KR20210003801A - Cns 전이의 치료에서 사용하기 위한 나자르티닙 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특히 CNS 또는 뇌 전이, 또는 연수막 전이가 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자에 존재할 때 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이, 및/또는 연수막 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 이의 메실레이트 염을 제공한다.

Description

CNS 전이의 치료에서 사용하기 위한 나자르티닙

본 발명은 중추 신경계(CNS: Central Nervous System) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택된 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 이의 메실레이트 염을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 전이가 특히 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)과 같은 1차 병변의 결과이고, NSCLC는 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환)를 보유하는, 용도를 제공한다. 본 발명은 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환)를 보유하는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 포함하는 NSCLC로 고통을 받는 환자의 1선 치료에서 특히 유용할 수 있다.

폐암은 전세계적으로 가장 흔하고 치명적인 암이며, 비소세포 폐암(NSCLC)이 폐암 사례의 약 85%를 차지한다. 서구 국가에서 비소세포 폐암(NSCLC) 환자 중 10% 내지 15%는 종양에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 돌연변이를 발현하고, 아시아 국가에서는 30% 내지 40%의 높은 비율이 보고된 바 있다. 우세한 발암성 EGFR 돌연변이(L858R 및 ex19del)는 EGFR-돌연변이체 NSCLC의 약 85%를 차지한다.

EGFR-돌연변이체 환자는 1선 치료로서 EFGR 억제제가 제공된다. 그러나, 대부분의 환자에서 일반적으로 10개월 내지 14개월 내에 획득 내성이 발달한다. 1세대 TKI로도 지칭되는, 1세대 가역성 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI: tyrosine kinase inhibitor), 예컨대 에를로티닙, 게피티닙 및 이코티닙으로 치료된 1차 EGFR 돌연변이를 보유하는 NSCLC 환자 중 최대 50%에서 2차 "게이트키퍼(gatekeeper)" T790M 돌연변이가 발생한다.

2세대 EGFR TKI(예컨대, 아파티닙 및 다코미티닙)는 이러한 내성 기전을 극복하도록 개발되었다. 이것은 EGFR ATP 부위에서 시스테인 797에 공유 결합하는 비가역적 물질이다. 2세대 EGFR TKI는 전임상 모델에서 활성화[L858R, ex19del] 돌연변이 및 획득 T790M 돌연변이 둘 다에 대해 강력하다. 그러나, 이의 임상 효능은 가능하게는 수반되는 야생형(WT) EGFR의 억제에 의해 야기되는 심각한 부작용으로 인해 제한되는 것으로 입증되었다. 2세대 억제제에 대한 내성도 곧 발생하며, 사실상 1세대 및 2세대 TKI를 받은 모든 환자는 약 9개월 내지 13개월 후에 1세대 또는 2세대 TKI 중 어느 하나에 내성을 갖게 된다.

이로 인해 3세대 EGFR TKI, 예를 들어 나자르티닙(EGF816), 로실레티닙, ASP8273 및 오시머티닙(Tagrisso^®)이 개발되었다. 3세대 EGFR TKI는 WT EGFR을 남겨둔 것(sparing)이며, 또한 활성화 EGFR 돌연변이[L858R, ex19del] 및 획득 T790M 돌연변이에 대하여 상대적으로 동등한 억제 효력을 갖는다. 오시머티닙은 최근 미국에서 EGFR TKI 치료시에 또는 그 후에 질환이 진행되는 진행성 EGFR T790M + NSCLC 환자의 치료에 대해 승인되었다. 오시머티닙은 일부 야생형 EGFR 억제를 나타낸다.

EGFR-돌연변이체 종양을 보유하는 환자는 대개 2차 뇌 전이의 성장으로 인해 TKI 치료 동안 진행한다(문헌[Porta et al. Eur Respir J 2011;37:624-31] 참조). 또한, CNS 전이 및 뇌 전이는 진행성 NSCLC를 갖는 환자에서 흔하다. NSCLC 환자의 30% 초과는 동시성 또는 후시성 뇌 전이의 성장으로 인해 확립된 EGFR-TKI에 의한 치료 동안 질환의 진행을 경험한다(문헌[Ballard et al. 2016, Clin Cancer Res. 2016, 22(20):5130-5140]). 또한, 시간이 지나면서 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 누적 뇌 전이 발생률이 증가한다(문헌[Rangachari et al. Lung Cancer 2015;88:108-11]). NSCLC로부터의 CNS 전이 및 뇌 전이의 치료는 수술 절제, 정위 방사선수술 및 전뇌 방사선 요법(WRBT: whole-brain radiotherapy)을 포함한다. 많은 환자가 뇌 병변으로 진행하기보다는 전신으로 진행하여 사망하지만, 삶의 질은 직접적으로 그리고 인지 기능을 저하시키는 전뇌 방사선 요법(WBRT)의 결과로 상당히 악화된다(문헌[Li at al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:64-70]). 따라서, 기본 뇌 전이를 갖는 환자를 포함하여 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 효과적이고 오래가는 반응을 제공하면서 중추 신경계에서의 악성상태 및 뇌 병변에 대한 개선된 효능을 갖는 신규의 EGFR-티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI)에 대한 임상 필요성이 있다. NSCLC로 고통을 받는 환자, 특별히 뇌 전이를 발생시킬 위험에 있는 이러한 환자에게 양호한 삶의 질을 제공하려는 필요성이 또한 있다.

