ハイオ(M.hyo)バクテリンを混合し、および
b.M.ハイオ(M.hyo)バクテリンの水酸化アルミニウムアジュバントへの吸着を可能にし、抗原/アジュバント複合体を形成させるために段階aの混合物をインキュベートし、ここで、温度が15〜30℃であり、インキュベートが混合物を穏やかに撹拌しながら12〜18時間行われる。
−集団中または地理的領域におけるM.ハイオ(M.hyo)および/またはPCV2の有病率を低下させるための本発明によるワクチンの使用、および
−集団中または地理的領域におけるM.ハイオ(M.hyo)および/またはPCV2の有病率を低下させるための本発明によるワクチン
である。
−M.ハイオ(M.hyo)またはPCV2による感染および関連する疾患徴候を予防または軽減するための豚用のワクチンにおける使用のための、本発明による工程によって得られうる抗原組成物または本発明による抗原組成物。
1.M.ハイオ(M.hyo)抗原の調製
M.ハイオ(M.hyo)バクテリン抗原は、市販のM+Pacワクチンに対するものと同様の方法で調製したが;これは本質的に記載のとおりである(国際公開第1993/016.726号)。手短に述べると、Friis(1975、前出)によって最初に記載された培地に基づいて、富栄養培地中、懸濁状態でM.ハイオ(M.hyo)J株を培養した。これは、酵母抽出物、血清および豚およびウシ起源の様々な抽出物を含有する複合培地である。数回の前培養の後、撹拌しながらpHを制御して、37℃にて大型の発酵槽中で主培養を行ったが、一般的には定常期に達するために20〜60時間かかった。培養物を不活性化するためにBEIを発酵槽に添加し、これを1時間撹拌し、その後、全内容物を第2の容器に移し、37℃で撹拌しながら最長24時間インキュベートした。次に、37℃で最長24時間撹拌することによって、チオ硫酸ナトリウムを用いて過剰なBEIを中和した。次いで、不活性化および中和培養物を、限外ろ過によって最大15倍濃縮した。M.ハイオ(M.hyo)バクテリン抗原バルクは使用するまで4℃で保存した。抗原質量(antigenic mass)および相対効力は、M.ハイオ(M.hyo)特異的ポリクローナルウサギ抗血清を用いて、既知の効力の参照標準M.ハイオ(M.hyo)バクテリン調製物との比較により、社内Elisaを用いて決定した。
ORF2でコードされたVLPであるサブユニットの形態のPCV2抗原は、Porcilis PCVに対するものと同様の方法で作製したが;これは本質的に以前に記載のとおりである(例えば、国際公開第2007/028.823号)。手短に述べると、Sf21昆虫細胞の懸濁培養物に、バキュロウイルスp10遺伝子プロモーターの制御下に挿入されたPCV2 ORF2遺伝子を含む組み換えバキュロウイルスを感染させ;感染時の細胞密度は細胞約1.4x106個/mLであり、感染多重度(MOI)は0.01であった。約27℃で4〜8日間培養した後、培養物全体を工業規模の超音波処理装置に通すことにより超音波処理した。次に、撹拌およびpH制御を行いながら、組み換えバキュロウイルスを、37℃で72時間、BEIで不活性化した。不活性化後、BEIをチオ硫酸ナトリウムで中和した。中和後、遠心分離により細胞片を除去した。次に、上清を使用して、既知の量のマーカータンパク質の希釈範囲との比較によるSDSゲル電気泳動または社内Elisaを用いて、PCV2キャプシドVLPの抗原質量(antigenic mass)を決定した。
本発明による抗原組成物およびその後の本発明によるワクチンを調製するための例示的なプロトコールは、以下のように、18%の油相を有する本発明によるワクチンの100mLバッチの調製である:ビーカーグラス中で、約60RPU/mLのM.ハイオ(M.hyo)バクテリン抗原のバッチからの5mL、10mLのAlhydrogel 2%および12mLの生理食塩水を無菌的に合わせた。これらの量は、最終ワクチン中に3RPUのM.ハイオ(M.hyo)抗原/mLおよび約1mg/mLのアルミニウムに相当する。これらを水様性担体、ここでは食塩水と合わせた。このワクチンに関して、37mLの食塩水を添加して水相を完成させ、ここでその容量の33%、12mLを抗原/アジュバント複合体の形成のために使用した。
M.ハイオ(M.hyo)抗原と水酸化アルミニウムアジュバントとの複合体の形成中にPCV2抗原が存在するかまたは存在しない、といった異なる工程を用いて調製した抗原組成物を用いて、M.ハイオ(M.hyo)/PCV2混合ワクチンを上記のように調製した。これらのワクチンを実験動物で試験することによって、これにより、M.ハイオ(M.hyo)抗原の有効性に対する異なる工程による影響を比較することが可能になった。
