TW202406552A - 用於治療癌症之ｅｇｆｒ抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本揭示案提供使用如由以下結構表示之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺：
Description
作為非小細胞肺癌(NSCLC)之最常見致癌驅動因素，表皮生長因子受體突變
(EGFRm)存在於約17%之高加索人及多達50%之亞洲患者中(Zhang YL等人Oncotarget. 2016;7:78985-78993, Shi Y等人J Thorac Oncol. 2014;9:154-162)，其中最常見之突變為外顯子19缺失(ex19del)及L858R (Leonetti A等人Br J Cancer. 2019;121:725-737)。
諸如奧西替尼(osimertinib)之酪胺酸激酶抑制劑(TKI)的使用已經延長存活，但是經由通常同時存在於個別患者內之不同純系中的多個中靶及脫靶突變，最終發展出抗性。在治療時出現之最常見抗性突變為EGFR T790M (在第一[1G]、及第二[2G]代TKI之後)及EGFR C797S (在第三[3G]代TKI之後) (Niederst MJ等人Clin Cancer Res. 2015;21:3924-3933)，目前沒有在使用3G TKI時出現進展之後的經批准靶向療法，包括靶向C797S及T790M兩者之彼等療法(Park S等人Cancer Res Treat. 2020;52:1288-1290)。
EGFRm NSCLC之治療範式的額外進步為預防在初治(treatment naïve)情形中出現多個抗性突變(Planchard D等人ESMO Open. 2021;6:100271, Cho BC等人Future Oncol. 2022;18:639-647)並且目前正在進行多項組合研究以解決此異質性。(Yu H等人Ann Oncol. 2021;32 (增刊5):S978-979；Miura S等人J Thorac Oncol. 2021;16 (增刊):S890-891；Bauml J等人J Clin Oncol. 2021;39 (增刊15):9006)。
其整個教示以引用方式併入本文之國際申請公開案第WO 2021/133809號揭示以下展示之
N-(2-((3
S,4
R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2
R,3
S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺(在本文中亦稱為「BLU-945」或
N-{2-[(3
S,4
R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]嘧啶-4-基}-8-[(2
R,3
S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基吖呾-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉-3-胺)。
BLU-945。
BLU-945為一種研究性、經口下一代EGFR TKI，其被設計來靶向攜帶EGFR T790M之純系(不論是否為驅動突變)，包括具有C797S之彼等純系(Schalm SS等人Annals of Oncology. 2020; 31:S839)。另外，其抑制L858R，不論是否在臨床上相關暴露下存在T790M及C797S突變。BLU-945靶向常見
EGFR活化(例如，ex19del及L858R)及T790M及C797X抗性突變，同時對
EGFR野生型(WT)具有選擇性。
BLU-945之較高選擇性允許在不抑制野生型(WT) EGFR的情況下進行突變靶向，從而可實現與其他TKI組合，進而可在不增加毒性的情況下解決多種抗性機制。BLU-945在初治EGFRm異種移植物以及具有C797S (Miura S等人J Thorac Oncol. 2021;16 (增刊):S890-891)、具有及不具有T790M (Lim SM等人Cancer Res. 2021;81:1467-1467, Tavera L等人AACR 2022 presentation; poster#3328)之奧西替尼抗性EGFRm模型中展示活體內抗腫瘤單一療法活性。
在奧西替尼抗性腫瘤模型中，BLU-945與諸如奧西替尼(Tavera L等人Lung Cancer. 2022;165 (增刊1):S78)及下一代EGFR TKI BLU-701 (Tavera L等人AACR 2022 presentation; poster#3328)之互補EGFR TKI組合展示增強抗腫瘤活性。
本文揭示用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽來治療患有非小細胞肺癌之受試者的經改良之方法。本揭示案提供用於治療非小細胞肺癌的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之給藥方案。更具體而言，本揭示案提供藉由每天以200 mg至1000 mg之量經口投與N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺來治療患有非小細胞肺癌(NSCLC)之受試者之方法。或者，N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺每天以100 mg至1000 mg之量經口投與。本揭示案之目標為提供用安全且有效之每天劑量來治療患有非小細胞肺癌之受試者的新方法。
在一態樣中，本揭示案提供治療患有NSCLC之受試者的方法，該方法包括向有需要之受試者經口投與有效量之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽並且共投與有效量之奧西替尼。
在一些實施例中，每天投與200 mg至1000 mg之量的由以下結構表示之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺：
或相當於200 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。或者，每天以100 mg至1000 mg之量經口投與N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺，或每天以相當於100 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量經口投與其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案亦提供每天經口使用200 mg至1000 mg之用於製備用於治療NSCLC之藥物的
N-(2-((3
S,4
R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2
R,3
S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。或者，每天使用100 mg至1000 mg之
N-(2-((3
S,4
R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2
R,3
S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於100 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該藥物與有效量之奧西替尼組合使用。
在另一態樣中，本文提供200 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽，其視情況與有效量之奧西替尼組合，經口且每天使用來治療患有NSCLC之受試者。或者，本文提供100 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於100 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽，其視情況與有效量之奧西替尼組合，經口且每天使用來治療患有NSCLC之受試者。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年3月22日提交之美國臨時申請案第63/322371號、2022年10月19日提交之美國臨時申請案第63/417489號、及2022年11月1日提交之美國臨時申請案第63/421516號之權益。前述申請案中之各者之整個教示以引用方式併入本文。
治療方法
儘管包括三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)之顯著進步，患有晚期EGFR突變NSCLC之患者將不可避免地進展，其中總體上，在一線奧西替尼治療的情況下，中值PFS為18.8個月，並且在不良風險亞組如具有EGFR L858R之患者(14.4個月)、在基線處具有可偵測ctDNA之患者(11.1個月)或在治療3週之後具有可偵測ctDNA之患者(9.5個月)中甚至更短(Zhou C, Imamura F, Cheng Y, Okamoto I, Cho BC, Lin MC等人Early clearance of plasma EGFR mutations as a predictor of response to osimertinib and comparator EGFR-TKIs in the FLAURA trial. J Clin Oncol. 2019;37(15增刊) ASCO Annual Meeting Abstract 9020)。雖然奧西替尼之後之治療為未滿足醫學需求之重要領域，但是患者非常頻繁地出現多種中靶及脫靶逃逸機制，這將可能需要解決EGFR及非EGFR途徑抑制兩者。
另一方面，在發生複雜異質抗性機制之前，將一線環境中之反應深化並且擴大為改善患者預後之重要機會。正在研究多種策略，該等策略涉及被設計來延遲或預防抗性並且擴大一線反應的組合，包括在所有EGFR突變患者，以及不良風險子集中，與鉑基化學療法及阿米萬塔單抗(amivantamab)及拉澤替尼(lazertinib)組合之奧西替尼，諸如在L858R患者中的雷莫昔單抗(ramucirumab)及埃羅替尼(erlotinib)以及在3週時具有可偵測ctDNA之患者中的奧西替尼及化學療法。此等策略中之各者涉及具有顯著毒性之IV療法及組合。
雖然兩種EGFR TKI之組合具有藉由更有效地抑制原發性EGFR驅動突變且涵蓋更廣泛範圍之EGFR抗性突變來改良預後的潛力，但是先前組合受到劑量限制性的野生型(WT) EGFR不良事件(AE)之增加的限制。
BLU-945為一種研究性、下一代EGFR TKI，其涵蓋常見中靶抗性突變T790M及C797S，並且對WT EGFR具有高度選擇性，從而產生極少WT EGFR AE。臨床前資料已展示對奧西替尼抗性模型之抗腫瘤活性，及在初治L858R模型中，與奧西替尼組合之經增強之活性，其中與單獨BLU-945或奧西替尼相比，反應持久性及存活得以改良。(參見「BLU-945 or BLU-701 as single agents versus their combination with osimertinib in EGFR L858R-driven tumor model」, Tavera-Mendoza, LE, AACR-NCI-EORTC 2022, Barcelona, Spain，2022年10月26-28日)