나자르티닙은 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드의 화학 명칭을 갖는 하기 화학식 I의 화합물이다:

[화학식 I]

.

나자르티닙이 전임상 모델에서 뇌로의 나자르티닙의 분포가 최소인 것으로 발견되었음에도 불구하고 NSCLC를 갖는 환자의 치료에서 뇌 침투가 양호한 임상 효능을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 나자르티닙으로 치료된 환자는 그러므로 안정한 질환 상태를 달성할 수 있고, 에를로티닙 또는 게피티닙과 같은 표준 관리 치료로 치료될 때보다 더 느리게 진행할 수 있다. 따라서, 나자르티닙은 NSCLC로 고통을 받는 환자에서 임상 이익을 가질 수 있다. 본 발명은 치료 경험이거나 미경험일 수 있고, 종양이 EGFR 활성화 돌연변이(L858R 또는 ex19del)를 보유하는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC와 같은 NSCLC를 갖는 환자에 대해 개선된 치료를 제공한다. 본 발명의 치료는 또한 NSCLC로 고통을 받는 환자에서 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이의 예방에 유용할 수 있다.

본 발명은 따라서 다음을 제공한다:

- NSCLC를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 과거에 결정된 환자에게 선택적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법;

- NSCLC를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, (a) 환자가 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 결정하거나 결정되었던 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법;

- NSCLC를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 과거에 결정된 환자에 기초한 치료에 대해 환자를 선택하는 단계, 및 치료학적 유효량의 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

환자는 암이 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택된 전이로 진행된 NSCLC를 갖는 환자일 수 있다. 전이는 바람직하게는 뇌 전이이다.

본 발명은 따라서 CNS 전이, 뇌 전이 및/또는 연수막 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 이의 메실레이트 염, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, CNS, 뇌 전이 또는 연수막 전이는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC로 고통을 받는 환자에 존재한다. 바람직한 구현예에서, 환자는 선택적으로 NSCLC가 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 돌연변이)를 보유하는 전이성 NSCLC를 갖는다. 이러한 환자는 또한 진행되어 CNS 전이, 뇌 전이, 및/또는 연수막 전이가 될 수 있다.

본 발명은 환자에서 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 전이는 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택되고, 선택적으로 전이는 1차 병변, 예컨대 특히 비소세포 폐암(NSCLC)의 결과이고, 환자는 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환)를 보유하는 NSCLC를 갖는 것으로 미리 결정되었다.

본 발명은 NSCLC를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 환자는 전이로부터 고통을 받고, 전이는 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택되고, 여기서 환자는 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환)를 보유하는 NSCLC를 갖는 것으로 미리 결정되었다.

본 발명은 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이(예를 들어, L858R 또는 ex19del)를 갖는 NSCLC, 선택적으로 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 치료하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 이의 메실레이트 염을 제공하고, 예를 들어 여기서

(a) 환자의 무진행 생존율(PFS: Progression Free Survival)은 예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 PFS와 관련하여 개선되거나;

(b) 환자의 전체 생존율(OS: overall survival)은 예를 들어 에를로티닙, 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 OS와 관련하여 개선되거나;

(c) 환자의 전체 반응률(ORR: overall response rate)은 예를 들어 에를로티닙, 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 ORR과 관련하여 개선되거나;

(d) CNS 또는 뇌에서의 질환진행까지의 시간(TPP: time to progression)은 증가하거나;

(e) CNS ORR 또는 뇌 ORR은 증가하거나;

(f) CNS 반응 기간(DoR: duration of response) 또는 뇌 DoR은 증가하거나;

그리고 (a) 내지 (f)의 특징의 임의의 조합을 포함한다.

