KR20210066819A - Her-유도 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

Her-유도 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법 Download PDF

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아바니쉬 벨란키
비자야 티루나가루
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레인 세러퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에는 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 폐암 또는 뇌 전이를 포함한다.

Description

HER-유도 암을 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 9월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/726,946호 및 2019년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/826,075호의 유익을 주장하며, 이들의 각각은 이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
서열목록
본 출원은 EFS-Web을 통해서 ASCII 포맷에 제출된 서열 목록을 포함하며 이는 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 2019년 8월 22일자로 작성된 상기 ASCII 카피는 "RATH-006_SeqList.txt"라 명명되고 그 크기는 298 KB이다.
수용체의 ErbB 패밀리는 4개의 밀접하게 관련된 수용체 타이로신 키나제의 서브패밀리이다: 상피세포 성장인자 수용체 또는 EGFR(ErbB-1; 또는 인간에서의 HER1), HER2/c-neu(ErbB-2), HER3(ErbB-3) 및 HER4(ErbB-4).
EGFR은 세포외 단백질 리간드의 상피세포 성장인자 패밀리(EGF 패밀리)의 구성원용의 세포-표면 수용체이다. EGFR 과발현(상향조절) 또는 과활성을 초래하는 돌연변이는 폐의 편평세포 암종(사례의 80%), 항문암, 교모세포종(사례의 50%) 및 두경부의 상피 종양(사례의 80 내지 100%)을 비롯한, 많은 암과 연관되어 왔다. EGFR과 연루된 이들 체세포 돌연변이는 이의 일정한 활성화를 초래하고, 미조절 세포 분할을 일으킨다. 비제한적인 예에서, 교모세포종에서, EGFRvIII라 불리는 EGFR의 대략 특정 돌연변이가 종종 관찰된다. EGFR 또는 패밀리 구성원의 돌연변이, 증폭 또는 조절이상은 모두 상피암의 약 30%가 연루된다.
발암유전자로서의 EGFR의 식별은, 폐암을 위한 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib), 오시머티닙(osimertinib) 및 이코티닙(icotinib)을 비롯하여, EGFR에 대해서 지향된 항암 치료제("EGFR 타이로신 키나제 저해제"라고 지칭됨)의 개발을 초래하였다. 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙은 단클론성 항체 EGFR 저해제의 예이다. 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 다코미티닙, 오시머티닙 및 라파티닙(혼합된 EGFR 및 ErbB-2 저해제)은 소분자 EGFR 키나제 저해제의 예이다.
불행하게도, 많은 환자는 기존의 EGFR 저해제의 저항을 발달시킨다. 비제한적인 내성의 공급원은 EGFR T790M 돌연변이, HER2 및 MET 발암유전자, 소세포 폐암 (SCLC)에 대한 변형, 상피간엽 이행(epithelial to mesenchymal transition: EMT), 및 BRAF, NTRK1, RET, ALK 및/또는 ROS1을 포함하는 것들을 포함하는 융합체이다. 내성과 싸우는 선택지는 제한되는데, 단지 오시머티닙은 EGFR T790M을 치료하기 위하여 승인되어 있다. EGFR의 엑손 19에서의 프레임내 결실 및 EGFR의 엑손 21에서의 L858R 치환은 EGFR 저해제(예컨대, 에를로티닙, 게피티닙 및 아파티닙)에 민감하지만, 다른 돌연변이, 예컨대, EGFR 엑손 20에서의 프레임 내 삽입 및 기타 점 돌연변이는 이들 저해제에 대한 고유한 내성을 입증한다. EGFR에서의 기타 희귀한 돌연변이, 예컨대, G719X(엑손 18) 및 L861Q(엑손 21)는, EGFR 저해제에 대한 가변적인 반응을 갖는다. 특정 EGFR 돌연변이인 C797S는, 모든 현재 승인된 TKI 저해제에 대해 내성이 있다.
마찬가지로, ErbB-2의 체세포 돌연변이(HER2)는, 예를 들어, 폐 선암종, 및 위, 결장직장 및 유방 암종과 같은 광범위한 암에서 발견된다.
따라서, HER-유도 암 및 HER-유도 약물-내성 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 화합물 및 방법을 식별하기 위한 요구가 당업계에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 및 방법은 EGFR-유도 및/또는 HER2-유도 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 출원은 이들 요구를 다루고 충족시킨다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 EGFR 돌연변이의 유무를 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 EGFR 돌연변이의 유무를 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A) 또는 이의 활성 대사산물(RN-4000E; "(E)-N-(4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드"로도 공지됨; 본 명세서에서 "(2E)-N-[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드"로도 지칭됨; 본 명세서에서 화합물 B로도 지칭됨), 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A 또는 이의 활성 대사산물(RN-4000E; "(E)-N-(4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드"로도 공지됨; 본 명세서에서 "(2E)-N-[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드"로도 지칭됨); 본 명세서에서 화합물 B로도 지칭됨), 또는 이들의 조합물, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A), 에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 암을 지닌 대상체에서 HER-유도 암을 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 EGFR 돌연변이 또는 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 대상체의 종양 세포에서 검출되는 경우, 상기 방법은 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고; EGFR 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 ErbB-2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 EGFR 돌연변이의 유무를 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 대상체의 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 대상체의 종양 세포에서 검출된 경우 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도를 가진 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되; 돌연변이가 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출된 경우, 대상체는 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있고; 그리고
돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함한다.
추가의 양상에 있어서, 본 명세서에서는, 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 가진 대상체를 식별하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 EGFR 돌연변이의 유무를 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 제공된 종양 세포에서 검출된 경우 상기 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계.
추가의 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 가진 대상체를 식별하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 제공된 종양 세포에서 검출된 경우 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계.
더욱 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에서는, HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도가 제공되되, 여기서 HER-유도 암은 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR C797S 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 암을 지닌 대상체에서 HER-유도 암을 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 EGFR C797S 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 상기 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR C797S 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출될 경우 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계.
더욱 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되; 돌연변이가 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출된 경우, 대상체는 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있고; 그리고 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 가진 대상체를 식별하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 상기 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) 상기 EGFR C797S 돌연변이가 상기 제공된 종양 세포에서 검출된 경우 상기 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계.
더욱 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에서는 HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도가 제공되되, 여기서 HER-유도 암은 EGFR C797S 돌연변이를 포함한다.
본 개시내용의 구체적인 실시형태의 이하의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 잘 이해될 것이다. 본 개시내용을 예시할 목적으로, 구체적인 실시형태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 개시내용은 도면에 도시된 실시형태의 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는 것임이 이해되어야 한다.
도 1은 화합물 A(타를록소티닙(tarloxotinib) 또는 TRLX, RN-4000으로서 표시됨)의 화합물 B(타를록소티닙-TKI 또는 TRLX-TKI, RN-4000E로서 표시됨)로의 활성화 및 화합물 B에 의한 EGFR의 후속의 저해의 현재 용인된 기전의 개략적 예시도이다.
도 2A 및 도 2B는 야생형 EGFR에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린(Staurosporine)에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 3A 및 도 3B는 EGFR 돌연변이 A763_Y764insFHEA에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 4A 및 도 4B는 EGFR 돌연변이 C797S/L858R에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 5A 및 도 5B는 EGFR 돌연변이 d746-750에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 6A 및 도 6B는 EGFR 돌연변이 d746-750/C797A에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 7A 및 도 7B는 EGFR 돌연변이 d746-750/C797S에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 8A 및 도 8B는 EGFR 돌연변이 d746-750/T790M/C797S에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 9A 및 도 9B는 EGFR 돌연변이 D770GY에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 10A 및 도 10B는 EGFR 삽입 돌연변이 D770_N771insNPG에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 11A 및 도 11B는 EGFR 돌연변이 G719C에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 12A 및 도 12B는 EGFR 돌연변이 G719S에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 13A 및 도 13B는 EGFR 돌연변이 L747S에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 14A 및 도 14B는 EGFR 돌연변이 L858R에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 15A 및 도 15B는 이중 EGFR 돌연변이 L858R/T790M에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 16A 및 도 16B는 EGFR 돌연변이 L861Q에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 17A 및 도 17B는 삼중 EGFR 돌연변이 T790M/C797S/L858R에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 18A 및 도 18B는 ErbB-2 돌연변이 D769H에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 19A 및 도 19B는 ErbB-2 돌연변이 D769Y에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 20A 및 도 20B는 ErbB-2 돌연변이 R896C에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 21A 및 도 21B는 ErbB-2 돌연변이 V777L에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 22A 및 도 22B는 ErbB-2 돌연변이 V777_G778insCG에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 23A 및 도 23B는 야생형 ErbB-2(HER2)에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 24A 및 도 24B는 야생형 ErbB-4(HER4)에 대한 (a) Tarlox-TKI 및 (b) 스타우로스포린에 대한 활성도% 대 농도 곡선 및 계산된 IC50 값을 나타낸다.
도 25A 및 도 25B는 마우스에서 타를록소티닙에 대한 (a) 혈장 농도 대 시간 및 (b) 뇌 농도 대 시간 곡선을 나타낸다.
도 26A 및 도 26B는 마우스에서 Tarlox-TKI에 대한 (a) 혈장 농도 대 시간 및 (b) 뇌 농도 대 시간 곡선을 나타낸다.
도 27A 및 도 27B는 각각의 ATP Km에서 방사선계측 키나제 검정에서의 각종 (A) EGFR 및 (B) HER2/ERBB2 돌연변이 키나제에 대한 타를록소티닙-E의 생화학적 IC50을 나타낸다.
도 28A, 도 28B, 도 28C, 도 28D 및 도 28E는, (A) H773insNPH, (B) D770insSVD, (C) V769insASV, (D) A763insFQEA 및 (E) H773insH를 포함하는, 각종 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포주의 성장 저해를 나타낸다.
도 29A, 도 29B, 도 29C 및 도 29D는 (A) del19/C797S, (B) del19/C797S/T790M, (C) L858R/C797S, 및 (D) L858R/C797S/T790M를 포함하는, del19 및 L585R ± T790M을 이용한 EGFR C797S 이중 및 삼중 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포주의 성장 저해를 나타낸다.
도 30A, 도 30B 및 도 30C는 (A) A775_G776insYVMA, (B) G776delinsVC, 및 (C) P780_Y781insGSP를 포함하는, 각종 HER2 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포주의 성장 저해를 나타낸다.
도 31A 및 도 31B는 (A) A775_G776insYVMA C805S 및 (B) G776delinsVC C805S를 포함하는, C805S에 의한 HER2 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포주의 성장 저해를 나타낸다.
도 32A 및 도 32B는 (A) del19 + L718V, del19 + G724S, del19 + L792F, del19 + C797S, 및 del19 + L792H, 및 (B) L858R + L718Q, L858R + L718V, L858R + L792F, L858R + C797G, 및 L858R + L792H와 함께 타를록소티닙-E를 포함하는, 각종 3차 오시머티닙 내성 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포주의 성장 저해를 나타낸다.
도 33은 이식 후 13-일로부터 YH25448 또는 오시머티닙으로 처리된 경우 두개내 종양 성장을 나타낸다.
도 34A 및 도 34B는 HCC827(Del 19 EGFR, 도 34A) 및 PC9(Del 19/WT EGFR, 도 34B)에서의 에를로티닙과 비교하여 타를록소티닙을 나타낸다.
도 35는 HER2-양성 NCI-N87 위 종양 이종이식에 대한 타를록소티닙 활성도를 나타낸다.
도 36은 EGFR 엑손 20 삽입 (A767_V769dupASV) 환자-유래 세포주 CUTO-14 이종이식 모델에서의 타를록소티닙 활성도를 나타낸다.
도 37은 H1781(HER2 G776Ins V_G/C) 이종이식 모델에서 VEGFR2 저해제에 의한 타를록소티닙 상승작용적 활성도를 나타낸다.
본 개시내용은 부분적으로는, 소정의 나이트로메틸아릴 4차 암모늄염(NMQ 전구약물로도 지칭됨)이 소정의 HER-유도 암을 치료 또는 예방하기 위한 소분자 EGFR 저해제로서 사용될 수 있는 발견에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 소분자 EGFR 저해제(RN-4000; "(E)-4-((4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,N-다이메틸-N-((1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-옥소부트-2-엔-1-아미늄염(브로마이드)"으로도 공지됨; 본 명세서에서 "(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드"로도 지칭됨; 본 명세서에서 화합물 A, RN-4000, TRLX, 또는 타를록소티닙로도 지칭됨) 및/또는 이의 활성 대사산물(RN-4000E; "(E)-N-(4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드"로도 공지됨; 본 명세서에서 "(2E)-N-[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드"로도 지칭됨); 본 명세서에서 화합물 B로도 지칭됨)는 소정의 HER-유도 암을 치료 또는 예방하기 위하여 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR-유도된다.
화합물 A가, 이하에 묘사된 바와 같이, 양이온 또는 염, 예를 들어, 브로마이드염으로서 존재할 수 있는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
화합물 A 및 화합물 B의 구조가 이하에 제공된다:
Figure pct00001
본 개시내용은, 소정의 HER-유도 암을 치료 또는 예방하기 위하여, 화합물 A 및/또는 화합물 B의 임의의 다른 소분자 유사체를 비롯한, 다른 NMQ 전구약물 및/또는 소분자 EGFR 저해제의 사용을 더 상정한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다. 이러한 NMQ 전구약물 및/또는 소분자 EGFR 저해제는, WO2010104406, WO2011028135, US20120077811 및 US20120202832(이들 각각은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입됨)에 개시된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 4차 질소 염 화합물의 NMQ 전구약물을 상정한다:
Figure pct00002
식 중,
X는 임의의 음하전된 반대이온이고;
R1은 화학식 -(CH2)nTr의 기이되, 여기서 Tr은 방향족 나이트로헤테로환 또는 방향족 나이트로탄소환이고 -(CH2)nTr은 환원적으로-활성화된 단편화 촉발제("환원적 촉발제")로서 작용하고; 그리고
n은 0 내지 6의 정수이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 3차 아민 키나제 저해제 (R2)(R3)(R4)N의 지방족 또는 방향족 기이거나, 또는 R2, R3 및 R4 중 2개는 키나제 저해제의 지방족 또는 방향족 헤테로환식 아민 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R2, R3 및 R4 중 하나는 존재하지 않을 수 있고, R2, R3 및 R4 중 2개는 키나제 저해제의 방향족 헤테로환식 아민 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식　II를 갖는다:
Figure pct00003
식 중,
X는 임의의 음하전된 반대이온이고;
Y는 N 또는 C-R7이되, 여기서 R7은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하기 화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc 중 하나의 기로부터 선택되고:
Figure pct00004
식 중, *는 부착점이고;
T는 O, NH, N(C1-C6 알킬), 및 직접 연결로부터 선택되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
U는 OR10, CF3, OCF3, CN, NR11R12, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, N1-메틸피페라진일, 몰폴린일, CON(R13)(R14), SO2N(R15)(R16), N(R17)COR18, N(R19)SO2R20, COR21, SOR22, SO2R23 및 COOR24로부터 선택되고; 그리고
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Z는 N 또는 C-CN이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
R1은 화학식 (CH2)nTr의 기이되, 여기서 Tr은 방향족 나이트로헤테로환 또는 방향족 나이트로탄소환이고, -(CH2)nTr은 환원적 촉발제로서 작용하고;
그리고 n은 0 내지 6의 정수이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CH2CH2OH 및 CH2CH2O(C1-C6 알킬)로부터 선택되거나; 또는 R2와 R3은 함께 비-방향족 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R5는 아닐린, 인돌, 인돌린, 아민, 아미노인돌 및 아미노인다졸로부터 선택되되, 이들 각각은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH2, CO(C1-C6 알킬), SO2NH2 및 SO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R6은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, 및 하기 화학식 IV의 기로부터 선택되고:
Figure pct00005
식 중,
*는 부착점이고;
V는 (CH2)k, O, NH 및 N(C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
k는 0 내지 6의 정수이고, 그리고
R25는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 할라이드(예컨대, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 토실레이트, 락테이트, 시트레이트 및 폼에이트로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 할라이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 하기 화학식 Va 내지 Vq 중 하나의 기이다:
Figure pct00006
식 중:
*는 화학식 II의 화합물의 4차 질소에 대한 부착점이고;
R26은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, CF3, OCF3, F, Cl, Br, I, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6 알킬), CONH2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, CO(C1-C6 알킬), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, SO2(C1-C6 알킬), 및 위에서 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 기로부터 선택되고, *는 화학식 V의 기에 대한 부착점이고;
R27은 H, C1-C6 알킬, 및 위에서 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 기로부터 선택되고, *는 화학식 V의 기에 대한 부착점이고; 그리고
R28은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 하기 화학식 Vr 내지 Vae 중 하나의 기이다:
Figure pct00007
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 화학식 Vc의 기이되, 여기서 R26은 H이고 R27은 CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 화학식 Vd의 기이되, R26은 H, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸), C1-C6 알콕시(예컨대, OCH3), C2-C6 알킨일(예컨대, 에틴일), CONH2, CONHMe, CF3, OCF3, Br, NO2 및 CN으로부터 선택되고, R27은 CH3, CH2CH2CONH2 및 CH2CH2CN으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 하기 화학식 Vd의 기이다:
Figure pct00008
식 중, *는 부착점이고, R26은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, R27은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R26은 H, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, -CN, -CONH2 및 프로핀-1-일로부터 선택되고, R27은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R26은 H이고, R27은 C1-C3 알킬(예컨대, 메틸)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 화학식 Vd의 기이되, R26은 1-프로핀일이고 R27은 CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 화학식 Vq의 기이되, R26은 H, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C1-C6 알콕시(예컨대, OCH3)로부터 선택되고, R27은 CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 화학식 Vd(1) 내지 Vd(7) 중 어느 하나의 기이다:
Figure pct00009
몇몇 실시형태에 있어서, R27은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서 R27은 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2와 R3은 피롤리디늄, 피페리디늄, 피페라지늄, N1-메틸피페라지늄 및 몰폴리늄으로부터 선택된 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5는 하기 화학식 VIa 내지 VIg 중 하나의 기이다:
Figure pct00010
식 중,
*는 부착점이고;
R29, R36, R37, R39, R44, R49 및 R54는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R30, R31, R32, R33, R34, R35, R38, R40, R41, R42, R43, R45, R46, R47, R48, R50, R51, R52, R53, R55, R56, R57 및 R58는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH2, CO(C1-C6 알킬), SO2NH2 및 SO2(C1-C6 알킬)로부터 선택되고; 그리고
W는 N 또는 C-H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 N이고, Z는 N 또는 C-CN이고; 그리고
R1은 하기로부터 선택되고:
(a) 화학식 Vc의 기, 여기서 R26은 H이고 R27은 CH3임;
(b) 화학식 Vd의 기, 여기서 (i) R26은 H, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸), C1-C6 알콕시(예컨대, OCH3), C2-C6 알킨일(예컨대, 에틴일), CF3, OCF3, Br, NO2 및 CN로부터 선택되고, R27은 CH3, CH2CH2CONH2 및 CH2CH2CN으로부터 선택되거나; 또는 (ii) R26은 1-프로핀일이고, R27은 CH3임;
(c) 화학식 Vf의 기, 여기서 R26은 H이고 R27은 CH3임; 및
(d) 화학식 Vq의 기, 여기서 R26은 H, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸 및 에틸) 및 C1-C6 알콕시(예컨대, OCH3)로부터 선택되고, R27은 CH3임; 여기서
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 피롤리디늄, 피페리디늄, 피페라지늄, N1-메틸피페라지늄 및 몰폴리늄으로부터 선택된 고리를 형성하고; 그리고
R5는 하기로부터 선택되고:
(a) 화학식 VIa의 기, 여기서 *는 부착점이고, R29는 H이고, R30, R31, R32는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택됨;
(b) 화학식 VId의 기, 여기서 *는 부착점이고, R39는 H이고, R40 및 R41은 독립적으로 selected from H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고; R42 및 R43은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고; 그리고 W는 N 또는 C-H임; 및
(c) 화학식 VIf의 기, 여기서 *는 부착점이고, R49는 H이고, R50 및 R51은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; R52 및 R53은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 선택되고; W는 N 또는 C-H이고; R6은 H이고; X는 임의의 음하전된 반대이온이고; 그리고 n은 1 또는 2임.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 C-H 또는 C-(C1-C6 알콕시)이고, Z는 N 또는 C-CN이고; 그리고
R1은 하기로부터 선택되고:
(a) 화학식 Vc의 기, 여기서 R26은 H이고, R27은 CH3임;
(b) 화학식 Vd의 기의 기, 여기서 R26은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알킨일, CF3, OCF3, Br, NO2, 및 CN으로부터 선택되고, R27은 CH3, CH2CH2CONH2, 및 CH2CH2CN으로부터 선택되거나; 또는 R26은 1-프로핀일이고, R27은 CH3임;
(c) 화학식 Vf의 기, 여기서 R26은 H이고 R27은 CH3임; 및
(d) 화학식 Vq의 기, 여기서 R26은 H, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸 및 에틸) 및 C1-C6 알콕시(예컨대, OCH3)로부터 선택되고, R27은 CH3임;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 피롤리디늄, 피페리디늄, 피페라지늄, N1-메틸피페라지늄 및 몰폴리늄으로부터 선택된 고리를 형성하고;
R5는 하기로부터 선택되고:
(a) 화학식 VIa의 기, 여기서 *는 부착점이고; R29는 H이고; R30, R31, R32는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택됨;
(b) 화학식 VId의 기, 여기서 *는 부착점이고; R39는 H이고; R40 및 R41은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고; R42 및 R43은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고; W는 N 또는 C-H임; 및
(c) 화학식 VIf의 기, 여기서 *는 부착점이고; R49는 H이고; R50 및 R51은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; R52 및 R53은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 선택되고; W는 N 또는 C-H임;
R6은 H이고;
X는 임의의 음하전된 반대이온이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 C-R7이되, 여기서 R7은 화학식 IIIb의 기이고; Z는 N 또는 C-CN이고;
R1은 하기로부터 선택되고:
(a) 화학식 Vc의 기, 여기서 R26은 H이고, R27은 CH3임;
(b) 화학식 Vd의 기의 기, 여기서 R26은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알킨일, CF3, OCF3, Br, NO2 및 CN으로부터 선택되고, R27은 CH3, CH2CH2CONH2 및 CH2CH2CN으로부터 선택되거나; 또는 R26은 1-프로핀일이고; 그리고 R27은 CH3임;
(c) 화학식 Vf의 기, 여기서 R26은 H이고 R27은 CH3임; 및
(d) 화학식 Vq의 기, 여기서 R26은 H, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸 및 에틸) 및 C1-C6 알콕시(예컨대, OCH3)로부터 선택되고; 그리고 R27은 CH3임;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 피롤리디늄, 피페리디늄, 피페라지늄, N1-메틸피페라지늄 및 몰폴리늄으로부터 선택된 고리를 형성하고;
R5는 하기로부터 선택되고:
(a) 화학식 VIa의 기, 여기서 *는 화학식　II의 화합물에 대한 부착점이고; R29는 H이고; 그리고 R30, R31, R32는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택됨;
(b) 화학식 VId의 기, 여기서 *는 화학식　II의 화합물에 대한 부착점이고; R39는 H이고; 그리고 R40 및 R41은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고; R42 및 R43은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고; 그리고 W는 N 또는 C-H임; 및
(c) 화학식 VIf의 기, 여기서 *는 화학식　II의 화합물에 대한 부착점이고; R49는 H이고; 그리고 R50 및 R51은 독립적으로 H 또는 F로부터 선택되고; R52 및 R53은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 선택되고; 그리고 W는 N 또는 C-H로부터 선택됨;
R6은 H이고;
X는 임의의 음하전된 반대이온이고; 그리고
n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 VII을 갖는다:
Figure pct00011
식 중, 하기 중 어느 하나이다:
(1) R59는 H이고, 그리고
(a) R60은 (3-클로로벤질)옥시-이고 R61은 클로로이거나;
(b)R60과 R61은, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸을 형성하거나;
(c) R60은 2-피리디닐메톡시이고 R61은 클로로이거나;
(d) R60과 R61은 둘 다 클로로이거나;
(e) R60은 클로로이고 R61은 브로모이거나;
(f) R60과 R61은 둘 다 브로모이거나;
(g) R60은 플루오로이고 R61은 에틴일이거나;
(h) R60은 클로로이고 R61은 에틴일이거나;
(i) R60은 브로모이고 R61은 에틴일이거나;
(j) 4-위치에서의 R61과 함께 R60이 3-위치에 있을 경우 이외에, R60은 브로모이고 R61은 플루오로이거나;
(k) R60은 2-피리디닐메톡시이고 R61은 플루오로이거나; 또는
(l) R60은 2-피리디닐메톡시이고 R61은 브로모이거나;
또는
(2) R59, R60 및 R61 중 적어도 하나가 벤질옥시, 3-클로로벤질옥시 및 2-피리디닐메톡시로부터 선택되고, R59, R60 및 R61 중 적어도 하나가 벤질옥시, 3-클로로벤질옥시 또는 2-피리디닐메톡시가 아닌 경우, 나머지의 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 C2-C4 알킨일로부터 선택되되, 단 R59, R60 및 R61 중 하나는 벤질옥시 또는 2-피리디닐메톡시이고, R59, R60 및 R61 중 나머지 2개는 H이거나;
또는
(3) R59, R60 및 R61 중 2개는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸을 형성하고, 나머지 하나는 H, 할로겐 및 C2-C4 알킨일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII에 따른 화합물이다:
Figure pct00012
식중, R62는 H이고, 하기 중 어느 하나이다:
(a) R63은 (3-클로로벤질)옥시-이고 R64는 클로로이거나;
(b) R63과 R64는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 1-(3-플루오로벤질)-1H-피라졸을 형성하거나;
(c) R63은 2-피리디닐메톡시이고 R64는 클로로이거나;
(d) R63과 R64는 둘 다 클로로이거나;
(e) R63은 클로로이고 R64는 브로모이거나;
(f) R63은 브로모이고 R64는 클로로이거나;
(g) R63과 R64는 둘 다 브로모이거나;
(h) R63은 플루오로이고 R64는 에틴일이거나;
(i) R63은 클로로이고 R64는 에틴일이거나;
(j) R63은 브로모이고 R64는 에틴일이거나;
(k) R63은 브로모이고 R64는 플루오로이거나;
(l) R63은 2-피리디닐메톡시이고 R64는 플루오로이거나; 또는
(m) R63은 2-피리디닐메톡시이고 R64는 브로모이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(2E)-N-(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(1),
(2E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-부텐아마이드(2),
(2E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(3),
(2E)-N-[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(4),
(2E)-N-[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(5),
(2E)-N-[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(6),
(2E)-N-[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(7),
(2E)-4-(다이메틸아미노)-N-[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-부텐아마이드(8),
(2E)-N-[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(9),
(2E)-N-[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(10),
(2E)-N-[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(11),
(2E)-4-(다이메틸아미노)-N-{4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}-2-부텐아마이드(89) 및
(2E)-N-{4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(90).
