JP2017536408A - 癌治療のためのキナーゼ阻害剤プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、活性型又はプロドラッグ型のキナーゼ阻害剤を含有する組成物と、そのような組成物を単独で又は他の抗癌剤及び治療法と組み合わせて用いることにより、癌及び他の過剰増殖性疾患状態を治療する方法とを提供する。更に本発明は一般に分析試験に関し、より詳細には癌治療における表皮増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の有効性を予測するための、バイオマーカーとしての遺伝子発現又は血液学プロファイルの分析に関する。更に本発明は、EGFR TKIに対する耐性のリスクのある癌患者を同定する際に使用するためのキットに関する。従って本発明は、医学、薬理学、化学、及び生物学の分野に関する。
キナーゼは、癌を含む広範な障害の治療における治療薬としてのキナーゼ阻害剤の開発をもたらした多種多様な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす。癌の治療は困難である。なぜなら、正常細胞に影響を与えずに又は影響を小さくして癌細胞を死滅させることが困難なためである。癌治療中に正常細胞を死滅させたり又は有害な影響を与えると、患者に副作用を引き起こす可能性がある。エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びアファチニブなどのEGFR TKIは、非小細胞肺癌(例えば、Felip et al. Clinical Cancer Research, 2008, 14: 3867-3874; Smith et al., 2008, Br. J. Cancer, 98:1630-32; Hamilton et al., 2006, Clin. Can. Res. 12: 2166-71 参照)、頭頸部又は皮膚の扁平上皮細胞癌(例えば、Calvo et al. Annals of Oncology, 2007, 18: 761-767 参照)、卵巣癌(例えば、Posada et al., Cancer, 2007, 109: 1323-1330 参照)を含むいくつかの癌の治療のために承認されている。更に、AZD9291、CO−1686などの野生型EGFRを避けながら変異型EGFRを標的とするように設計された新薬が、癌性腫瘍の治療のために開発されている(Cross et al., 2014, Can. Discov. 4; 1046)。
本発明の態様及び実施態様のこの詳細な説明は、以下のセクションに整理される。セクションIは、本明細書で使用される用語の定義を与える。セクションIIは、本発明の医薬的に許容し得る製剤を記載する。セクションIIIは、本発明の治療方法を提供する。この詳細な説明は、読者の便宜のためにのみセクションに整理されており、いずれのセクションにも記載されている開示は、本明細書の他の箇所の開示にも適用可能である。
本明細書で使用される略語は、他に定義されない限り、慣用されているものである。以下の略語が使用される:g=グラム、H2O=水;h=時間;IC50=インビトロで酵素の50%阻害に必要な阻害剤の濃度、μM=マイクロモル、μL=マイクロリットル、mg=ミリグラム、mm=ミリメートル、mM=ミリモル、mmol=ミリモル、mL=ミリリットル、mOD/分=1分当たりのミリ光学密度単位、min=分、M=モル、ACLS=二次救命処置(Advanced Cardiovascular Life Support)、ADL=日常生活活動、AE=有害事象、ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ、AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ATC=解剖学的治療化学物質、ATP=アデノシン三リン酸、AUC=0〜無限大までの血漿薬物濃度−時間曲線下の面積、AUClast=0〜最終定量濃度時間までの血漿薬物濃度−時間曲線下の面積、BP=血圧、BQL=定量限界未満、Cmax=最大血漿濃度、CFR=米国連邦規制基準、CL=クリアランス、Cmax=ピーク血漿濃度、CNS=中枢神経系、CR=完全応答、CRO=臨床研究機関、CT=コンピュータ断層撮影、CTC=循環腫瘍細胞、CTCAE=有害事象の共通毒性基準、D5W=水中の5%デキストロース、DLT=用量制限毒性、DOR=応答持続時間、ECG=心電図、ECOG=米国東部癌治療共同研究グループ、eCRF=電子症例報告書、EGFR=表皮増殖因子受容体、GI=消化管、FDA=米国食品医薬品局、H=時間、HAP=低酸素活性化プロドラッグ、HED=ヒト等価用量、HIV=ヒト免疫不全症ウイルス、HR=心拍数、HRT=ホルモン補充療法、ICF=インフォームドコンセントフォーム、ICH=ハーモナイゼーションに関する国際会議、INR=国際標準比、IRB/EC=治験審査委員会/倫理委員会、IV=静脈内、Kel=消失速度定数、LLT=下層語、LLN=正常下限、MedDRA=国際医学用語集、MRI=磁気共鳴イメージング、MTD=最大許容用量、NSAID=非ステロイド系抗炎症薬、NSCLC=非小細胞肺癌、OR=全体的な応答、ORR=全体の応答率、OS=全般生存、PD=進行性疾患、PET=光子放射断層撮影法、PFS=無進行性生存期間、PK=薬物動態、PR=部分応答、PT=プロトロンビン時間又は好ましい用語、QT=QT間隔、QTc=QT間隔=心電図の心拍数について補正されたQT間隔、QTcB=バゼット式を用いるQTc、QTcF=フリデシア式を用いるQTc、RECIST1.1=固体腫瘍の応答評価基準バージョン1.1、RR=呼吸数、SAE=重篤な有害事象、SD=安定性疾患、SOC=器官別大分類、T1/2=終末半減期、TdP=トルサード・ド・ポアンツ、TGFα=トランスフォーミング増殖因子アルファ、TH−4000E=TH−4000から得られるTK1エフェクター、TKI=チロシンキナーゼ阻害剤、Tmax=ピーク血漿濃度までの時間、ULN=正常上限、Vβ=分布相後の分布体積、Vss=定常状態での分布体積、WT、=野生型。