본원에 개시된 바와 같이, 나자르티닙은 상기 효과 (a) 내지 (f)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 이익, 및 임의의 이들의 조합을 제공할 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에서, 나자르티닙은 EGFR-돌연변이체 NSCLC의 치료를 위한 단일요법으로서 사용된다. 다른 바람직한 구현예에서, 나자르티닙은 예를 들어 뇌 전이를 갖는 환자를 포함하여 진행성 EFGR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 치료 미경험 환자에 대해 EGFR-돌연변이체 NSCLC의 치료를 위한 병용 치료의 일부로서 사용된다.

특히, 단일 제제로서 나자르티닙은

NSCLC로 고통을 받는 환자, 예를 들어 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 치료 미경험 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 종양을 갖는 환자에게 장기간 이익을 제공하는 데 있어서;

기저상태의 CNS 질환 또는 뇌 병변을 갖는 환자에 대해 변형 RECIST 1.1에 따라 중앙 신경방사선학자 BIRC에 의해 결정된 바대로 CNS 또는 뇌에서의 질환진행까지의 시간, CNS 또는 뇌에서의 ORR, 및 CNS 또는 뇌에서의 DoR의 증가를 제공하는 데 있어서;

특별히 에를로티닙 또는 게피티닙과 비교하여 환자의 질환 관련 증상 및 건강 관련 삶의 질(HRQoL: Health Related Quality of Life)을 포함하는 환자 보고 결과(PRO: patient reported outcome)를 개선하는 데 있어서;

예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙과 비교하여 단일 제제 나자르티닙의 안전성 및 내약성을 개선하는 데 있어서;

또는 임의의 상기 이익의 조합에서 유용할 수 있다.

다른 구현예에서, 나자르티닙은 다른 항신생물 약제와 병용되어 사용된다.

따라서, 본 발명의 목적은 암, 특히 비소세포 폐암(NSCLC), 보다 구체적으로는 EGFR-돌연변이체 NSCLC의 치료를 개선하기 위한 치료를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목표는 CNS 전이, 특히 뇌 전이의 출현 또는 진행을 방지하거나 지연시키는 안전하고 내약성인 치료를 제공하는 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 나자르티닙은 기저상태의 CNS 질환을 갖는 환자에 대해 변형 RECIST 1.1에 따라 중앙 신경방사선학자 BIRC에 의해 결정된 바대로 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 허용 가능한 안전성 프로필에 대해 내약성이고, CNS 또는 뇌에서의 질환진행까지의 시간, CNS 또는 뇌에서의 ORR, 및 CNS 또는 뇌에서의 DoR을 증가시키는 것으로 발견되었다.

도 1: 상 I 연구 설계

일 양태에서, 본 발명은 CNS 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택된 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한, 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 나자르티닙은 이의 메실레이트 염 형태이다.

바람직한 구현예에서, CNS 또는 연수막 전이는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자에 존재한다.

일 구현예에서, 종양은 EGFR-활성화 돌연변이, 바람직하게는 L858R 돌연변이 및/또는 ex19del 돌연변이를 보유한다.

일 구현예에서, 환자는 진행되어 CNS 전이 및/또는 연수막 전이가 발현된 EGFR T790M 돌연변이-양성 NSCLC 환자이다.

다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이(예를 들어, L858R 또는 ex19del)를 갖는 NSCLC, 선택적으로 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 치료하는 데 있어서의 용도를 위한, 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 이의 메실레이트 염을 제공하고, 여기서

(a) 환자의 무진행 생존율(PFS)은 예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 PFS와 관련하여 개선되거나, 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 PFS와 필적하다. PFS는 고형암 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 따라 중앙 맹검 독립 평가위원회(BIRC: blinded independent review committee)를 이용하여 측정될 수 있음, 또는

(b) 환자의 전체 생존율(OS)은 예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 OS와 관련하여 개선되거나, 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 PFS와 필적함, 또는

(c) 환자의 전체 반응률(ORR, 중앙 BRIC에 의해 측정됨)은 예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 ORR과 관련하여 개선되거나, 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 ORR과 필적함, 또는

(d) 중추 신경계(CNS)에서의 질환진행까지의 시간은 증가함(예를 들어, 표준 관리, 또는 에를로티닙, 게피티닙 또는 오시메르티닙에 의한 치료 후와 비교하여), 또는

(e) CNS ORR은 예를 들어 변형 RECIST 1.1에 의해 기저상태의 뇌에서의 측정 가능한 질환을 갖는 뇌 전이를 갖는 환자에서 증가함(CNS ORR은 중앙 신경방사선학자 BIRC에 따라 측정될 수 있음), 또는

(f) CNS 반응 기간(DoR)은 증가한다(예를 들어, 중앙 신경방사선학자 BIRC에 의해; 예를 들어 변형 RECIST 1.1에 의해 기저상태의 뇌에서의 측정 가능한 질환을 갖는 뇌 전이를 갖는 환자에서의 CNS DoR).