M.ハイオ(M.hyo)バクテリンの10x濃縮バッチの(最終ワクチン容量の)5%、および市販のPCV2ワクチンと同等の標準的な量のPCV2抗原を用いて抗原組成物を調製した。以下のスケジュールに従ってワクチンを調製した:
抗原組成物が調製される方法に依存して、M.ハイオ(M.hyo)感染に対するワクチンの有効性には明らかで有意な差があり:PCV2抗原が水酸化アルミニウムへのM.ハイオ(M.hyo)抗原の吸着中に存在した場合、得られたワクチンは、予め形成されたM.ハイオ(M.hyo)抗原/水酸化アルミニウムアジュバント複合体に後にPCV2抗原を添加した場合と比較して、半分程度しか効果がなかった。
以下に記載する研究の目的は、実験室および野外条件下での新型Porcilis PCV M Hyoワクチンの有効性および安全性を評価することであった。
5.1.1.ワクチン
試験したワクチンは、記載のように、M.ハイオ(M.hyo)バクテリン抗原、バキュロウイルス発現PCV2 ORF2 VLP抗原およびEmunadeアジュバントを含有した。ワクチンは、3週齢の子豚に対して、単回2mL用量として、頸部に筋肉内投与した。
12匹の健康なSPF豚の2つの群に対して、19〜21日齢でPorcilis PCV M Hyoでワクチン接種するか(ワクチン接種群)またはリン酸緩衝食塩水を注射する(対照群)かの何れかを行った。ワクチン接種から14日後まで、異常な全身または局所反応について子豚を毎日観察した。直腸温をワクチン接種の1日前、ワクチン接種の直前、ワクチン接種の4時間後および4日間にわたり毎日記録した。ワクチン接種14日後に、注射部位の検査のために全動物を屠殺した。
2種類のワクチン抗原のそれぞれについての免疫開始(OOI)および免疫持続時間(DOI)を実験的攻撃試験において決定した。各実験において、ワクチン接種時に、M.ハイオ(M.hyo)を含まず、PCV2について血清陽性である群からの3週齢の豚を、無作為に2群(ワクチンおよび対照)に分けた(PCV2 OOI/DOI:1群あたり豚15匹、M.ハイオ(M.hyo)OOI:1群あたり19匹、DOI:1群あたり豚40匹)。ワクチン接種直前、攻撃時および攻撃後2週間(PCV攻撃試験のみ)および3週間で、血液試料を採取した。DOIの測定のために、ワクチン接種と攻撃との間の一定間隔でも血液試料を採取した。
野外安全性試験は、オランダの2つの養豚場およびドイツの1つの養豚場で、無作為化および盲検デザインに従って、幼若子豚において行った。各養豚場において、少なくとも56匹の健康な17〜24日齢の3週齢乳獣を無作為に2群のうちの1つに割り当てた。1群(ワクチン)の子豚にPorcilis(登録商標)PCV M Hyoを接種し、他の群(対照)の子豚に滅菌緩衝食塩水を注射した。試験に入る日(ワクチン接種の前日)、ワクチン接種直前、ワクチン接種の1〜4時間後、および14日間にわたり毎日、子豚の一般的な健康状態を確認した。ワクチン接種1日前、ワクチン接種直前、ワクチン接種4時間後およびワクチン接種後4日間にわたり毎日、全ての子豚の直腸温を測定した。注射部位は、ワクチン接種の1時間後および4時間後、次いで14日間にわたり毎日、触診によって局所反応について検査した。全試験子豚について、試験に入るとき(第−1日)および試験終了時(ワクチン接種後21日)に個々に体重を測定した。
M.ハイオ(M.hyo)血清学については、市販のElisa(M.ハイオ(M.hyo)Abテスト、IDEXX)を製造業者の指示に従って使用した。結果は、陰性、陽性または不確定として表す。
血清、リンパ系器官、肺および排泄物中のPCV2ウイルス量の定量は、以前に記載のように(Haakeら、前出)qPCRによって行った。
PCV2攻撃後に回収した血清試料に対するqPCRデータの曲線下面積(AUC)を線形台形則により計算し、ウィルコクソン順位和検定により分析した。攻撃実験における肺病変スコアおよび鼠径部および腸間膜リンパ節、肺および扁桃腺のqPCRデータもウィルコクソン順位和検定により分析した。
5.2.1.安全性試験
全ての安全性試験の統合結果を表1で要約する。
ワクチン接種と攻撃との間の期間に、処置と関連し得る臨床的異常はなかった。しかし、一部のワクチン接種豚および対照豚では、試験中に跛行があり、これはおそらくストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)感染によるものと思われた。PCV2攻撃感染は臨床的徴候を何ら引き起こさなかったが、qPCRデータから、様々なリンパ系組織および肺の感染が明らかに示された(図1)。平均ウイルス量は、ワクチン接種豚では全般的に2〜3log10桁低く、群間の差は統計学的に有意であった(p<0.05)。