到2023年1月6日為止，108名患者已用BLU-945單一療法來治療並且25名患者已用與奧西替尼組合之BLU-945來治療。在經過大量預治療之群體中，BLU-945單一療法展示出具有很少由於相關AE及極少WT EGFR AE而引起之治療中斷的一般良好耐受及差別化的安全性概況，以及鑒於EGFR抗性突變之減少與清除及在具有多種致癌基因疾病驅動因素之基因組異質群體中之經確認之反應所提供的對於EGFR之穩健中靶活性的證據。例如，400 mg QD、500 mg QD、200 mg BID、及250 mg BID BLU-945 劑量可用於治療NSCLC，因為患者不耐受600 mg QD及300 mg BID之BLU-945。
與奧西替尼組合之BLU-945通常在劑量遞增中良好耐受，針對相關AE之治療中斷很少，並且與兩種藥劑之安全性概況一致，沒有相對於奧西替尼而言，WT AE頻率增加之證據，亦沒有來自該組合的新安全性信號。在先前使用奧西替尼時發生進展之患者中，在比單一療法中所觀察更低劑量之BLU-945下出現有待確認之反應。
鑒於開發改良以下各項之新治療方案的需要：一線NSCLC中之預後、BLU-945及奧西替尼在擴大一線模型中之抗腫瘤反應中的臨床前活性、BLU-945單一療法及與奧西替尼組合之BLU-945的耐受性及後線(late line)患者中之有希望的活性，可用資料支持繼續BLU-945臨床開發之可接受效益/風險比，包括在患有晚期EGFR突變NSCLC之一線患者中，將BLU-945添加至護理標準奧西替尼。
本揭示案提供治療患有非小細胞肺癌(NSCLC)之受試者的方法，該方法包括每天向有需要之受試者經口投與200 mg至1000 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽、或所揭示的包含該等物質之醫藥組成物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學判斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激及過敏反應，且與合理的效益/風險比相稱之藥用鹽。此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。例如，S. M. Berge等人在
J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19中描述藥理學上可接受之鹽。
本文揭示之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺可以遊離鹼形式或作為鹽來適用。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸酯、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、及月桂基磺酸鹽及其類似鹽。(參見例如Berge 等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
在一些實施例中，在本文揭示之治療方法中，
N-(2-((3
S,4
R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2
R,3
S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺作為遊離鹼投與。在一些實施例中，在本文揭示之治療方法中，投與N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之醫藥學上可接受之鹽。
當N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺中之對掌性中心處之立體化學構型藉由其化學名稱(例如，其中構型在化學名稱中藉由「R」或「S」來指示)或結構(例如，構型藉由「楔形」鍵來指示)來描繪時，相對於相反構型的所指示構型之富集大於50%、60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。「相對於相反構型的所指示構型之富集」為莫耳百分比並且藉由將在一個或多個對掌性中心處具有所指示立體化學構型的化合物之數目除以混合物中的具有相同或相反立體化學構型之所有化合物之總數來確定。
在一些實施例中，有需要之受試者中之非小細胞肺癌已經轉移(例如至大腦)。
在一些實施例中，NSCLC為局部晚期或轉移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鱗狀組織學之NSCLC及具有非鱗狀組織學之NSCLC。
在一些實施例中，非小細胞肺癌藉由表皮生長因子受體(EGFR) L858R突變來表徵。在一些實施例中，非小細胞肺癌藉由表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失突變來表徵。在一些實施例中，NSCLC藉由EGFR L858R/T790M突變或EGFR外顯子19缺失/T790M突變來表徵。在一些實施例中，NSCLC藉由EGFR L858R/C797X突變或EGFR外顯子19缺失/C797X突變(其中「X」可為「S」或「G」或「N」或「Y」或「T」或「D」)來表徵。在一些實施例中，NSCLC藉由EGFR L858R/T790M/C797X突變或EGFR外顯子19缺失/T790M/C797X突變來表徵。在一個特定實施例中，C797X突變為C797S突變。
在另一實施例中，與突變EGFR相關或藉由突變EGFR來調節之NSCLC藉由選自根據下表(del18=外顯子18缺失，尤其例如del E709_T710 insD；並且del19=外顯子19缺失，尤其例如delE746_A750 (最常見)、delE746_S752insV、del747_A750insP、delL747_P753insS、及delS752_I759；ex20ins–外顯子20插入，尤其例如D761-E762insX、A763-Y764insX、Y764-V765insX、V765-M766insX、A767-S768insX、S768-D769insX、V769-D770insX、N771-P772insX、P772-H773insX、H773-V774insX、及V774-C775insX)之基因型1-76的EGFR基因型來表徵：
EGFR基因型
| 1 | EGFR del19 |
| 2 | EGFR del19 T790M |
| 3 | EGFR del19 C797S |
| 4 | EGFR del19 C797X (C797G或C797N) |
| 5 | EGFR del19 T790M C797S |
| 6 | EGFR del19 T790M C797S Q791P |
| 7 | EGFR del19 T790M (C797G或C797N) |
| 8 | EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y) |
| 9 | EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H、或L792Y) |
| 10 | EGFR del19 G796R (G796S) |
| 11 | EGFR del19 T790M G796R (G796S) C797S L792X (L792F、L792H或L792Y) |
| 12 | EGFR del19 L792R (L792V或L792P) |
| 13 | EGFR del19 L718Q (L718V) |
| 14 | EGFR del19 T790M L718Q (L718V) L792X (L792F、L792H或L792Y) |
| 15 | EGFR del19 T790M G796R (G796S) |
| 16 | EGFR del19 T790M L792R (L792V或L792P) |
| 17 | EGFR del19 T790M L718Q (L718V) |
| 18 | EGFR del19 T790M C797S L718Q (L718V) |
| 19 | EGFR del19 G724S |
| 20 | EGFR del19 T790M G724S |
| 21 | EGFR del19 S768I (SV768IL) |
| 22 | EGFR del19 T790M S768I (SV768IL) |
| 23 | EGFR del19 T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R、或L792Y) |
| 24 | EGFR del 19 V834L |
| 25 | EGFR del 19 T790M V834L |
| 27 | EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H、L792R、或L792Y) |
| 28 | EGFR del19 C797S L718Q (L718V) |
| 29 | EGFR del19 L718Q (L718V) A750P |
| 30 | EGFR del19 T790M L718Q (L718V) A750P L792V G796R |
| 31 | EGFR L858R |
| 32 | EGFR L858R T790M |
| 33 | EGFR L858R C797S |
| 34 | EGFR L858R C797X (C797G或C797N) |
| 35 | EGFR L858R T790M C797S |
| 36 | EGFR L858R T790M C797S Q791P |
| 37 | EGFR L858R T790M C797X (C797G或C797N) |
| 38 | EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y) |
| 39 | EGFR L858R T790M L792X (L792F、L792H或L792Y) |
| 40 | EGFR L858R G796R (G796S) |
| 41 | EGFR L858R T790M G796R (G796S) C797S L792X (L792F、L792H或L792Y) |
| 42 | EGFR L858R L792R (L792V或L792P) |
| 43 | EGFR L858R L718Q (L718V) |
| 44 | EGFR L858R T790M G796R (G796S) |
| 45 | EGFR L858R T790M L792R (L792V或L792P) |
| 46 | EGFR L858R T790M L718Q (L718V) |
| 47 | EGFR L858R T790M C797S L718Q (L718V) |