본원에 개시된 바와 같이, 단일 제제로서의 나자르티닙은 상기 효과 (a) 내지 (f)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 이익, 및 임의의 이들의 조합을 제공할 수 있다. 또한, 나자르티닙은 게피티닙, 에를로티닙 또는 오시메르티닙 치료에 의한 치료와 비교하여 더 적은 부작용을 갖는 개선된 치료 옵션을 제공할 수 있다.

일 구현예에서, 나자르티닙은 단일요법으로서 사용된다. 다른 구현예에서, 나자르티닙은 다른 항신생물 약제와 병용되어 사용된다.

나자르티닙

나자르티닙 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 WO2013/184757호에 기재되어 있다.

나자르티닙은 코드명 "EGF816"으로도 알려져 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "나자르티닙" 또는 "EGF816"은 달리 본원에 표시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.

나자르티닙은 야생형(WT) EGFR을 남겨 두면서 활성화 및 획득 내성 돌연변이체(L858R, ex19del 및 T790M)를 선택적으로 억제하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 표적화된 공유성 비가역적 억제제이다(Jia et al, Cancer Res October 1, 2014 74; 1734). 나자르티닙은 임상적으로 관련된 유효 농도에서 WT EGFR 억제를 나타내지 않는 EGFR 돌연변이체(L858R, ex19del 및 T790M) 암 모델(시험관내 및 생체내)에서 유의미한 효능을 나타냈다. 용량 의존성 항종양 효능은 일부 이종이식 모델에서 관찰되었고, 나자르티닙은 유효 용량에서 체중 손실이 관찰되지 않으면서 내약성이 우수하였다.

나자르티닙은 T790M을 보유한 진행성 비소세포 폐암(NSCLC)으로 고통을 받는 환자에서의 임상 연구에서 영속적인 항종양 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다(Tan et al, Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016)).

나자르티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 WO2013/184757호(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 기술되어 있다. 나자르티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 캡슐 제형 또는 정제의 형태의 경구 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 나자르티닙의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 메실레이트 염 및 히드로클로라이드 염을 포함한다. 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 염은 메실레이트 염이다.

나자르티닙이 치료 미경험 환자인 환자, 즉 NSCLC, 예를 들어 진행성 NSCLC에 대한 어떠한 과거의 치료를 받지 않은 환자에 대해 특히 유용할 수 있는 것으로 예상된다. "치료 미경험" 환자는 화학요법, 생물학적 치료, 면역요법 또는 임의의 조사 치료를 포함하여 진행성 환경에서의 임의의 전신 항신생물 치료에 치료 미경험인 환자를 포함한다. 상기 용어는 또한 어떤 것이 나중이던 과거의 선행-보조요법 또는 보조요법 전신 치료의 종료로부터 12개월을 넘어 재발하는 선행-보조요법 또는 보조요법 전신 치료를 받은 환자를 기재한다. 또한 이들 환자는 3세대 EGFR TKI 미경험 환자를 포함하는 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명은 또한 EGFR-돌연변이체 NSCLC(예를 들어, 엑손 19 결실 또는 L858R 돌연변이 NSCLC)를 포함하는 비소세포 폐암의 1선 치료에서의 용도를 위한 화합물 및 용도를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 EGFR-돌연변이체(예를 들어, 엑손 19 결실 또는 L858R 돌연변이 NSCLC)를 포함하는 비소세포 폐암의 1선 치료를 위한 약제의 제조를 위한 나자르티닙 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본원에 제공된 용도, 약제학적 조성물 및 치료학적 요법으로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 환자는 또한 예비치료된 환자, 예를 들어 1세대 EGFR TKI 및/또는 2세대 EGFR TKI에 의한 과거의 치료를 받은 환자를 포함한다.

본 발명으로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 환자는 또한 HBV 및 HCV 감염에 예비스크리닝되고 이러한 감염이 없는 것으로 발견되거나 항바이러스 치료에 의한 병행 치료가 처방된 환자를 포함한다. 예를 들어, HBsAg 양성 또는 HBV-DNA 양성인 환자는 나자르티닙 치료의 제1 용량 전 적어도 1주에 항바이러스 치료(예를 들어, 엔테카비르 또는 테노포비르)를 취하고, 나자르티닙의 마지막 용량 후 적어도 4주 동안 항바이러스 치료를 계속할 수 있다.