상기 리스트에서 제공되는 화합물의 구조는 하기에 묘사된다:
Figure pct00013
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식　IX를 갖는다:
Figure pct00014
식 중, X는 임의의 음하전된 반대이온이고, R59, R60 및 R61은 화학식 VII에 대해서 정의된 바와 같고, R65은 H, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, -CN, -CONH2 및 프로핀-1-일로부터 선택되고, R66은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 X를 갖는다:
Figure pct00015
식 중, X는 임의의 음하전된 반대이온이고, R59, R60 및 R61은 화학식 VII에 대해서 정의된 바와 같고, R67은 H, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, -CN, -CONH2 및 프로핀-1-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학식 XI을 갖는다:
Figure pct00016
식 중, X는 임의의 음하전된 반대이온이고, R62, R63 및 R64는 화학식 VIII에 대해서 정의된 바와 같고, R68는 H, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, -CN, -CONH2, 및 프로핀-1-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 할라이드(예컨대, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 토실레이트, 락테이트, 시트레이트 및 폼에이트로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(2E)-4-[(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(12),
(2E)-4-[(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(13),
(2E)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(14),
(2E)-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(15),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(16),
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(17),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(18),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(19),
(2E)-4-{[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(20),
(2E)-4-{[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(21),
(2E)-4-[(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(22),
(2E)-4-[(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(23),
(2E)-4-[(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(24),
(2E)-4-[(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(25),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-[(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(26),
(2E)-4-[(4-{3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]아닐리노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(27),
(2E)-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(28),
(2E)-4-[(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(29),
(2E)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(30),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-[(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(31),
(2E)-4-[(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노]-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(32),
(2E)-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(33),
(2E)-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(34),
(2E)-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(35),
(2E)-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(36),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(37),
(2E)-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(38),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(39),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(40),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(41),
(2E)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(42),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(43),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(44),
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(45),
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(46),
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(47),
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(48),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(49),
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(50),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(51),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(52),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(53),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(54),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(55),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(56),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(57),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(58),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(59),
(2E)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(60),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(61),
(2E)-4-{[4-(3,4-다이브로모아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(62),
(2E)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(63),
(2E)-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(64),
(2E)-4-{[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(65),
(2E)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(66),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(67),
(2E)-4-{[4-(3-에틴일-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(68),
(2E)-4-{[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(69),
(2E)-4-{[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(70),
(2E)-4-{[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(71),
(2E)-4-{[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(72),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(73),
(2E)-4-{[4-(4-클로로-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(74),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(75),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(76),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(77),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(78),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(79),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(80),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(81),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(82),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(83),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(84),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(85),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(86),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(87),
(2E)-4-{[4-(4-브로모-3-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(88),
(2E)-4-({4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(91),
(2E)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-({4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(92),
(2E)-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-({4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(93),
(2E)-4-({4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(94),
(2E)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-({4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(95),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-({4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(96),
(2E)-4-({4-[3-플루오로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(97),
(2E)-4-({4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(98),
(2E)-4-({4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(99),
(2E)-4-({4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(100),
(2E)-4-({4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(101),
(2E)-4-({4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(102),
(2E)-N-{[2-(아미노카보닐)-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-({4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(103) 및
(2E)-4-({4-[3-브로모-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(104); 또는 이들의 임의의 다른 염(예컨대, 열거된 반대이온은 임의의 다른 반대이온 대신에 교환되며, 이는 몇몇 실시형태에 있어서 동일한 극성 - 음성 또는 양성의 약제학적으로 허용 가능한 반대이온임), 또는 이들의 용매화물.
상기 리스트에 제공된 화합물의 구조는 하기에 묘사된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-(4-나이트로-벤질)-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-(2-나이트로-벤질)-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-5-나이트로-1H-피롤-2-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-2-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(3-나이트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
1-((2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-4-옥소-2-부텐일)-1-[-(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페리디늄 브로마이드;
4-((2E)-4-{[4-(3-브로모아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-4-옥소-2-부텐일)-4-[-(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]몰폴린-4-이움 폼에이트;
(2E)-4-{[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)-6-퀴나졸린일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(4-플루오로-3-메톡시아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일) 메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,-N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-메톡시-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틴일-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,-N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-{[1-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(-3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 트라이플루오로아세테이트;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-{[1-(2-사이아노에틸)-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-({4-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-({4-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-({4-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N-[(2-메톡시-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-[(2-에틴일-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-({4-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-({4-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-{[1-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-({4-[-4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-({4-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-{[1-(2-사이아노에틸)-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-({4-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-메톡시-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틴일-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-{[1-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(-3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-[(2-사이아노-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3-에틴일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-N-{[1-(2-사이아노에틸)-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-{[4-(3-에틴-일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-({4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-[(3S)-테트라하이드로-3-퓨란일옥시]-6-퀴나졸린일}아미노)-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 트라이플루오로아세테이트;
(2E)-4-({4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-사이아노-7-에톡시-6-퀴놀린일}아미노)-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 트라이플루오로아세테이트;
(2E)-4-{[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-사이아노-7-에톡시-6-퀴놀린일]아미노-}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
2-(4-{[6-(2,6-다이클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}페녹시)-N,N-다이에틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]에탄암모늄 브로마이드;
2-(4-{[6-(2,6-다이클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}페녹시)-N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸-]N,N-다이에틸에탄암모늄 브로마이드;
4-{[6-(2,6-다이클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]피리디늄 브로마이드;
1-[2-(4-{[6-(2,6-다이클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}페녹시)에틸]-1-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일) 메틸]피페리디늄 브로마이드;
N,N-다이에틸-2-[({5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)아미노]-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]에탄암모늄 트라이플루오로아세테이트;
N-[(1,2-다이메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이에틸-2-[({5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-다이메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)아미노]에탄암모늄 브로마이드;
4-({[4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-퀴나졸린일]옥시}메틸)-1-메틸-1-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페리디늄 트라이플루오로아세테이트;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,-N-다이메틸-N-{[1-메틸-4-나이트로-2-(1-프로핀일)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,-N-다이메틸-N-[(1-메틸-2-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드;
(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-플루오로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N-[(4-에틸-1-메틸-2-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드; 및
(2E)-N-[(2-에틸-1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-{[4-(3-에틴-일아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 암, 구체적으로 HER-유도 암을 치료기 위하여 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치료될 암은 폐암을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 위암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 유방암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 두경부 편평세포암종(HNSCC)을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 위/위식도(GE) 연접부 암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 식도암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 침샘암(salivary cancer)을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 난소암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 자궁내막암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 자궁암을 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 췌장암을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 담도암을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 방광암을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 결장직장암을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 신장암을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 뇌 및/또는 척수암(교모세포종)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 림프종, 예컨대, 원발성 중추신경계 림프종을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 백혈병, 예컨대, 급성 림프모구 백혈병을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 폐암, 위암, 유방암, HNSCC, 위식도 연접부(GE Junction) 암, 식도암, 침샘암, 난소암, 자궁내막암, 자궁암, 전립선암, 췌장암, 결장암, 담도암, 방광암, 결장직장, 신장, 교모세포종, 중피종, 선암종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 유방암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 뇌암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 뇌 전이이다. 예를 들어, 뇌 전이는 중추신경계의 박에 있는 암으로부터 기원될 수 있고, 이어서 혈액-뇌 장벽을 교차하여 뇌에 전이될 수 있다. 따라서, 소정의 뇌 종양은 신체 내 어느 곳인가에서 기원되는 암과 연관(예컨대, 으로부터 유래)될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 뇌 전이는 비소세포 폐암과 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 요로상피세포암종이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 폐 선암종이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 위암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 척수암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 린치(Lynch) 및 린치-유사 결장직장암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 비소세포 폐암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 유방암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 뇌암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 뇌 전이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 뇌 전이는 EGFR 돌연변이와 연관되는(를 특징으로 하는) 비소세포 폐암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 요로상피세포암종이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 폐 선암종이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 위암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 척수암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이와 연관되는(예컨대, 를 특징으로 하는) 린치 및 린치-유사 결장직장암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 혈액-뇌 장벽을 교차할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 뇌암 또는 척수암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은, 혈액-뇌 장벽을 교차한, 교모세포종, 신경교종, 뇌줄기 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종, 신경외배엽 종양, 송과체 종양, 원발성 중추신경계 림프종, 및 급성 림프모구 백혈병으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 2차 뇌 전이(예컨대, 신체 내 어느 곳에서든 기원되지만 혈액-뇌 장벽을 교차하고 뇌에서 전이되는 암)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 뇌 전이를 가진 NSCLC를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뇌에서의 본 명세서에 개시된 화합물의 농도는 놀랍게도 HER-유도 뇌 또는 척수암을 치료하는데 충분하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 A는 혈액-뇌 장벽을 통과한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 A는 혈액-뇌 장벽을 통과하고 이의 활성 대사산물, 화합물 B로 전환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 A는 이의 활성 대사산물, 화합물 B로 전환되고, 이어서 화합물 B는 혈액-뇌 장벽을 통과한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 B는 혈액-뇌 장벽을 통과한다.
어떠한 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 본 명세서에 개시된 화합물은 몇 가지 기전을 통해서 소정의 HER 단백질, 예컨대, EGFR에 결합되는 것으로 여겨진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 도 1에 나타낸 시스테인(EGFR C797) 잔기와의 공유 결합을 통해서 EGFR에 결합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 공유 결합은 비가역적 상호작용이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 대안적인 기전, 예컨대, 활성 부위와의 가역적, 비공유 상호작용을 통해서 HER 단백질, 예컨대, EGFR에 결합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 다수의 상호작용을 통해서, 예컨대, 공유 상호작용 및 비공유 상호작용을 통해서 HER 단백질, 예컨대, EGFR에 결합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, HER 단백질, 예컨대, EGFR에서의 특정 돌연변이는, 본 명세서에 개시된 화합물과 단백질과의 결합에 영향을 미칠 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 ErbB-2 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 ErbB-3 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 ErbB-4 돌연변이를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 A763_Y764insFHEA를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 C797S/L858R을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 d746-750을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 d746-750/C797A를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 d746-750/C797S를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 d746-750/T790M/C797S를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 D770GY를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 D770_N771insNPG를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 G719C를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 G719S를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 L747S를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 L858R을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 L858R/T790M을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 L861Q를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 T790M/C797S/L858R을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 C797S를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 C797S이다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 단일, 이중 또는 삼중 돌연변이로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 이중 또는 삼중 EGFR 돌연변이로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이중 또는 삼중 EGFR 돌연변이에서 EGFR 돌연변이 중 적어도 하나는 C797S이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 D769H를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 D769Y를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 R896C를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 V777L을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 V777_G778insCG를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG 중 적어도 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 단일, 이중 또는 삼중 돌연변이로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 이중 또는 삼중 ErbB-2 돌연변이로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 돌연변이는 HER2, HER3 및 HER4 돌연변이로부터 선택된 EGFR 엑손 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이(Reiss et al J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1560-1568, Arcila et al Mol Cancer Ther. 2013 February; 12(2): 220-229), EGFR 휘귀 및 화합물 돌연변이(Beau-Faller et al Annals of Oncology 25: 126-131, 2014, Martin et al Clin Lung Cancer. 2019 May 11. pii: S1525-7304(19)30103-2, Mishra et al Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 69), pp: 114371-114392), 3차 오시머티닙 내성 돌연변이 L718Q/V, G724S, L792F/H, G796S, C797S/G(Thress et al., Nat. Med. 21 (6) (2015) 560-562; Nishino et al, Lung Cancer, Volume 126, 149 - 155; Le et al, Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6195-6203), EGFR 유전자 융합 EGFR-SEPT14, EGFR-RAD51(Konduri et al, Cancer Discov. 2016 Jun;6(6):601-11, Shah et al BMC Genomics. 2013; 14:818-832; Frattini et al, Nat Genet. 2013; 45:1141-1149), EGFR-PSPH 또는 추가의 C-말단 파트너, 및 EGFR 키나제 도메인 중복(EGFR-KDD)(Gallant et al, Cancer Discov. 2015 Nov;5(11):1155-63), D769H, D769Y, R896C, V777L, V777_G778insCG, G309A/E,S310F/Y, V659E/D, G660D, K753E, L755P/S, Del755-759, L768S, D769H/Y, V773L, A775_G776insYVMA, G776V/L, Cins, V777L, P780Ins, P780_Y781insGSP, V842I, L866M, R896C(Bose, et al., 2013, Cancer Discov 3:224-37; Greulich, et al., 2012, Proc Natl Acad Sci U S A 109:14476-81; Kavuri, et al., 2015, Cancer Discov 5:832-41; Ou, et al., 2017, J Thorac Oncol 12:446-457; Zuo, et al., 2016, Clin Cancer Res 22:4859-4869; Verma, et al., 2018, PLoS One 13:e0190942, 2018; Bellmunt, et al., 2015, Cancer Med 4:844-52; Kloth, et al., 2016, Gut 65:1296-305; Xu, et al., 2017, Clin Cancer Res 23:5123-5134; Stephens, et al., 2004, Nature 431:525-6; Shigematsu, et al., 2005, Cancer Res 65:1642-6; Wang, et al., 2006, Cancer Cell 10:25-38), 막근접(juxtamembrane) 및 막관통 도메인 돌연변이(Pahuja et al Cancer Cell 34, 792-806, November 12, 2018), S653C, S656C, V659E, G660D, 및 G660R, 및 JMD 돌연변이체 R677L, R678W, T686A, E693K, S649T, P650S, L651V, V659G, G660D, G660R, L663P, L674V, R677L, R678Q, R683Q, E693K, Q709L, 및 A710V 및 ErbB2 유전자 융합(HER2 fusion Refs: Yu, et al., 2015, J Transl Med 13:116, 2015; Ross, et al., 2013, Clin Cancer Res 19:2668-76; Ross, et al., 2014, Clin Cancer Res 20:68-75; Chmielecki, et al., 2015, Oncologist 20:7-12; Gao, et al., 2018, Cell Rep 23:227-238 e3; Mishra et al Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 69), pp: 114371-114392) ZNF207-HER2, MDK-HER2, NOS2-HER2, ERBB2-GRB7, ERBB2-CTTN, ERBB2-PPP1R1B, ERBB2-PSMB3 또는 추가의 N-말단 파트너, N181S, T244R, Y285C, R306S, V348L, D595V, H618P, D931Y, K935I(Kurppa etal, Oncogene (2015), 1-9), E317K, E452K, E542K, R544W, E563K, E836K, E872K(Prickett et al, Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1127-32) 및 HER4 유전자 융합 EZR-ERBB4, IKZF2-ERBB4, BGALT-ERBB4 또는 추가의 N-말단 파트너, T355I, F94L, G284R, D297Y, T355I, E1261A; V104M, A232V, P262H, G284R, T389K, V714M, Q809R, S846I 및 E928G; 임의의 활성화 돌연변이, TKI 내성 돌연변이, 유전자 융합, 키나제 도메인 중복 및 ErbB 수용체의 유전자 증폭으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 엑손 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, G719X, L747S, S768I, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이(Reiss et al J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1560-1568, Arcila et al Mol Cancer Ther. 2013 February; 12(2): 220-229), EGFR 휘귀 및 화합물 돌연변이(Beau-Faller et al Annals of Oncology 25: 126-131, 2014, Martin et al Clin Lung Cancer. 