ある態様において本発明は、TH−4000として知られている化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む、医薬的に許容し得る製剤に関する。TH−4000はPCT特許出願公報WO2011/028135に記載されている。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合されて活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムである;分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでもよい。水性懸濁液はまた、1種以上の保存剤、例えばエチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、及び1種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含み得る。
1つの実施態様において、治療される癌は、選択された非小細胞肺癌、食道癌、膵臓癌、直腸癌、頭頸部の扁平上皮癌、皮膚の扁平上皮癌、神経膠芽腫、大腸癌、子宮頚癌、膀胱癌、乳癌、消化管間質癌(GIST)、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び中皮腫である。
本明細書において、被験体又は患者への薬剤又は薬物の投与には、自己投与及び他人による投与が含まれる。
低酸素マーカー
本発明は、実際に薬物を摂取する前に、患者が薬物治療中に薬物耐性を経験するかどうかを決定する方法を有利に提供する。すなわち本発明は、臨床家が、(1)追加又は代替の併用薬を提供すること、(2)薬剤の用量を変更すること、又は(3)その患者に対してその薬剤を処方しないことを選択することを助けることにより、患者のより安全な治療処方を提供する。
材料:
HCC827細胞株は、ATCC(CRL−2868)から入手可能である。PC9細胞株は RIKEN Bio Resource Center, Japan から入手できる。TH−4000は、PCT特許出願公報WO2011/028135(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、望ましくない反応物質から合成され分離される。エルロチニブ(SN31254)は、Auckland Cancer Society Research Centre, Medicinal Chemistry Department から提供された。(2−ヒドロキシルプロピル)−β−シクロデキストリンは、Sigma Aldrich(カタログ番号778966−500G)から入手可能である。ポリ(エチレングリコール)400(PEG−400)は、Sigma Aldrich(カタログ番号P3265−1KG)から入手可能である。ジメチルスルホキシド(DMSO)は、ECP Ltd, New Zealand(カタログ番号2200.1−500ml)から入手可能である。注射用水(WFI)は DEMO S.A. Pharmaceutical Industry, Greece から入手可能である。
TH−4000の単位用量製剤
TH−4000は、蒸留又は逆浸透により精製された超純水「WFI」及び20%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に製剤化され、単位用量形態のTH−4000を生成した。
臨床的に適切なヒト等価用量での低酸素腫瘍細胞、特にEGFR変異陽性非小細胞肺癌の死滅におけるTH−4000の有効性の証明
HCC827及びPC9細胞は、EGFRのチロシンキナーゼドメインにおいてエキソン19欠失変異を有するNSCLC細胞株である。HCC827は変異EGFR(100%突然変異対立遺伝子)に関してホモ接合性であるのに対して、PC9細胞中の対立遺伝子の割合は野生型EGFR(87%の変異体及び13%の野生型)を含み、この点でヘテロ接合性である。この実施例は、変異型EGFR駆動肺癌のインビボ異種移植モデルを用いて、2つの遺伝的背景において臨床的に達成可能な用量レベルでのTH−4000及びエルロチニブの相対的有効性を評価した。
PC−9腫瘍におけるTH−4000及びTH−4000Eの薬物動態(PK)及び薬力学的(PD)プロファイルの証明
PC−9腫瘍を有するNIH−IIIマウスにおいて、15mg/kgのTH−4000を腹腔内投与した場合の薬物動態及び薬力学的試験を行った。マウスにPC−9細胞を接種した(マウス1匹あたり約8×106細胞、合計42匹のマウス)。TH−4000を上記のように製剤化し、マウスを安楽死させ、TH−4000投与後の以下の時点で3つの腫瘍を切除した:0.5時間、3時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、及び168時間。全腫瘍を(液体窒素を用いて)急速冷凍し、バイオ粉砕した。腫瘍は、集めて腫瘍の増殖速度を標的シャットダウンと相関させるまで、毎日測定された。生物粉砕後、生物粉砕した腫瘍の半分を、LC−MS/MSによるTH−4000及びTH−4000E濃度の測定のために処理した。腫瘍の残りの半分は、pEGFR及び総タンパク質(EGFR、α−チューブリン)のレベルを測定するためのタンパク質抽出及びウェスタンブロッティングのために処理した。
PC−9異種移植片におけるエルロチニブと併用された癌の治療のためのTH−4000の有効性の証明
ヘテロ接合性(変異型/野生型)腫瘍におけるTH−4000の治療的利点を更に調べるために、PC9異種移植片をエルロチニブ(10mg/kg、毎日経口)で14日間処理した後、週に1回TH−4000(15mg/kg)を導入した。更にPC9異種移植片を、単一薬剤としてエルロチニブ(10mg/kg、毎日経口)で、又は単一薬剤としてTH−4000(3、7.5、及び15mg/kg、腹腔内)で、又はエルロチニブとTH−4000を併用して上記投与量と投与経路で処理した。
HER2増幅胃癌の異種移植モデルにおけるTH−4000の有効性の証明
エルロチニブ、アファチニブ、及びTH−4000の抗腫瘍活性を、WT EGFR発現A431異種移植片において、臨床的に適切な用量レベルとスケジュールで比較した。NIH−IIIマウスには、30mg/kgのTH−4000(腹腔内)を投与して、60.2μg*hr/mLのAUCを達成し、これは、非結合TH−4000についてのヒト被験者で104mg/m2の用量に相当する。毎日の経口エルロチニブ又はアファチニブは、腫瘍の進行を防ぐことができなかった。1週間に1回(Qw×4)又は週2回(Q3d×8)のTH−4000(30mg/kg、腹腔内)のみが、WT EGFR駆動のA431腫瘍異種移植片を制御することができ、100%腫瘍退縮が得られた。すべての処置は、体重変化が5%未満であり十分に許容された。図15及び16に見られるように、TH−4000は、HER2陽性NCI−N87胃腫瘍異種移植片に対して活性であり、体重減少は最小(<5%)であった。