종양 부담("종양 부하"로도 칭해짐)은 암세포의 수, 종양의 크기 또는 체내의 암의 양을 지칭한다. 암을 앓고 있는 대상체는 하나 이상의 제제를 이용한 치료에서 진행되었거나, 상기 치료에 대하여 더 이상 반응하지 않거나, 또는 자신이 앓고 있는 암이 진행되었을 때, 즉 종양 부담이 증가했을 때, 하나 이상의 제제를 이용한 것에 대하여 내약성이 없는 것으로 정의된다. 암, 예컨대 NSCLC 또는 종양의 진행은 새로운 종양의 검출 또는 전이의 검출 또는 종양 축소의 중단에 의해 나타날 수 있다. 암의 진행 및 종양 부담 증가 또는 감소의 평가는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 상기 진행은 암의 육안 검사에 의해, 예컨대 X선, CT 스캔 또는 MRI에 의해 또는 종양 바이오마커 검출에 의해 모니터링될 수 있다. 암 성장의 증가는 암의 진행을 나타낼 수 있다. 종양 부담의 평가는 표적 병변의 직경의 합계에서의 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 결정될 수 있다. 종양 부담의 감소 또는 증가를 결정하는 종양 부담 평가는 보통 다양한 간격으로, 예를 들어 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 바람직하게는 1개월 간격으로 수행되는 연속 평가로 수행될 것이다.

종양 평가 및 종양 부담 평가는 RECIST 기준(Therasse 등의 2000 문헌), New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors, Journal of National Cancer Institute, Vol. 92; 205-16 및 개정 RECIST 지침(버전 1.1)(Eisenhauer 등의 2009 문헌) European Journal of Cancer; 45:228-247에 기초하여 이루어질 수 있다.

본원에 개시된 약제학적 조성물은 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료에 특히 유용하다. NSCLC의 가장 흔한 유형은 편평 세포 암종, 대세포 암종 및 폐 선암이다. 덜 흔한 유형의 NSCLC는 다형성, 카르시노이드 종양, 침샘 육종 및 미분류 육종을 포함한다. NSCLC 및 특히 폐 선암은 EGFR의 비정상 활성화, 특히 EGFR의 증폭 또는 EGFR의 체세포 돌연변이를 특징으로 할 수 있다.

따라서, 치료될 폐암은 EGFR 돌연변이 NSCLC를 포함한다. 나자르티닙 또는 나자르티닙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 진행성 EGFR 돌연변이체 NSCLC를 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다. 진행성 NSCLC는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자를 지칭한다. 국소 진행성 NSCLC는 수술을 포함하여 최종적 다중 복합 치료에 순응하지 않는 IIIB 병기 NSCLC로 정의된다. 전이성 NSCLC는 IV 병기 NSCLC를 지칭한다.

EGFR 돌연변이 상태는 당해 분야에서 이용 가능한 시험, 예를 들어 QIAGEN therascreen^® EGFR 시험 또는 다른 FDA 허가된 시험에 의해 결정될 수 있다. therascreen EGFR RGQ PCR 키트는 EGFR 종양 유전자에서의 특정 돌연변이의 검출을 위한 FDA 승인된 정성적 실시간 PCR 검정이다. EGFR 돌연변이의 증거는 기존의 지역 데이터 및 종양 샘플의 시험으로부터 얻을 수 있다. EGFR 돌연변이 상태는 임의의 이용 가능한 종양 조직으로부터 결정될 수 있다.

나자르티닙은 EGFR L858R 돌연변이, EGFR 엑손 19 결실 또는 이들 둘 다를 보유하는 NSCLC의 치료에 특히 유용할 수 있다. 치료될 NSCLC는 또한 신생(de novo) 돌연변이 또는 획득 돌연변이일 수 있는 추가의 EGFR T790M 돌연변이를 보유할 수 있다.

일 구현예에서, EGFR T790M 돌연변이는 신생 돌연변이이다. 용어 "신생 돌연변이"는 본원에서 EGFR 억제제를 이용한 임의의 치료의 시작 전에 인간에서 검출 가능하거나 검출된 유전자 변경을 지칭하는 것으로 정의된다. 신생 돌연변이는 보통 유전 물질의 복제 오류 또는 세포 분열 오류로 인해 발생한 돌연변이이며, 예를 들어 신생 돌연변이는 부모 중 하나의 생식 세포(난자 또는 정자)의 돌연변이 또는 수정란 자체의 돌연변이, 또는 체세포에서 발생하는 돌연변이에 기인할 수 있다.