| 48 | EGFR L858R T790M L718Q (L718V) L792X (L792F、L792H或L792Y) |
| 49 | EGFR L858R G724S |
| 50 | EGFR L858R T790M G724S |
| 51 | EGFR L858R S768I (SV768IL) |
| 52 | EGFR L858R T790M S768I (SV768IL) |
| 53 | EGFR L858R T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R、或L792Y) |
| 54 | EGFR L858R V834L |
| 55 | EGFR L858R T790M V834L |
| 57 | EGFR L858R T790M L792X (L792F、L792H、L792R、或L792Y) |
| 58 | EGFR L858R C797S L718Q (L718V) |
| 59 | EGFR L858R L718Q (L718V) A750P |
| 60 | EGFR L858R T790M L718Q (L718V) A750P L792V G796R |
| 61 | EGFR L861Q |
| 62 | EGFR L861Q T790M |
| 63 | EGFR L861Q T790M C797S/G/N |
| 64 | EGFR L861Q C797S/G/N |
| 65 | EGFR del18 |
| 66 | EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D、或G719V) |
| 67 | EGFR E709X (E709K、E709H、或E709A) |
| 68 | EGFR E709X (E709K、E709H、或E709A) (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R、或G719V) |
| 69 | EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R、或G719V) S768I |
| 70 | EGFR ex20ins |
| 71 | EGFR ex20ins L718Q |
| 72 | EGFR ex20ins T790M |
| 73 | EGFR ex20ins C797S |
| 74 | EGFR S7681I |
| 75 | EGFR T790M |
| 76 | EGFR T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R、或L792Y) |
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 T790M之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 C797S之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 C797X (C797G或C797N)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 T790M C797S之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 T790M C797X (C797G或C797N)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H、或L792Y)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 G796R (G796S)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 L792R (L792V或L792P)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 L718Q (L718V)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文描述之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 T790M G796R (G796S)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文描述之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 T790M L792R (L792V或L792P)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文描述之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del19 T790M L718Q (L718V)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R T790M之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R C797S之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R C797X (C797G或C797N)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R T790M C797S之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R T790M C797X (C797G或C797N)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R L790M L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R G796R (G796S)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R L792R (L792V或L792P)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R L718Q (L718V)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R T790M G796R (G796S)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R T790M L792R (L792V或L792P)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR L858R T790M L718Q (L718V)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR del18之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D、或G719V)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR E709X (E709K、E709H、或E709A)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR E709X (E709K、E709H、或E709A) (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R、或G719V)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R、或G719V) S768I之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR ex20ins之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR ex20ins L718Q之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR ex20ins T790M之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR ex20ins C797S之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR S7681I之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR T790M之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由包含EGFR T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R、或L792Y)之EGFR來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由選自基因型1-76之EGFR基因型來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧西替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉澤替尼、奧莫替尼(aumolertinib) (以前阿莫尼替尼(almonertinib))、奧伐替尼(olmutinib)或納紮替尼(nazartinib)之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧西替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對吉非替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對埃羅替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對拉澤替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧莫替尼(以前阿莫尼替尼)之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧伐替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對納紮替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對阿法替尼(afatinib)、達克米替尼(dacomitinib)或阿維替尼(avitinib)之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對阿法替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對達克米替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對阿維替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對阿米萬塔單抗之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧西替尼及阿法替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧西替尼及達克米替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧西替尼及吉非替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對奧西替尼及埃羅替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