2019 May 11. pii: S1525-7304(19)30103-2, Mishra et al Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 69), pp: 114371-114392), 3차 오시머티닙 내성 돌연변이 L718Q/V, G724S, L792F/H, G796S, C797S/G, EGFR 유전자 융합 EGFR-SEPT14, EGFR-RAD51, EGFR-PSPH 또는 추가의 C-말단 파트너, 및 EGFR 키나제 도메인 중복(EGFR-KDD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 엑손 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 L858R 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, L858R 돌연변이는 L858R 및 T790M, L858R/C797S, 및 L858R/C797S/T790M으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 ErbB-2(HER2) 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2(HER2) 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L, V777_G778insCG, G309A/E,S310F/Y, V659E/D, G660D, K753E, L755P/S, Del755-759, L768S, D769H/Y, V773L, A775_G776insYVMA, G776V/L, Cins, V777L, P780Ins, P780_Y781insGSP, V842I, L866M, R896C, 막근접 및 막관통 도메인 돌연변이 S653C, S656C, V659E, G660D, 및 G660R, 및 JMD 돌연변이체 R677L, R678W, T686A, E693K, S649T, P650S, L651V, V659G, G660D, G660R, L663P, L674V, R677L, R678Q, R683Q, E693K, Q709L, 및 A710V 및 ErbB2 유전자 융합 ZNF207-HER2, MDK-HER2, NOS2-HER2, ERBB2-GRB7, ERBB2-CTTN, ERBB2-PPP1R1B, ERBB2-PSMB3 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, HER2 돌연변이는 A289D/I/N/T/V, A466T, A775_G776insSVMA, A775_G776insV, A775_G776insYVMA, C311R, C334S, C797S/Y, D227G/H/V/Y, D769H, D769Y, del.755-759, E321G, E790A/K/Q, G309A, G309E, G598V, G660D/R, G719A, G719A/C/D/S, G776 > VC, G776_V777 > AVCV, G776_V777 > AVGCV, G776_V777 > AVGSGV, G776_V777>VCV, G776C, G776S, G776V, G778S, I263T, I675M, I767M, L755S, L755S/W, L858R, L861Q/R, L866M, L869Q, L869R, N1219S, N319D, P780_Y781insGSP, P780ins, R103Q, R108G/K, R222C, R252C, R678Q, R678Q+L755W, R868W, R896C, S310F, S310Y, S768G/I/T, T733I, T790M, T798I/M, T862A, V659_660VE, V659E/D, V659E/G660R, V659E/V660R, V664E, V664F, V665M, V769L, V777_G778insC, V777A, V777L, V777M, V842I 및 Y772_V773insLMAY로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 돌연변이는 ErbB-3(HER3) 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-3(HER3)(Mishra et al Oncotarget. 2018 Jun 12; 9(45): 27773-27788; Jaiswal, et al., 2013, Cancer Cell 23:603-17) 돌연변이는 T355I, F94L, G284R, D297Y, T355I, E1261A; V104M, A232V, P262H, G284R, T389K, V714M, Q809R, S846I 및 E928G; 임의의 활성화 돌연변이, TKI 내성 돌연변이, 유전자 융합, 키나제 도메인 중복, 및 ErbB 수용체의 유전자 증폭으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, HER3 돌연변이는 A232A, A232V, D297Y, E332K, E928G, G284R, K329E, M91I, P262H, Q809R, R475W, R667C/H, S846I, T355I, T389K, V104L/M 및 V855A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 돌연변이는 ErbB-4(HER4) 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-4(HER4) 돌연변이는 N181S, T244R, Y285C, R306S, V348L, D595V, H618P, D931Y, K935I, E317K, E452K, E542K, R544W, E563K, E836K, E872K 및 HER4 유전자 융합 EZR-ERBB4, IKZF2-ERBB4, BGALT-ERBB4 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, HER4 돌연변이는 A657V, A705V, A710V, D595V, D609N, D931Y, E317D, E317K, E452K, E542K, E563K, E693G, E693K, E695K, E836K, E872K, G660D, G660R, G668E/R, G672R, G704E/R, G936R, H618P, I654L/M/T, I655M, I673F/M/V, I675L/M/T, I682M/T, K935I, L39F, L662V, L674I/V, L798R, M313I, M712L. N181S, P1033S, P409L, P650L/S, P699S/del, P700S, P702L, P702S, pG776insV_G/C, Q679E/H, Q709K, Q709L, Q711H, R106C/H, R1174Q, R306S, R393W, R491K, R544W, R677L, R677Q, R678P, R678Q, R678W, R683Q, R683W, R688L/Q/W, R689I/K, R713L/Q/W, R771C, R847C/H, R992C/S, S1246N, S1289A, S303F/Y, S341L, S653C, S653P, T244R, T652M, T652R, T686A/M/R, V348L, V659D, V659D/ins, V659E, V664F/I, V665M, V665M/del, V669A/L, V697L, V697L/M/del, V840I, Y111H, Y285C 및 Y685H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 엑손 19 결실은 d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S 및 d746-750/T790M/C797S로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 A702T, A743V, A767_V769dup, A840T, A840V, C620W, C797G, C797S, D770_N771delinsP, D855Y, E709_T710delinsD, E734V, E749Q, G724C, G724S, G735D, G779F, G796S, G857E, G863S, G874D, H773_V774delinsLM, H773dup, H835fs*35, H870R, K713T, K753E, K755S, L718Q, L718V, L730R, L747P, L768S, L792F/H, L792K, L844V, L858R, C797G를 가진 L858R, C797S를 가진 L858R, L718Q를 가진 L858R, L718V를 가진 L858R, L792F/H를 가진 L858R, T790M을 가진 L858R, N771_H773dup, N772delinsGY, P596L, P699L, P741S, P848L, Q791H, R831C, S768_D770 dup, S768_V769delinsIL, T725M, T790M, T847I, V765M, V773L, V834L, V843I 및 V843L로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 D770_N771>ASVDN, N771_P772>SVDNP, N771_H773dupNPH, N771_P772insHH, N771_P772insH, N771_P772insNN, N771_P772insG, N771_P772>GYP, N771_P772insGTDN, N771_P772insY, N771_P772insV, N771_P772insT, N771_P772>SVDSP, N771_P772>SPHP, N771_P772>SHP, N771_P772>SEDNS, N771_P772>RDP, N771_P772>KGP, N771_P772>KFP, N771dupN, N771>GY, V774_C775>AHVC, V774_C775>GNPHVC, V774_C775>GTNPHVC, V774_C775insHNPHV, V774_C775insHV, A769_D770insASV, A763_Y764insFQEA, A763_Y764insLQEA, A767_V769dupASV, S768_D779dupSVD, S768_V769>PL, S768_V769>TLASV, V769_D770insSAVS, V769_D770insSGSV, V769_D770insSLRD, V769_H773>LDNPNPH, V769_D770insE, V769_D770insGE, V769_D770insGTV, V769_D770insGVM, V769_N771dupVDN, D770_N771insG, D770_N771>GYN, D770_N771>GSVDN, D770_N771>GVVDN, D770_N771insH, D770_P772dupDNP, D770_N771>QVH, D770_N771insAVD, D770_N771insGT, D770_N771insGV, D770_N771>EGN, M793_P794>ITQLMP, H773_V774dupHV, H773_V774insY, H773_V774insNPY, H773_V774insTH, H773_V774insSH, H773_V774insPY, H773_V774insHPH, H773_V774>NPNPYV, H773_V774>PNPYV, H773dupH, H773>YNPY, P772_H773dupPH, P772_H773insGNP, P772_H773>RHPH, Y764_V765insHH, A767_S768insTLA, D770ins_N771insSVD, V774_C775insHV, P772_H773insGDP, I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, A763_Y764insFHEA, A775_G776insYVMA, G776>VC, V777_G778insCG, P780_Y781insGSP, D770>GY, D770_N771insY, D770_N771insGF, D770_N771insSVD, N771_P772insN, P772_H773insNP, P772_H773insNPH, H773_V774insAH, H773_V774insPH, H773_V774insH, H773_V774insNPH, 및 V774_C775insHV로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, A763insFQEA, D770_N771insNPG, D770GY, D770insSVD, H773insH, H773insNPH, V769insASV 및 V777_G778insCG로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 D770_N771>ASVDN, N771_P772>SVDNP, N771_H773dupNPH, 및 A763_Y764insFQEA로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 엑손 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R 중 적어도 하나의 EGFR 엑손 돌연변이이다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG 중 적어도 하나이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 화합물 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 돌연변이는 p.E709G p.L858R, p.E746_A750del p.T751P, p.E746_R748del p.A750P, p.G719A p.L861Q, p.G719A p.L861R, p.G719C p.L833_V834delinsFL, p.G719C p.L861Q, p.G719C p.S768I, p.G721D p.E746_A750del, p.G724S p.S768I, p.L833_V834delinsFL p.L858R, p.L833V p.H835L, p.L858R p.A871E, p.N700S p.S784F, p.N700S p.T783A, p.S720F p.L861Q, p.T725M p.K728E, p.T751_I759del p.L798F, p.V738F p.L858R 및 p.V834L p.L858R로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 융합 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 융합 돌연변이는 MDK-HER2, NOS2-HER2, 및 ZNF207-HER2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 융합 돌연변이는 MDK_ex4/HER2_ex11, NOS2_ex2/HER2_ex2, 및 ZNF207_ex2/HER2_ex18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 융합 돌연변이는 EGFR-KDD (키나제 도메인 중복), EGFR-NTRK1, EGFR-PPM1H, EGFR-PSPH, EGFR-PSPHP1, EGFR-RP11, EGFR-RP11-745C, EGFR-SEPT14, 및 EGFR-SEPT14 융합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 융합 돌연변이는 EGFR-SEPT14 및 ERBB2-PSMB3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 EGFR 비정형이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 비정형 돌연변이는 G719C, G719S, L747S 및 L861Q로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 희귀 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 복합 돌연변이, 엑손 18 del/ins, 엑손 18 G719X 돌연변이, 엑손 18 기타 치환, 엑손 20 삽입s, 엑손 20 기타 치환 및 L858R 복합 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 A767V769dupASV, A769D770insASV, E709D, E709X, G709A + G719S, G719A, G719A + S768I, G719C, G719S, G719S + L861Q, G719S + S768I, G719X, L858R + S768D770dupSVD, L858R + S768I, L858R + T790M, S768I 및 T790M로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 엑손 18 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 엑손 19 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 E697G, E709 T710delinsD, E709A + G719S, E709D, E709H T710del, E711K, 엑손 19, G719A, G719C, G719S, G719S + L861Q, L692V, p.A702T, p.A743V, p.E709_T710delinsD, p.E709G, p.E734V, p.E749Q, p.G724C/S, p.G735D, p.K713T, p.K728E, p.L730R, p.L747P, p.P699L, p.P741S, p.S720F, p.T725M, p.V738F, P699L, T725M 및 Y693I로 이루어진 군으로부터 선택된 엑손 18 또는 엑손 19 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 엑손 20 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 A763 Y764insFQEA, A767 V769dupASV, A767S768insSVR, D761 E762insEAFQ, D770 H773dupTTP, D770 N771insSVD, G796S, H773_V774dupH, H773_V774insPH, H773L + V774M, Ins 2AA, Ins 3AA, M766 V769insWPA, N771 delinsKPP, N771dupN, p.A767_V769dup, p.D770_N771delinsP, p.G779F, p.H773_V774delinsLM, p.H773dup, p.N771_H773dup, p.N771delinsGY, p.Q791H, p.S768_D770dup, p.S768_V769delinsIL, p.V765M, P772 C775dupPHVC, P772 H773dupH, P772 H773insDNP, P772 H773insLGNP, P772 H773insT, R776H, S768 D770dupSVD, L858R과 연관된 S768D770dupSVD, T725M, V769M 및 R776H로서 다른 돌연변이와 연관된 L858R과 연관된 S768D770dupSVD, S768I + V769L, L858R과 연관된 S768I, T725M, V769M 및 R776H으로서 다른 돌연변이와 연관된 L858R과 연관된 S768I, T790M, L858R과 연관된 T790M, T725M, V769M 및 R776H로서 다른 돌연변이와 연관된 L858R과 연관된 T790M, V769 D770delinsGI, V769 D770insL, V769M, 및 V774M으로 이루어진 군으로부터 선택된 엑손 20 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 엑손 21 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 p.A840T, p.A840V, p.A871E, p.D855Y, p.G857E, p.G863S, p.G874D, p.H835fs*55, p.H835L, p.L833_V834delinsFL, p.L833V, p.L861Q/R, p.P848L, p.R831C, p.T847I, p.V834L, p.V843I 및 p.V843L로 이루어진 군으로부터 선택된 엑손 21 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 복합 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 희귀 EGFR 돌연변이는 G719A + P772 H773dup, G719A + S768I, G719A + V769M, G719C + S768I, G719S + del 19(E746_A750del), G719S + L861Q, G719S + S768I, P. G724S + p.S768I, p.E709G + p.L858R, p.E746_A750del + p.T751P, p.E746_R748del + p.A750P, p.G719A + p.L861Q, p.G719A + p.L861R, p.G719C + p.L833_V834delinsFL, p.G719C + p.L861Q, p.G719C + p.S768I, p.G721D + p.E746_A750del, p.L833_V834delinsFL + p.L858R, p.L833V + p.H835L, p.L858R + p.A871E, p.N700S + p.S784F, p.N700S + p.T783A, p.S720F + p.L861Q, p.T725M + p.K728E, p.T751_I759del + p.L798F, p.V738F + p.L858R, p.V834L + p.L858R, P772 H773dup, S768 D770dupSVD + L858R, S768I + L858R 및 T790M + L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 복합 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 HER2YVMA 돌연변이체이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 오시머티닙 내성 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 오시머티닙 내성 돌연변이는 Del19 + C797S, Del19 + G724S, Del19 + L718V, Del19 + L792F, Del19 + L792H, L858R + C797G, L858R + C797S, L858R + L718Q, L858R + L718V, L858R + L792F, 및 L858R + L792H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 del 746_L750, del 747_L751/T790M, A767_V769dupASV, G13C, L858R, L858R/T790M, N771_H773dupNPH, Q61H, Q61K 및 S768_D770dupSVD로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이는 A763_Y764insFQEA, A767_S768insTLA, A767_V769dupASV, D770_N771insGT, H773_V774insNPH를 동반하는 D770N, G776V/L, Cins, GSP 781-783 ins, M766_A767insAI, S768_D770dupAVD, S768I, G719A와 함께 S768I, V769L과 함께 S768I, V765insHH, V769_D770insASV, V774_C775insHV 및 YVMA 776-779 ins로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 위암과 연관된 EGFR 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 위암과 연관된 EGFR 돌연변이는 MDK_ex4/HER2_ex11, NOS2_ex2/HER2_ex2, 및 ZNF207_ex2/HER2_ex18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 폐암과 연관된 EGFR 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 폐암과 연관된 EGFR 돌연변이는 L858R이다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 비소세포 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 비소세포 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이는 L858R, L858R/T790M, del19, del19/T790M, del19/T790M/C797S, L861Q 및 G719C/S768I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 요로상피세포암종과 연관된 EGFR 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 요로상피세포암종과 연관된 EGFR 돌연변이는 R157W, S310F/Y 및 V777L/A/M으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 유방암과 연관된 EGFR 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유방암과 연관된 EGFR 돌연변이는 I655V, K676R, K753E, L755S, L768S, Q680R, R647K 및 V773L로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 돌연변이는 린치 및 린치-유사 결장직장암과 연관된 EGFR 돌연변이이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 린치 및 린치-유사 결장직장암과 연관된 EGFR 돌연변이는 A848T, G865R, L726F, L755S/F, A848T를 가진 L755S, V842I를 가진 L755S, 및 V842I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 오시머티닙, 게피티닙, 아파티닙 및 에를로티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종에 내성이 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 오시머티닙에 내성이 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 게피티닙에 내성이 있다. 더욱 소정의 실시형태에 있어서, 암은 아파티닙에 내성이 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 에를로티닙에 내성이 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 설명된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어의 각각은 이 부문에서 와 관련된 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은 해당 표현의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예로써, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 효소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약"은, 양, 시간적 지속기간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 경우, 특정 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 더욱더 바람직하게는 ±1%, 더더욱 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하는데, 그러한 변동은 개시된 방법을 수행하기에 적절하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아파티닙"은 N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-퓨란일]옥시]-6-퀴나졸린일]-4(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다.
질환 또는 장애는, 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 이러한 증상을 환자가 경험하는 빈도 또는 둘 다가 저감되면 "완화"된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬", "알켄일", "알킨일" 및 "알콕시"는 직쇄기 및 분지쇄기와 비치환기 및 치환기 둘 다를 포함한다. 선택적 치환체는, 제한 없이, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, OH, NH2, NO2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, CONH2, CO(C1-C6 알킬), SO2NH2 및 SO2(C1-C6 알킬)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족 나이트로헤테로환"은 1개 이상의 나이트로(NO2)기에 의해 임의의 고리 위치에 치환된 방향족 헤테로환식 모이어티를 의미한다. 방향족 헤테로환식 모이어티는 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 4 내지 12개의 원자를 함유하는 단환식 또는 이환식 고리일 수 있다. 방향족 헤테로환식 모이어티는 연결된 탄소 또는 질소일 수 있다. 방향족 헤테로환식 모이어티는 추가로 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 헤테로원자에서 1개 이상의 추가의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체는 화학식 V에서 R26에 대해서 정의된 바와 같은 기들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족 나이트로탄소환"은 1개 이상의 나이트로(NO2)기로 임의의 위치에서 치환된 벤젠 모이어티를 의미한다. 또한, 2개의 인접한 고리 탄소 원자는 선택적으로 연결되어 접합된 탄소환식 또는 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다. 벤젠 모이어티(및 선택적인 접합 고리)는 추가로 임의의 이용 가능한 탄소 또는 헤테로원자에서 1개 이상의 추가의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체는 화학식 V에서 R26에 대해서 정의된 바와 같은 기들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동-투여된" 및 "공동-투여"는, 또한 본 명세서에서 상정된 장애 또는 질환을 치료할 수 있는 화합물과 함께 본 명세서에서 상정되는 화합물 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 공동-투여된 화합물은, 개별적으로 또는 단일 치료 접근법의 일부로서 임의의 종류의 조합으로 투여된다. 공동-투여된 화합물은 다양한 고체, 겔 및 액체 제형 하에 고체 및 액체의 혼합물로서 그리고 용액으로서 임의의 종류의 조합으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 적어도 하나의 본 명세서에서 상정되는 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 비강, 폐 및 국소 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기법이 당업계에 존재한다.
용어 "용기"(container)는 안정성 및/또는 수분 흡수를 유지하기 위한 보호를 추가하거나 약제학적 조성물을 유지하기 위한 임의의 리셉터클(receptacle)를 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 용기는 이중 챔버에 존재하는 액체(용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조 고체, 용액 및 분말 또는 동결건조 제형과 같은 약제학적 조성물을 함유하는 패키지이다. 다른 실시형태에 있어서, 용기는 약제학적 조성물을 수용하는 패키지가 아니며, 즉, 용기는 포장된 약제학적 조성물 또는 포장되지 않은 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용 설명서를 포함하는 박스 또는 바이알과 같은 리셉터클이다. 또한, 포장 기법은 당업계에 잘 알려져 있다. 약제학적 조성물의 사용 설명서는 약제학적 조성물을 수용하는 패키지 상에 포함될 수 있고, 그러한 설명서는 포장된 제품에 대한 증가된 기능적 관계를 형성하는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 설명서는 의도된 기능을 수행하는, 예컨대, 환자의 호흡 장애를 치료, 예방 또는 감소시키는 화합물의 능력에 관한 정보를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "결정하는"은 일반적으로 임의의 측정 형태를 지칭하며, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 종양 세포에서 돌연변이, 예를 들어, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 용어 "결정하는"은 정량 결정 및/또는 품질 결정 둘 다를 포함한다. 돌연변이(예컨대, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이)는 본 명세서에 더욱 개시된 바와 같은 것들을 비롯하여 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "질환"은, 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않은 경우, 동물의 건강이 열화되기 시작하는 동물의 건강 상태이다.
동물에서 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만 동물의 건강 상태가 장애의 부재 시보다 덜 바람직한 건강 상태이다. 미치료 된 상태에서, 장애는 반드시 동물의 건강 상태의 추가의 감소를 일으키지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량", "약제학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 비독성이지만, 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 화합물 또는 제제의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 저감 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 목적하는 변화일 수 있다. 임의의 개별적인 사례에서 적절한 치료적 양은 일상적인 실험을 이용해서 당업자에게 의해 결정될 수 있다. 치료적 유익 또는 개선은 장애 또는 질환과 연관된 어느 하나, 대부분 또는 모든 증상, 합병증, 결과 또는 기저 원인의 완전한 제거를 필요로 하지 않는다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체의 병태의 일시적, 중기 또는 장기, 점진적 개선, 또는 하나 이상의 연관된 유해 증상 또는 합병증 또는 결과 또는 기저 원인의 발생, 빈도, 중증도, 진행 또는 지속기간의 부분적인 저감, 또는 시간 지속기간(시간, 일, 주, 개월 등)에 걸친 하나 이상의 유해 증상 또는 합병증 또는 결과 또는 기저 원인의 저해 또는 역전이 있을 때 만족스러운 종점이 달성된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에를로티닙"은 N-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "HER-유도 암"은, HER 단백질 중 하나에서의 돌연변이, 예컨대, EGFR 유전자 융합, EGFR 키나제 도메인 중복, ErbB-2 유전자 융합, ErbB-2 돌연변이, NRG1 유전자 융합, ErbB-3 돌연변이, 및/또는 ErbB-4 융합 등에 의해 어떤 방식으로든 유발되거나 촉진되는 암을 지칭한다.
HER-유도 암은 EGFR 유전자 융합, EGFR 키나제 도메인 중복, ErbB-2 유전자 융합, ErbB-2 돌연변이, NRG1 유전자 융합, ErbB-3 돌연변이, 및/또는 ErbB-4 융합의 존재에 의해 나타날 수 있다. HER-유도 암은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 오시머티닙, 게피티닙, 아파티닙 및/또는 에를로티닙에 대해 내성이 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, HER-유도 암은 EGFR 돌연변이, 또는 ErbB-2 돌연변이를 갖고, 여기서 EGFR 및/또는 ErbB-2 돌연변이는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 조직병리학, 영상화, 종양 성장, DNA 분석, RNA 분석 또는 기타 진단 수단에 의해 표현형으로 나타난다. 몇몇 실시형태에 있어서, 돌연변이는, 예컨대, 특정 돌연변이를 나타내는 하류의 생화학적 마커, 대사 마커, 순환 RNA, 또는 순환 DNA 등을 검출함으로써, 일반적인 생물학적 샘플로부터, 예컨대, 혈액, 조직, 소변 등으로부터 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 돌연변이는, 예컨대, ctDNA 또는 CTC를 사용한 액체 생검 또는 직접 종양 생검을 이용해서 시험될 수 있다.
"설명 자료"는, 본 명세서에서 그 용어가 사용되는 바와 같이, 키트에서 본 명세서에서 상정되는 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 전달하는데 사용될 수 있는 간행물, 기록물, 도포 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 설명 자료는, 예를 들어, 본 명세서에서 상정되는 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 용기에 부착될 수 있거나 또는 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 융기와 함께 출하될 수 있다. 대안적으로, 설명 자료는 수령인이 설명자료와 화합물을 협력적으로 사용하도록 용기와 별도로 출하될 수 있다. 설명 자료의 전달은, 예를 들어, 키트의 유용성을 전달하는 간행물 또는 기타 표현 매체의 물리적 전달에 의할 수 있거나, 또는 대안적으로 예를 들어, 컴퓨터에 의해, 예컨대, 전자 메일에 의해 또는 웹사이트로부터의 다운로드에 의해 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "가능성", "할 가능성이 있는", 및 유사어는 일반적으로 사건의 확률의 증가를 지칭한다. 따라서, "가능성", "할 가능성이 있는", 및 유사어는, 암 치료에 대한 반응성과 관련하여 사용될 경우, 일반적으로 개체가 암의 중증도 또는 암의 증상의 저감, 또는 암 진행의 지연 또는 늦춤을 나타낼 증가된 확률을 상정한다. 용어 "가능성", "할 가능성이 있는", 및 유사어는, 암 치료에 대한 반응성과 관련하여 사용될 경우, 또한 일반적으로 암 치료의 증가를 입증할 수 있는 지표의 증가를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오시머티닙"은 N-(2-{2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아마이드, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다.
용어 "환자", "대상체" 또는 "개체"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용되고, 본 명세서에 기재된 방법에 순응할 수 있는 시험관내이든 동소(in situ)이든지간에 임의의 동물 또는 이의 세포를 지칭한다. 비제한적인 실시형태에 있어서, 환자는 인간이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 치료를 필요로 하는 대상체이다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나를 포함하는 암을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 단일, 이중 또는 삼중 EGFR 돌연변이를 포함하는 암을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 단일, 이중 또는 삼중 ErbB-2 돌연변이를 포함하는 암을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성도 또는 특성을 없애지 않고 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉, 그 물질은 함유된 조성물의 성분의 어느 것인가와 유해한 방식으로 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 상호작용을 일으키는 일 없이 개체에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는, 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물을 운반 또는 운송하는 것과 연루된, 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 점증제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물은 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부까지 운반 또는 운송된다. 각각의 담체는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 양립 가능하고 환자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 약제학적 제형에 이용되는, 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열원 무함유수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 기타 비독성 상용성 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 활성도와 양립 가능하고 환자에게 생리학적으로 허용 가능한 모든 코팅제, 항균제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 기타 추가의 약제학적 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 무기산, 유기산, 용매화물, 수화물 또는 이들의 포접 화합물을 비롯한, 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산으로 제조된 투여되는 화합물의 염을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예측하다"는 미리 결정되거나 알려주는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 치료에 대한 반응성을 "예측하는"데 사용될 경우, 용어 "예측하다"는, 치료가 시작되기 전에, 또는 치료 기간이 실질적으로 진행되기 전에, 암 치료의 성과의 가능성이 시초에 결정될 수 있는 것을 의미한다. 예측적인 방법은 또한 예후 방법으로서 기재될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은, 제제 또는 화합물 성분의 투여 시에 이러한 증상이 발생되지 않은 대상체에서 질환 또는 병태와 연관된 증상의 개시를 회피 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은, 투여 후에, 적어도 하나의 특성에 관하여 생물학적으로 활성 또는 더욱 활성 화합물(또는 약물)로 대사 또는 다르게는 전환되는 화합물을 지칭한다. 약물에 관하여 전구약물은, 약물에 관하여 덜 활성 또는 비활성을 부여하지만, 전구약물이 투여된 후에 대응하는 약물이 대사 또는 기타 생물학적 과정에 의해 생성되도록 화학적 변형이 이루어지는 방식으로 화학적으로 변형된다. 전구약물은, 활성 약물에 관하여, 변화된 대사 안정성 또는 수송 특성, 더 적은 부작용 또는 더 낮은 독성, 또는 향상된 풍미를 가질 수 있다(예를 들어, 참고 문헌[Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392](본 명세서에 참조에 의해 편입됨) 참조). 전구약물은 대응하는 약물 이외의 반응물을 이용해서 합성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "종양 세포를 제공하는"은, (예컨대, 생검 등에 의해) 개체의 세포를 얻는 단계를 지칭하고/하거나 개체로부터 이미 얻어진 종양 세포의 샘플을 입수하는 단계를 지칭한다.
"치료적" 치료는, 병리의 징후를 감소 또는 제거할 목적으로, 병리의 징후를 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다.