"신생" T790M 돌연변이는 EGFR을 억제하는 것으로 알려진 임의의 치료로 과거에 치료받은 적이 없는 NSCLC 환자에서의 EGFR T790M 돌연변이의 존재로서 정의된다.

다른 양태에서, 본 발명은 나자르티닙 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 일반적으로 안전한 것으로 인식되는(GRAS: generally recognized as safe) 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 염료, 완충제(예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등) 및 기타 및 이들의 조합을 포함하며, 이는 당업자에게 알려진 바와 같다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences] 참조). 임의의 종래의 담체가 나자르티닙과 불상용성인 경우를 제외하고는, 약제학적 조성물 또는 약제에서의 이의 용도가 고려된다.

나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 예는 WO2013/184757호에 기재되어 있다.

투여량

본원에 인용된 투여량 또는 용량은, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 유리 염기로서 계산된, 약물 제품에 존재하는 나자르티닙의 양을 지칭한다.

나자르티닙이 단일요법으로서 또는 병용 치료의 일부로서 투여될 때, 나자르티닙의 용량은 약 50 내지 약 200 mg의 범위, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 150 mg의 범위로부터 선택될 수 있다. 나자르티닙은 매일 1회 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 또는 약 150 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 나자르티닙은 매일 1회 약 50, 약 75, 약 100 또는 약 150 mg; 보다 바람직하게는 매일 1회 약 50, 약 75 또는 약 100 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 약 50, 약 75 또는 약 100 mg 용량은 효능 손실 없이 내약성이 더 양호할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 나자르티닙은 매일 1회 약 100 mg 또는 약 150 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 간염 재활성화는 매일 약 150 mg 이하의 용량에서 발생하는 것으로 예상되지 않는다.

치료제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 본원에서 치료제로 치료되는 암의 임상적으로 관찰 가능한 기준선 징후 및 증상에 비하여 관찰 가능한 개선을 제공하기에 충분한 양을 지칭하는 것으로 정의된다.

안정한 질환 반응의 달성의 결정은 고형암 반응 평가 기준(RECIST 1.1) 또는 WHO 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 안정한 질환(SD: Stable Disease) 반응은 표적 병변이 부분 반응(PR: Partial Response)에 대한 자격을 갖추기에 충분한 축소를 나타내지도 않고 진행성 질환(PD: Progressive Disease)에 대한 자격을 갖추기에 충분한 증가도 나타내지 않는 반응으로 정의될 수 있는데, 이는 치료가 시작된 이후 표적 병변의 최장 직경(LD: Longest Diameter)의 최소 합계를 기준으로 한다. 다른 반응 기준은 다음과 같이 정의될 수 있다.

완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소실

부분 반응(PR): LD의 기준선 합계를 기준으로 하여, 표적 병변의 LD의 합계가 적어도 30% 감소함.

진행성 질환(PD): 치료가 시작된 이후 기록된 LD의 최소 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 LD의 합계가 적어도 20% 증가하거나 하나 이상의 새로운 병변이 출현함.

단일요법 또는 병용 치료로서 EGFR 억제제가 투여되는 치료 기간은 이에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 치료 기간은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 이보다 많은 14일, 21일, 28일 또는 35일 주기, 바람직하게는 2회 또는 3회 주기로 이루어질 수 있다. 주기는 바람직하게는 21일 또는 28일 주기이다.

정의

용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 화합물은 아미노기의 존재에 의해 산 부가염을 형성할 수 있다.

본원에서 달리 표시되지 않거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 본 발명의 설명의 맥락에서(특히 하기 청구범위의 맥락에서) 단수형 용어("a" 및 "an" 및 "the") 및 유사한 언급 대상은 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 복수형이 화합물, 염 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하도록 취해진다.

용어 "약"은 주어진 값에서의 통계적으로 허용 가능한 변동을 지칭하고, 전형적으로 +/- 5% 또는 10%이다. 반면에, 수치 값이 "약"이라는 용어를 동반하지 않고 인용될 때 이 수치 값은 당업계에서 통계적으로 허용 가능한 그 값의 변동을 포함한다는 것이 이해될 것이다.