在另一實施例中，用N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物來治療的NSCLC藉由賦予對阿米萬塔單抗及拉澤替尼之抗性的EGFR突變來表徵。
另一實施例為如藉由經批准分子測試方法來偵測，患有轉移性NSCLC與攜帶活化外顯子19缺失或L858R EGFR突變，G719X (A、S、C、D、R、V)、S768I及L861Q，以及本文所揭示抗性突變之腫瘤的受試者的治療。
另一實施例為如藉由經批准分子測試方法來偵測，患有轉移性NSCLC與攜帶活化外顯子19缺失或L858R EGFR突變以及本文所揭示抗性突變之腫瘤的受試者的治療。另一實施例為與適用於治療受試者的第1或第3代TKI組合使用之所揭示化合物，如藉由經批准測試來偵測，該受試者患有轉移性NSCLC與攜帶T790M及C797S突變之腫瘤並且該受試者之疾病在使用至少2種先前EGFR TKI療法時或之後進展。
另一實施例為與適用於治療受試者的第2或第3代TKI組合使用之所揭示化合物，如藉由經批准測試來偵測，該受試者患有轉移性NSCLC與攜帶C797X突變之腫瘤並且該受試者之疾病在使用1或2種先前EGFR TKI療法時或之後進展。
另一實施例為用於治療患有轉移性NSCLC之受試者的所揭示化合物，該受試者之具有中靶EGFR抗性之疾病在使用任何EGFR TKI時或之後進展。在具體實施例中，所揭示化合物與適用於治療患有NSCLC (例如，轉移性NSCLC)之受試者之第2或第3代TKI組合使用。
另一實施例為用於治療患有如藉由經批准分子測試來偵測到之轉移性EGFR C797X突變陽性NSCLC之受試者的所揭示化合物，該等受試者之疾病在使用一線或二線奧西替尼時或之後進展。在具體實施例中，所揭示化合物與適用於治療患有轉移性NSCLC之受試者之第2或第3代TKI組合使用。
在一個特定實施例中，本文揭示之缺失、突變、及插入由FDA批准之測試來偵測。
普通熟習此項技術者可使用選自此項技術中已知之彼等的偵測方法來容易地確定受試者在細胞、癌症、基因、或基因產物中具有的某些EGFR改變，例如，受試者是否具有本文所述突變或缺失中之一或多者，該偵測方法諸如基於雜交之方法、基於擴增之方法、微陣列分析、流式細胞術分析、DNA測序、下一代測序(NGS)、引子延伸、PCR、原位雜交、螢光原位雜交、斑點印跡、及DNA印跡(Southern blot)。
為了偵測一或多個EGFR缺失及/或突變，可自受試者收集原發性腫瘤樣品、循環腫瘤DNA (ctDNA)、循環腫瘤細胞(CTC)，及/或循環胞泌體。使用在此項技術中已知的技術，對樣品進行處理，將核酸分離，然後使用在此項技術中已知之方法，對核酸進行測序。然後，將序列映射至個別外顯子，並且將轉錄表現之度量(諸如RPKM，或每百萬個映射讀取，每千個鹼基之讀數)量化。原始序列及外顯子陣列資料可自來源諸如TCGA、ICGC、及NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)獲得。對於給定樣品，將個別外顯子坐標用基因標識符資訊來標注，並且對屬於激酶域之外顯子進行標記。然後在所有腫瘤樣品中，對外顯子水準進行z評分標準化。在臨床實務中，ctDNA越來越多地被用作監測對治療之反應及抗性出現的方法。在治療6-8週之後的ctDNA之清除預測TKI益處，而ctDNA之增加或新突變之出現與進展相關(KuBM等人Oncology. 2022; Epub ahead of print. PMID: 35196661；Ma L. 等人Front Oncol. 2021; 11:643199；Fernandes 等人Cells. 2021;10:1912.)。
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺、其醫藥學上可接受之鹽或本文揭示之醫藥組成物可用於治療變得對使用一或多種其他EGFR抑制劑之治療具有抗性的受試者。「抗性」意謂受試者之癌症先前對藥物有反應，但是後來反應很差或根本沒反應。在一些實施例中，受試者變得難以用一或多種第一代EGFR抑制劑諸如埃羅替尼、吉非替尼、埃克替尼(icotinib)或拉帕替尼(lapatinib)來治療。在一些實施例中，受試者變得難以用一或多種第二代EGFR抑制劑諸如阿法替尼、達克米替尼、波齊奧替尼(poziotinib)、或來那替尼(neratinib)來治療。在一些實施例中，受試者變得難以用一或多種第一代抑制劑及一或多種第二代抑制劑來治療。在一些實施例中，受試者變得難以用一或多種第三代抑制劑諸如奧西替尼、納紮替尼、或阿維替尼來治療。在一個實施例中，受試者變得難以用一或多種第一代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑來治療。在一些實施例中，受試者變得難以用一或多種第二代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑來治療。在一些實施例中，受試者變得難以用一或多種第一代抑制劑、及一或多種第三代EGFR抑制劑來治療。
醫藥組成物
本揭示案之醫藥組成物(在本文中亦稱為「所揭示醫藥組成物」)包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺、或其醫藥學上可接受之鹽。
「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」係指有助於活性劑之調配及/或向受試者投與及/或由受試者吸收且可包括於本揭示案之醫藥組成物中而不對受試者造成顯著不利毒理學影響的物質。醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括NaCl、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、醇、油、明膠、諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉之碳水化合物、羥甲基纖維素、脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯啶及色素及其類似者。此類製劑可為滅菌的且視需要與諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似者之助劑混合，該等助劑不與本文所提供之化合物有害地反應或干擾本文所提供之化合物的活性。普通熟習此項技術者將認識到其他醫藥賦形劑適合與所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起使用。
本揭示案之醫藥組成物視情況包含一或多種用於其的醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包含其他賦形劑，諸如調味劑、甜味劑及防腐劑，諸如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯及對羥苯甲酸丁酯。合適賦形劑之更完整清單可在Handbook of Pharmaceutical Excipients (第5版, Pharmaceutical Press (2005))中發現。熟習此項技術者知道如何製備適合於各種類型之投與途徑的調配物。用於選擇並且製備合適調配物之習知程序及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003-第20版)及1999年出版的The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組成物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。
組合
N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺、其醫藥學上可接受之鹽、或本文揭示之醫藥組成物可與一或多種額外藥理活性物質組合使用。例如，本揭示案包括治療NSCLC之方法，該方法包括向有需要之受試者投與與以下各者組合的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺(或其醫藥學上可接受之鹽)或其本文揭示之醫藥組成物：EGFR (或EGFR突變體)抑制劑，諸如阿法替尼、奧西替尼、拉帕替尼、埃羅替尼、達克米替尼、波齊奧替尼、來那替尼、吉非替尼JBJ-04-125-02、阿福替尼(alflutinib) (AST 2818)、奧莫替尼(以前阿莫尼替尼) (HS10296)、BBT-176、BI-4020、BPI-361175、BPI-D0316、CH7233163、吉利替尼(gilitertinib)、埃克替尼、JND-3229、拉澤替尼、納紮替尼(EGF 816)、阿維替尼、PCC-0208027、雷齊伐替尼(rezivertinib) (BPI-7711)、TQB3804、唑里伐替尼(zorifertinib) (AZ-3759)、或DZD9008；EGFR抗體諸如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、HLX07、JMT101；或雙特異性EGFR及MET抗體(例如，阿米萬塔單抗((JNJ-61186372，JNJ-372))。對於癌症例如NSCLC之治療而言，使用與一線療法例如第一、第二、或第三代EGFR抑制劑(
亦即，作為癌症變得難治療之前的初始治療)組合的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文揭示之醫藥組成物可阻止或延遲癌症變得難治療。通常，癌症藉由本文所述EGFR基因型中之一者來表徵。
在一些實施例中，在本文揭示之方法中，向有需要之受試者共投與有效量之阿法替尼、達克米替尼或阿維替尼。
在一些實施例中，在本文揭示之方法中，向有需要之受試者共投與有效量之奧西替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉澤替尼、奧莫替尼(以前阿莫尼替尼)、奧伐替尼、或納紮替尼。在具體實施例中，向有需要之受試者共投與有效量(例如，80 mg)之奧西替尼。