치료와 관련하여 사용될 경우 용어 "반응성" 또는 "반응"은, 치료 중인 질환, 장애 또는 병태의 증상을 줄이거나 감소시킴에 있어서 치료의 유효성의 정도를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "증가된 반응성"은, 페소 또는 대상체의 치료와 관련하여 사용될 경우, 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용해서 측정된 경우 질환의 증상을 줄이거나 또는 감소시킴에 있어서 유효성의 증가를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유효성의 증가는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50%이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 종양 세포는 "샘플"을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 샘플은 생물학적 샘플을 포함하고, 예를 들어, 세포, 세포 배양액, 조직 및/또는 생물학적 유체일 수 있다. 적합하게는, 생물학적 샘플은 종양 세포 생검, 임상 시험으로부터의 복수의 샘플 등을 포함할 수 있다. 샘플은 미가공 샘플일 수 있거나, 또는 보관, 처리 또는 측정 전에 다양한 정도로 정제될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 본 명세서에서 상정되는 병태, 본 명세서에서 상정되는 병태의 증상 또는 본 명세서에서 상정되는 병태를 발병할 가능성을 치유, 힐링, 완화, 경감, 변화, 교정, 개선, 향상 또는 영향을 미칠 목적으로, 본 명세서에서 상정되는 병태, 본 명세서에서 상정되는 병태의 증상 또는 본 명세서에서 상정되는 병태를 발병할 가능성을 가진 환자에게 치료제, 즉, 본 명세서에 개시된 화합물을 (단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 조합하여) 도포 또는 투여하는 것, (예컨대, 진단 또는 생체외 도포를 위하여) 환자로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 도포 또는 투여하는 것을 지칭한다. 이러한 치료는 약리유전체학 분야에서 얻어지는 지식에 기초하여 구체적으로 맞춤화될 수 있거나 또는 변형될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 대상체가 특정된 암을 앓고 있는 동안 일어나는, 즉, 암의 중증도 또는 암의 증상을 저감시키고/시키거나 암의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용을 지칭한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, "치료" 또는 "치료하다"란 종양의 진행률의 5%, 10%, 25%, 50% 또는 100% 감소를 지칭한다. 다른 실시형태에 있어서, "치료"는 결정된 종양 부담(즉, 개체에 존재하는 암성 세포의 수, 및/또는 종양의 크기)의 5%, 10%, 25%, 50% 또는 100% 감소를 지칭한다. 또 다른 실시형태에 있어서, "치료"는 암의 임의의 물리적 증상(들)의 5%, 10%, 25%, 50% 또는 100% 감소를 지칭한다. 또 다른 실시형태에 있어서, "치료"는, 임의의 적합한 수단, 예컨대, 세포 계수치, 검정 결과 또는 다른 적합한 수단에 의해 결정되는 바와 같이, 개체의 일반적 건강의 5%, 10%, 25%, 50% 또는 100% 증가를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 암은, 예를 들어, HER-유도 암을 비롯하여 본 명세서에서 상정되는 것들을 포함하는 임의의 암일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "EGFR" 또는 "ErbB1" 또는 "ErbB-1" 또는 "HER1"은 상피세포 성장인자 수용체를 지칭한다. 인간 EGFR에 대한 아미노산(아이소폼 1; 정규 - UniProt ID P00533-1)은 서열번호 1에 열거되어 있다.
(정규 아이소폼과 관련하여) EGFR의 이하의 비제한적인 대안적인 아이소폼이 또한 상정된다:
아이소폼 2(UniProt ID P00533-2):
404-405: FL → LS
406-1210: 누락
아이소폼 3(UniProt ID P00533-3):
628-705: CTGPGLEGCP(서열번호 10)...GEAPNQALLR(서열번호 11)　→ PGNESLKAML(서열번호 12)...SVIITASSCH(서열번호 13)
706-1210: 누락
아이소폼 4(UniProt ID P00533-4):
628-628: C → S
629-1210: 누락
EGFR 유전자에 대한 뉴클레오타이드 서열은, cds를 완성하고, 대안적으로 스플라이싱되고, 서열번호 2에 열거되어 있다.
EGFR 엑손 18에 대한 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 3에 열거되어 있다.
EGFR 엑손 19에 대한 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 4에 열거되어 있다.
EGFR 엑손 20에 대한 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 5에 열거되어 있다.
EGFR 엑손 21에 대한 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 6에 열거되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ErbB2" 또는 "ErbB-2" 또는 "HER2" 또는 "HER-2"는 수용체 타이로신-단백질 키나제 erbB-2를 지칭한다. 인간 ErbB2에 대한 아미노산 서열(아이소폼 1; 정규 - UniProt ID P04626-1)은 서열번호 7에 열거되어 있다.
(정규 아이소폼과 관련하여) ErbB2의 이하의 비제한적인 대안적인 아이소폼이 또한 상정된다:
아이소폼 2(UniProt ID P04626-2):
1-610: 누락
아이소폼 3(UniProt ID P04626-3):
1-686: 누락
아이소폼 4(UniProt ID P04626-4):
1-23: MELAALCRWGLLLALLPPGAAST(서열번호 14) → MPRGSWKP(서열번호 15)
아이소폼 5(UniProt ID P04626-5):
1-30: 누락
아이소폼 6(UniProt ID P04626-6):
633-648: 누락
771-883: AYVMAGVGSP(서열번호 16)...ETEYHADGGK(서열번호 17) → TISNLFSNFA(서열번호 18)...LMCPQGAGKA(서열번호 19)
884-1255: 누락
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ErbB3" 또는 "ErbB-3" 또는 "HER3" 또는 "HER-3"은 수용체 타이로신-단백질 키나제 ErbB-3을 지칭한다. 인간 ErbB-3에 대한 아미노산(아이소폼 1; 정규 - UniProt ID P21860-1)은 서열번호 8에 열거되어 있다.
(정규 아이소폼과 관련하여) ErbB-3의 이하의 비제한적인 대안적인 아이소폼이 또한 상정된다:
아이소폼 2(UniProt ID P21860-2):
141-183: EILSGGVYIE(서열번호 20)...IVVKDNGRSC(서열번호 21) → GQFPMVPSGL(서열번호 22)...SKVPVTLAAV(서열번호 23)
184-1342: 누락
아이소폼 3(UniProt ID P21860-3):
331-331 C → F
332-1342: 누락
아이소폼 4 UniProt ID P21860-4):
1-59: 누락
아이소폼 5(UniProt ID P21860-5):
1-643: 누락
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ErbB-4" 또는 "ErbB-4" 또는 "HER4" 또는 "HER-4"는 수용체 타이로신-단백질 키나제 ErbB-4를 지칭한다. 인간 ErbB-4에 대한 아미노산(아이소폼 JM-A CYT-1; 정규 - UniProt ID Q15303-1)은 서열번호 9에 열거되어 있다.
(정규 아이소폼과 관련하여) ErbB-4의 이하의 비제한적인 대안적인 아이소폼이 또한 상정된다:
아이소폼 JM-B CYT-1(UniProt ID Q15303-2):
626-648: NGPTSHDCIYYPWTGHSTLPQHA(서열번호 24) → IGSSIEDCIGLMD(서열번호 25)
아이소폼 JM-A CYT-2(UniProt ID Q15303-3):
1046-1061: 누락
아이소폼 JM-B CYT-2(UniProt ID Q15303-4):
626-648: NGPTSHDCIYYPWTGHSTLPQHA(서열번호 26) → IGSSIEDCIGLMD(서열번호 27)
1046-1061: 누락.
본 개시내용 전체를 통해서, 본 개시내용의 각종 양상은 일정 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷에서의 설명은 단지 편의성 및 간단화를 위한 것일 뿐, 여기서의 개시내용에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되어서는 안되는 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 설명은 그 범위 내의 개별적인 수치값뿐만 아니라 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 소정 범위의 설명은 그 범위 내의 개별적인 숫자, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.1, 5.3, 5.5 및 6뿐만 아니라 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위범위를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 90 내지 100%의 범위에 대한 언급은 91 내지 99%, 92 내지 98%, 93 내지 95%, 91 내지 98%, 91 내지 97%, 91 내지 96%, 91 내지 95%, 91 내지 94%, 91 내지 93% 등을 포함한다. 90 내지 100%의 범위에 대한 언급은 또한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 등뿐만 아니라, 91.1%, 91.2%, 91.3%, 91.4%, 91.5% 등, 92.1%, 92.2%, 92.3%, 92.4%, 92.5% 등을 포함한다. 일련의 범위가 본 명세서를 통해서 개시되어 있다. 일련의 범위의 사용은 또 다른 범위를 제공하도록 상위 범위와 하위 범위의 조합을 포함한다. 이러한 구성은 본 특허 명세서를 통해서 모든 맥락에서 그리고 범위의 폭에 관계없이 적용된다. 따라서, 예를 들어, 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 75, 75 내지 100, 100 내지 150과 같은 일련의 범위에 대한 언급은, 5 내지 20, 5 내지 30, 5 내지 40, 5 내지 50, 5 내지 75, 5 내지 100, 5 내지 150, 및 10 내지 30, 10 내지 40, 10 내지 50, 10 내지 75, 10 내지 100, 10 내지 150, 및 20 내지 40, 20 내지 50, 20 내지 75, 20 내지 100, 20 내지 150 등과 같은 범위를 포함한다. 이것은 범위의 폭과 관계없이 적용된다.
조성물 및 방법
본 명세서에서는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI의 화합물을 이용하는 조성물 및 방법이 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 RN-4000 ["(E)-4-((4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N,N-다이메틸-N-((1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-옥소부트-2-엔-1-아미늄염(브로마이드)"; 본 명세서에서 "(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드" 화합물 A로도 지칭됨], 및/또는 RN-4000E ["(2E)-N-[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드"; 본 명세서에서 "(E)-N-(4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드"; 화합물 B로도 지칭됨]이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI의 화합물은, 약제학적 조성물의 일부이고, 이는 선택적으로 HER-유도(예컨대, 비제한적인 예에서, EGFR-유도) 약물-내성 암을 치료 또는 예방하는 적어도 하나의 추가의 제제를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 A 및/또는 화합물 B는 약제학적 조성물의 일부이고, 이는 선택적으로 HER-유도(예컨대, 비제한적인 예에서, EGFR-유도) 약물-내성 암을 치료 또는 예방하는 적어도 하나의 추가의 제제를 더 포함한다.
또한 본 명세서에서는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 또한 본 명세서에서는 대상체에서 EGFR-유도 약물-내성 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에서 상정되는 화합물, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI의 화합물, 예컨대, 화합물　A 및/또는 화합물 B, 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. HER-유도 암은, EGFR 유전자 융합, EGFR 키나제 도메인 중복, ErbB-2 유전자 융합, ErbB-2 돌연변이, NRG1 유전자 융합, ErbB-3 돌연변이, 및/또는 ErbB-4 융합에 의해 초래된 암을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
EGFR 원발-암유전자와 연루된 발암 변형이 표 1에 예시되어 있고, 이들 변형의 각각이 본 명세서에서 상정된다.
Figure pct00030
표 1에 관련된 참고문헌:
Figure pct00031
ErbB-2(HER2) 원발-암유전자와 연루된 발암 변형이 표 2에 예시되어 있고, 이들 변형의 각각이 본 명세서에서 상정된다.
Figure pct00032
표 2에 관련된 참고문헌:
Figure pct00033
Figure pct00034
본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물로 암을 가진 대상체를 치료하는 방법을 상정하되, 여기서 EGFR 및/또는 ErbB-2 돌연변이가 대상체의 종양 세포에 존재한다. 본 출원은 또한 이러한 방법의 관련된 용도를 상정한다.
이러한 EGFR 돌연변이 및/또는 ErbB-2 돌연변이를 가진 암은 돌연변이(들)의 존재를 나타내는 소정의 특징을 나타낸다. 예를 들어, 소정의 EGFR 돌연변이 또는 ErbB-2 돌연변이를 가진 암은 EGFR-TKI, 예컨대, 오시머티닙, 게피티닙, 아파티닙 및 에를로티닙에 대한 내성 및/또는 불량한 반응을 나타낸다(예컨대, 문헌[Takeda et al., 2018, Oncotarget 9(30): 21132, Hyman et al., 2018, Nature 554: 189-194](이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨) 참조). 따라서, 본 출원은 또한 암을 가진 대상체를 본 명세서에서 상정되는 화합물로 치료하는 방법을 상정하되, 대상체의 종양 세포에서 EGFR 돌연변이 및/또는 ErbB-2 돌연변이의 존재는 종양제제, 예컨대, EGFR-TKI에 대한 내성 및/또는 불량한 반응에 의해 표시된다.
EGFR 돌연변이 및/또는 ErbB-2 돌연변이는 또한 암의 특정 표현형 특징, 예를 들어, 조직병리, 영상화, 종양 성장, DNA 분석, RNA 분석 또는 기타 진단 수단, 및/또는 환자의 생존율로부터 표시될 수 있다(예컨대, 문헌[Naidoo et al., 2015, Cancer 121(18): 3212](이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입됨) 참조). 몇몇 실시형태에 있어서, 돌연변이는, 특정 돌연변이를 나타내는, 하류 생화학적 마커, 대사 마커, 순환 RNA 또는 순환 DNA를 검출함으로써 일반적인 샘플로부터, 예컨대, 혈액, 조직, 소변 등으로부터 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 돌연변이는, 예컨대, ctDNA 또는 CTC를 사용한 액체 생검 또는 직접 종양 생검을 이용해서 시험될 수 있다.
본 출원은 또한 암을 가진 대상체를 본 명세서에서 상정되는 화합물로 치료하는 방법을 상정하되, 여기서 치료는 재발암 또는 난치암을 지닌 대상체에 대한 유지 요법의 일부이다. 예를 들어, 본 출원은 대상체서의 내성암 또는 난치암을 본 명세서에 개시된 화합물로 치료하는 방법을 상정한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치료는 재발암 또는 안치암을 지닌 대상체에서 완전한 반응, 차도 및/또는 완전한 치유를 초래한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치료는 안정적인 질환을 유지하거나, 부분적인 반응(예컨대, 몇몇 종양 퇴행)을 초래하거나, 또는 완전히 퇴행된 종양의 재발을 예방한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 EGFR 돌연변이를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGFR 삽입 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R 중 적어도 하나이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 ErbB-2 돌연변이를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ErbB-2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG 중 적어도 하나이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 방법 및 관련된 용도의 화합물은, 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI의 화합물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 I, II, IX, X 및/또는 XI을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 VII 및/또는 VIII을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 12 내지 88 및 91 내지 104 중 하나이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 1 내지 11, 89 및 90 중 하나이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 17이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
일 양상에 있어서, 본 출원은 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은, 치료적 유효량의, "(2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드"(화합물 A), 및 (2E)-N-[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드(화합물 B)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A), 에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER3 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A), 에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER4 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A), 에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER3 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER4 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 폐암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 폐암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 폐암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 폐암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 폐암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 폐암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER3 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 폐암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 폐암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER4 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 뇌 전이의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 뇌 전이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 뇌 전이의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 뇌 전이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 뇌 전이의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 뇌 전이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER3 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 뇌 전이의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 뇌 전이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭을 검출하는 단계로서, 돌연변이는 HER4 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A, 화합물 B, 또는 이들의 조합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이(Reiss et al J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1560-1568, Arcila et al Mol Cancer Ther. 2013 February; 12(2): 220-229), EGFR 휘귀 및 화합물 돌연변이(Beau-Faller et al Annals of Oncology 25: 126-131, 2014, Martin et al Clin Lung Cancer. 2019 May 11. pii: S1525-7304(19)30103-2, Mishra et al Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 69), pp: 114371-114392), 3차 오시머티닙 내성 돌연변이 L718Q/V, G724S, L792F/H, G796S, C797S/G, EGFR 유전자 융합 EGFR-SEPT14, EGFR-RAD51, EGFR-PSPH 또는 추가의 C-말단 파트너, EGFR 키나제 도메인 중복(EGFR-KDD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L, V777_G778insCG, G309A/E,S310F/Y, V659E/D, G660D, K753E, L755P/S, Del755-759, L768S, D769H/Y, V773L, A775_G776insYVMA, G776V/L, Cins, V777L, P780Ins, P780_Y781insGSP, V842I, L866M, R896C, 막근접 및 막관통 도메인 돌연변이 S653C, S656C, V659E, G660D, 및 G660R, 및 JMD 돌연변이체 R677L, R678W, T686A, E693K, S649T, P650S, L651V, V659G, G660D, G660R, L663P, L674V, R677L, R678Q, R683Q, E693K, Q709L, 및 A710V 및 ErbB2 유전자 융합 ZNF207-HER2, MDK-HER2, NOS2-HER2, ERBB2-GRB7, ERBB2-CTTN, ERBB2-PPP1R1B, ERBB2-PSMB3 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2(HER2) 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 N181S, T244R, Y285C, R306S, V348L, D595V, H618P, D931Y, K935I, E317K, E452K, E542K, R544W, E563K, E836K, E872K 및 HER4 유전자 융합 EZR-ERBB4, IKZF2-ERBB4, BGALT-ERBB4 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-4(HER4) 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 T355I, F94L, G284R, D297Y, T355I, E1261A; V104M, A232V, P262H, G284R, T389K, V714M, Q809R, S846I 및 E928G로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-3(HER3) 돌연변이를 포함하거나; 임의의 활성화 돌연변이, TKI 내성 돌연변이, 유전자 융합, 키나제 도메인 중복 및 ErbB 수용체의 유전자 증폭인, 상기 검출하는 단계;
(c) EGFR 돌연변이 및 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
(d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체에서 HER-유도 암을 치료하는 방법을 제공하되, 여기서 돌연변이 대상체의 종양 세포에서 검출되고, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
상기 방법은, 치료적 유효량의, 화합물 A 및 화합물 B, 이의 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 대상체의 제공된 종양 세포에서 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) 돌연변이가 검출될 경우, 상기 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계;
(d) 치료적 유효량의 본 명세서에서 상정되는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 검출하는 단계;
(b) 돌연변이가 검출될 경우, 상기 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계;
(c) 치료적 유효량의 본 명세서에서 상정되는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 여기서 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출되고, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 상정되는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A 또는 화합물 B이다. 또 다른 양상에 있어서, 본 출원은, 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출되는 암을 지닌 대상체에서 암의 치료를 위한 조성물의 제조에서의 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용도를 제공하되, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 출원은, 돌연변이가 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출되는 대상체에서의 암의 치료용의 조성물의 제조에서의 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용도를 제공하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A 또는 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은, 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출되는 암을 지닌 대상체에서 암의 치료에서의 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용도를 제공하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 출원은, 돌연변이가 대상체의 종양 세포의 샘플에서 검출되는 암을 지닌 대상체에서 암의 치료에서의 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용도를 제공하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A 또는 화합물　B이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 출원은 HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용도를 제공하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은, 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출되는 암을 지닌 대상체에서의 암의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에서 상정되는 화합물을 제공하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다. 다른 실시형태에 있어서, 본 출원은, 돌연변이가 대상체의 종양 세포의 샘플에서 검출되는 암을 지닌 대상체에서 암의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에서 상정되는 화합물을 제공하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A 또는 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은, 하기를 포함하는, 암을 지닌 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 상정되는 화합물을 제공한다:
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계; 및
(c) 돌연변이가 검출된 경우, 치료적 유효량의 본 명세서에서 상정되는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 상정되는 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 검출하는 단계; 및
(b) 돌연변이가 대상체의 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 치료적 유효량의 본 명세서에서 상정되는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체에게는 약물-내성 암을 치료 또는 예방하는 적어도 하나의 추가의 제제, 또는 이의 염 또는 용매화물이 더 투여된다, 상정되는 추가의 항증식제의 비제한적인 예는 문헌[Merck Index (2006)]의 제14판(참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에서의 암 화학요법 약물 섭생에 대해서 열거된 화합물, 예컨대, 아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포사이드, 5-플루오로유라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시유레아, 이포스파마이드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 나목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가의 항증식제는 평행 경로를 조절하는 다른 분자 표적화제, 예컨대, MEK 1/2 저해제, AKT 저해제 및 mTOR 저해제, 단클론성 항체(예컨대, 세툭시맙), 옥살리플라틴, 젬시타빈, 게피니팁, 탁소테레, 아라 A, 아라 C, 허셉틴, BCNU, CCNU, DTIC, 및 악티노마이신 D를 포함한다. 더욱 추가의 항증식제는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Eleventh Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287 (2006)](참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에서 신생물 질환의 치료에서 사용되는 것으로 알려진 이들 화합물, 예컨대, 아미노글루테티마이드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘, 글라드리빈, 부설판, 다이에틸스틸베스트롤, 2',2'-다이플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라다이올, 5-플루오로데옥시유리딘, 5-플루오로데옥시유리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메트록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포사이드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트라이메틸멜라민, 유리딘 및 비노렐빈을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI 중 어느 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 추가의 제제는 대상체에게 공동-투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI 중 어느 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 추가의 제제는, 공동-제형화된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 A 또는 화합물 B 및 적어도 하나의 추가의 제제는 대상체에게 공동-투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물 A 또는 화합물 B 및 적어도 하나의 추가의 제제는 공동-제형화된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI 중 어느 하나의 화합물은, 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 점막경유, 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외, 흉강내, 복강내, 기관내, 귀, 안구내, 피하, 근육내, 피부내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소로부터 선택된 적어도 하나의 경로에 의해 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 포유동물은 인간이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 A 또는 화합물 B는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 점막경유, 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외, 흉강내, 복강내, 기관내, 귀, 안구내, 피하, 근육내, 피부내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로에 의해 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 포유동물은 인간이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
또한 본 명세서에서는 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI 중 어느 하나의 화합물, 어플리케이터 및 이의 사용을 위한 설명 자료를 포함하는 키트가 제공되되, 여기서 설명 자료는 HER-유도 암을 예방 또는 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
또한 본 명세서에서는 화합물 A 또는 화합물 B, 어플리케이터 및 이의 사용을 위한 설명 자료를 포함하는 키트가 제공되되, 여기서 설명 자료는 HER-유도 암을 예방 또는 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 HER-유도 약물-내성 암이다.
염
본 명세서에 기재된 화합물은 산과 염을 형성할 수 있고, 그러한 염은 본 출원에 포함된다. 일 실시형태에 있어서, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 용어 "염"은 본 명세서에 개시된 방법 내에서 유용한 유리 산의 부가염을 포괄한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적 용도에서의 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다. 그럼에도 불구하고 약제학적으로 허용 가능하지 않은 염은 본 출원의 실시에서의 유용성, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법 이내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형 과정에서의 유용성을 갖는, 높은 결정성과 같은 특성을 가질 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 황산염, 황산수소염, 염산, 브로민화수소, 요오드화수소, 질산, 탄산, 황산 및 인산(인산수소염 및 인산이수소염 포함)을 포함한다. 적절한 유기산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환식, 유기산의 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있고, 그 예는 폼산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 아트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트라이플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린(예컨대, 사카리네이트, 사카레이트)을 포함한다. 염은 임의의 본 명세서에서 상정되는 화합물에 관하여 산 또는 염기의 1, 1 이상의 몰당량의 분율로 구성될 수 있다.
본 명세서에서 상정되는 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은, 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이금속염을 포함하는 금속염, 예컨대, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 또한 염기성 아민, 예를 들어, N,N'-다이벤질에틸렌-다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루타민) 및 프로카인으로 이루어진 유기 염을 포함한다. 이들 염은 모두 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응함으로써 대응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
예측/식별 방법
본 출원은 또한 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대해서 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 상정한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 I, II, VII, VIII, IX, X 및/또는 XI의 화합물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 I, II, IX, X 및/또는 XI을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화학식 VII 및/또는 VIII을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 12 내지 88 및 91 내지 104 중 하나이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 1 내지 11, 89 및 90 중 하나이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 17이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
일 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) 돌연변이가 대상체의 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계를 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) 돌연변이가 대상체의 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체로부터의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 샘플은 종양 세포를 포함하고, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 검출하는 단계;
(b) 돌연변이가 대상체로부터의 샘플에서 검출될 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 검출하는 단계; 및
(b) 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계; 및
(b) 돌연변이가 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계를 포함하되;
돌연변이가 대상체의 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 삽입 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
돌연변이가 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계; 및
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계를 포함하되;
대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재는 치료에 대한 대상체의 반응성의 증가 가능성 또는 증가 반응성과 상관 관계가 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
본 명세서에서 제공되는 각종 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 대한 암을 지닌 대상체의 반응성의 예측은 종양 세포에서 돌연변이의 존재를 검출함으로써 행해지며, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체가 치료에 대해 반응할 가능성이 있다고 예측된 경우 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다.