FaDu細胞における種々のEGFR標的化薬剤の抗増殖アッセイ
この試験は、種々のEGFR標的化薬剤に対する5日間の曝露後のFaDu細胞の感受性を測定することを目的とした。
評価した薬剤
試験番号:Titleヒト下垂体FaDu細胞を用いた好気的条件下でのセツキシマブ、エルロチニブ、TH−4000及びTH−4000Eのinvitro抗増殖活性
薬剤はセツキシマブ(IMC−C225)
TH−4000
TH−4000E
エルロチニブ(OSI−774)
FaDu細胞を96ウェルプレートに播種し(5%FCSを含むαMEM培地中1500細胞/ウェル)、21%O2で一晩沈降させた。次に、細胞を各試験化合物の10回連続希釈物(3倍)で処理した。細胞を加湿インキュベーター(5%CO2、37℃)中で5日間増殖させた。次に、細胞を40%トリクロロ酢酸で4℃で1時間固定した。次に、細胞をスルホローダミンB(SRB)発現について染色した。Biotek ELx808 吸光マイクロプレートリーダーを用いて、細胞密度を測定した。IC50値は、細胞密度を50%低下させるのに必要な値を外挿することにより推定した。
Fadu細胞における種々のEGFR標的化薬剤の抗増殖アッセイ
この試験は、無酸素曝露が、種々のEGFR標的化薬剤に対するFaDu細胞の感受性をどのように変化させるかを測定することを目的とした。
評価した薬剤
この試験は、ヒト下咽頭細胞株であるFaDu(ATCC#HTB−43)に注目する。FaDu細胞を、日常的な抗生物質(P/S)の使用無しで、5%FBSを補足したαMEM培地で増殖させた。培養物は、液体窒素中の認証された凍結ストックから24継代超の又は培養90日超のいずれか(どちらか早い方)で再樹立された。凍結した細胞ストックは、PCR-ELIZA キット(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)を用いてマイコプラズマが存在しないことを確認した。
FaDu細胞の単層をトリプシン処理により採取し、血球計数器を用いて計数した。有酸素アッセイのために、細胞を96ウェルプレートに播種し(1500細胞/ウェル)、加湿インキュベーター(37℃/5%CO2)中で2時間沈降させた。次に、各試験化合物の10回連続希釈物(3倍)により細胞を24時間処理した。無酸素プレートの場合、全ての供給品を、H2/パラジウム触媒嫌気性チャンバー(Bactron,, Shellab)中で少なくとも72時間予備平衡化させて、残留酸素を除去した。実験の日に、細胞を遠心分離(1000rpm、5分)してペレット化した。培地を吸引した。次にペレットを嫌気性チャンバーに取り込み、無酸素平衡培地(αMEM培地、5%FCS、0.2mmol/L 2’−デオキシシチジン、10mmol/Lグルコース)で希釈して、適切な細胞密度を達成した。細胞は、同一の条件で有酸素プレートに播種した。播種後、細胞を嫌気性チャンバー内の加湿インキュベーター(37℃)中で2時間沈降させた。無酸素プレートを同様に、各試験化合物の10段階希釈物(3倍)で処理した。薬物添加の4時間後に無酸素プレートを嫌気性チャンバーから取り出し、加湿インキュベーター(37℃/5%CO2)中に更に20時間置いた。全部で24時間の薬物曝露後、有酸素プレートと無酸素プレートの両方を新鮮な培地(αMEM+5%FCS+P/S)で3回洗浄した。細胞を合計5日間増殖させた。その後、細胞を40%トリクロロ酢酸で4℃で1時間固定した。次に、プレートをスルホローダミンB(SRB)発現について染色した。Biotek ELx808 吸光度マイクロプレートリーダーを用いて細胞密度を測定した。IC50値は、細胞密度を50%低下させるのに必要な値の補間により推定した。
FaDu細胞における種々のEGFR標的化薬剤による標的の修飾
この試験の目的は、EGFR及びその下流のシグナル伝達物質あるpAktとpERKの発現に対する種々のEGFR標的化薬剤の濃度依存関係を測定することであった。
この試験は、ヒト下咽頭細胞株であるFaDu(ATCC#HTB−43)を使用した。FaDu細胞を、日常的な抗生物質(P/S)の使用無しで、5%FBSを補足したαMEM培地で増殖させた。培養物は、液体窒素中の認証された凍結ストックから24継代超の又は培養90日超のいずれか(どちらか早い方)で再樹立された。凍結した細胞ストックは、PCR-ELIZA キット(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)を用いてマイコプラズマが存在しないことを確認した。
FaDu細胞を6ウェルプレートに播種し(ウェルあたり70万個)、一晩沈降させた。次に、細胞を勾配濃度のTH−4000、TH−4000E、又はセツキシマブ(3倍希釈)で1時間インキュベートした。次に細胞を50ng/mL EGF(Sigma #E9644)で15分間刺激した。
細胞を氷冷PBSで1回洗浄した。細胞を、修飾RIPA緩衝液(RIPA[50mmol/L トリス−HCl、1%NP−40,0.25%Na−デオキシコレート、150mmol/L NaCl、1.0mmol/L EDTA]+1.0mmol/L Na3VO4+1.0mmol/L NaF+1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma #P8340))で氷上で30分間インキュベートして、溶解物を調製した。清澄化後、BCAアッセイを行って試料のタンパク質濃度を測定した。吸光度の読み取りは550nmで行った。
細胞溶解物をゲル電気泳動により分離し、EGFRシグナル伝達軸の種々のメンバーについてイムノブロットした。各ローディング容量は、10μgのタンパク質及び25%SDS試料緩衝液(Life Technologies #NP0007)を含んだ。試料をNuPAGE 4〜12%ビス−トリス15ウェルゲル(Life Technologies #NP0336)にのせ、MESランニング緩衝液(Life Technologies #NP0002)中で120Vで約2時間、又は試料がゲルから流れ出るまで(いずれか早い方)流した。次に、試料をニトロセルロース膜上に100Vで80分間移した(トランスファー緩衝液:25mMトリス、192mMグリシン、20%メタノール)。ブロットをTBS−T中の5%BSA又は5%ホスホブロック(CellBiolabs #AKR−104)で少なくとも1時間ブロックした。使用した一次及び二次抗体は表6及び7に要約されている。簡単に述べると、ブロットを一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートした。TBS−Tで5分間洗浄を3回行った後、ブロットを、適切なHRP結合二次抗体と室温で少なくとも2時間インキュベートした。全ての場合に、ブロットは、Supersignal West Pico 化学発光基質(Life Technologies、#34080)を用いて Fijifilm LAS4000システム上で画像化された。標的タンパク質(例えば、pERK及びpAkt)がβ−アクチン(対照)と同様のバンドサイズであるため、ブロットをRestore ウエスタンブロットストリッピング緩衝液(Thermofisher Scientific #21059)と15分間インキュベートすることにより、結合抗体を除去した。TBS−Tで1回洗浄した後、ブロットをβ−アクチン又はα−チューブリンとプローブ結合させた。