용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 본원에서 대상체에서 적어도 하나의 증상을 완화하거나 감소시키거나 경감시키거나 질환의 진행 지연에 영향을 미치는 치료를 지칭하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 치료는 암과 같은 하나 또는 몇몇의 질환 증상의 감소 또는 질환의 완전한 박멸일 수 있다. 본 발명의 의미 내에, 용어 "치료한다", "치료" 및 "개선된 치료"는 또한, 특히 게피티닙 및/또는 에를로티닙에 의한 치료와 비교하여, PFS의 개선, OS, ORR의 개선, CNS 또는 뇌에서의 질환진행까지의 시간의 증가, CNS 또는 뇌에서의 ORR 및/또는 DoR의 증가 중 하나 이상을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 암, 바람직하게는 폐암, 예를 들어 NSCLC, 특히 EGFR 돌연변이 NSCLC을 앓고 있는 인간을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 환자와 관련하여 "선택한다", "선택하는" 및 "선택된"은 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(환자로 인해) 특정 환자가 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택된다는 것을 의미하도록 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"은 특정 질환을 갖는 환자가 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택되는 경우 그러한 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(환자로 인해) 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여함으로써, 환자에게, 오로지 더 큰 그룹에서의 환자의 자격에 기초하여 표준 치료 섭생이 전달되기보다는, 환자의 개인 병력(예를 들어, 과거의 치료학적 중재, 예를 들어 생물제에 의한 과거의 치료), 생물학(예를 들어, 특정 유전 마커), 및/또는 징후(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기초하여 개인화된 치료가 전달됨이 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은 치료의 방법과 관련하여 선택하는 행위는 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기초하여 환자에 대해 치료를 투여하기 위한 의도적인 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적 치료/투여는 이의 개인 병력, 질환의 징후, 및/또는 생물학과 무관하게 특정 질환을 갖는 모든 환자에게 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 다르다.

용어 "결정하는"은 환자로부터의 생물학적 샘플(예를 들어, 종양 전이로부터의 샘플)에서 주어진 마커, 예를 들어, 바이오마커 또는 유전 돌연변이, 예를 들어 T790M, 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이의 존재(또는 부재)를 정의하기 위해 시험, 절차, 실험, 검정, 분석 등을 수행하는 행위를 지칭한다.

구절 "결정된"은 제3자(예를 들어, 실험실, 병원, 간호사, 의사)가 환자로부터의 생물학적 샘플(예를 들어, 종양 전이로부터의 샘플)에서 주어진 마커, 예를 들어 바이오마커 또는 유전 돌연변이, 예를 들어 T790M, 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이의 존재(또는 부재)를 정의하는 시험, 절차, 실험, 검정, 분석 등을 수행하거나 이로부터의 결과를 제공할 것을 요하는 행위를 지칭한다.

구절 "이전에 결정된"은 일부 당사자(제3자 또는 그 외)에 의해 과거에 이미 확인된 주어진 환자의 상태(예를 들어, 유전 상태, 환자 특징, 바이오마커 상태 등)를 지칭한다.

용어 "단일요법"은, 본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 병태를 치료하기 위한 단일 약물로서의 (유리 염기로서 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서의) 나자르티닙의 용도를 지칭한다. 따라서, 용어 "단일요법"은, 본원에 사용된 바와 같이, 다른 치료학적 약물과의 나자르티닙의 사용을 포함하지 않는다.

용어 "병용 치료" 또는 "조합" 등은 이들 전달 방법이 본원에 기재된 범위 내에 있지만 치료법 또는 치료제가 물리적으로 혼합되거나 동시에 투여되고/되거나, 함께 전달을 위해 제제화되어야 한다는 것을 암시하지 않는다. 이러한 조합의 치료제는 하나 이상의 다른 추가의 치료법 또는 치료제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서대로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량으로 그리고/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 이 조합으로 사용되는 추가의 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 일반적으로, 조합으로 사용되는 추가의 치료제는 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 기대된다. 일부 구현예에서, 조합으로 사용되는 수준은 단일 제제 치료제로서 사용되는 수준보다 낮을 것이다.

PFS는 무작위화의 날짜로부터 어느 것이 먼저 발생하든 처음 보고된 진행 또는 어떠한 원인으로 인한 사망의 날짜까지의 시간으로 정의된다. PFS는 보통 RECIST 1.1에 따라 지역 검토를 통해 평가된다.

지역 검토에 의한 PFS는 1차 효율 분석과 동일한 분석 관례로 계층화된 Cox 모델을 이용하여 분석될 수 있다. PFS 분포는 일반적으로 Kaplan-Meier 방법을 이용하여 추정되고, Kaplan-Meier 곡선, 중앙치 및 중앙치의 95% 신뢰 구간은 각각의 치료 그룹에 제시될 수 있다. PFS에 대한 위험 비율은 계층화된 Cox 모델을 이용하여 이의 95% 신뢰 구간과 함께 계산될 수 있다. PFS의 지역 BICR 검토와 중앙 BICR 검토 사이의 일치 분석은 치료 그룹에 의해 제공될 수 있다.