應理解除非另外指示，否則本文所述投與包括在投與本文所揭示之另一種藥理活性物質(例如，奧西替尼)或本文所述其醫藥學上可接受之鹽之前、同時、或之後，投與N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽。然而，在一個實施例中，N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽與另一種藥理活性物質(例如，奧西替尼)或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。在另一實施例中，N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽與另一種藥理活性物質(例如，奧西替尼)或其醫藥學上可接受之鹽依序投與。例如，N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽在投與另一種藥理活性物質(例如，奧西替尼)或其醫藥學上可接受之鹽之後投與。
投與方法及劑型
經投與以向受試者提供「有效量」的化合物之精確量將視NSCLS之類型及嚴重程度而定，且視受試者之特徵，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性而定。熟習此項技術者將能夠視此等及其他因素來確定適當之劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如當與抗癌劑組合投與時，任何額外治療劑之「有效量」將視所用藥物類型而定。經批准之治療劑的適合劑量為已知的，且熟習此項技術者可藉由遵循(例如)文獻中報導及
Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)中推薦之劑量，根據受試者之狀況、所治療病狀之類型及所使用之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺的量來調整該等劑量。
「治療(treating/treatment)」係指獲得所需的藥理學及/或生理學效果。該效果可為治療性的，其包括部分或實質上達成以下結果中之一或多者：部分或實質上降低疾病、病狀或癌症之程度；緩解或改善與疾病、病狀或癌症相關之臨床症狀或指標；延遲、抑制疾病、病狀或癌症之進展或降低其可能性；或降低疾病、病狀或癌症復發之可能性。
術語「有效量」意謂在向受試者投與時，產生有益或所需結果，包括臨床結果，例如，與對照相比，抑制、遏止或減少受試者中之所治療病狀之症狀的量。例如，治療有效量可以單位劑型(例如，每天0.1 mg至約50 g)給予。
如本文所用，術語「患者」或「受試者」係指欲藉由本揭示案之方法來治療的生物。非限制性示例性生物包括哺乳動物，例如鼠類、猿類、馬類、牛類、豬類、犬類、貓類及其類似生物。在一些實施例中，生物為人類。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與100 mg至500 mg之總每天劑量之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於100 mg至500 mg之總每天劑量之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次投與50 mg至250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天兩次(BID)投與相當於50 mg至250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與200 mg至400 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg至400 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與400 mg至600 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於400 mg至600 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與400 mg至800 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於400 mg至800 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與800 mg至1000 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於800 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與600 mg至800 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於600 mg至800 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與200 mg至400 mg、300 mg至500 mg、400 mg至600 mg、500 mg至700 mg、600 mg至800 mg、700 mg至900 mg、或800 mg至1000 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg至400 mg、300 mg至500 mg、400 mg至600 mg、500 mg至700 mg、600 mg至800 mg、700 mg至900 mg、或800 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、或1000 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、或1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與100 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於100 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與200 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與300 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於300 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與400 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於400 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與500 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於500 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與600 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於600 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與700 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於700 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與800 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於800 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與900 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於900 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與1000 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以如上鑑別之量，向有需要之受試者每天一次(QD)經口投與
N-(2-((3
S,4
R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2
R,3
S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以如上鑑別之量，向有需要之受試者每天兩次(BID)經口投與
N-(2-((3
S,4
R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2
R,3
S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與50 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於50 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與100 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於100 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與150 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於150 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與200 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與250 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與300 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於300 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與350 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於350 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與400 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於400 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與450 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於450 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與500 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於500 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之受試者投與與有效量(例如，80 