FaDu細胞におけるTH−4000E感受性に対する低酸素の影響
この試験の目的は、低酸素プレコンディショニングがFaDu細胞におけるTH−4000E感受性をどのように変化させるかを測定することであった。
この試験は、ヒト下咽頭細胞株であるFaDu(ATCC#HTB−43)を使用した。FaDu細胞を、日常的な抗生物質(P/S)の使用無しで、5%FBSを補足したαMEM培地で増殖させた。培養物は、液体窒素中の認証された凍結ストックから24継代超の又は培養90日超のいずれか(どちらか早い方)で再樹立された。凍結した細胞ストックは、PCR-ELIZA キット(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)を用いてマイコプラズマが存在しないことを確認した。
FaDu細胞を、0.1%O2及び21%O2下で6ウェルプレートに48時間播種した(ウェルあたり50万個)。48時間の低酸素プレコンディショニングの後、細胞を種々の濃度のTH−4000Eと共に1時間インキュベートした。次に細胞を50ng/mLのEGF(Sigma #E9644)で15分間刺激した。
指定された無酸素曝露期間の後、細胞を氷冷PBSで1回洗浄した。細胞を、修飾RIPA緩衝液(RIPA[50mmol/L トリス−HCl、1%NP−40,0.25%Na−デオキシコレート、150mmol/L NaCl、1.0mmol/L EDTA]+1.0mmol/L Na3VO4+1.0mmol/L NaF+1xプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma #P8340))で氷上で30分間インキュベートして、溶解物を調製した。清澄化後、BCAアッセイを行って試料のタンパク質濃度を測定した。吸光度の読み取りは550nmで行った。
細胞溶解物をゲル電気泳動により分離し、EGFRシグナル伝達軸の種々のメンバーについてイムノブロットした。各ローディング容量は、10μgのタンパク質及び25%SDS試料緩衝液(Life Technologies #NP0007)を含んだ。試料をNuPAGE 4〜12%ビス−トリス15ウェルゲル(Life Technologies #NP0336)にのせ、MESランニング緩衝液(Life Technologies #NP0002)中で120Vで約2時間、又は試料がゲルから流れ出るまで(いずれか早い方)流した。次に、試料をニトロセルロース膜上に100Vで80分間移した(トランスファー緩衝液:25mMトリス、192mMグリシン、20%メタノール)。ブロットをTBS−T中の5%BSA又は5%ホスホブロック(CellBiolabs #AKR−104)で少なくとも1時間ブロックした。使用した一次及び二次抗体は表8及び9に要約されている。簡単に述べると、ブロットを一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートした。TBS−Tで5分間洗浄を3回行った後、ブロットを、適切なHRP結合二次抗体と室温で少なくとも2時間インキュベートした。全ての場合に、ブロットは、Supersignal West Pico 化学発光基質(Life Technologies、#34080)を用いて Fijifilm LAS4000システム上で画像化された。標的タンパク質(例えば、pERK及びpAkt)がアクチン(対照)と同様のバンドサイズであるため、ブロットをRestore ウエスタンブロットストリッピング緩衝液(Thermofisher Scientific #21059)と15分間インキュベートすることにより、結合抗体を除去した。TBS−Tで1回洗浄した後、ブロットをβ−アクチン又はα−チューブリンとプローブ結合させた。
EGFR誘導の速度論
この試験の目的は、下咽頭細胞株FaDuにおける低酸素によりEGFR発現がどのように変化するかを測定することであった。
この試験は、ヒト下咽頭細胞株であるFaDu(ATCC#HTB−43)を使用した。FaDu細胞を、日常的な抗生物質(P/S)の使用無しで、5%FBSを補足したαMEM培地で増殖させfた。培養物は、液体窒素中の認証された凍結ストックから24継代超の又は培養90日超のいずれか(どちらか早い方)で再樹立された。凍結した細胞ストックは、PCR-ELIZA キット(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)を用いてマイコプラズマが存在しないことを確認した。
FaDu細胞をT25フラスコに播種し(ウェルあたり70万個)、21%O2で一晩沈降させた。培地(αMEM+5%FCS)を吸引し、フラスコをH2/パラジウム触媒嫌気性チャンバー(Bactron, Shellab)に入れた。新鮮な無酸素平衡培地(αMEM+5%FCS+P/S+1%添加剤)を各フラスコに添加した。細胞を、有酸素回復有り及び無しで、無酸素状態に種々の時間曝露した(表13)。
指定された無酸素曝露期間の後、細胞を氷冷PBSで1回洗浄した。細胞を、修飾RIPA緩衝液(RIPA[50mmol/L トリス−HCl、1%NP−40,0.25%Na−デオキシコレート、150mmol/L NaCl、1.0mmol/L EDTA]+1.0mmol/L Na3VO4+1.0mmol/L NaF+1xプロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma #P8340))で氷上で30分間インキュベートして、溶解物を調製した。清澄化後、BCAアッセイを行って試料のタンパク質濃度を測定した。吸光度の読み取りは550nmで行った。