본 출원은 또한 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지를 예측하는 방법을 상정한다.
일 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) 돌연변이가 대상체의 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체로부터의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 샘플은 종양 세포를 포함하고, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(b) 돌연변이가 대상체로부터의 샘플에서 검출될 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 검출하는 단계; 및
(b) 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계; 및
(b) 돌연변이가 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계를 포함하되;
돌연변이가 제공된 세포에서 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
돌연변이가 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 삽입 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
돌연변이가 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계; 및
(b) 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
돌연변이의 존재는 치료에 대한 대상체의 증가된 반응 가능성 또는 증가된 반응성과 상관 관계가 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
본 명세서에서 제공되는 각종 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는지의 예측은 종양 세포에서의 돌연변이의 존재를 검출함으로써 행해지며, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체가 치료에 대해 반응할 가능성이 있다고 예측된 경우 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다.
본 출원은 또한 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 상정한다.
일 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) 돌연변이가 제공된 종양 세포에서 검출된 경우 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체로부터의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 샘플은 종양 세포를 포함하고, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(b) 돌연변이가 대상체로부터의 샘플에서 검출될 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 검출하는 단계; 및
(b) 돌연변이가 대상체의 종양 세포에서 검출될 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계; 및
(b) 돌연변이가 샘플에서 검출될 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계를 포함하되;
돌연변이가 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 대상체의 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되, 여기서 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
돌연변이가 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이고;
돌연변이가 샘플에서 검출된 경우, 대상체는 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
다른 양상에 있어서, 본 출원은 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계; 및
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계를 포함하되;
돌연변이의 존재는 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
본 명세서에서 제공되는 각종 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 지닌 대상체의 식별은 종양 세포에서 돌연변이의 존재를 검출함으로써 행해지며, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이이다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별된 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 민감한지의 여부를 결정하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) 돌연변이가 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 민감한 것으로 진단하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 대상체가 치료에 민감한 것으로 결정된 경우 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은, 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 민감한지의 여부를 결정하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
(b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(c) 돌연변이가 제공된 종양 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 민감한 것으로 진단된 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은, 대상체가 치료에 대해 민감한 것으로 결정된 경우 대상체에 대한 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 출원은 암을 지닌 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 민감한지의 여부를 결정하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은,
(a) 대상체로부터의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 샘플은 종양 세포를 포함하고, 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이이거나; 또는 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
(b) 돌연변이가 세포에서 검출된 경우, 대상체가 본 명세서에서 상정되는 화합물에 의한 치료에 민감한 것으로 진단된 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 A이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 B이다.
조합 및 병행 요법
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은 본 명세서에서 상정되는 질환 및/또는 장애를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물과 동시에 사용될 경우 본 출원의 방법에서 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은 본 명세서에서 상정되는 질환 및/또는 장애를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물과 조합하여 본 출원의 방법에서 유용하다.
이들 추가의 화합물은, 본 출원의 화합물, 또는 다른 화합물, 예컨대, 본 명세서에서 상정되는 질환 및/또는 장애의 증상을 치료, 예방 또는 저감시키는 것으로 알려진 상업적으로 입수 가능한 화합물을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 본 명세서에서 상정되는 화합물 또는 이의 염, 및 본 명세서에서 상정되는 질환 및/또는 장애를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물의 조합은 본 명세서에서 상정되는 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서 상가적, 상보적 또는 상승작용적 효과를 갖는다.
또 다른 비제한적인 예에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은, HER-유도(예컨대, EGFR-유도) 약물-내성 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 제제와 동시에 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 2종 이상의 화합물의 조합물은 개별적인 화합물이 물리적으로 혼합되거나 또는 개별적인 화합물이 물리적으로 분리되는 조성물을 지칭할 수 있다. 병용 요법은 목적하는 상가적, 상보적 또는 상승작용적 효과를 내기 위하여 개별적으로 성분들을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화합물 및 제제는 조성물에 물리적으로 혼합된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 및 제제는 조성물에 물리적으로 분리된다.
상승작용적 효과는, 예를 들어, 적합한 방법을 이용해서, 예를 들어, 지그모이드(Sigmoid)-Emax 방정식(Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), 로위 가성성(Loewe additivity)의 방정식(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326), 중위-효과 방정식(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55), 및 아이소볼로그램의 사용을 통해서(Tallarida & Raffa, 1996, Life Sci. 58: 23-28) 계산될 수 있다. 위에서 언급된 각 방정식은 약물 조합의 효과를 평가함에 있어서 원조하기 위한 대응하는 그래프를 생성하기 위하여 실험적 데이터에 적용될 수 있다. 위에서 언급된 방정식과 연관된 대응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
투여/투여량/제형
투여 방식은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료적 제형은 본 명세서에서 상정되는 질환 또는 장애의 개시 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 수개의 분할된 투여량뿐만 아니라, 지그재그형 투여량(staggered dosage)이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량은 연속적으로 주입될 수 있거나, 또는 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 치료적 제형의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 요건에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 증감될 수 있다.
환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에게 본 출원의 조성물의 투여는, 본 명세서에서 상정되는 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 시간 기간 동안 투여량으로 공지된 절차를 이용해서 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는데 필요한 치료용 화합물의 유효량은 환자의 질환 또는 장애의 상태; 환자의 연령, 성별 및 체중; 및 본 명세서에서 상정되는 질환 또는 장애를 치료하는 치료용 화합물의 능력과 같은 인자에 따라서 달라질 수 있다. 투여 방식은 최적 치료적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 수개의 분할된 용량이 매일 투여될 수 있거나 또는 용량은 치료적 상황의 요건에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 저감될 수 있다. 본 명세서에서 상정되는 치료용 화합물의 유효 용량의 비제한적인 예는 약 1 내지 5,000㎎/체중 kg/일이다. 당업자는 관련된 인자를 연구하고 과도한 실험 없이 치료용 화합물이 유효량에 관하여 결정을 할 수 있을 것이다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 모드에 대해서 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
본 출원의 화합물의 치료적 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 환자의 현재 의료 상태 및 본 명세서에서 상정되는 질환 또는 장애의 진행에 따라 좌우된다.
당업계에서 통상의 지식을 가진 의사, 예컨대, 전문의 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차로 증가시키기 위하여 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물에서 사용되는 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용량을 시작할 수 있었다.
본 출원의 화합물의 적합한 용량은 하루당 약 0.01㎎ 내지 약 5,000㎎, 예컨대, 하루당 약 0.1㎎ 내지 약 1,000㎎, 예를 들어, 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 예컨대, 약 5㎎ 내지 약 250㎎의 범위일 수 있다. 용량은 단일 투여량으로 또는 다회 투여량으로, 예를 들어, 하루당 1 내지 4회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 다회 투여량이 사용될 경우, 각 투여량의 양은 동일 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 하루당 1㎜의 용량은 2회의 0.5㎎ 용량으로, 용량당 약 12시간 간격으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 본 명세서에서 상정되는 화합물은, 약 1㎍ 내지 약 10,000㎎, 약 20㎍ 내지 약 9,500㎎, 약 40㎍ 내지 약 9,000㎎, 약 75㎍ 내지 약 8,500㎎, 약 150㎍ 내지 약 7,500㎎, 약 200㎍ 내지 약 7,000㎎, 약 3050㎍ 내지 약 6,000㎎, 약 500㎍ 내지 약 5,000㎎, 약 750㎍ 내지 약 4,000㎎, 약 1㎎ 내지 약 3,000㎎, 약 10㎎ 내지 약 2,500㎎, 약 20㎎ 내지 약 2,000㎎, 약 25㎎ 내지 약 1,500㎎, 약 30㎎ 내지 약 1,000㎎, 약 40㎎ 내지 약 900㎎, 약 50㎎ 내지 약 800㎎, 약 60㎎ 내지 약 750㎎, 약 70㎎ 내지 약 600㎎, 약 80㎎ 내지 약 500㎎의 범위로, 그리고 이들 사이의 전부 또는 일부 증분일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용량은 약 1㎎ 내지 약 2,500㎎이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물에 사용된 본 명세서에서 상정되는 화합물의 용량은 약 10,000㎎ 미만, 또는 약 8,000㎎ 미만, 또는 약 6,000㎎ 미만, 또는 약 5,000㎎ 미만, 또는 약 3,000㎎ 미만, 또는 약 2,000㎎ 미만, 또는 약 1,000㎎ 미만, 또는 약 500㎎ 미만, 또는 약 200㎎ 미만, 또는 약 50㎎ 미만이다. 마찬가지로, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000㎎ 미만, 또는 약 800㎎ 미만, 또는 약 600㎎ 미만, 또는 약 500㎎ 미만, 또는 약 400㎎ 미만, 또는 약 300㎎ 미만, 또는 약 200㎎ 미만, 또는 약 100㎎ 미만, 또는 약 50㎎ 미만, 또는 약 40㎎ 미만, 또는 약 30㎎ 미만, 또는 약 25㎎ 미만, 또는 약 20㎎ 미만, 또는 약 15㎎ 미만, 또는 약 10㎎ 미만, 또는 약 5㎎ 미만, 또는 약 2㎎ 미만, 또는 약 1㎎ 미만, 또는 약 0.5㎎ 미만, 및 이들의 전부 또는 부분 증분이다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 조성물은 하루 1 내지 5회 이상의 범위의 투여량으로 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 조성물은 하루 1회, 2일마다, 3일마다 내지 주 1회 및 2주마다 1회를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 투여량의 범위로 환자에게 투여된다. 본 명세서에서 상정되는 각종 조합 조성물의 투여 빈도가 연령, 치료될 질환 또는 장애, 성별, 전체적인 건강 및 기타 인자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 많은 인자에 따라서 개체마다 달라지는 것임은 당업자에게 용이하게 명백하다. 따라서, 본 개시내용은 임의의 특정 투여 방식으로 제한되도록 해석되어서는 안되고, 임의의 환자에게 투여될 정확한 투여량 및 조성물은 환자에 대한 기타 모든 인자를 고려해서 담당 의사에 의해 결정된다.
하루당 투여되는 화합물의 양은, 비제한적인 예로, 매일, 하루 걸러, 2일마다 3일마다, 4일마다 또는 5일마다 투여될 수 있는 것이 이해된다. 예를 들어, 하루 걸러, 하루당 5㎎ 용량이 월요일에 시작되고, 처음 후속으로 수요일에 하루당 5㎎ 용량 투여되고, 두 번째 후속으로 금요일에 하루당 5㎎ 투여되는 등으로 할 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우에, 의사의 재량에 따라, 본 명세서에서 상정되는 화합물의 투여는 선택적으로 연속적으로 부여되고; 대안적으로 투여 중인 약물의 용량이 일시적으로 저감되거나 소정의 시간 길이(즉, "휴약일") 동안 일시적으로 중단시킨다. 휴약일의 길이는 선택적으로 2일 내지 1년, 예컨대, 단지 예로써, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일로 다양하다. 휴약일 동안 용량 저감은, 10% 내지 100%, 단지 예로써, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함한다.
일단 환자의 상태이 개선이 일어나면, 유지 용량이 필요시 투여된다. 후속하여, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는, 질환 또는 장애의 기능으로서, 개선된 질환이 유지되는 수준으로 저감된다. 일 실시형태에 있어서, 환자는 증상 및/또는 감염의 임의의 재발 시 장기 기준으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
본 명세서에 개시된 방법에 이용하기 위한 화합물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 치료를 받고 있는 환자에 대해서 단위 투여로서 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 지칭하며, 각 단위는, 적합한 약제학적 담체와 연합하여, 목적하는 치료 효과를 달성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 하루 용량 또는 다수 하루 용량 중 1회(예컨대, 하루당 약 1 내지 4회 또는 그 이상)일 수 있다. 다수 하루 용량이 사용될 경우, 단위 투여 형태가 각 용량마다 동일 또는 상이할 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료적 효능은 선택적으로 세포 배양액 또는 실험 동물에서 결정되며, 예를 들어, LD50(모집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)의 결정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 독성 효과와 치료적 효과 간의 용량비는 LD50과 ED50 간의 비로서 표현되는 치료 지수이다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 선택적으로 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 제형화하는데 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 가진 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 놓인다. 투여량은 선택적으로 이용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 달라진다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 사용해서 제형화된다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에서 상정되는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 또는 폴리알코올, 예컨대, 만니톨 및 솔비톨을 포함시키는 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 본 출원은 치료적 유효량의 본 명세서에서 상정되는 화합물을 단독으로 또는 제2의 약제학적 제제와 조합하여 유지하는 용기; 및 본 개시내용에서 상정된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 저감시키기 위하여 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제형은 통상의 부형제, 즉, 당업계에 공지된 임의의 적합한 투여 모드에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있고, 필요 시, 보조제, 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충제에 영영을 미치는 염, 착색제, 착향료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 필요 시 다른 활성제, 예컨대, 진통제와 조합될 수 있다.
본 명세서에서 상정되는 조성물 중 어느 하나의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 점막경유(예컨대, 설하, 혀, 협측(경유), 요도(경유), 질(예컨대, 질 경유 및 질 주위), 비강(내), 및 직장(경유)), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외, 흉강내, 복강내, 기관내, 귀, 안구내, 피하, 근육내, 피부내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
추가의 투여 형태
추가의 투여 형태는 미국 특허 제6,340,475호; 제6,488,962호; 제6,451,808호; 제5,972,389호; 제5,582,837호; 및 제5,007,790호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 추가의 투여 형태는 또한 미국 특허 출원 공개 제20030147952호; 20030104062호; 20030104053호; 20030044466호; 20030039688호; 및 20020051820호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 추가의 투여 형태는 PCT 출원 공개 번호 WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; 및 WO 90/11757호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
제어된 방출 제형 및 약물 전달 시스템
일 실시형태에 있어서, 본 출원의 제형은, 단기, 신속한-오프셋뿐만 아니라, 예를 들어, 서방출, 지연 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 서방출은 연장된 시간 기간에 걸쳐서 약물의 점차적인 방출을 제공하고, 반드시는 아니지만, 연장된 시간 기간에 걸쳐서 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준으로 될 수 있는 약물 제형을 지칭하는 통상의 의미로 사용된다. 시간 기간은 1개월 이상의 길이일 수 있고, 동일량의 제제가 볼루스 형태로 투여된 것보다 긴 방출이어야 한다.
서방출을 위하여, 화합물은 화합물에 서방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 친수성 물질로 제형화될 수 있다. 그와 같이, 본 명세서에 개시된 방법에 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어, 주사에 의해 또는 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 이식에 의해 미세입자의 형태로 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 화합물은, 서방출 제형을 이용해서, 환자에게 단독으로 또는 또 다른 약제학적 제제와 조합하여 투여된다.
용어 지연된 방출은, 본 명세서에서 약물 투여 후 소정 지연 후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시는 아니지만, 약 10분 내지 최대 약 12시간의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭하는 통상의 의미로 사용된다.
용어 박동성 방출은, 본 명세서에서 약물 투여 후 약물의 박동성 혈장 프로파일을 생성하는 방식으로 약물의 제형을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 통상의 의미로 사용된다.
용어 즉시 방출은 약물 투여 직후에 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 통상의 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단기는, 약물 투여 후에 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 이의 전부 또는 부분적 증분을 포함하는 임의의 시간 기간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 신속한-오프셋은 약물 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 이들의 전부 또는 부분 증분을 포함하는 임의의 시간 기간을 지칭한다.
당업자라면 단지 일상적인 실험을 이용해서 본 명세서에 기재된 구체적인 절차, 실시형태, 청구범위 및 실시예에 대한 많은 등가물을 확인할 수 있거나 인식할 것이다. 이러한 등가물은 본 개시내용의 범위 내인 것으로 간주되고 이에 수반되는 청구범위에 의해 커버되었다. 예를 들어, 당업계에 인지되어 있는 변형과 함께 그리고 단지 일상적인 실험을 이용해서, 반응 시간, 반응 크기/용적, 및 실험 시약, 예컨대, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 분위기, 및 환원제/산화제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 반응 조건에서의 변형은 본 출원의 범위 내인 것이 이해되어야 한다.
값 및 범위가 본 명세서에서 제공되는 한 모든 경우에, 이들 값 및 범위에 의해 포괄되는 모든 값 및 범위가 본 출원의 범위 내에 포괄되는 것을 의미하는 것이 이해되어야 한다. 또한, 값의 범위의 상한 또는 하한뿐만 아니라 이들 범위 내에 들어가는 모든 값이 또한 본 출원에 의해 상정된다.
이하의 실시예는 또한 본 출원의 양상들을 예시한다. 그러나, 이들은 결코 본 명세서에 제시된 바와 같은 본 출원의 교시 또는 개시내용의 제한은 아니다.
실시예
본 개시내용의 소정의 양상이 이제 이하의 실시예들을 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 개시내용은 결코 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되지만, 오히려 본 명세서에서 제공된 교시의 결과로서 입증되는 모든 변동을 포괄하도록 해석되어야 한다.
실시예 1: TRLX-TKI(화합물 B) 키나제 검정
타를록소티닙(TRLX 또는 화합물 A)은 병리학적으로 저산소 조건 하에 비가역적 EGFR/HER2 타이로신 키나제 저해제(TRLX-TKI; 이 경우에, 화합물 B)를 방출하는 저산소-활성화된 EGFR/HER2/HER4 TKI 전구약물이다. 대부분의 EGFR(HER1 또는 ErbB-1로도 공지됨) 돌연변이가 몇 가지 FDA-승인된 타이로신 키나제 저해제(TKI)에 대한 반응을 예측하는 한편, C797S 단일, 이중 및 삼중 돌연변이체를 비롯한 몇 가지 EGFR의 돌연변이는, EGFR 저해제에 대해서 상당히 감소된 민감도를 갖고 현재 승인된 표적화된 요법이 없는 타이로신 키나제 도메인 내 활성화 돌연변이이다.
화합물 B는 100μM에서 시작하여 4-배 연속 희석으로 10-용량 IC50 복제 모드에서 23종의 키나제에 대해서 시험되었다. 대조군 화합물인 스타우로스포린은, 20μM에서 시작하여 4-배 연속 희석으로 10-용량 IC50 모드에서 시험되었다. 반응은 RBC Km 결합 구조에 따라서 Km ATP에서 수행되었다. 얻어지는 IC50 데이터는 표 3에 나타낸다. 화합물 B 및 스타우로스포린 둘 다에 대한 활성도 곡선은 도 2 내지 도 24에 도시되어 있다. 화합물 B는 각종 ErbB 키나제에 대한 시험관내 키나제 검정의 스펙트럼에 걸친 역가 활성도를 나타낸다.
Figure pct00035
화합물 B 및 각종 키나제에 대한 계산된 IC50 값은 공지된 EGFR 저해제, 즉, 오시머(osimer), 아파티닙, 게피티닙, EGF816 및 TTI-2341에 대한 몇 가지 키나제에 대한 IC50값과 비교되었다.
Figure pct00036
표 4에 관련된 참고문헌:
Figure pct00037
표 4에서의 데이터는, 화합물 B가 다른 EGFR 저해제에 대해서 공개된 데이터와 비교해서 각종 EGFR(ErbB-1) 및 HER2(ErbB-2) 돌연변이, 특히 C797S 이중 및 삼중 돌연변이 d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, 및 L858R/T790M/C797S에 대한 시험관내 키나제 검정에서의 역가 활성도를 갖는 것을 나타낸다. 이것은 C797S 모집단에 대해서 특히 중요한데, 그 이유는 이러한 모집단이 현재 승인된 공유적, 비가역적 EGFR 저해제에 내성이 있기 때문이다.
실시예 2: 각종 EGFR 돌연변이체 비소세포 폐암 세포주에 대한 TRLX(화합물 A) 또는 TRLX-TKI(화합물 B)의 평가
비소세포 폐암(NSCLC)은 저산소 질환으로 특성규명되었고, 대략 15%의 폐 선암종이 EGFR 돌연변이를 품고 있다. 표 5에 제시된 EGFR 돌연변이를 가진 각종 인간 폐 선암종 세포주가 이들 돌연변이에 대한 표적화된 요법의 개발을 가속시키기 위하여, 유도되고 특성규명된다.
Figure pct00038
이들 세포주는 TRLX-TKI 또는 TRLX로 처리되고, 이들 유형의 돌연변이를 품고 있는 종양에 대한 치료제로서의 TRLX-TKI 및 TRLX의 적용 가능성을 확인하기 위하여 종양 성장에 대해 평가한다. 평가는, 예컨대, 세포 증식 및 성장 검정을, 시험관내 저해 효소 반응속도 검정, 질량 분광법, 평형 결합 검정 등을 이용해서 수행된다. 이 결과는 오시머티닙, 아파티닙, 게피티닙, EGF816 및 TTI-2341을 비롯하여 공지된 EGFR 저해제와 비교된다.
실시예 3: 정상 산소공급(호기성) 조건 하 그리고 낮은 산소공급(저산소) 조건 하에 암 세포주에 대한 TRLX(화합물 A) 및 TRLX-TKI(화합물 B)의 역가 평가
타를록소티닙(TRLX)은 저산소 조건 하에 비가역적 pan-ErbB 저해제(타를록소티닙-E, TRLX-TKI)를 방출하는 직접적 '산소 센서'로서 작용하는 나이트로 라디칼 음이온으로 환원죄는 저산소-활성화된 전구약물(HAP)이다. TRLX는 각종 세포주에서 TRLX-TKI를 방출하기 위하여 저산소-선택적 세포 대사를 겪는다. TRLX-TKI 항증식 활성도는 저산소에 대한 세포 노출 후 더 크다. TRLX-TKI는 돌연변이체-양성 EGFR-유도 NSCLC에서 활성이지만, 또한 저산소 하에 WT EGFR 및 HER2-유도 세포주에 대해서 나노몰 활성도를 입증한다.
Figure pct00039
표 6에서의 데이터는 화합물 A가 시험관내 암 세포주에서 역가 활성도를 갖는 것을 나타낸다. 또한 화합물 A가, 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 활성 TRLX-TKI(화합물 B)로 전환될 것으로 예상되는 저산소 조건 하에서 역가는 더 크다. 화합물 A 및 화합물 B는 각종 EGFR(ErbB-1) 및 HER2(ErbB-2) 돌연변이, 즉, L858R/T790M, Del747_L751/T790M, 및 WT EGFR 및 HER 유도 암 라인에 대해서 시험관내 세포 검정에서 역가 활성도를 갖는다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 이 돌연변이체 모집단은 현재 승인된 공유적, 비가역적 EGFR 저해제에 대해서 내성이 있다.
실시예 4. 각종 EGFR 및 HER2 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 TRLX(화합물 A) 및 TRLX-TKI(화합물 B)의 역가
EGFR 또는 HER2의 돌연변이체 형태를 발현하는 Ba/F3 세포의 확립
뮤린 pro-B 세포주 Ba/F3(RCB0805)은 RIKEN Bio Resource Center(일본 츠쿠바 소재)로부터 얻었다. 2차 EGFR 돌연변이를 갖고/갖지 않는 인간 EGFR 활성화 돌연변이(E746_A750 del(엑손 19 결실), L858R 돌연변이, 또는 엑손 20 삽입 중 하나(A763insFQEA, V769insASV, D770insSVD 또는 H773insNPH))를 발현하는 Ba/F3 세포는 이미 기재된 바와 같이 확립되었다(Nishino M. and Suda K., et al. Lung Cancer 2018). 이전의 연구에서 확립된 수개의 Ba/F3 라인이 또한 이 연구에서 사용되었다. HER2 엑손 20 삽입 돌연변이(A775_G776insYVMA, G776delinsVC, P780_Y781insGSP)를 발현하는 모든 Ba/F3 세포는 이전에 확립되었다(Koga T. and Kobayashi Y., et al. Lung Cancer 2018). 포지오티닙에 대해서 내성을 부여하는 2차 HER2 C805S 돌연변이를 가진 Ba/F3 세포가 또한 이미 확립되었다.