mg)之奧西替尼組合的呈上文實施例中之任一者中(例如，三十一個先前段落中之任一者中)描述之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天一次(QD)投與與80 mg之奧西替尼組合的200 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天一次(QD)投與與80 mg之奧西替尼組合的300 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於300 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天一次(QD)投與與80 mg之奧西替尼組合的400 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於400 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天一次(QD)投與與80 mg之奧西替尼組合的500 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於500 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與與80 mg之奧西替尼組合的50 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於50 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與與80 mg之奧西替尼組合的100 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於100 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與與80 mg之奧西替尼組合的150 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於150 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與與80 mg之奧西替尼組合的200 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與與80 mg之奧西替尼組合的250 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
在一些實施例中，向有需要之受試者每天兩次(BID)投與與80 mg之奧西替尼組合的300 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於300 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，奧西替尼每天一次共投與。
本揭示案之醫藥組成物被調配成與其預期投與途徑相容。在一實施例中，組成物根據常規程序來調配成適合於經口投與於人類的醫藥組成物。
通常，對於經口治療性投與，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與賦形劑合併並且以可攝取錠劑、經頰錠劑、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片、及其類似劑型之形式使用。
以下實例意欲為說明性的且不意欲以任何方式限制本揭示案之範疇。
範例
實例 1 靶向患有 EGFR 突變非小細胞肺癌之患者中之獲得抗性機制的 1/2 期研究部分1A：BLU-945作為單一療法
研究設計
此為正在進行的1/2期、開放標籤、人類首次研究(NCT04862780)，該研究在美國及日本之患有轉移性
EGFRmNSCLC之患者中，評價作為單一療法及與奧西替尼組合之BLU-945之安全性、耐受性、藥代動力學(PK)、藥效學(PD)、及抗癌活性(圖1)。
該研究包括確定作為單一療法之BLU-945 (最初在QD (每天一次)方案中，該方案具有以下選項，該選項在得到新近PK及安全性資料支援的情況下，評價BID (每天兩次)給藥)之最大耐受劑量(MTD)及/或推薦2期劑量(RP2D)的初始1期部分，以及確定與奧西替尼組合之BLU-945之RP2D的額外劑量遞增部分。
該研究之1期劑量遞增部分使用貝葉斯最優區間(BOIN)設計，該設計具有可對任何給定劑量水準，針對劑量限制毒性(DLT)來進行評價的多達12名患者，並且當在一個劑量水準下，可針對DLT來評價12名患者時，劑量遞增將被視為完成。在1期劑量遞增中，患者(年齡≥18 y；轉移性
EGFRm NSCLC；ECOG PS 0–1；用≥1種EGFR TKI來治療)接受以25 mg QD開始的BLU-945單藥。使用奧西替尼時進展之患者可接受以最高安全BLU-945單藥劑量之50%來開始的BLU-945與80 mg奧西替尼。各劑量遞增遵循貝葉斯最優區間設計。對包括劑量限制毒性(DLT)、PK、及循環腫瘤DNA (ctDNA)突變狀態之安全性進行評估。
BLU-945在連續4週週期中經口給予。DLT評價期為前28天(1期劑量遞增中之各群組之週期1)。經歷DLT或接受至少75%之規定BLU-945劑量(亦即，≥21天)並且完成28天DLT評價期之患者將可針對DLT評估來進行評價。允許患者內劑量遞增。若觀察到持續臨床益處，患者可在進展後繼續研究治療(如由調查者評估，並且由主持者批准)。
另外，使用對於QD給藥時程描述之相同BOIN劑量遞增設計，探索每天兩次(BID)給藥時程。BID劑量遞增之開始總每天劑量水準將由安全複查委員會(SRC)確定，並且總每天劑量將不超過針對進一步劑量遞增由SRC批准的用於QD時程之最高劑量水準。例如，若在100 mg之QD劑量之後開始BID給藥被視為對於進一步遞增而言為安全的，則最大BID劑量為50 mg BID (相當於100 mg之總每天劑量)。
BLU-945及奧西替尼組合治療遞增將以該研究之正在進行之1期BLU-945單一療法部分中之推薦2期劑量(RP2D)之50%或最高安全劑量之50%來開始。
劑量水準1將評價與完全劑量奧西替尼(80 mg QD)組合的單一療法推薦2期劑量(RP2D)之50% (或若尚未確定單一療法RP2D，則在部分1A中被視為安全的最高劑量之50%)之BLU-945。劑量遞增或降級將根據BOIN設計規則，基於在前28天治療週期期間之劑量限制毒性(DLT)及藥代動力學(PK)之觀察結果如下進行：劑量水準1 (BLU-945 RP2D之25% + 奧西替尼80 mg)；劑量水準2 (BLU-945 RP2D之50% + 奧西替尼80 mg)；劑量水準3 (BLU-945 RP2D之75% + 奧西替尼80 mg)；及劑量水準4 (BLU-945 RP2D之100% + 奧西替尼80 mg)。在群組1之後的群組中，劑量水準增加應＜100%之BLU-945並且將選擇BLU-945之下一個劑量以使得在組合劑量遞增中，與奧西替尼組合之BLU-945之曲線下投影面積(AUC)將不大於在MTD或在部分1A中被視為安全之最高劑量下的作為單一療法之BLU-945之AUC。劑量遞增將不進行至超過BLU-945單一療法RP2D或80 mg之奧西替尼劑量。
關鍵評估(1期)
最大耐受劑量(MTD)將基於前28天治療週期期間之安全性概況來確定。
RP2D將基於DLT、PK、PD、及初步安全性及抗腫瘤活性資料來確定。
在週期(C) 1第1天(D)、C1D15、及治療結束/進展時，ctDNA將使用FoundationOne Liquid CDx檢定來即時評估。
由調查者對於前2次掃描每28天，在第一年中每8週，然後其後每12週根據實體腫瘤反應評價標準版本1.1來評估對治療之反應。
結果
• 患者(資料截止：2022年3月9日)
在前5個群組中，33名患者用25–400 mg之BLU-945每天一次(QD)治療。(資料截止：2022年3月9日)
此等患者之基線特徵展示於表1中。
大部分患者為不吸煙者並且大多數(n=26 [79%])接受≥3種先前全身療法。
表1
| 特徵 | 所有患者 (N=33) |
| 中值年齡(範圍)，歲 | 61 (39-78) |
| 女性，n (%) | 23 (70) |
| 種族，n (%) | |
| 白人 | 14 (42) |
| 亞洲人 | 18 (55) |
| 其他/未知 | 1 (3) |
| 吸煙史，n (%) | |
| 當前/以前 | 10 (30) |
| 從不 | 22 (67) |
| 未知 | 1 (3) |
| ECOG PS, n (%) a | |
| 0 | 8 (24) |
| 1 | 23 (70) |
| 2 | 2 (6) |
| 顱內疾病史，n (%) | 21 (64) |
| 先前療法，中值(範圍) | 4 (1-9) |
| 先前奧西替尼，n (%) | 32 (97) |
| 1-2種先前療法，n (%) | 7 (21) |
| ＞=3種先前療法，n (%) | 26 (79) |
| 在C1D1時，藉由中心ctDNA NGS評估之EGFR突變狀態 b， n (%) | |
| EGFRm/T790M/C797S | 11 (33) |
| EGFRm/T790M | 1 (3.0) |
| EGFRm/C797S | 1 (3.0) |
| 僅原發性EGFRm | 6 (18) |
| 僅T790M | 1 (3) |
| 未偵測到EGFR突變 | 9 (27) |
| 不可獲得 c | 4 (12) |
C，週期；ctDNA NGS，循環腫瘤DNA下一代測序；D，天；EGFRm，原發性EGFR活化突變，外顯子19缺失或L858R。
a最初研究協定允許0-2之ECOG PS，但是後來修訂為0-1之ECOG PS。
b基於腫瘤生檢或血液ctDNA之局部突變評估與C1D1時之後續中心ctDNA評估，對患有EGFR突變陽性NSCLC之患者進行登記。
c所有患者之結果在資料截止時不可獲得。
• 安全性
安全性資料在表2中概述。未報告4或5級不良事件(AE)。在400 mg QD群組中發生一例DLT，亦即3級轉胺酶升高，其隨著劑量中斷而改善，並且患者仍在治療。通常與EGFR野生型抑制相關之AE為極少的(皮疹3%，1級；皮膚乾燥3%，1級；腹瀉9%，1級；未報告甲溝炎；未報告間質性肺病，未報告QTC延長)。總體上，有八個(24%)嚴重AE，其中僅兩個(6%)被視為與研究藥物相關：一個3級嘔吐及一個3級轉胺酶升高。未報告由於AE所導致之治療中斷。
表2：在≥10%之患者中，按照優先項之最常見AE
• 抗腫瘤活性
| AE ，不論原因， n (%) | 所有 AE N=33 | 治療相關之 AE N=33 | ||
| 任何級別 | 3 級 | 任何級別 | 3 級 | |
| 噁心 | 10 (30) | 2 (6) | 7 (21) | 1 (3) |
| 頭痛 | 6 (18) | 2 (6) | 1 (3) | 0 |
| 疲勞 | 6 (18) | 0 | 5 (15) | 0 |
| 咳嗽 | 5 (15) | 0 | 1 (3) | 0 |
| 呼吸困難 | 5 (15) | 1 (3) | 0 | 0 |