細胞溶解物をゲル電気泳動により分離し、EGFRシグナル伝達軸の種々のメンバーについてイムノブロットした。各ローディング容量は、10μgのタンパク質及び25%SDS試料緩衝液(Life Technologies #NP0007)を含んだ。試料をNuPAGE 4〜12%ビス−トリス15ウェルゲル(Life Technologies #NP0336)にのせ、MESランニング緩衝液(Life Technologies #NP0002)中で120Vで約2時間、又は試料がゲルから流れ出るまで(いずれか早い方)流した。次に、試料をニトロセルロース膜上に100Vで80分間移した(トランスファー緩衝液:25mMトリス、192mMグリシン、20%メタノール)。ブロットをTBS−T中の5%ホスホブロック(CellBiolabs #AKR−104)又は5%BSA中で少なくとも1時間ブロックした。使用した一次及び二次抗体は表11及び12に要約されている。簡単に述べると、ブロットを一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートした。TBS−Tで5分間洗浄を3回行った後、ブロットを、適切なHRP結合二次抗体と室温で少なくとも2時間インキュベートした。全ての場合に、ブロットは、Supersignal West Pico 化学発光基質(Life Technologies、#34080)を用いて Fijifilm LAS4000システム上で画像化された。標的タンパク質(例えば、pERK及びpAkt)がアクチン(対照)と同様のバンドサイズであるため、ブロットを0.2M NaOHと5分間インキュベートすることにより結合抗体を除去した。TBS−T中の5%BSAで1回洗浄した後、ブロットをアクチンとプローブ結合させた。
野生型EGFR駆動H125非小細胞肺癌異種移植片におけるセツキシマブと組み合わせたTH−4000対セツキシマブと組み合わせたアファチニブ
この実施例の第1の目的は、H125異種移植片において毎週の単剤タルロキソチニブの有効性を、タルロキソチニブ/セツキシマブの組み合わせの有効性と比較し、H125異種移植片においてタルロキソチニブ/セツキシマブの有効性をアファチニブ/セツキシマブの有効性と比較し、並びにタキソキセチブ/セツキシマブの組合せの毒性をアファチニブ/セツキシマブの毒性と比較して評価することであった。
H125腫瘍担持NIH−IIIマウスを、以下の処置群の1つに無作為化した:
A群:ビヒクル(20% 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むWFI)、腹腔内、qw×6
B群:タルロキソチニブ、48mg/kg、qw×6
C群:セツキシマブ、0.25mg/マウス、q3d×14
D群:タルロキソチニブ、48mg/kg、qw×6とセツキシマブ、0.25mg/マウス、q3d×14との組合せ
E群:アファチニブ、6mg/kg、qd×42
F群:アファチニブ、6mg/kg、qdx42とセツキシマブ、0.25mg/マウス、q3d×14との組合せ。
ヒト患者におけるTH−4000の第I相臨床試験
この実施例は、癌患者にTH−4000を投与する非盲検及び多施設第I相試験を記載する。
点滴用のTH−4000をガラスバイアル中で調製し、注入ポンプを介して1時間にわたって静脈内投与した。開始(レベル1)用量は、10mg/m2/週×8であった。改良された加速力価測定計画が用いられた(Simon et al., JNCI, 89:1138-47、参照のため本明細書に組み込まれる)。27人の患者が初回用量レベルで登録された。疾患進行、介入性疾患、併用薬物療法又は他の非薬物介入とは明らかに関連しない最初の用量制限毒性(DLT)又はグレード2毒性が第1サイクル中に生じるまで、用量は連続レベルで100%増加する。DLTは次のように定義された:
グレード4 200mg/m2で患者のQTc間隔の延長(DLT)
グレード3 200mg/m2で患者の顔面痛(DLT)
グレード3 200mg/m2で患者の前庭障害
進行した固形腫瘍を有する27人の患者(全て希望者)がこの試験に登録された。この試験の第1の目的は、MTD及びDLTを測定することであった。第2の目的は、PK、安全性、及び有効性試験を含む。MTDは150mg/m2/wに設定された。
治療のために、患者に毎週1回、IVにより1時間にわたって10mg/m2の開始用量を注入した。疾患の評価は第6週と、次に8週間毎に行った。TH−4000及びTH−4000EのPK分析をサイクル1及び2で評価した。
用量漸増
従来の3+3用量漸増計画(≦100%)が実施された。参加者の連続コホート(4〜6人の参加者/コホート)は、それぞれ固定用量で開始した。最初の2つのコホートについてリアルタイムPKを試験した。
15人の患者における≦80mg/m2(1時間の点滴)のTH−4000投与は、ざ瘡様皮膚炎又は皮膚そう痒を生じなかった(0/15)。グレード1/2の斑点状丘疹(4/15患者)及び下痢(1/15患者)の発症率は低い。80mg/m2の用量の血漿曝露は、40mg/dで投与されたアファチニブと比較して、AUC0〜inf≒毎日連続して約5週を与えた。全身性TH−4000−E曝露はTH−4000の1%未満であった(中央値0.88%;範囲0.29%〜2.4%)。この毒物動態学的関係は、ヒトにおけるTH−4000の全身的失活と一致する。
EGFRチロシンキナーゼ阻害剤で進行する、EGFR変異、T790M陰性の進行性非小細胞肺癌を有する患者におけるTH−4000
この実施例は、EGFR変異、T790M陰性の進行性非小細胞肺癌患者にTH−4000を投与する片側、非盲検、多施設、2段階の第II相試験を記載する。
TH−4000は、40%の2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、20mMクエン酸塩(pH3〜4)を含有する少なくとも10mLの無菌の保存剤不含溶液中で少なくとも120mgのTH−4000を含む20mLバイアル中で、凍結(−20±5℃)して供給された。TH−4000の濃度は12mg/mLであった。使用前に室温でTH−4000バイアルを棚で解凍した。解凍後、TH−4000バイアルを水中5%デキストロース(D5W)に12時間以内に希釈した。TH−4000を希釈するためのD5Wは市販の供給源から得て、室温で保存した。調製したTH−4000/D5W溶液の最終TH−4000濃度は約1mg/mLであった。
グレード1以下のQTcF間隔の延長;
グレード2以下の皮膚発疹;そして
グレード2以下の消化管(GI)毒性。
他の臨床的に重要なTH−4000関連毒性は、少なくともグレード1に戻らなければならない。