세포 성장 저해 검정
이하의 TKI, 즉, 타를록소티닙-E(활성화된 형태), 타를록소티닙(활성화 전 전구-약물), 아파티닙, 포지오티닙 및 오시머티닙 중 하나에 대한 세포 성장 저해 검정은 이전에 확립된 바와 같이 수행되었다(Nishino M. and Suda K., et al. Lung Cancer 2018). 간략하게 말하면, 2000개의 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 파종하였다. 24시간 후에, 표시된 약물 농도에서의 DMSO 또는 TKI를 첨가하고, 세포를 추가의 72시간 동안 배양하였다. Cell Counting Kit-8 시약(Dojindo Laboratories, 일본국 쿠마모토 소재)을 이용해서 각 약물의 성장 저해를 추정하기 위하여 비색 검정을 사용하였다. 각 실험은 3벌로 수행하였다.
각종 EGFR 및 HER2 돌연변이는 레트로바이러스 벡터를 이용해서 Ba/F3 세포에 도입하였다. TRLX(화합물 A) 및 TRLX-TKI(화합물 B), 포지오티닙, 아파티닙 및 오시머티닙에 대한 성장 저해 검정은 각종 EGFR 엑손 20 및 HER2 돌연변이를 가진 Ba/F3 세포에서 수행되었다.
Figure pct00040
표 7은 Ba/F3 세포에서의 타를록소티닙-E 세포 역가를 나타내며, 여기서 타를록소티닙-TKI는 EGFR 엑손20 삽입 돌연변이의 강력한 시험관내 저해를 나타낸다(도 28A 내지 도 28E).
Figure pct00041
표 8은 돌연변이된 EGFR의 세포 역가를 나타내며, 여기서 타를록소티닙-E는 생체내 EGFR C797S 돌연변이의 활성도를 나타낸다(도 29A 내지 도 29D).
Figure pct00042
Figure pct00043
타를록소티닙-E는 타를록소티닙과 비교된 역가 활성도를 나타내는데, 이는 넓은 치료창을 시사한다. 타를록소티닙-E는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 모든 시험된 Ba/F3 세포에 대한 효능을 나타내었다(표 10, 도 30A 내지 도 30C). H773insH 엑손 20 삽입 돌연변이는 모든 시험된 EGFR-TKI에 대해서 민감하였다. 타를록소티닙-E는 단일 돌연변이 del19 및 L858R 및 이중 돌연변이 del19+C797S 및 L858R+C797S에 대해서 강력하였다(표 9, 도 32A 내지 도 32B). 역가의 일부 손실이 삼중 돌연변이 Del 19 + T790M + C797S 및 L858R + T790M + C797S에 대해서 관찰되었는데, 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, C797S 및 T790M을 강력한 내성 기전으로서 시사한다. 타를록소티닙-E는 다른 TKI에 대해서 난치성인 각종 3차 오시머티닙 내성 돌연변이에 대해서 역가 활성도를 나타내었다. 타를록소티닙-E는 다른 TKI에 비해서 EGFR 엑손20 삽입 돌연변이를 가진 환자-유래 세포주에 대해서 가장 강력하였다.
실시예 5: 각종 HER2(ErbB-2) 돌연변이체 암 세포주에 대한 TRLX(화합물 A) 또는 TRLX-TKI(화합물 B)의 효능 평가
많은 NSCLC, 유방, 결장직장, 폐, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 난소, 담도, 침샘관 및 위암은 ErbB-2 돌연변이를 품고 있다. 표 11에 제시된 ErbB-2 돌연변이를 가진 각종 인간 암 세포주가 이들 돌연변이에 대한 표적화된 요법의 개발을 가속시키기 위하여 유도되고 특성규명된다. 부가적으로, 각종 Ba/F3 세포주가 이들 돌연변이에 대한 표적화된 요법의 개발을 가속시키기 위하여 유도되고 특성규명된다.
Figure pct00044
이들 세포주는 TRLX-TKI 또는 TRLX로 처리되고, 이들 유형의 돌연변이를 품고 있는 종양에 대한 치료제로서의 TRLX-TKI 및 TRLX의 적용 가능성을 확인하기 위하여 종양 성장에 대해 평가한다. 평가는, 예컨대, 세포 증식 및 성장 검정을, 시험관내 저해 효소 반응속도 검정, 질량 분광법, 펩타이드 소화 및 펩타이드 분석 및 평형 결합 검정을 이용해서 수행된다. 이 결과는 라파티닙 및 네라티닙과 같은 기존의 치료제를 비롯한 공지된 소분자 ErbB-2 저해제와 비교된다.
실시예 6. 정상 산소공급(호기성) 조건 하 및 낮은 산소공급(저산소) 조건 하에서의 암 세포주에 대한 TRLX(화합물 A) 및 TRLX-TKI(화합물 B)의 역가가 저산소 조간 하에 더 큰 역가를 나타냄.
TRLX-E 항증식 활성은 저산소에 대한 세포의 노출 후에 더 크다. TRLX-E는 돌연변이체-양성 EGFR-유도 NSCLC에서의 역가 활성을 나타낼 뿐만 아니라, HER2/HER4 유도 세포주에 대한 나노몰 활성을 입증하고 저산소 하에 Ras 돌연변이체 세포주에 대한 역가를 조절한다(표 12).
Figure pct00045
실시예 7: Ba/F3 세포에서의 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이에 대한 TRLX(화합물 A) 및 TRLX-TKI(화합물 B)의 역가
HER2 A775_G776insYVMA, G776delinsVC, P780_Y781insGSP, YVMA+C805S(YVMACS) 및 VC+C805S(VCCS) 돌연변이는 레트로바이러스 벡터를 이용해서 Ba/F3 세포에 도입하였다. TRLX(화합물 A) 및 TRLX-TKI(화합물 B), 포지오티닙, 아파티닙 및 오시머티닙에 대한 성장 저해 검정은 각각 HER2 엑손 20 돌연변이를 가진 Ba/F3 세포에서 수행되었다(표 13).
Figure pct00046
타를록소티닙은 타를록소티닙-E에 비해서 84배 초과로 더 높은 IC50값을 가졌는데, 이는 이 전구약물 전략을 이용해서 넓은 치료창을 생성하는 잠재성을 입증한다. 타를록소티닙-E는, C805S 돌연변이가 HER2 엑손20 삽입 돌연변이와 함께 도입된 YVMA+C805S(YVMACS) 및 VC+C805S(VCCS)를 제외하고 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 모든 시험된 Ba/F3 세포에 대한 효능을 나타내었는데, 이는, 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, C805S가 타를록소티닙 및 타를록소티닙-E에 대한 내성 기전일 수 있었던 것을 시사한다.
실시예 8: HER2 증폭된/돌연변이체 세포주에 대한 TRLX(화합물 A) 및 TRLX-TKI(화합물 B)의 역가
Figure pct00047
타를록소티닙-E는 HER2 증폭된 및 HER2 돌연변이체 세포주의 시험관내 증식을 저해한다. HER2 의존적 세포주에서, 타를록소티닙-E는 정상산소 조건 하에 시험관내 타를록소티닙에 비해서 60 내지 150배 더 높은 활성을 갖는다(표 14).
실시예 9: 마우스에서의 TRLX(화합물 A) 또는 TRLX-TKI(화합물 B)의 약동학(PK) 분석
실험 상세
절식된 암컷 누드 마우스(n=3)에게 TRLX(48.0㎎/kg의 공칭 용량; 20% 하이드록실프로필-β-사이클로덱스트린을 함유하는 수중 용량 31.1㎎/kg 투여)를 주사에 의해 투여하였다. 투약 용액은 투약 직전에 제조하였다. 투여된 용량은 공칭 용량보다 대략 35% 더 낮았고(허용 가능한 범위 ±20%), 이중 대략 13%는 분자 내 브로마이드염에 기인되었다. TRLX LC-MS/MS 분석에 대해서, 20㎕의 샘플의 분취액은 200㎕ IS 용액(아세토나이트릴 중 100 ng/㎖ 라베탈롤(labetalol) 및 100 ng/㎖ 톨부타마이드(tolbutamide))으로 석출된 단백질이다. 이 혼합물을 4000 rpm에서 4℃에서 15분 동안 볼텍싱하고 원심분리시켰다. 100㎕ 상청액의 분취액을 샘플 플레이트로 옮기고 100㎕의 물과 혼합하고, 이어서 플레이트를 800 rpm에서 10분 동안 진탕시켰다. 이어서, TRLX(화합물 A)의 LC-MS/MS 분석을 위하여 1 내지 2㎕ 상청액을 주입하였다. TRLX-TKI 분석에 대해서, 20㎕ 샘플의 분취액은 200㎕ IS 용액(아세토나이트릴 중 100 ng/㎖ 라베탈롤 및 100 ng/㎖ 톨부타마이드)으로 석출된 단백질이었다. 이 혼합물을 4000 rpm에서 4℃에서 15분 동안 볼텍싱하고 원심분리시켰다. 160㎕ 상청액의 분취액을 샘플 플레이트로 옮기고, N2 가스 하에 건조시키고, 120㎕의 순수한 아세토나이트릴에 재현탁시켰다. 후속하여, TRLX-TKI(화합물 B)의 LC-MS/MS 분석을 위하여 0.42㎕ 상청액을 주입하였다.
TRLX(화합물 A) PK 분석
화합물 A의 마우스 혈장 및 뇌 약동학 연구의 결과는 표 15 내지 표 16 및 도 25A 및 도 25B에 나타나 있다. 이들 데이터는 화합물 A가 놀랍게도 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 교차하는 것을 나타낸다.
Figure pct00048
Figure pct00049
TRLX-TKI(화합물 B) PK 분석
화합물 B의 마우스 혈장 및 뇌 약동학 연구의 결과는 표 17 내지 표 18 및 도 26A 및 도 26B에 나타나 있다. 이들 데이터는 화합물 B가 놀랍게도 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 교차하는 것을 나타낸다.
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 10: 오시머티닙 PC9 뇌 이종이식 데이터
혈액 뇌 장벽을 교차할 수 있는 EGFR TKI는 PC9 뇌 전이 모델에서 효능을 나타낸다. 오시머티닙 A는 오시머티닙에 의한 용량 의존적 종양 퇴행을 나타내는데, 이는 전체적인 생존율과 상관 관계가 있을 수 있다. 노출의 관점에서 오시머티닙의 80㎎ QD 임상 용량과 대략 동등한 오시머티닙 25㎎/kg QD의 용량을 잘 맞춤화하고 60일에 연구 말단까지 지속된 종양 퇴행을 유도하고, 초기 시점에서 거의 체중 손실을 보였고 이어서 투약 기간 전체를 통해서 감소는 없었다.
첫 번째 3주에 오시머티닙의 더 낮은 5㎎/kg QD 용량이 종양 퇴행을 유발하였는데, 이는 일시적이었다. 이와 대조적으로, 매일 500㎎ 2회 인간 투여와 대략 동일한 로실레티닙(rociletinib) 100㎎/kg으로 종양 퇴행은 달성되지 않았으며, 생존 유익이 관찰되지 않았다(Ballard et al., Clin Cancer Res; 22(20); 5130-40, 2016).
뇌에 침투하는 또 다른 EGFR TKI, YH25448은 H1975 이종이식 모델에서 두개내 종양 퇴행을 나타내었다(Yun et al., Clin Cancer Res. 2019 Apr 15;25(8):2575-2587). YH25448은 49-일 치료 동안 하루 1회 10㎎/kg 및 25㎎/kg의 오시머티닙보다 두개내 종양 성장을 더 효과적으로 저해하였고(일원 ANOVA에 의해 각각 P = 0.0125 및 P = 0.0274), 체중의 명백한 손실은 없었다. YH25448-처리된 마우스에서 BLI에 의해 검출된 뇌 종양 감소와 일치하여, 조직학적 분석은 뇌 종양의 영역이 저감되었고, 세포 증식 수가 또한 비히클-처리된 마우스에서의 것과 비교해서 YH25448(10㎎/kg)-처리된 마우스에서 상당히 감소된 것을 나타내었다.
H1975 피하 이식 및 뇌 전이(BM) 모델
H1975-luc 인간 NSCLC 세포를 암컷 BALB/c 누드 마우스의 우측 옆구리 및/또는뇌에 삽입하였다. 두개내 병변의 종양 부담 및 우측 옆구리에서의 종양 크기는 각각 생체내 영상화 시스템(IVIS Spectrum, Caliper Life Sciences) 및 디지털 캘리퍼스(Mitutoyo Corp.)로 실시간에 BLI 수법을 이용해서 측정하였다. 종양-보유 마우스는 이식 후 13일부터 YH25448 또는 오시머티닙의 1일 1회 경구 용량으로 처리되었다(도 33).
타를록소티닙은 하전된 분자임에도 불구하고 혈액-뇌 장벽을 교차한다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 뇌 수준이 오시머티닙과 견줄 만하므로, 타를록소티닙이 두개내 PC9 이종이식 모델에서 견줄 만한 효능을 나타낼 것으로 예상된다. 오시머티닙 내성 돌연변이 및 위에서 개요된 다른 EGFR 돌연변이에 대한 역가 활성도에 기초하여, 뇌 전이 모델에서 효능있는 것으로 예상된다.
실시예 11: 각종 돌연변이 세포주에 대한 TRLX(화합물 A) 또는 TRLX-TKI(화합물 B)의 효능을 조사하는 생체내 검정(마우스 모델)
마우스 코호트의 생성 및 TRLX-TKI 또는 TRLX에 의한 치료
마우스들에 목적하는 돌연변이, 예컨대, 상기 표 11 내지 14에 제시된 돌연변이를 일으켰다. 각종 치료 연구 코호트에 배정하기 전에 암 부담을 문서화하기 위하여 돌연변이 도입 후 마우스에 수주 MRI를 행한다. 이어서, 마우스는 비히클 단독 또는 비히클 + TRLX-TKI 또는 TRLX로 처리한다.
MRI 스캐닝 및 종양 용적 측정
마우스들은 치료에 대한 이들의 반응을 문서화하기 위하여 MRI 스캐닝을 행한다.
면역조직화학 분석
종양 절편의 염색을 수행한다. 면역조직화학을 소정의 종양 절편에 수행한다. 염색된 종양 절편에서 핵체를 계수하고 말단 데옥시뉴클레오티딜-트랜스퍼라제 매개 dUTP-바이오틴 닉 엔드 라벨링(TUNEL) 검정에 의해 세포자멸사를 측정한다.
약동학 분석
건강한 마우스가 제공된다. 모든 마우스는 용량 투여 전에 체중을 재고 이어서 무작위 추출한다. 정맥내 투여를 위하여, TRLX-TKI 또는 TRLX의 새롭게 제조된 용액을 느린 일정한 속도에서 꼬리 정맥을 통해서 소정의 용량 수준에서 투여된다. 경구 투여를 위하여, TRLX-TKI 또는 TRLX의 새롭게 제조된 용액을 경구 급식 니들을 이용해서 위 삽관에 의해 소정의 경구 용량으로 투여된다.
혈액 샘플 및 생분석: 혈액 샘플을 규칙적인 간격으로 각 마우스의 복재 정맥으로부터 수집하였다. 각 샘플링 점 동안, 혈액 샘플을 항응고제를 함유하는 표지된 마이크로-튜브에 수집하였다. 생분석은 각종 방법, 예컨대, LC-MS/MS를 이용해서 마우스 혈장에서 TRLX-TKI 또는 TRLX의 화합물 농도를 결정하기 위하여 생분석을 수행한다.
약동학 분석: TRLX-TKI 또는 TRLX의 약동학 파라미터, 예컨대, 마우스 혈장에서의 Tmax, Cmax, AUC, CL, Vd, T1/2　A 및 생체이용률은 농도-시간 데이터로부터 결정된다.
타를록소티닙은 각종 EGFR 돌연변이를 품고 있는 세포주를 사용해서 피하 이종이식 모델에서 시험되었다.
타를록소티닙은 HCC827(Del 19 EGFR) 및 PC9(Del 19/WT EGFR) 이종이식 모델에서 에를로티닙과 비교해서 더 높은 역가를 나타낸다(도 34A 내지 도 34B).
타를록소티닙은, 도 35에 도시된 바와 같이 HER2-양성 NCI-N87 위 종양 이종이식에 대한 활성도를 나타낸다.
EGFR 엑손 20 삽입(A767_V769dupASV) 환자-유래 세포주 CUTO-14 이종이식 모델에서 타를록소티닙의 역가 활성도가 도 36에 도시된다.
타를록소티닙은 시험관내 역가와 일치하는 HCC827(EGFR Del19), PC9(EGFR del19/ET EGFR), NCI-N87(HER2 양성), CUTO-14(EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 A767_V769dupASV 환자-유래 세포주) 이종이식 모델에서 강력한 단일제제 활성도를 나타내었다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 다른 돌연변이에서의 시험관내 활성도가 이종이식 모델에서 유사한 역가 활성도를 나타낼 것으로 예상된다.
타를록소티닙은, 도 37에 도시된 바와 같이 H1781(HER2 G776Ins V_G/C) 이종이식 모델에서 VEGFR2 저해제에 의한 상승작용적 활성도를 나타내었다. 타를록소티닙은 H1781(HER2 G776Ins V_G/C) 이종이식 모델에서 상당한 단일 제제 활성도를 나타내었다. 타를록소티닙 활성도는 DC101, VEGFR2 mab과 조합함으로써 증대되었다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 이러한 조합은 타를록소티닙 활성도를 증대시키기 위하여 임상적으로 사용될 수 있다.
참고문헌:
Figure pct00052
Figure pct00053
등가물
본 개시내용의 하나 이상의 실시형태의 상세는 위에서 첨부된 설명에서 제시된다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사한 또는 등가인 어떠한 방법 및 재료도 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 상기 설명으로부터 그리고 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조에 의해 편입된다.
이상의 설명은 단지 예시의 목적을 위해서 제시된 것일 뿐, 본 개시내용을 개시된 정확한 형태로 제한하려는 것은 아니고 본 명세서에 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.