野外試験における豚のPCV2血清学的プロファイル(図3)は、8〜12wpvのPCV2野外感染を示す。実際に、ワクチン接種後8週間では、PCV2の存在が対照動物において少量検出され得、12wpvに鼻腔および糞便排泄中で、16wpvに血清中でピークに達する。しかし、対照動物と比較して、ワクチン接種動物のウイルス量(AUCとして計算)は、血清、鼻腔および糞便排泄中でそれぞれ、79%(p<0.0001)、70%(p<0.0001)および55%(p=0.0159)、有意に減少した。
本研究は、新しいPorcilis(登録商標)PCV M Hyoワクチンが3週齢の子豚に安全に投与され得ることを裏付ける。全身反応の頻度は非常に低く、これらの反応は、食塩水を注射した対照群でも観察されたので、ワクチン接種の結果よりもそのような処置(2mL容量の注射)とより関連が大きいと思われる。ワクチン接種はまた、生育期(nursery phase)中に豚の成長に負の影響を及ぼさず、局所反応は小さく、一時的であった。ワクチン接種後4時間で、平均およそ1℃の直腸温の上昇が観察された。しかし、翌日、体温が正常に戻り、動物の全般的な行動にも飼料摂取(野外試験でワクチン接種後3または7週間の体重により測定した場合)にも影響がなかったため、この一時的な直腸温上昇は、許容可能なワクチン関連知見である。また、このような平均1℃の上昇は、十分に、欧州薬局方のモノグラフ2448(豚流行性肺炎ワクチン(不活性化))に従って許容される1.5℃の限界内である。
安全性:
−ワクチン接種の結果、ワクチン接種当日に中程度の体温上昇が起こり、低い割合のワクチン接種豚で軽度の全身および局所反応が起こった。
−個々の病原体を用いた短期(免疫開始)および長期(免疫持続期間)攻撃試験において、PCV2/M.ハイオ(M.hyo)混合ワクチンは、血清、リンパ組織および肺ならびにM.ハイオ(M.hyo)誘導性肺病変においてPCV2量を有意に減少させた。
6.1.導入
さらなる試験において、M.ハイオ(M.hyo)抗原の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合の条件を変化させて、抗原/アジュバント複合体の形成効率に対するそれらの影響を試験した。
6.2.1.ワクチンエマルジョンの調製
様々なワクチン製剤の調製は、基本的に実施例3に記載のとおりであった。M.ハイオ(M.hyo)またはPCV2抗原の標準バッチから、M.ハイオ(M.hyo)抗原を6%(w/v)の濃度まで添加し、PCV2抗原を2500U/mLの最終濃度まで添加した。20mLのワクチンエマルジョンを様々な条件下で調製した(表4参照)。調製後、全ワクチンを試験まで2〜8℃で保存した。
10mLのワクチンを低g値(600xgで20分間)で遠心分離し、上清(8.5mL)を取り出した。水酸化アルミニウムの量がより多いためにペレットの容量が大きくなったので、試料番号7から7.5mLしか上清を取り出すことができなかった。同じ容量の「ペレット」および上清を比較することができるように、0.9%生理塩容量でペレットを補充し、これとともにホモジナイズしたが、これは、取り出した上清の容量に等しかった。
試験試料中のM.ハイオ(M.hyo)抗原の量は、ペレット試料の場合と同様に、上清についても標準Elisaで測定し得た。測定されたODからの抗原量の計算は、コンピュータプログラムを用いて行った。各試料を2回試験し、個々のブレンド物の、ワクチン、ペレットおよび上清を1枚のマイクロタイタープレート上で同時に試験した。表5で与えられる結果は、各デュプロ(duplo)の平均値である。それらの個々の完全ワクチンエマルジョン中のM.ハイオ(M.hyo)抗原の量に対して、これを100%に設定して、ペレットおよび上清の相対効力単位(RPU)値を計算した。
試料の遠心分離を低g値で行い;これは、アジュバントへのその結合とは独立にM.ハイオ(M.hyo)抗原をペレット化することなく、水酸化アルミニウムをペレット化するのに十分であった。また、これらの低g値でも、上清は依然として水中油型エマルジョンから構成された。
M.ハイオ(M.hyo)抗原と水酸化アルミニウムとの結合に関して、結合の温度またはpH条件が変動した場合に有意差は見られなかった。結合時に水酸化アルミニウム量の変動の影響が見られた。
Claims (15)