表皮増殖因子(EGFR)変異、T790M陰性の進行性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する37人の患者(すべて希望者)をこの試験に登録した。この試験の第1の目的は、EGFR TKIで進行するEGFR変異、T790M陰性の進行性NSCLCを有する患者の応答率により決定されるTH−4000の抗腫瘍活性を評価することであった。第2の目的は、この試験集団におけるTH−4000の安全性及び耐容性を評価すること;応答の持続(DOR)、無進行性生存期間(PFS)、及び全生存期間(OS)を含むTH−4000の抗腫瘍活性のさらなる尺度を評価すること;この試験集団におけるTH−4000(プロドラッグ)及びTH−4000E(TKIエフェクター)の薬物動態(PK)を研究し、潜在的なPK/薬力学的関係を探索すること;及び、TH−4000への血漿曝露とその活性代謝物TH−4000Eとの関連、及び心臓再分極への影響があるかどうかを評価することを含んだ。
この試験は、以下の3つの段階を伴った:スクリーニング、治療、及びフォローアップ。各患者について試験の活性部分の推定総期間は、以下のように約30週間であった。
スクリーニング及びベースライン手順は、最初の計画された投与の最大28日前までであり得る。
平均6回の28日間の治療期間(24週間)の後に、治験薬の最終投与の2週間後の試験治療終了の来院があった。重大な治療関連毒性又は進行性疾患の証拠が得られるまで、患者は試験治療を継続することができた。増加期間は約12ヶ月であった。
治療のために、患者に、進行性疾患(PD)又は容認できない毒性が見られるまで、各28日間サイクルの1、8、15、及び22日目に、150mg/m2の開始用量を1時間にわたって静脈内注射した。TH−4000の臨床活性の予測因子の候補を、低酸素PETイメージング(例えば、利用可能な部位のみにおける低酸素腫瘍体積及び低酸素画分)、及び腫瘍組織、循環腫瘍細胞、又は血漿の解析に基づいて評価した(例えば、WT:変異型EGFR対立遺伝子比;EGFR/pEGFR及びHER2/pHER2タンパク質発現;EGFR及びHER2コピー数の増加;EGFR TKIに対する応答の可能性についての Veristrat 血漿アッセイ;及び/又はTKI耐性に関連する他の既知の分子異常の同定(例えば、MET増幅又はKRAS突然変異))。
患者は、最初の投与から死亡まで、フォローアップの中止まで、又は試験閉鎖まで、約3ヵ月毎に最大12ヵ月間、生存及び治験後の治療情報について連絡を受ける。
頭頸部又は皮膚の再発性又は転移性扁平上皮癌を有する患者におけるTH−4000
この実施例は、頭頸部又は皮膚の再発性又は転移性の扁平上皮癌を有する患者にTH−4000を投与する非盲検、多施設、2段階の第II相試験を記載する。
TH−4000は、40%の2−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、20mMクエン酸塩(pH3〜4)を含有する少なくとも10mLの無菌の保存剤不含溶液中で少なくとも120mg〜150mgのTH−4000を含む20mLバイアル中で、凍結(−20±5℃)して供給された。TH−4000の濃度は12mg/mLであった。使用前に室温でTH−4000バイアルを棚で解凍した。解凍後、TH−4000バイアルを水中5%デキストロース(D5W)に12時間以内に希釈した。TH−4000を希釈するためのD5Wは市販の供給源から得て、室温で保存した。調製したTH−4000/D5W溶液の最終TH−4000濃度は約1mg/mLであった。
グレード1以下のQTcF間隔の延長;
グレード2以下の皮膚発疹;そして
グレード2以下の消化管(GI)毒性。
他の臨床的に重要なTH−4000関連毒性は、少なくともグレード1に戻らなければならない。
頭頸部又は皮膚の再発性又は転移性の扁平上皮癌を有する30人の患者をこの試験に登録した。この試験の第1の目的は、頭頸部又は皮膚の再発性又は転移性の扁平上皮癌を有する患者の応答率により決定されるTH−4000の抗腫瘍活性を評価することであった。第2の目的は、この試験集団におけるTH−4000の安全性及び耐容性を評価すること;応答の持続(DOR)、無進行性生存期間(PFS)、及び全生存期間(OS)を含むTH−4000の抗腫瘍活性のさらなる尺度を評価すること;この試験集団におけるTH−4000(プロドラッグ)及びTH−4000E(TKIエフェクター)の薬物動態(PK)を研究し、潜在的なPK/薬力学的関係を探索すること;及び、TH−4000への血漿曝露とその活性代謝物TH−4000Eとの関連、及び心臓再分極への影響があるかどうかを評価することを含んだ。
この試験は、以下の3つの段階を伴った:スクリーニング、治療、及びフォローアップ。各患者の試験の活性部分の推定総期間は、以下のように約30週間であった。
スクリーニング及びベースライン手順は、最初の計画された投与の最大28日前までであり得る。
平均6回の28日間の治療期間(24週間)の後に、治験薬の最終投与の2週間後の試験治療終了の来院があった。重大な治療関連毒性又は増悪疾患の証拠が得られるまで、患者は試験治療を継続することができた。増加期間は約12ヶ月であった。
治療のために、患者に、進行性疾患(PD)又は容認できない毒性が見られるまで、各28日間サイクルの1、8、15、及び22日目に、150mg/m2の開始用量を1時間にわたって静脈内注射した。TH−4000の臨床活性の予測因子の候補を、低酸素PETイメージング(例えば、利用可能な部位のみにおける低酸素腫瘍体積及び低酸素画分)、及び腫瘍組織、循環腫瘍細胞、又は血漿の解析に基づいて評価した(例えば、WT:変異型EGFR対立遺伝子比;EGFR/pEGFR及びHER2/pHER2タンパク質発現;EGFR及びHER2コピー数の増加;EGFR TKIに対する応答の可能性についての Veristrat 血漿アッセイ;及び/又はTKI耐性に関連する他の既知の分子異常の同定(例えば、MET増幅又はKRAS突然変異))。
患者は、最初の投与から死亡まで、フォローアップの中止まで、又は試験閉鎖まで、約3ヵ月毎に最大12ヵ月間、生存及び治験後の治療情報について連絡を受けた。
Claims (27)
- TH−4000又はその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとを含む、医薬的に許容し得る製剤。
- 請求項1に記載の製剤の単位用量。
- 約75〜約150mgのTH−4000を含む医薬的に許容し得る製剤の単位用量。
- 約5mg/m2〜約350mg/m2の範囲の治療有効量のTH−4000を、治療の必要な患者に投与することを含む、癌の治療方法。
- 投与されるTH−4000の量が約75mg/m2〜約150mg/m2の範囲である、請求項4に記載の方法。