SEQUENCE LISTING <110> Rain Therapeutics Inc. <120> COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING HER-DRIVEN CANCERS <130> RATH-006/02WO <140> PCT/US2019/049507 <141> 2019-09-04 <150> US 62/726,946 <151> 2018-09-04 <150> US 62/826,075 <151> 2019-03-29 <160> 27 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1210 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 20 25 30 Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 35 40 45 Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 50 55 60 Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 65 70 75 80 Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 85 90 95 Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 100 105 110 Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 115 120 125 Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn 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acttgctata 1500 actgcttatt agttccagga gcttttttat tgtttctttt ggattttcta agagacaatt 1560 acattatcag tgaacaaaca cgatttattt cttccctccc aatcagtatt cattttattt 1620 atttattgtg tgttattgca ttagctagga cttctaatac aatgttgaaa agcattggtg 1680 aaaggaaaca tccttgcttt gttcctgatt ttagctatag gtttttgtag ctgttcttta 1740 ttaagttgag gatatccttc tctattctta gtttgctgag aatttttatc atgaataggt 1800 gtaggatttt gcctaatgtt ttcttctgta tctattgata tgatcatgta atttttcttt 1860 atctattgat atgatctgtt gatgtgatga actacattaa ttgagttttc aaatgttgaa 1920 ccagtcttgc atatctggaa taaatcggag ttggtcatca tgtataactt tgttacactt 1980 tgttgcattt gattttgtaa tattttcttg agaattttta catctatgtt cataaaagat 2040 atcggtctac agttttcttt cctttcttgt aatatctctg tctggttttg ctattaaggt 2100 aattctggct tcacaaaatt aattatggag tcttccctct acttctagtt tctggaagag 2160 attgtagaga atggatgtaa tttctttctt aaatgtttga cgaaaatcag cactgatctc 2220 atctgggctt ggtgctttct gttttggaag gttattaatt atttattcaa tttctatagt 2280 ggatataggc ctatattgat tggcaatttc ttcttgtatg acttttggta cattctattt 2340 caaggaattg gttcatttca tgtaggttgt taaattcgtg ggtatagctg ttcataatat 2400 tcatttatta tcctttcaat gttcatgaga tcagtagtga tgttccttct ttcatttctg 2460 atattcataa tttgtgtatt ctctctttgt ttcttagcct ggtgagaggc ttataaattt 2520 tattgatttt ttgaagaatc actttttggt tttgctgatt ttcttgctgg gattataggc 2580 gtgagccacc acactcttgc tcattttttc tatttttgtt ttccacactt tttctgcctc 2640 tgtggatttt acacagcatt ttgtataatt cgatttcctc tttttagcat agcaattatt 2700 ttagtcttta actttttaaa atcagttgcc ctagattttt ttctcccaac attttgggag 2760 gccaagggga gaggatcact tcaagccagg agtttgagac cagcctgagc aacatagcaa 2820 ggcactatct atacaaacat aattttaaaa agtccaggca ttagctagga ctgtgcctgt 2880 agtcccagct actcaggagg ctgagatgag aagatcaccg gagcctagaa atttgaggct 2940 gcagtgggct gtgatcatgt cacttcactc ctgcctagaa gacagttaga ccctgcctct 3000 aaaataaaca agcaaataaa taaaaagaaa ggaagaaaag aagagcaagg gcagcaaata 3060 gaaaatagta ataaatatgg tagctattaa tccaactatg tcaataatta ccttaaatgt 3120 tagtggtcta aatatactgc aatggactga atgtttatgt ctcctcaaaa 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tgttattaaa 6540 attgacagac gcttatgaga tttattaagg gaaatactag agtcttagta catacttgct 6600 aatatagcat acatgaaggc tttatctata atttttttgg ccaagcagaa attttggtat 6660 tactcaccct aacaaatttc caagacatta tgaaatagaa ttttaggtcc tgacatcacc 6720 atttgtctca ggttttgaag cgttgctgga caagaggggt aaaacacggc tctgccttgg 6780 attcaaagtt ggcctctcat actagcaagt ataccttggt atcctggtca cttctcccgg 6840 ccacagcatc acattgctat aaaaggcaga tacaagtatt aaccagctca caggttatca 6900 gataagctta gtctgaccaa tgcttaacac agcaactggg ccactattgt cattcctgtg 6960 gtggtggcac acacacccag cctctgtccg ggccatggtc taggaccacc ctccacagag 7020 gctgtgagct agagccctaa ctgtgcaggg ccctaactat gccaggctac ttatctctct 7080 taagaggact tcattagtgc ctgctcggcc atacagtttt ttacttacca agtaacacag 7140 ttatcagcac actccaggta ctagccaagg actacaaaat caacgtgaat gtcagctttt 7200 gtatcaaaag ctcaaaggag aaactcaaac tttacataga tgtcccatga agatgttcag 7260 caaacccatt cttctctgtt ccctggaatc catcccagta ttgtgctatg tgtgtgtcta 7320 gtaattcttt acaaaaagct ctgtttcttg tgatgctatc agatcacatt 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tatacacaca cacatacaca ccacacacat acacaccaca cacacaccac 194700 acatacacac acgtacacac accacacaca caccacagac acacaccaca catacataca 194760 catacacaca ccacacacac gtacacacac cacacacaca cagacacaca tagacacacc 194820 acatacacac ccacaccaca cacacacaac tcataccaca catacataca caatagacac 194880 atacacacca cacacaccat acatacacac gtatacacac accacatata cacacacgta 194940 cacacacacc acacacaccc acatgcacac accacacaca catacaaata tacaccacac 195000 acacatacac cacacacacg gtgcacatac acacacatat acacacacca gacacacata 195060 ccacatacac atcacacata tatgtataca tgcatacaca tacacacaca catacacaca 195120 ctctcctcaa ggcagtttat cctctgagaa ctttaaattt acaaaagaca catatgtcca 195180 ttactttgag aaggacagga aagaacccac tttcttttgc agcaacagca agagggccct 195240 cccaaggctc ctgctccctg tcataagtct ccttgttgag gacattcaca gggttcagaa 195300 cccagggatc ctgcatggga tggtgctttg ctgattactt cacctctgat ttctttccac 195360 tttcagaata cataaaccag tccgttccca aaaggcccgc tggctctgtg cagaatcctg 195420 tctatcacaa tcagcctctg aaccccgcgc ccagcagaga cccacactac caggaccccc 195480 acagcactgc agtgggcaac cccgagtatc tcaacactgt ccagcccacc tgtgtcaaca 195540 gcacattcga cagccctgcc cactgggccc agaaaggcag ccaccaaatt agcctggaca 195600 accctgacta ccagcaggac ttctttccca aggaagccaa gccaaatggc atctttaagg 195660 gctccacagc tgaaaatgca gaatacctaa gggtcgcgcc acaaagcagt gaatttattg 195720 gagcatgacc acggaggata gtatgagccc taaaaatcca gactctttcg atacccagga 195780 ccaagccaca gcaggtcctc catcccaaca gccatgcccg cattagctct tagacccaca 195840 gactggtttt gcaacgttta caccgactag ccaggaagta cttccacctc gggcacattt 195900 tgggaagttg cattcctttg tcttcaaact gtgaagcatt tacagaaacg catccagcaa 195960 gaatattgtc cctttgagca gaaatttatc tttcaaagag gtatatttga aaaaaaaaaa 196020 aaaagtatat gtgaggattt ttattgattg gggatcttgg agtttttcat tgtcgctatt 196080 gatttttact tcaatgggct cttccaacaa ggaagaagct tgctggtagc acttgctacc 196140 ctgagttcat ccaggcccaa ctgtgagcaa ggagcacaag ccacaagtct tccagaggat 196200 gcttgattcc agtggttctg cttcaaggct tccactgcaa aacactaaag atccaagaag 196260 gccttcatgg ccccagcagg ccggatcggt actgtatcaa gtcatggcag gtacagtagg 196320 ataagccact ctgtcccttc ctgggcaaag aagaaacgga ggggatgaat tcttccttag 196380 acttactttt gtaaaaatgt ccccacggta cttactcccc actgatggac cagtggtttc 196440 cagtcatgag cgttagactg acttgtttgt cttccattcc attgttttga aactcagtat 196500 gccgcccctg tcttgctgtc atgaaatcag caagagagga tgacacatca aataataact 196560 cggattccag cccacattgg attcatcagc atttggacca atagcccaca gctgagaatg 196620 tggaatacct aaggataaca ccgcttttgt tctcgcaaaa acgtatctcc taatttgagg 196680 ctcagatgaa atgcatcagg tcctttgggg catagatcag aagactacaa aaatgaagct 196740 gctctgaaat ctcctttagc catcacccca accccccaaa attagtttgt gttacttatg 196800 gaagatagtt ttctcctttt acttcacttc aaaagctttt tactcaaaga gtatatgttc 196860 cctccaggtc agctgccccc aaaccccctc cttacgcttt gtcacacaaa aagtgtctct 196920 gccttgagtc atctattcaa gcacttacag ctctggccac aacagggcat tttacaggtg 196980 cgaatgacag tagcattatg agtagtgtga attcaggtag taaatatgaa actagggttt 197040 gaaattgata atgctttcac aacatttgca gatgttttag aaggaaaaaa gttccttcct 197100 aaaataattt ctctacaatt ggaagattgg aagattcagc tagttaggag cccatttttt 197160 cctaatctgt gtgtgccctg taacctgact ggttaacagc agtcctttgt aaacagtgtt 197220 ttaaactctc ctagtcaata tccaccccat ccaatttatc aaggaagaaa tggttcagaa 197280 aatattttca gcctacagtt atgttcagtc acacacacat acaaaatgtt ccttttgctt 197340 ttaaagtaat ttttgactcc cagatcagtc agagccccta cagcattgtt aagaaagtat 197400 ttgatttttg tctcaatgaa aataaaacta tattcatttc cactctatta tgctctcaaa 197460 tacccctaag catctatact agcctggtat gggtat 197496 <210> 3 <211> 123 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 cttgtggagc ctcttacacc cagtggagaa gctcccaacc aagctctctt gaggatcttg 60 aaggaaactg aattcaaaaa gatcaaagtg ctgggctccg gtgcgttcgg cacggtgtat 120 aag 123 <210> 4 <211> 99 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 ggactctgga tcccagaagg tgagaaagtt aaaattcccg tcgctatcaa ggaattaaga 60 gaagcaacat ctccgaaagc caacaaggaa atcctcgat 99 <210> 5 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 gaagcctacg tgatggccag cgtggacaac ccccacgtgt gccgcctgct gggcatctgc 60 ctcacctcca ccgtgcagct 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1330 1335 Ala Gln Arg Thr 1340 <210> 9 <211> 1308 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Met Lys Pro Ala Thr Gly Leu Trp Val Trp Val Ser Leu Leu Val Ala 1 5 10 15 Ala Gly Thr Val Gln Pro Ser Asp Ser Gln Ser Val Cys Ala Gly Thr 20 25 30 Glu Asn Lys Leu Ser Ser Leu Ser Asp Leu Glu Gln Gln Tyr Arg Ala 35 40 45 Leu Arg Lys Tyr Tyr Glu Asn Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu 50 55 60 Ile Thr Ser Ile Glu His Asn Arg Asp Leu Ser Phe Leu Arg Ser Val 65 70 75 80 Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala Leu Asn Gln Phe Arg Tyr 85 90 95 Leu Pro Leu Glu Asn Leu Arg Ile Ile Arg Gly Thr Lys Leu Tyr Glu 100 105 110 Asp Arg Tyr Ala Leu Ala Ile Phe Leu Asn Tyr Arg Lys Asp Gly Asn 115 120 125 Phe Gly Leu Gln Glu Leu Gly Leu Lys Asn Leu Thr Glu Ile Leu Asn 130 135 140 Gly Gly Val Tyr Val Asp Gln Asn Lys Phe Leu Cys Tyr Ala Asp Thr 145 150 155 160 Ile His Trp Gln Asp Ile Val Arg Asn Pro Trp Pro Ser Asn Leu Thr 165 170 175 Leu Val Ser Thr Asn Gly Ser Ser Gly Cys Gly Arg Cys His Lys Ser 180 185 190 Cys Thr Gly Arg Cys Trp Gly Pro Thr Glu Asn His Cys Gln Thr Leu 195 200 205 Thr Arg Thr Val Cys Ala Glu Gln Cys Asp Gly Arg Cys Tyr Gly Pro 210 215 220 Tyr Val Ser Asp Cys Cys His Arg Glu Cys Ala Gly Gly Cys Ser Gly 225 230 235 240 Pro Lys Asp Thr Asp Cys Phe Ala Cys Met Asn Phe Asn Asp Ser Gly 245 250 255 Ala Cys Val Thr Gln Cys Pro Gln Thr Phe Val Tyr Asn Pro Thr Thr 260 265 270 Phe Gln Leu Glu His Asn Phe Asn Ala Lys Tyr Thr Tyr Gly Ala Phe 275 280 285 Cys Val Lys Lys Cys Pro His Asn Phe Val Val Asp Ser Ser Ser Cys 290 295 300 Val Arg Ala Cys Pro Ser Ser Lys Met Glu Val Glu Glu Asn Gly Ile 305 310 315 320 Lys Met Cys Lys Pro Cys Thr Asp Ile Cys Pro Lys Ala Cys Asp Gly 325 330 335 Ile Gly Thr Gly Ser Leu Met Ser Ala Gln Thr Val Asp Ser Ser Asn 340 345 350 Ile Asp Lys Phe Ile Asn Cys Thr Lys Ile Asn Gly Asn Leu Ile Phe 355 360 365 Leu Val Thr Gly Ile His Gly Asp Pro Tyr Asn Ala Ile Glu Ala Ile 370 375 380 Asp Pro Glu Lys Leu Asn Val Phe Arg Thr Val Arg Glu Ile Thr Gly 385 390 395 400 Phe Leu Asn Ile Gln Ser Trp Pro Pro Asn Met Thr Asp Phe Ser Val 405 410 415 Phe Ser Asn Leu Val Thr Ile Gly Gly Arg Val Leu Tyr Ser Gly Leu 420 425 430 Ser Leu Leu Ile Leu Lys Gln Gln Gly Ile Thr Ser Leu Gln Phe Gln 435 440 445 Ser Leu Lys Glu Ile Ser Ala Gly Asn Ile Tyr Ile Thr Asp Asn Ser 450 455 460 Asn Leu Cys Tyr Tyr His Thr Ile Asn Trp Thr Thr Leu Phe Ser Thr 465 470 475 480 Ile Asn Gln Arg Ile Val Ile Arg Asp Asn Arg Lys Ala Glu Asn Cys 485 490 495 Thr Ala Glu Gly Met Val Cys Asn His Leu Cys Ser Ser Asp Gly Cys 500 505 510 Trp Gly Pro Gly Pro Asp Gln Cys Leu Ser Cys Arg Arg Phe Ser Arg 515 520 525 Gly Arg Ile Cys Ile Glu Ser Cys Asn Leu Tyr Asp Gly Glu Phe Arg 530 535 540 Glu Phe Glu Asn Gly Ser Ile Cys Val Glu Cys Asp Pro Gln Cys Glu 545 550 555 560 Lys Met Glu Asp Gly Leu Leu Thr Cys His Gly Pro Gly Pro Asp Asn 565 570 575 Cys Thr Lys Cys Ser His Phe Lys Asp Gly Pro Asn Cys Val Glu Lys 580 585 590 Cys Pro Asp Gly Leu Gln Gly Ala Asn Ser Phe Ile Phe Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Pro Asp Arg Glu Cys His Pro Cys His Pro Asn Cys Thr Gln Gly 610 615 620 Cys Asn Gly Pro Thr Ser His Asp Cys Ile Tyr Tyr Pro Trp Thr Gly 625 630 635 640 His Ser Thr Leu Pro Gln His Ala Arg Thr Pro Leu Ile Ala Ala Gly 645 650 655 Val Ile Gly Gly Leu Phe Ile Leu Val Ile Val Gly Leu Thr Phe Ala 660 665 670 Val Tyr Val Arg Arg Lys Ser Ile Lys Lys Lys Arg Ala Leu Arg Arg 675 680 685 Phe Leu Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Thr Ala 690 695 700 Pro Asn Gln Ala Gln Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu Lys Arg 705 710 715 720 Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Ile 725 730 735 Trp Val Pro Glu Gly Glu Thr Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Ile 740 745 750 Leu Asn Glu Thr Thr Gly Pro Lys Ala Asn Val Glu Phe Met Asp Glu 755 760 765 Ala Leu Ile Met Ala Ser Met Asp His Pro His Leu Val Arg Leu Leu 770 775 780 Gly Val Cys Leu Ser Pro Thr Ile Gln Leu Val Thr Gln Leu Met Pro 785 790 795 800 His Gly Cys Leu Leu Glu Tyr Val His Glu His Lys Asp Asn Ile Gly 805 810 815 Ser Gln Leu Leu Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Met 820 825 830 Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn 835 840 845 Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu 850 855 860 Ala Arg Leu Leu Glu Gly Asp Glu Lys Glu Tyr Asn Ala Asp Gly Gly 865 870 875 880 Lys Met Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Cys Ile His Tyr Arg Lys 885 890 895 Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Ile Trp Glu 900 905 910 Leu Met Thr Phe Gly Gly Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Thr Arg Glu 915 920 925 Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile 930 935 940 Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Val Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp 945 950 955 960 Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Lys Glu Leu Ala Ala Glu Phe Ser Arg 965 970 975 Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Asp Arg 980 985 990 Met Lys Leu Pro Ser Pro Asn Asp Ser Lys Phe Phe Gln Asn Leu Leu 995 1000 1005 Asp Glu Glu Asp Leu Glu Asp Met Met Asp Ala Glu Glu Tyr Leu 1010 1015 1020 Val Pro Gln Ala Phe Asn Ile Pro Pro Pro Ile Tyr Thr Ser Arg 1025 1030 1035 Ala Arg Ile Asp Ser Asn Arg Ser Glu Ile Gly His Ser Pro Pro 1040 1045 1050 Pro Ala Tyr Thr Pro Met Ser Gly Asn Gln Phe Val Tyr Arg Asp 1055 1060 1065 Gly Gly Phe Ala Ala Glu Gln Gly Val Ser Val Pro Tyr Arg Ala 1070 1075 1080 Pro Thr Ser Thr Ile Pro Glu Ala Pro Val Ala Gln Gly Ala Thr 1085 1090 1095 Ala Glu Ile Phe Asp Asp Ser Cys Cys Asn Gly Thr Leu Arg Lys 1100 1105 1110 Pro Val Ala Pro His Val Gln Glu Asp Ser Ser Thr Gln Arg Tyr 1115 1120 1125 Ser Ala Asp Pro Thr Val Phe Ala Pro Glu Arg Ser Pro Arg Gly 1130 1135 1140 Glu Leu Asp Glu Glu Gly Tyr Met Thr Pro Met Arg Asp Lys Pro 1145 1150 1155 Lys Gln Glu Tyr Leu Asn Pro Val Glu Glu Asn Pro Phe Val Ser 1160 1165 1170 Arg Arg Lys Asn Gly Asp Leu Gln Ala Leu Asp Asn Pro Glu Tyr 1175 1180 1185 His Asn Ala Ser Asn Gly Pro Pro Lys Ala Glu Asp Glu Tyr Val 1190 1195 1200 Asn Glu Pro Leu Tyr Leu Asn Thr Phe Ala Asn Thr Leu Gly Lys 1205 1210 1215 Ala Glu Tyr Leu Lys Asn Asn Ile Leu Ser Met Pro Glu Lys Ala 1220 1225 1230 Lys Lys Ala Phe Asp Asn Pro Asp Tyr Trp Asn His Ser Leu Pro 1235 1240 1245 Pro Arg Ser Thr Leu Gln His Pro Asp Tyr Leu Gln Glu Tyr Ser 1250 1255 1260 Thr Lys Tyr Phe Tyr Lys Gln Asn Gly Arg Ile Arg Pro Ile Val 1265 1270 1275 Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Ser Glu Phe Ser Leu Lys Pro Gly 1280 1285 1290 Thr Val Leu Pro Pro Pro Pro Tyr Arg His Arg Asn Thr Val Val 1295 1300 1305 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro 1 5 10 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu Arg 1 5 10 <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Pro Gly Asn Glu Ser Leu Lys Ala Met Leu 1 5 10 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Ser Val Ile Ile Thr Ala Ser Ser Cys His 1 5 10 <210> 14 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu 1 5 10 15 Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr 20 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Met Pro Arg Gly Ser Trp Lys Pro 1 5 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro 1 5 10 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp Gly Gly Lys 1 5 10 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Thr Ile Ser Asn Leu Phe Ser Asn Phe Ala 1 5 10 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Leu Met Cys Pro Gln Gly Ala Gly Lys Ala 1 5 10 <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Glu Ile Leu Ser Gly Gly Val Tyr Ile Glu 1 5 10 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ile Val Val Lys Asp Asn Gly Arg Ser Cys 1 5 10 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Gly Gln Phe Pro Met Val Pro Ser Gly Leu 1 5 10 <210> 23 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Ser Lys Val Pro Val Thr Leu Ala Ala Val 1 5 10 <210> 24 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Asn Gly Pro Thr Ser His Asp Cys Ile Tyr Tyr Pro Trp Thr Gly His 1 5 10 15 Ser Thr Leu Pro Gln His Ala 20 <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Ile Gly Ser Ser Ile Glu Asp Cys Ile Gly Leu Met Asp 1 5 10 <210> 26 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Asn Gly Pro Thr Ser His Asp Cys Ile Tyr Tyr Pro Trp Thr Gly His 1 5 10 15 Ser Thr Leu Pro Gln His Ala 20 <210> 27 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ile Gly Ser Ser Ile Glu Asp Cys Ile Gly Leu Met Asp 1 5 10

Claims (143)

  1. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 돌연변이, 융합 또는 증폭이 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 EGFR 돌연변이의 유무를 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 A702T, A743V, A767_V769dup, A840T, A840V, C620W, C797G, C797S, D770_N771delinsP, D855Y, E709_T710delinsD, E734V, E749Q, G724C, G724S, G735D, G779F, G796S, G857E, G863S, G874D, H773_V774delinsLM, H773dup, H835fs*35, H870R, K713T, K753E, K755S, L718Q, L718V, L730R, L747P, L768S, L792F/H, L792K, L844V, L858R, C797G를 가진 L858R, C797S를 가진 L858R, L718Q를 가진 L858R, L718V를 가진 L858R, L792F/H를 가진 L858R, T790M을 가진 L858R, N771_H773dup, N772delinsGY, P596L, P699L, P741S, P848L, Q791H, R831C, S768_D770 dup, S768_V769delinsIL, T725M, T790M, T847I, V765M, V773L, V834L, V843I 및 V843L로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 HER2 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 HER2 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 HER2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L, V777_G778insCG, G309A/E,S310F/Y, V659E/D, G660D, K753E, L755P/S, Del755-759, L768S, D769H/Y, V773L, A775_G776insYVMA, G776V/L, Cins, V777L, P780Ins, P780_Y781insGSP, V842I, L866M, R896C, 막근접 및 막관통 도메인 돌연변이 S653C, S656C, V659E, G660D, 및 G660R, 및 JMD 돌연변이체 R677L, R678W, T686A, E693K, S649T, P650S, L651V, V659G, G660D, G660R, L663P, L674V, R677L, R678Q, R683Q, E693K, Q709L, 및 A710V 및 ErbB2 유전자 융합 ZNF207-HER2, MDK-HER2, NOS2-HER2, ERBB2-GRB7, ERBB2-CTTN, ERBB2-PPP1R1B, ERBB2-PSMB3 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 HER2 돌연변이는 A289D/I/N/T/V, A466T, A775_G776insSVMA, A775_G776insV, A775_G776insYVMA, C311R, C334S, C797S/Y, D227G/H/V/Y, D769H, D769Y, del.755-759, E321G, E790A/K/Q, G309A, G309E, G598V, G660D/R, G719A, G719A/C/D/S, G776 > VC, G776_V777 > AVCV, G776_V777 > AVGCV, G776_V777 > AVGSGV, G776_V777>VCV, G776C, G776S, G776V, G778S, I263T, I675M, I767M, L755S, L755S/W, L858R, L861Q/R, L866M, L869Q, L869R, N1219S, N319D, P780_Y781insGSP, P780ins, R103Q, R108G/K, R222C, R252C, R678Q, R678Q+L755W, R868W, R896C, S310F, S310Y, S768G/I/T, T733I, T790M, T798I/M, T862A, V659_660VE, V659E/D, V659E/G660R, V659E/V660R, V664E, V664F, V665M, V769L, V777_G778insC, V777A, V777L, V777M, V842I 및 Y772_V773insLMAY로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 HER3 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 HER3 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 HER3 돌연변이는 T355I, F94L, G284R, D297Y, T355I, E1261A, V104M, A232V, P262H, G284R, T389K, V714M, Q809R, S846I, E928G, 임의의 활성화 돌연변이, TKI 내성 돌연변이, 유전자 융합, 키나제 도메인 중복 및 ErbB 수용체의 유전자 증폭로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 HER3 돌연변이는 A232A, A232V, D297Y, E332K, E928G, G284R, K329E, M91I, P262H, Q809R, R475W, R667C/H, S846I, T355I, T389K, V104L/M 및 V855A로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  10. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 HER4 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 HER4 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 HER4 돌연변이는 N181S, T244R, Y285C, R306S, V348L, D595V, H618P, D931Y, K935I, E317K, E452K, E542K, R544W, E563K, E836K, E872K 및 HER4 유전자 융합 EZR-ERBB4, IKZF2-ERBB4, BGALT-ERBB4 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 HER4 돌연변이는 A657V, A705V, A710V, D595V, D609N, D931Y, E317D, E317K, E452K, E542K, E563K, E693G, E693K, E695K, E836K, E872K, G660D, G660R, G668E/R, G672R, G704E/R, G936R, H618P, I654L/M/T, I655M, I673F/M/V, I675L/M/T, I682M/T, K935I, L39F, L662V, L674I/V, L798R, M313I, M712L. N181S, P1033S, P409L, P650L/S, P699S/del, P700S, P702L, P702S, pG776insV_G/C, Q679E/H, Q709K, Q709L, Q711H, R106C/H, R1174Q, R306S, R393W, R491K, R544W, R677L, R677Q, R678P, R678Q, R678W, R683Q, R683W, R688L/Q/W, R689I/K, R713L/Q/W, R771C, R847C/H, R992C/S, S1246N, S1289A, S303F/Y, S341L, S653C, S653P, T244R, T652M, T652R, T686A/M/R, V348L, V659D, V659D/ins, V659E, V664F/I, V665M, V665M/del, V669A/L, V697L, V697L/M/del, V840I, Y111H, Y285C 및 Y685H로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  13. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 L858R 돌연변이인 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 L858R 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 L858R 돌연변이는 L858R 및 T790M, L858R/C797S, 및 L858R/C797S/T790M으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 엑손 19 결실인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 엑손 19 결실이 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 엑손 19 결실은 d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S 및 d746-750/T790M/C797S로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 엑손 20 삽입인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 엑손 20 삽입이 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 엑손 20 삽입은 D770_N771>ASVDN, N771_P772>SVDNP, N771_H773dupNPH, N771_P772insHH, N771_P772insH, N771_P772insNN, N771_P772insG, N771_P772>GYP, N771_P772insGTDN, N771_P772insY, N771_P772insV, N771_P772insT, N771_P772>SVDSP, N771_P772>SPHP, N771_P772>SHP, N771_P772>SEDNS, N771_P772>RDP, N771_P772>KGP, N771_P772>KFP, N771dupN, N771>GY, V774_C775>AHVC, V774_C775>GNPHVC, V774_C775>GTNPHVC, V774_C775insHNPHV, V774_C775insHV, A769_D770insASV, A763_Y764insFQEA, A763_Y764insLQEA, A767_V769dupASV, S768_D779dupSVD, S768_V769>PL, S768_V769>TLASV, V769_D770insSAVS, V769_D770insSGSV, V769_D770insSLRD, V769_H773>LDNPNPH, V769_D770insE, V769_D770insGE, V769_D770insGTV, V769_D770insGVM, V769_N771dupVDN, D770_N771insG, D770_N771>GYN, D770_N771>GSVDN, D770_N771>GVVDN, D770_N771insH, D770_P772dupDNP, D770_N771>QVH, D770_N771insAVD, D770_N771insGT, D770_N771insGV, D770_N771>EGN, M793_P794>ITQLMP, H773_V774dupHV, H773_V774insY, H773_V774insNPY, H773_V774insTH, H773_V774insSH, H773_V774insPY, H773_V774insHPH, H773_V774>NPNPYV, H773_V774>PNPYV, H773dupH, H773>YNPY, P772_H773dupPH, P772_H773insGNP, P772_H773>RHPH, Y764_V765insHH, A767_S768insTLA, D770ins_N771insSVD, V774_C775insHV, P772_H773insGDP, I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, A763_Y764insFHEA, A775_G776insYVMA, G776>VC, V777_G778insCG, P780_Y781insGSP, D770>GY, D770_N771insY, D770_N771insGF, D770_N771insSVD, N771_P772insN, P772_H773insNP, P772_H773insNPH, H773_V774insAH, H773_V774insPH, H773_V774insH, H773_V774insNPH, 및 V774_C775insHV로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 엑손 20 삽입은 A763_Y764insFHEA, A763insFQEA, D770_N771insNPG, D770GY, D770insSVD, H773insH, H773insNPH, V769insASV 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 엑손 20 삽입은 D770_N771>ASVDN, N771_P772>SVDNP, N771_H773dupNPH 및 A763_Y764insFQEA로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  21. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 화합물 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 화합물 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물 돌연변이는 p.E709G p.L858R, p.E746_A750del p.T751P, p.E746_R748del p.A750P, p.G719A p.L861Q, p.G719A p.L861R, p.G719C p.L833_V834delinsFL, p.G719C p.L861Q, p.G719C p.S768I, p.G721D p.E746_A750del, p.G724S p.S768I, p.L833_V834delinsFL p.L858R, p.L833V p.H835L, p.L858R p.A871E, p.N700S p.S784F, p.N700S p.T783A, p.S720F p.L861Q, p.T725M p.K728E, p.T751_I759del p.L798F, p.V738F p.L858R 및 p.V834L p.L858R로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 융합 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 융합 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 융합 돌연변이는 MDK-HER2, NOS2-HER2 및 ZNF207-HER2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 융합 돌연변이는 MDK_ex4/HER2_ex11, NOS2_ex2/HER2_ex2, 및 ZNF207_ex2/HER2_ex18로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 융합 돌연변이는 EGFR-KDD(키나제 도메인 중복), EGFR-NTRK1, EGFR-PPM1H, EGFR-PSPH, EGFR-PSPHP1, EGFR-RP11, EGFR-RP11-745C, EGFR-SEPT14 및 EGFR-SEPT14 융합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 융합 돌연변이는 EGFR-SEPT14 및 ERBB2-PSMB3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 비정형 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 비정형 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 비정형 돌연변이는 G719C, G719S, L747S 및 L861Q로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 희귀 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 희귀 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 희귀 돌연변이는 복합 돌연변이, 엑손 18 del/ins, 엑손 18 G719X 돌연변이, 엑손 18 기타 치환, 엑손 20 삽입, 엑손 20 기타 치환 및 L858R 복합 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 희귀 돌연변이는 A767V769dupASV, A769D770insASV, E709D, E709X, G709A + G719S, G719A, G719A + S768I, G719C, G719S, G719S + L861Q, G719S + S768I, G719X, L858R + S768D770dupSVD, L858R + S768I, L858R + T790M, S768I, 및 T790M으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  33. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 엑손 18 또는 엑손 19 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 엑손 18 또는 엑손 19 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 엑손 18 또는 엑손 19 돌연변이는 E697G, E709 T710delinsD, E709A + G719S, E709D, E709H T710del, E711K, 엑손 19, G719A, G719C, G719S, G719S + L861Q, L692V, p.A702T, p.A743V, p.E709_T710delinsD, p.E709G, p.E734V, p.E749Q, p.G724C/S, p.G735D, p.K713T, p.K728E, p.L730R, p.L747P, p.P699L, p.P741S, p.S720F, p.T725M, p.V738F, P699L, T725M 및 Y693I로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 엑손 20 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 엑손 20 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 엑손 20 돌연변이는 A763 Y764insFQEA, A767 V769dupASV, A767S768insSVR, D761 E762insEAFQ, D770 H773dupTTP, D770 N771insSVD, G796S, H773_V774dupH, H773_V774insPH, H773L + V774M, Ins 2AA, Ins 3AA, M766 V769insWPA, N771 delinsKPP, N771dupN, p.A767_V769dup, p.D770_N771delinsP, p.G779F, p.H773_V774delinsLM, p.H773dup, p.N771_H773dup, p.N771delinsGY, p.Q791H, p.S768_D770dup, p.S768_V769delinsIL, p.V765M, P772 C775dupPHVC, P772 H773dupH, P772 H773insDNP, P772 H773insLGNP, P772 H773insT, R776H, S768 D770dupSVD, L858R과 연관된 S768D770dupSVD, T725M, V769M 및 R776H로서 다른 돌연변이와 연관된 L858R과 연관된 S768D770dupSVD, S768I + V769L, L858R과 연관된 S768I, T725M, V769M 및 R776H으로서 다른 돌연변이와 연관된 L858R과 연관된 S768I, T790M, L858R과 연관된 T790M, T725M, V769M 및 R776H로서 다른 돌연변이와 연관된 L858R과 연관된 T790M, V769 D770delinsGI, V769 D770insL, V769M, 및 V774M으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  37. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 엑손 21 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 엑손 21 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 엑손 21 돌연변이는 p.A840T, p.A840V, p.A871E, p.D855Y, p.G857E, p.G863S, p.G874D, p.H835fs*55, p.H835L, p.L833_V834delinsFL, p.L833V, p.L861Q/R, p.P848L, p.R831C, p.T847I, p.V834L, p.V843I 및 p.V843L로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  39. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 복합 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 복합 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 복합 돌연변이는 G719A + P772 H773dup, G719A + S768I, G719A + V769M, G719C + S768I, G719S + del 19(E746_A750del), G719S + L861Q, G719S + S768I, P. G724S + p.S768I, p.E709G + p.L858R, p.E746_A750del + p.T751P, p.E746_R748del + p.A750P, p.G719A + p.L861Q, p.G719A + p.L861R, p.G719C + p.L833_V834delinsFL, p.G719C + p.L861Q, p.G719C + p.S768I, p.G721D + p.E746_A750del, p.L833_V834delinsFL + p.L858R, p.L833V + p.H835L, p.L858R + p.A871E, p.N700S + p.S784F, p.N700S + p.T783A, p.S720F + p.L861Q, p.T725M + p.K728E, p.T751_I759del + p.L798F, p.V738F + p.L858R, p.V834L + p.L858R, P772 H773dup, S768 D770dupSVD + L858R, S768I + L858R 및 T790M + L858R로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 HER2YVMA 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 HER2YVMA 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  42. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 오시머티닙 내성 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 오시머티닙 내성 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 오시머티닙 내성 돌연변이는 Del19 + C797S, Del19 + G724S, Del19 + L718V, Del19 + L792F, Del19 + L792H, L858R + C797G, L858R + C797S, L858R + L718Q, L858R + L718V, L858R + L792F, 및 L858R + L792H로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  44. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이는 A763_Y764insFQEA, A767_S768insTLA, A767_V769dupASV, D770_N771insGT, H773_V774insNPH를 동반하는 D770N, G776V/L, Cins, GSP 781-783 ins, M766_A767insAI, S768_D770dupAVD, S768I, G719A와 함께 S768I, V769L과 함께 S768I V765insHH, V769_D770insASV, V774_C775insHV 및 YVMA 776-779 ins로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  46. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 위암과 연관된 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 위암과 연관된 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 위암과 연관된 EGFR 돌연변이는 MDK_ex4/HER2_ex11, NOS2_ex2/HER2_ex2 및 ZNF207_ex2/HER2_ex18로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  48. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 폐암과 연관된 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 폐암과 연관된 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 폐암과 연관된 EGFR 돌연변이는 L858R인, 방법.
  50. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 비소세포 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 비소세포 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 비소세포 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이는 L858R, L858R/T790M, del19, del19/T790M, del19/T790M/C797S, L861Q 및 G719C/S768I로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  52. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 요로상피세포암종과 연관된 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 요로상피세포암종과 연관된 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 요로상피세포암종과 연관된 EGFR 돌연변이는 R157W, S310F/Y 및 V777L/A/M으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  54. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 유방암과 연관된 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 유방암과 연관된 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 유방암과 연관된 EGFR 돌연변이는 I655V, K676R, K753E, L755S, L768S, Q680R, R647K 및 V773L로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  56. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 린치(Lynch) 및 린치-유사 결장직장암과 연관된 EGFR 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 린치 및 린치-유사 결장직장암과 연관된 EGFR 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 린치 및 린치-유사 결장직장암과 연관된 EGFR 돌연변이는 A848T, G865R, L726F, L755S /F, A848T를 가진 L755S, V842I를 가진 L755S, 및 V842I로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  58. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 EGFR, HER2, HER3 또는 HER4 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 EGFR, HER2, HER3 또는 HER4 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  59. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 엑손 20 삽입 돌연변이, EGFR 휘귀 및 화합물 돌연변이, 3차 오시머티닙 내성 돌연변이, EGFR 융합 돌연변이로부터 선택된 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 막근접 및 막관통 도메인 돌연변이, JMD 돌연변이체, 및 ErbB2 유전자 융합으로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2(HER2) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 HER4 유전자 융합 EZR-ERBB4, IKZF2-ERBB4, BGALT-ERBB4 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-4(HER4) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 ErbB-3(HER3) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    임의의 활성화 돌연변이, TKI 내성 돌연변이, 유전자 융합, 키나제 도메인 중복, 및 ErbB 수용체의 유전자 증폭인, 상기 검출하는 단계
    (c) 상기 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  60. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R, D770_N771>ASVDN, N771_P772>SVDNP, N771_H773dupNPH, N771_P772insHH, N771_P772insH, N771_P772insNN, N771_P772insG, N771_P772>GYP, N771_P772insGTDN, N771_P772insY, N771_P772insV, N771_P772insT, N771_P772>SVDSP, N771_P772>SPHP, N771_P772>SHP, N771_P772>SEDNS, N771_P772>RDP, N771_P772>KGP, N771_P772>KFP, N771dupN, N771>GY, V774_C775>AHVC, V774_C775>GNPHVC, V774_C775>GTNPHVC, V774_C775insHNPHV, V774_C775insHV, A769_D770insASV, A763_Y764insFQEA, A763_Y764insLQEA, A767_V769dupASV, S768_D779dupSVD, S768_V769>PL, S768_V769>TLASV, V769_D770insSAVS, V769_D770insSGSV, V769_D770insSLRD, V769_H773>LDNPNPH, V769_D770insE, V769_D770insGE, V769_D770insGTV, V769_D770insGVM, V769_N771dupVDN, D770_N771insG, D770_N771>GYN, D770_N771>GSVDN, D770_N771>GVVDN, D770_N771insH, D770_P772dupDNP, D770_N771>QVH, D770_N771insAVD, D770_N771insGT, D770_N771insGV, D770_N771>EGN, M793_P794>ITQLMP, H773_V774dupHV, H773_V774insY, H773_V774insNPY, H773_V774insTH, H773_V774insSH, H773_V774insPY, H773_V774insHPH, H773_V774>NPNPYV, H773_V774>PNPYV, H773dupH, H773>YNPY, P772_H773dupPH, P772_H773insGNP, P772_H773>RHPH, Y764_V765insHH, A767_S768insTLA, D770ins_N771insSVD, V774_C775insHV, P772_H773insGDP, I744_K745insKIPVAI, K745_E746insIPVAIK, K745_E746insVPVAIK, A763_Y764insFHEA, A775_G776insYVMA, G776>VC, V777_G778insCG, P780_Y781insGSP, D770>GY, D770_N771insY, D770_N771insGF, D770_N771insSVD, N771_P772insN, P772_H773insNP, P772_H773insNPH, H773_V774insAH, H773_V774insPH, H773_V774insH, H773_V774insNPH, 및 V774_C775insHV, EGFR 휘귀 및 화합물 돌연변이, 3차 오시머티닙 내성 돌연변이 L718Q/V, G724S, L792F/H, G796S, C797S/G, EGFR 유전자 융합 EGFR-SEPT14, EGFR-RAD51, EGFR-PSPH 또는 추가의 C-말단 파트너, EGFR 키나제 도메인 중복(EGFR-KDD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L, V777_G778insCG, G309A/E,S310F/Y, V659E/D, G660D, K753E, L755P/S, Del755-759, L768S, D769H/Y, V773L, A775_G776insYVMA, G776V/L, Cins, V777L, P780Ins, P780_Y781insGSP, V842I, L866M, R896C, 막근접 및 막관통 도메인 돌연변이 S653C, S656C, V659E, G660D, 및 G660R, 및 JMD 돌연변이체 R677L, R678W, T686A, E693K, S649T, P650S, L651V, V659G, G660D, G660R, L663P, L674V, R677L, R678Q, R683Q, E693K, Q709L, 및 A710V 및 ErbB2 유전자 융합 ZNF207-HER2, MDK-HER2, NOS2-HER2, ERBB2-GRB7, ERBB2-CTTN, ERBB2-PPP1R1B, ERBB2-PSMB3 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2(HER2) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 N181S, T244R, Y285C, R306S, V348L, D595V, H618P, D931Y, K935I, E317K, E452K, E542K, R544W, E563K, E836K, E872K 및 HER4 유전자 융합 EZR-ERBB4, IKZF2-ERBB4, BGALT-ERBB4 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-4(HER4) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 T355I, F94L, G284R, D297Y, T355I, E1261A; V104M, A232V, P262H, G284R, T389K, V714M, Q809R, S846I 및 E928G로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-3(HER3) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    임의의 활성화 돌연변이, TKI 내성 돌연변이, 유전자 융합, 키나제 도메인 중복, 및 ErbB 수용체의 유전자 증폭인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  61. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이, EGFR 휘귀 및 화합물 돌연변이, 3차 오시머티닙 내성 돌연변이 L718Q/V, G724S, L792F/H, G796S, C797S/G, EGFR 유전자 융합 EGFR-SEPT14, EGFR-RAD51, EGFR-PSPH 또는 추가의 C-말단 파트너, EGFR 키나제 도메인 중복(EGFR-KDD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L, V777_G778insCG, G309A/E,S310F/Y, V659E/D, G660D, K753E, L755P/S, Del755-759, L768S, D769H/Y, V773L, A775_G776insYVMA, G776V/L, Cins, V777L, P780Ins, P780_Y781insGSP, V842I, L866M, R896C, 막근접 및 막관통 도메인 돌연변이 S653C, S656C, V659E, G660D, 및 G660R, 및 JMD 돌연변이체 R677L, R678W, T686A, E693K, S649T, P650S, L651V, V659G, G660D, G660R, L663P, L674V, R677L, R678Q, R683Q, E693K, Q709L, 및 A710V 및 ErbB2 유전자 융합 ZNF207-HER2, MDK-HER2, NOS2-HER2, ERBB2-GRB7, ERBB2-CTTN, ERBB2-PPP1R1B, ERBB2-PSMB3 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2(HER2) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 N181S, T244R, Y285C, R306S, V348L, D595V, H618P, D931Y, K935I, E317K, E452K, E542K, R544W, E563K, E836K, E872K 및 HER4 유전자 융합 EZR-ERBB4, IKZF2-ERBB4, BGALT-ERBB4 또는 추가의 N-말단 파트너로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-4(HER4) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 T355I, F94L, G284R, D297Y, T355I, E1261A; V104M, A232V, P262H, G284R, T389K, V714M, Q809R, S846I 및 E928G로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-3(HER3) 돌연변이를 포함하거나; 또는
    임의의 활성화 돌연변이, TKI 내성 돌연변이, 유전자 융합, 키나제 도메인 중복 및 ErbB 수용체의 유전자 증폭인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  62. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 TKI 약물 내성 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 pan-HER 돌연변이인, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 돌연변이, 융합 또는 증폭 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  63. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 TKI 약물 내성 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 EGFR(HER1) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 EGFR 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  64. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 TKI 약물 내성 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 HER2(ErbB-2) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 HER2 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  65. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 TKI 약물 내성 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 HER3(ErbB-3) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 HER3 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  66. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 TKI 약물 내성 돌연변이 또는 유전자 융합 또는 유전자 증폭의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 HER4(ErbB-4) 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 HER4 돌연변이 중 적어도 하나가 검출된 경우, 상기 대상체가 (2E)-4-{[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}-N,N-다이메틸-N-[(1-메틸-4-나이트로-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-옥소-2-부텐-1-암모늄 브로마이드(화합물 A)에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  67. 암을 지닌 대상체에서 HER-유도 암을 치료하는 방법으로서, EGFR 돌연변이 또는 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 상기 대상체의 종양 세포에서 검출되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고; 그리고
    상기 EGFR 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    상기 ErbB-2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  68. 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 EGFR 돌연변이 및 상기 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 상기 대상체의 종양 세포에서 검출된 경우 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  69. 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되;
    상기 돌연변이가 상기 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출된 경우, 상기 대상체는 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있고; 그리고
    상기 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함하는, 방법.
  70. 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 가진 대상체를 식별하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 포함하거나; 또는
    상기 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG로 이루어진 군으로부터 선택된 ErbB-2 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 EGFR 돌연변이 및 상기 ErbB-2 돌연변이 중 적어도 하나가 상기 제공된 종양 세포에서 검출된 경우 상기 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  71. 제58항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER-유도 암은 EGFR-유도 암을 포함하는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 EGFR-유도 암은 폐암을 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함하는, 방법.
  74. 제71항에 있어서, 상기 EGFR-유도 암은 뇌 전이를 포함하는, 방법.
  75. 제58항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER-유도 암은 HER1 돌연변이를 포함하는, 방법.
  76. 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER-유도 암은 HER2 돌연변이를 포함하는, 방법.
  77. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER-유도 암은 HER3 돌연변이를 포함하는, 방법.
  78. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER-유도 암은 HER4 돌연변이를 포함하는, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  80. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 돌연변이는 D769H, D.769Y, R896C, V777L 및 V777_G778insCG.로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  81. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 돌연변이는 C797S/L858R, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 오시머티닙, 게피티닙, 아파티닙, 에를로티닙, 다코미티닙, 라파티닙, 네라티닙, 아비티닙, 올무티닙, 펠리티닙, 포지오티닙, 트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제제에 대해서 내성이 있는, 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 제제, 또는 이의 염 또는 용매화물을, 화합물 A과 조합하여 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 암은 폐암인, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포 폐암인, 방법.
  86. 제83항에 있어서, 상기 암은 뇌암인, 방법.
  87. 제83항에 있어서, 상기 암은 뇌 전이인, 방법.
  88. 제83항에 있어서, 화합물 A와 상기 적어도 하나의 추가의 제제는 상기 대상체에게 공동-투여되는, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 화합물 A와 상기 적어도 하나의 추가의 제제는 공동제형화되는, 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 점막경유, 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외, 흉강내, 복강내, 기관내, 귀, 안구내, 피하, 근육내, 피부내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로로 투여되는, 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 인간인, 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 HER-유도 약물-내성 암인, 방법.
  95. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  96. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 EGFR 돌연변이를 포함하고,
    적어도 하나의 돌연변이는 A763_Y764insFHEA, C797S/L858R, d746-750, d746-750/C797A, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S, D770GY, D770_N771insNPG, G719C, G719S, L747S, L858R, L858R/T790M, L861Q, 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    ErbB-2 돌연변이는 D769H, D769Y, R896C, V777L, V777_G778insCG 및 HER4로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도.
  97. HER-유도 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HER-유도 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 EGFR C797S 돌연변이가 검출된 경우, 상기 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측하는 단계; 및
    (d) 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  98. 암을 지닌 대상체에서 HER-유도 암을 치료하는 방법으로서, EGFR C797S 돌연변이가 상기 대상체의 종양 세포에서 검출되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 화합물 A, 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 EGFR C797S 돌연변이가 상기 대상체의 종양 세포에서 검출될 경우 상기 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 예측되는 단계
    를 포함하는, 방법.
  100. 화합물 A에 의한 치료에 대한 HER-유도 암을 지닌 대상체의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하되;
    상기 돌연변이가 상기 대상체로부터의 종양 세포의 샘플에서 검출된 경우, 상기 대상체는 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있고; 그리고
    상기 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 방법.
  101. 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 암을 가진 대상체를 식별하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 종양 세포를 제공하는 단계;
    (b) 상기 대상체의 제공된 종양 세포에서 돌연변이의 존재 유무를 검출하는 단계로서, 상기 돌연변이는 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 상기 검출하는 단계;
    (c) 상기 EGFR C797S 돌연변이가 상기 제공된 종양 세포에서 검출된 경우 상기 대상체가 화합물 A에 의한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 식별하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  102. 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER-유도 암은 EGFR-유도 암을 포함하는, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 EGFR-유도 암은 폐암을 포함하는, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함하는, 방법.
  105. 제102항에 있어서, 상기 암은 뇌암을 포함하는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 뇌암은 뇌 전이인, 방법.
  107. 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이는 이중 또는 삼중 EGFR 돌연변이를 포함하는, 방법.
  108. 제97항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR C797S 돌연변이는 C797S/L858R, d746-750/C797S, d746-750/T790M/C797S 및 T790M/C797S/L858R로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.
  109. 제97항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 오시머티닙, 게피티닙, 아파티닙, 및 에를로티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제제에 대해서 내성이 있는, 방법.
  110. 제97항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암을 치료 또는 예방하는, 적어도 하나의 추가의 제제, 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 화합물 A 및 상기 적어도 하나의 추가의 제제는 상기 대상체에게 공동-투여되는, 방법.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 화합물 A 및 상기 적어도 하나의 추가의 제제는 공동제형화되는, 방법.
  113. 제97항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 점막경유, 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외, 흉강내, 복강내, 기관내, 귀, 안구내, 피하, 근육내, 피부내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로로 투여되는, 방법.
  114. 제97항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 대상체는 치료를 필요로 하는 인간인, 방법.
  117. 제97항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 HER-유도 약물-내성 암인, 방법.
  118. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는, 용도.
  119. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  120. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, HER-유도 암은 HER2 돌연변이를 포함하는, 용도.
  121. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 HER3 돌연변이를 포함하는, 용도.
  122. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 HER4 돌연변이를 포함하는, 용도.
  123. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 HER 돌연변이를 포함하는, 용도.
  124. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 L858R 돌연변이를 포함하는, 용도.
  125. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 엑손 19 결실을 포함하는, 용도.
  126. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 엑손 20 삽입을 포함하는, 용도.
  127. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, HER-유도 암은 화합물 돌연변이를 포함하는, 용도.
  128. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 융합 돌연변이를 포함하는, 용도.
  129. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 비정형 돌연변이를 포함하는, 용도.
  130. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 희귀 돌연변이를 포함하는, 용도.
  131. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 엑손 18 또는 엑손 19 돌연변이를 포함하는, 용도.
  132. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 엑손 20 돌연변이를 포함하는, 용도.
  133. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 엑손 21 돌연변이를 포함하는, 용도.
  134. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 복합 돌연변이를 포함하는, 용도.
  135. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 HER2YVMA 돌연변이를 포함하는, 용도.
  136. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 오시머티닙 내성 돌연변이를 포함하는, 용도.
  137. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  138. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 위암과 연관된 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  139. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 폐암과 연관된 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  140. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 비소세포 폐 선암종과 연관된 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  141. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 요로상피세포암종과 연관된 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  142. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 유방암과 연관된 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
  143. HER-유도 암의 치료용 의약의 제조에서의 화합물 A의 용도로서, 상기 HER-유도 암은 린치 및 린치-유사 결장직장암과 연관된 EGFR 돌연변이를 포함하는, 용도.
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