| 嘔吐 | 5 (15) | 1 (3) | 3 (9) | 1 (3) |
| 低鈉血症 | 4 (12) | 0 | 0 | 0 |
| 口乾 | 4 (12) | 0 | 3 (9) | 0 |
在所測試之每個劑量群組中，在治療14天之後，BLU-945治療展示如藉由ctDNA來評估的對於EGFR T790M及C797S變異等位基因分率之活性。83% (10/12)之EGFR T790M (圖2A)及81% (9/11)之EGFR C797S (圖2B)變異等位基因隨著BLU-945治療而減少。在400 mg群組中，所有可偵測T790M及C797S等位基因展示減少，包括低於偵測極限(清除)之三個等位基因。增加BLU-945劑量與增加抗腫瘤活性相關(圖3)，其中在200 mg QD及以上之劑量下注意到腫瘤縮小，包括在C2D1時，在以400 mg QD來治療的具有經證明之ex19del/T790M/C797S之患者中的未經確認之部分反應。以100 mg QD開始之兩名患者在C3D1處遞增至200 mg時經歷腫瘤生長之穩定化。
使用每天兩次(BID)給藥時程之BLU-945治療亦展示EGFR C797S ctDNA清除及腫瘤縮小(圖5)。
• 患者介紹
患者1為69歲高加索人女性，從不吸煙，經診斷患有IV階段NSCLC，藉由ctDNA評估，攜帶ex19del、T790M及C797S突變。患者先前用鉑基化學療法、埃羅替尼、及奧西替尼來治療，具有對於所有先前療法的穩定疾病(SD)之最佳反應。患者在肝臟中具有兩個靶病灶，在大腦、骨骼、肝臟、及腹膜後、及縱膈淋巴結中具有多個非靶病灶。患者1以400 mg QD開始治療並且在C1D15時，具有所有三個可偵測EGFR突變之減少，其中C797S經清除，然後在C2D1時，具有-30%腫瘤縮小的未經確認之部分反應。參見圖4。患者繼續接受療法並且良好地耐受治療。
患者2為70歲亞洲女性，從不吸煙，經診斷患有EGFR L858R陽性IVB階段NSCLC，攜帶L858R、T790M及C797S突變。患者先前用奧西替尼及沙瓦利替尼來治療，具有部分反應，並且對於鉑基化學療法與貝伐單抗，具有進展性疾病。右肺中有兩個靶病灶，並且在肺及左股骨頭中有多個非靶病灶。患者2以200 mg QD開始治療並且在C1D15時，具有所有三個可偵測EGFR突變之減少，在C2D1及C3D1時，分別具有-21%及-28%腫瘤縮小。參見圖4。
2022年3月9日資料截止之結論，作為高度有效及選擇性經口EGFR抑制劑，BLU-945通常在患有EGFRm NSCLC之經大量預治療之患者中，在臨床上活性劑量下良好耐受，其中在每天多達400 mg之劑量下觀察到很少為野生型EGFR毒性所特有的不良事件(AE)。
儘管存在賦予對奧西替尼之抗性的EGFR突變，使用BLU-945之治療導致ctDNA之快速劑量依賴性減少，此與臨床前資料一致。
增加BLU-945劑量與增加抗腫瘤活性相關，其中在200 mg QD及以上之劑量下注意到腫瘤縮小，包括在400 mg下的未經確認之部分反應。
EGFR驅動NSCLC腫瘤細胞之純系進化及所得突變複雜性證明需要精確藥物組合來改良臨床預後。
來自1期SYMPHONY試驗之初步安全性及臨床活性結果支援擴大與奧西替尼及其他互補劑組合之BLU-945的臨床開發。
部分1B：BLU-945與奧西替尼
BLU-945及奧西替尼之組合的劑量遞增將包括在接受奧西替尼的同時，經歷疾病進展的患者。在部分1B期間，鼓勵登記患有攜帶EGFR T790M/C797S抗性突變之NSCLC的患者，並且如在與研究調查者討論的情況下由主持者確定，可為具有EGFR T790M/C797S抗性突變或其他臨床上相關突變概況之患者保留名額。
劑量水準1將評價與完全劑量奧西替尼(80 mg QD)組合的單一療法RP2D之50% (或若尚未確定單一療法RP2D，則在部分1A中被視為安全的最高劑量之50%)之BLU-945。劑量遞增或降級將根據BOIN設計規則，基於在前28天治療週期期間之DLT及PK之觀察結果來進行(部分7.2.1.2)，其中所提出之遞增計劃在圖1中概述。在群組1之後的群組中，劑量水準增加應＜100%之BLU-945並且將選擇BLU-945之下一個劑量以使得在組合劑量遞增中，與奧西替尼組合之BLU-945之投影AUC將不大於在MTD或在部分1A中被視為安全之最高劑量下的作為單一療法之BLU-945之AUC。劑量遞增將不進行至超過BLU-945單一療法RP2D或80 mg之奧西替尼劑量。
經歷DLT或接受至少75% (亦即≥21天)之規定BLU-945及奧西替尼劑量並且完成28天DLT評價期之患者將可針對DLT評估來進行評價。對於任何給定劑量水準，可針對DLT來評價之患者之總數不應超過12名，並且當可在一個劑量水準下針對DLT來評價12名患者時，劑量遞增將被視為完成。MTD將基於保序迴歸來確定，而將不超過MTD之RP2D可在考慮到包括安全性、PK、PD、及抗腫瘤活性之所有臨床資料的情況下進行選擇。
部分2：擴展期
2.1. BLU-945單一療法(組1、組2及組3)
一旦在部分1A中確定BLU-945單一療法RP2D，將開始2期擴展以便進一步評估在特定患者群體中之BLU-945 RP2D之活性、安全性、PK、及PK。登記在此等擴展組中之所有患者將在部分1A中選擇之RP2D及時程下，用BLU-945單一療法來治療，並且將基於EGFR突變概況，登記在以下3個擴展組中之一者中：
• 組1將由患有攜帶EGFR T790M及C797S突變之NSCLC的大約37名可評價患者組成，並且將根據Simon最佳兩階段設計來進行(在階段1中具有17名患者並且在階段2中具有20名患者)。
• 組2將包括具有EGFR T790M但是不具有C797S的大約12名可評價患者。
• 組3將包括具有EGFR C797S但是不具有T790M的大約12名可評價患者。
2.2. BLU-945與奧西替尼(組4)
登記在BLU-945與奧西替尼擴展(組4)中之所有患者將在部分1B中選擇之RP2D及時程下，用BLU-945及奧西替尼來治療。組4將包括大約24名可評價患者，其中為具有EGFR T790M及C797S突變之患者保留至少12個名額。
BLU-945單一療法(資料截止：2023年1月6日)
到2023年1月6日為止，108名患者在劑量遞增(部分1A)中用BLU-945單一療法來治療，其中68名患者每天一次(QD)接受25至600 mg範圍內之劑量並且40名患者每天兩次(BID)接受100至300 mg範圍內之劑量。到此資料截止為止，單一療法劑量遞增目前正在進行中，其中RP2D及最大耐受劑量(MTD)仍待確定。
BLU-945單一療法安全性
在所有單一療法劑量下，108名患者中之99名(91.7%)經歷至少一個治療時出現之AE (TEAE)並且35名(32.4%)具有3級或更高AE。僅4.6%之患者由於相關AE而中斷治療。WT EGFR相關之AE為罕見的並且包括皮疹(10.2%；0%)、腹瀉(9.3%；0%)及甲溝炎(1.9%；0%)。在400 mg、500 mg、600 mg、200 mg BID、250 mg BID、及300 mg BID下，12名患者具有劑量限制毒性(DLT)。基於現有資料，600 mg QD及300 mg BID劑量被視為不良好耐受並且不進一步研究。
BLU-945單一療法生物標誌物功效
在奧西替尼後進展中，可並行地發生許多異質脫靶及中靶抗性機制(Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannetti E, Tiseo M. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-37. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0573-8)，這可能限制藉由量測簡單腫瘤縮小來評估EGFR抑制劑之中靶活性的能力。因此，在基線(C1D1)、治療中(C1D15)及治療結束時，評估患者中之ctDNA。
在常見EGFR抗性突變T790M及C797S中，觀察到基線與C1D15之間的對於EGFR等位基因之穩健劑量依賴性中靶活性，包括在多名患者中清除此等突變(圖6)。
BLU-945單一療法臨床活性
根據實體腫瘤反應評價標準版本1.1 (RECIST 1.1)，在400 mg QD、200 mg BID及更高之劑量下，發生經確認之反應。在以≥400 mg QD來治療之27名患者中之10名(37%)中觀察到腫瘤縮小，其中有一個經確認之部分反應(PR)，並且在以≥200 mg BID來治療之25名患者中之15名(60%)中觀察到腫瘤縮小，其中有兩個經確認之PR (圖7)。四名額外患者具有30%或更大之靶病灶縮小，但是通常由於經常在CNS中出現新病灶而導致未予確認。此混合反應可與在基線時，在此群體中證明之基因組異質性一致，其中一些病灶經驅動以致於藉由非EGFR途徑來擴大，而其他病灶繼續為EGFR途徑依賴性的並且隨著BLU-945療法而縮小。治療結束ctDNA之有限分析證明在一些樣品中出現新驅動因素。與後續療法相比，一線中的基因組複雜性較小之患者群體可更多地受益於EGFR抑制。
總之，在此經大量預治療、基因組異質群體中，BLU-945單一療法展示有希望的生物標誌物及臨床活性，並且通常良好耐受，其中由於相關AE而導致的治療中斷很少。重要地，BLU-945具有與其他EGFR TKI區分開之安全性概況，具有極少WT EGFR AE，使得其成為與其他EGFR TKI諸如護理標準奧西替尼組合的良好候選物。
與奧西替尼80 mg QD組合之BLU-945
總共25名患者用與80 mg奧西替尼組合之BLU-945 (200至400 mg QD；100至200 mg BID)來治療。
與奧西替尼組合之BLU-945安全性
在所有組合劑量下，25名患者中之21名(84.0%)經歷至少一個TEAE，包括4名(16%)具有3級或更高。WT EGFR AE之頻率與添加奧西替尼一致，迄今沒有WT EGFR毒性增加之證據。迄今僅一名患者由於治療相關AE而中斷治療。肺炎為4級SAE，被視為與奧西替尼相關，並且迄今組合中之唯一DLT出現在300 mg QD及奧西替尼80 mg QD群組中。到資料截止為止，沒有校正QT間期(QTc)延長之AE。
在此項研究中收集血液樣品用於評價BLU-945及奧西替尼之血漿藥代動力學(PK)。將接受單獨BLU-945之患者與同時接受BLU-945及奧西替尼之彼等患者進行比較的初步PK資料指示奧西替尼不對患者中之BLU-945 PK產生有意義的影響。類似地，與BLU-945組合之奧西替尼PK與單獨奧西替尼之文獻報告的比較指示BLU-945不對奧西替尼之PK產生有意義的影響，暗示缺乏有臨床意義的藥物-藥物相互作用。
與奧西替尼組合之BLU-945生物標誌物功效
與單一療法中之BLU-945一樣，具有奧西替尼之組合展示EGFR ctDNA突變等位基因之快速及穩健減少及清除，此與中靶EGFR抑制一致(參見圖8)。
與奧西替尼組合之BLU-945臨床功效
組合劑量遞增目前正在研究400 mg QD及200 mg BID之BLU-945劑量(其先前導致單一療法中的首批經確認之反應)與奧西替尼80 mg QD (其為經批准之劑量)。值得注意地是，在300 mg QD及150 mg BID群組中發生未經確認之反應，其中確認性掃描資料待定(參見圖9)。