- TH−4000が単剤療法として投与される、請求項4又は5に記載の方法。
- TH−4000が静脈内投与される、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- TH−4000が、少なくとも1日1回から1ヶ月に1回の頻度で投与される、請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
- TH−4000が少なくとも週に1回の頻度で投与される、請求項4〜8のいずれか1項に記載の方法。
- TH−4000が約1週間〜約60週間投与される、請求項4〜9のいずれか1項に記載の方法。
- TH−4000が3週間のサイクルで1回以上投与され、各サイクルがTH−4000を毎週1回4週間連続して投与することを含む、請求項4〜10のいずれか1項に記載の方法。
- TH−4000が約1時間〜約6時間の点滴時間にわたって投与される、請求項4〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療される癌が、非小細胞肺癌、食道癌、膵臓癌、直腸癌、頭頸部の扁平上皮癌、皮膚の扁平上皮癌、神経膠芽腫、大腸癌、子宮頚癌、膀胱癌、乳癌、消化管間質癌(GIST)、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び中皮腫からなる群から選択される、請求項4〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が再発性又は難治性であるか、又は前記患者が標準的化学療法に適さない、請求項4〜13のいずれか1項に記載の方法。
- TH−4000が、エルロチニブ、ダコミチニブ、AZD9291、CO−1686、アファチニブ、ゲフィチニブ、ロシレチニブ、セツキシマブ、イコチニブ、AZD−8931、ラパチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、AP−26113、ポジオチニブ、ASP−8273、TAS−121、パニツムマブ、ニモツズマブ、カツマキソマブ、デュリゴツズマブ、及びパトリツムマブからなる群から選択される他のチロシンキナーゼと組合せて投与される、請求項4〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がエルロチニブでも治療される、請求項4〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がセツキシマブでも治療される、請求項4〜16のいずれか1項に記載の方法。
- EGFRにより少なくとも部分的に媒介される症状又は障害に罹患している被験体のチロシンキナーゼ薬剤耐性のリスクの上昇を診断する方法であって、(a)EGFR媒介性症状又は障害について治療される被験体の遺伝子型を得る工程、又は(b)低酸素症の存在を判定する工程;及び(c)被験体がチロシンキナーゼ薬剤耐性のリスクがあるかどうかを判定する工程を含む、上記方法。
- チロシンキナーゼ阻害剤による治療過程の間に抵抗性を発症しやすい被験体を同定する方法であって、(a)低酸素症の存在を判定する工程;及び(b)被験体がチロシンキナーゼ薬剤耐性のリスクがあるかどうかを判定する工程を含む、上記方法。
- 被験体の癌を治療する方法であって、(i)被験体がチロシンキナーゼ薬剤耐性を受けやすいかどうかを同定する工程;及び(ii)治療有効量のTH−4000を被験体に投与する工程を含む、上記方法。
- ある用量のチロシンキナーゼ阻害剤に耐性であるか又は非応答性である被験体の癌を治療する方法であって、治療量のチロシンキナーゼ阻害剤を提供する工程、及び耐性克服量のTH−4000を患者に投与する工程を含む、上記方法。
- 治療量のTH−4000を患者に投与する工程を含む、ある用量のチロシンキナーゼ阻害剤に耐性であるか又は非応答性である患者の癌を治療する方法。
- 前記治療される癌が非小細胞肺癌である、請求項4〜17及び請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療される癌が頭頸部又は皮膚の扁平上皮癌である、請求項4〜17及び請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 粘膜及び/又は皮膚の傷害を低減又は予防するために、前記患者は局所薬剤で予防的に治療される、請求項4〜17及び請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- チロシンキナーゼ阻害剤に非応答性である選択された患者集団における癌の治療のための医薬の製造におけるTH−4000の使用であって、前記患者集団が、患者の遺伝子型又は低酸素症の存在に基づいて選択される、上記使用。
- 癌に罹患している被験体のチロシンキナーゼ薬剤耐性のリスクの上昇を診断するために使用されるキットであって、(a)野生型EGFRを検出するための試薬;又は(b)低酸素症を検出するための薬剤;(c)試薬又は薬剤用の容器;及び(d)被験体のチロシンキナーゼ耐性を予測する際の試薬又は薬剤の使用を説明する容器の上又は中に書かれたもの、を含む上記キット。
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WO2020102304A1 (en) * | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Rain Therapeutics Inc. | Combination of a kinase inhibitor and an electrolyte, compositions and methods comprising the same |
TW202039002A (zh) * | 2018-12-07 | 2020-11-01 | 斯坦福大學托管董事會 | 缺氧標靶組成物及其與一parp抑制劑之組合以及此等的使用方法 |
KR20210132117A (ko) * | 2019-02-26 | 2021-11-03 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 사용한 병용 요법 및 환자 계층화 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013503859A (ja) * | 2009-09-02 | 2013-02-04 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | キナーゼインヒビター、そのプロドラッグ型および治療におけるそれらの使用 |