- 豚用の即時使用型混合ワクチン用の抗原組成物を調製するための工程であって、前記組成物が、マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(Mycoplasma hyopneumoniae)(M.ハイオ(M.hyo))および豚サーコウイルス2型(PCV2)の抗原を含み、該工程が、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されたM.ハイオ(M.hyo)抗原の予め形成された抗原/アジュバント複合体にPCV2抗原を混合する段階を含むことを特徴とする、工程。
- 前記抗原/アジュバント複合体が、
a.水様性担体中で、前記水酸化アルミニウムアジュバントが正に荷電するpHにて、前記水酸化アルミニウムアジュバントおよび前記M.ハイオ(M.hyo)抗原を混合し、
b.前記M.ハイオ(M.hyo)抗原を前記水酸化アルミニウムアジュバントに吸着させ、抗原/アジュバント複合体を形成させるために、段階aの混合物をインキュベートする、
段階により予め形成されることを特徴とする、請求項1に記載の工程。 - 前記M.ハイオ(M.hyo)抗原がM.ハイオ(M.hyo)バクテリンである;前記PCV2抗原がPCV2 ORF2によってコードされる;前記PCV2 ORF2にコードされる抗原がウイルス様粒子である;段階aの前記水様性担体が平衡塩類溶液である;段階aの前記水様性担体のpHが6〜8である;段階aの前記混合物が本質的に他の成分を含まない;段階bのインキュベートが10〜20時間である;段階bのインキュベートが室温である;および、段階bのインキュベートが、インキュベートされた混合物の穏やかな撹拌を含む、
からなる群から選択される条件の1つ以上または全てを適用することを特徴とする、請求項1または2に記載の工程。 - 請求項1〜3の何れか1項に記載の工程によって得られうる抗原組成物。
- 前記M.ハイオ(M.hyo)抗原の少なくとも50%が前記抗原/アジュバント複合体中にあることを特徴とする、請求項4に記載の抗原組成物。
- 前記水酸化アルミニウムアジュバントのタンパク質結合能の少なくとも50%が前記M.ハイオ(M.hyo)抗原によって使用されることを特徴とする、請求項5に記載の抗原組成物。
- M.ハイオ(M.hyo)またはPCV2による感染および関連する疾患徴候を予防または軽減するための豚用の即時使用型ワクチンであって、請求項1〜3の何れか1項に記載の工程によって得られうる抗原組成物または請求項4〜6の何れか1項に記載の抗原組成物、および、追加のアジュバントを含む、豚用の即時使用型ワクチン。
- 前記ワクチンが水中油型エマルジョンであり、前記追加のアジュバントが鉱油であることを特徴とする、請求項7に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、豚に対して病原性の微生物に由来する追加の抗原性物質を含むことを特徴とする、請求項7または8の何れか1項に記載のワクチン。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の工程によって得られうる抗原組成物または請求項4〜6の何れか1項に記載の抗原組成物および追加のアジュバントを混合する段階を含む、請求項7に記載のワクチンを調製するための工程。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の工程によって得られうる抗原組成物または請求項4〜6の何れか1項に記載の抗原組成物、および、鉱油を水中油型エマルジョンになるように乳化する段階を含む、請求項8に記載のワクチンを調製するための工程。
- M.ハイオ(M.hyo)またはPCV2による感染および関連する疾患徴候を予防または軽減するための豚用のワクチンにおける使用のための、請求項1〜3の何れか1項に記載の工程によって得られうる抗原組成物または請求項4〜6の何れか1項に記載の抗原組成物。
- M.ハイオ(M.hyo)またはPCV2による感染および関連する疾患徴候を予防または軽減するためのワクチンの製造のための、請求項1〜3の何れか1項に記載の工程によって得られうる抗原組成物または請求項4〜6の何れか1項に記載の抗原組成物の使用。
- M.ハイオ(M.hyo)またはPCV2による感染および関連する疾患徴候を予防または軽減するための、請求項7〜9の何れか1項に記載のワクチンまたは請求項10または11の何れか1項に記載の工程によって得られうるワクチンの使用。
- 請求項7〜9の何れか1項に記載のワクチンまたは請求項10または11の何れか1項に記載の工程によって得られうるワクチンの豚への投与を含む、豚におけるM.ハイオ(M.hyo)またはPCV2による感染および関連する疾患徴候を予防または軽減するための方法。
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