總之，與奧西替尼組合之BLU-945在使用奧西替尼時進展之患者中展示有希望的生物標誌物及臨床活性。該組合通常良好耐受，由於相關AE而導致的治療中斷很少並且沒有WT EGFR AE或其他組合毒性增加之證據。在具有奧西替尼之組合中發生的反應在比BLU-945單一療法中首次觀察到之反應更低的劑量下在患者中發生，此可為與臨床前資料一致的兩種藥劑之相加益處之證據。此令人鼓舞之活性及耐受性支援一旦確定組合RP2D，即可將此組合擴展至一線環境中。
BLU-945食物效應
BLU-945-0102為在健康成人受試者(N=9)中評價食物對於BLU-945之PK之效應的1期、開放標籤、單一劑量、3向交叉研究。9名受試者在禁食狀態下、在高脂肪餐之後或在小吃之後接受100 mg BLU-945。總體上，BLU-945-0102研究之結果支援在BLU-945-1101之2期部分中給藥時無需考慮食物。
圖1示出正在進行之1/2期、開放標籤、人類首次研究(NCT04862780)之研究設計。ctDNA，循環腫瘤DNA；DUSP6，雙特異性磷酸酶6；ECG，心電圖；ECOG PS，東部腫瘤協作組體力狀態；EGFRm，突變表皮生長因子受體基因；MTD，最大耐受劑量；NSCLC，非小細胞肺癌；ORR，總反應率；OS，總存活；QD，每天一次；RP2D，推薦2期劑量；SPRY4，發芽RTK信號轉導拮抗劑4；TKI，酪胺酸激酶抑制劑。
a基於貝葉斯最優區間(BOIN)遞增設計；
b亦將評價BID給藥；
c部分1B及2期尚未開始並且視部分1A結果而定。
圖2A示出用BLU-945治療來減少EGFR T790M ctDNA水準*。圖2B示出用BLU-945治療來減少EGFR C797S ctDNA水準*。
*患者具有C797S中之兩個不同DNA突變。注意：個別變異等位基因分率之減少如所示；因此，具有多個突變之患者可在兩個圖表中呈現。示出具有可獲得基線及C1D15資料之所有T790M及C797S等位基因分率。大於100%之增加在100%處截斷。
圖3示出用BLU-945治療之劑量依賴性腫瘤縮小
a,b。
a在基線與基線後掃描處，具有可量測靶病灶之患者；
b資料截止，2022年3月9日。
圖4示出兩個患者之縱向ctDNA剖析。
圖5示出BLU-945單一療法劑量遞增資料，展示在BLU-945治療的情況下的EGFR C797S ctDNA水準減少(左圖)及腫瘤縮小(右圖)。BID=每天兩次；C1D1=週期1第1天；C1D15=週期1第15天；PD=進展性疾病；PR=部分反應；SD=穩定疾病；VAF=變異等位基因分率。
圖6為示出BLU-945單一療法，自基線至C1D15之ctDNA中之EGFR變異等位基因分率之變化的條形圖。縮略語：BID=每天兩次；EGFR=表皮生長因子受體；FMI=功能數學指數；QD=每天一次；VAF=變異等位基因分率。C1D15處之EGFR-T790M及EGFR-C797S變異等位基因分率(VAF)之變化使用各患者之治療前基線(C1D1) VAF來計算。偵測到之基線(C1D1) EGFR突變概況(使用FMI F1LCDx檢定)在各圖表下方詳述。*指示偵測到患者具有產生相同蛋白改變的兩個不同DNA分子。在此等情況下，將各相應DNA分子之VAF中之變化單獨地作圖，因此各圖表上之多個條形圖可屬於同一患者。^指示代替C1D15，將患者之C2D1標本用於分析，另外，最初在基線處(C1D1)，未偵測到LR突變。
圖7為示出藉由每天BLU-945單一療法≥400 mg初始劑量水準，靶病灶之直徑之總和的條形圖。縮略語：BID = 每天兩次；QD = 每天一次。在疾病進展之前，計算最大減少百分比。
圖8為示出BLU-945及奧西替尼之組合，自基線至C1D15之ctDNA中之EGFR變異等位基因分率中之變化的條形圖。縮略語：BID=每天兩次；EGFR=表皮生長因子受體；FMI=功能數學指數；osi=奧西替尼；QD=每天一次；VAF=變異等位基因分率。C1D15處之EGFR變異等位基因分率(VAF)之變化使用各患者之治療前基線(C1D1) VAF來計算。偵測到之基線(C1D1) EGFR突變概況(使用FMI F1LCDx檢定)在各圖表中詳述。*指示偵測到患者具有產生相同蛋白改變的兩個不同DNA分子。在此等情況下，將各相應DNA分子之VAF中之變化單獨地作圖，因此各圖表上之多個條形圖可屬於同一患者。
圖9為示出藉由在所有劑量下，與奧西替尼80 mg QD組合之BLU-945初始劑量水準，靶病灶之直徑之總和的條形圖。縮略語：BID = 每天兩次；osi = 奧西替尼；QD = 每天一次。在疾病進展之前，計算最大減少百分比。
Claims (26)
- 一種治療患有非小細胞肺癌之受試者的方法，該方法包括向該受試者經口投與有效量的如由以下結構表示之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺： 或其醫藥學上可接受之鹽，並且其中向該受試者共投與有效量之奧西替尼(osimertinib)。
- 如請求項1之方法，其中向該受試者每天投與200 mg至1000 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於200 mg至1000 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之方法，其中向該受試者投與100 mg至500 mg之總每天劑量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或相當於100 mg至500 mg之總每天劑量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2或3之方法，其中向該受試者每天兩次投與N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向該受試者每天一次投與100 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天一次投與相當於100 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向該受試者每天一次投與200 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天一次投與相當於200 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向該受試者每天一次投與300 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天一次投與相當於300 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向該受試者每天一次投與400 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天一次投與相當於400 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向該受試者每天一次投與500 mg之量的N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天一次投與相當於500 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向有需要之該受試者每天兩次(BID)投與50 mg至250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天兩次(BID)投與相當於50 mg至250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向有需要之該受試者每天兩次投與50 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天兩次(BID)投與相當於100 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向有需要之該受試者每天兩次投與100 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天兩次(BID)投與相當於100 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向有需要之該受試者每天兩次投與150 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天兩次(BID)投與相當於150 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向有需要之該受試者每天兩次投與200 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天兩次(BID)投與相當於200 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項3之方法，其中向有需要之該受試者每天兩次投與250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺或每天兩次(BID)投與相當於250 mg之N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺之量的其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1-15中任一項之方法，其中有需要之該受試者中之該非小細胞肺癌已經轉移。
- 如請求項1-16中任一項之方法，其中該非小細胞肺癌藉由表皮生長因子受體(EGFR) L858R突變來表徵。
- 如請求項1-16中任一項之方法，其中該非小細胞肺癌藉由表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失來表徵。
- 如請求項1-16中任一項之方法，其中該非小細胞肺癌藉由EGFR L858R/T790M突變或EGFR外顯子19缺失/T790M突變來表徵。
- 如請求項1-16中任一項之方法，其中該非小細胞肺癌藉由EGFR L858R/C797X突變或EGFR外顯子19缺失/C797X突變來表徵。
- 如請求項1-16中任一項之方法，其中該非小細胞肺癌藉由EGFR L858R/T790M/C797X突變或EGFR外顯子19缺失/T790M/C797X突變來表徵。
- 如請求項20或21之方法，其中該C797X突變為C797S突變。
- 如請求項1-22中任一項之方法，其中N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺作為遊離鹼投與。
- 如請求項1-23中任一項之方法，其中N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺及奧西替尼同時投與。
- 如請求項1-23中任一項之方法，其中N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖呾-1-基)異喹啉-3-胺及奧西替尼依序投與。
- 如請求項1-25中任一項之方法，其中向有需要之該受試者每天一次共投與80 mg之奧西替尼。
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