JP2014513706A (ja) * | 2011-05-17 | 2014-06-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Egfrを標的とする癌の組み合わせ治療方法 |
JP2014177456A (ja) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Pfizer Inc | 非小細胞肺がんの治療のためのegfrt790m阻害剤およびegfr阻害剤の組合せ |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5202231A (en) | 1987-04-01 | 1993-04-13 | Drmanac Radoje T | Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes |
US5525464A (en) | 1987-04-01 | 1996-06-11 | Hyseq, Inc. | Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes |
US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
EP0730663B1 (en) | 1993-10-26 | 2003-09-24 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
US5795716A (en) | 1994-10-21 | 1998-08-18 | Chee; Mark S. | Computer-aided visualization and analysis system for sequence evaluation |
AU2189397A (en) | 1996-02-08 | 1997-08-28 | Affymetrix, Inc. | Chip-based speciation and phenotypic characterization of microorganisms |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
TWI377944B (en) * | 2007-06-05 | 2012-12-01 | Hanmi Holdings Co Ltd | Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells |
JP5739802B2 (ja) * | 2008-05-13 | 2015-06-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 |
EP3031807A1 (en) | 2009-03-11 | 2016-06-15 | Auckland UniServices Limited | Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy |
US20130288240A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-10-31 | Cell Signaling Technology, Inc. | Alk and ros kinase in cancer |
MY161925A (en) * | 2011-07-27 | 2017-05-15 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
HUE041499T2 (hu) * | 2012-11-21 | 2019-05-28 | Janssen Biotech Inc | Bispecifikus EGFR/C-MET-ellenanyagok |
EP2983591A4 (en) | 2013-04-10 | 2016-12-28 | Threshold Pharmaceuticals Inc | BIOMARKER FOR PREDICTION AND RESPONSE FOR ANTICANCER THERAPY TH-302 |
-
2015
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013503859A (ja) * | 2009-09-02 | 2013-02-04 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | キナーゼインヒビター、そのプロドラッグ型および治療におけるそれらの使用 |
JP2014513706A (ja) * | 2011-05-17 | 2014-06-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Egfrを標的とする癌の組み合わせ治療方法 |
JP2014177456A (ja) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Pfizer Inc | 非小細胞肺がんの治療のためのegfrt790m阻害剤およびegfr阻害剤の組合せ |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CANCER DISCOVERY, vol. 4, JPN6019031772, July 2014 (2014-07-01), pages 1036 - 1045, ISSN: 0004186708 * |
CANCER DISCOVERY, vol. 4, JPN6019051508, September 2014 (2014-09-01), pages 1046 - 1061, ISSN: 0004186710 * |
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. Vol.12, No.11, Supplement, JPN6019031769, 2013, pages 278, ISSN: 0004186707 * |
日外科系連会誌, vol. 38, no. 2, JPN6019031774, 2013, pages 279 - 285, ISSN: 0004186709 * |
Also Published As
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