에를로티닙, 게피티닙 또는 오시메르티닙에 의한 치료 후에 얻은 PFS는 각각 9개월 내지 10개월, 예를 들어 9.7개월, 9.5개월 및 10.2개월일 수 있다.

ORR은 RECIST 1.1에 의해 중앙 BIRC 검토에 따라 CR(완전 반응) 또는 PR(부분 반응)의 BOR(최고 전체 반응)을 갖는 환자의 비율로 정의된다. ORR은 ITT(Intention-to-treat: 치료 의향) 원칙에 따라 FAS에 기초하여 계산된다.

각각의 환자에 대한 BOR은 하기 규칙에 따라 전체 (병변) 반응의 순서로부터 결정된다:

CR = 진행 전에 적어도 4주 간격으로 CR의 적어도 2회 결정.

PR = 진행 전에 적어도 4주 간격으로 PR 또는 이보다 양호한 것의 적어도 2회 결정(그리고 CR에 부합되지 않음).

SD = 무작위화 후 6주 초과에 적어도 하나의 SD(또는 이보다 양호) 평가(그리고 CR 또는 PR에 부합되지 않음).

PD = 무작위화 후 12주 이하의 진행(그리고 CR, PR 또는 SD에 부합되지 않음). ORR 및 이의 95% 신뢰 구간은 치료 그룹에 의헤 제시될 수 있다.

지지적 분석으로서, 상기 분석은 조사자의 평가를 이용하여 수행될 수 있다. BOR의 지역 BICR 검토와 중앙 BICR 검토 사이의 일치 분석은 치료 그룹에 의해 제공될 수 있다.

CNS ORR 또는 뇌 ORR은 변형 RECIST 1.1에 의해 중앙 신경방사선학자 BIRC에 의해 기저상태의 뇌에서의 측정 가능한 질환을 갖는 환자에게 오직 적용된다. CNS ORR 또는 뇌 ORR은 뇌에서 CR 또는 PR의 최고 전체 반응을 갖는 환자의 비율로 정의된다.

DCR(질환 통제율)은 CR, PR 또는 SD의 확인된 최고 전체 반응(BOR)을 갖는 환자의 비율로 정의된다. CR, PR 및 SD는 RECIST 1.1에 의해 중앙 BIRC 검토에 따라 결정된다. DCR은 ITT 원칙에 따라 FAS에 기초하여 계산될 수 있다. DCR 및 이의 95% 신뢰 구간은 치료 그룹에 의해 제시될 수 있다.

지지적 분석으로서, 상기 분석은 조사자의 평가를 이용하여 수행될 수 있다.

TTR(반응 시간)은 무작위화의 날짜로부터 처음 보고된 반응(CR 또는 PR, 후속하여 확인되어야 함)까지의 시간으로 정의된다. CR 및 PR은 RECIST 1.1에 의해 중앙 BIRC 검토에 따라 종양 반응 데이터에 기초한다. FAS(완전 분석 세트)에서의 모든 환자가 TTR 계산에 포함된다. 확인된 CR 또는 PR이 없는 환자는 PFS 사건(즉, 질환 진행 또는 어떠한 원인으로 인한 사망)을 갖는 환자에 대해서 연구-최대 추적관찰 시간(즉, LPLV-FPFV)에 검열되거나 PFS 사건이 없는 환자에 대해서 마지막 적절한 종양 평가의 날짜에 검열될 것이다. TTR은 치료 그룹에 의해 기재되고 요약될 수 있다. TTR 분포는 Kaplan-Meier 방법을 이용하여 추정된다. 중앙치 및 중앙치의 95% 신뢰 구간은 각각의 치료 그룹에 대해 제시될 수 있다.

질환진행까지의 시간(TTP)은 무작위화/치료 시작의 날짜로부터 처음 보고된 진행 또는 기저하는 암으로 인한 사망으로 정의된 사건의 날짜까지의 시간이다. 환자가 사건을 갖지 않으면, 질환진행까지의 시간은 마지막 적절한 종양 평가의 날짜에 검열된다. CNS 또는 뇌에서의 질환진행까지의 시간은 기저상태의 뇌에서의 적어도 하나의 측정 불가능한 및/또는 측정 가능한 질환을 갖는 FAS 환자에 대해 변형 RECIST 1.1에 따라 중앙 신경방사선학자 BIRC에 의해 평가된 바와 같이 무작위화의 날짜로부터 뇌 전이의 처음 보고된 진행의 날짜까지의 시간으로 정의된다.

CNS 또는 뇌에서의 질환진행까지의 시간, CNS ORR, 뇌 ORR, 뇌 DoR 및 CNS DoR의 분석은 각각 PFS, ORR 및 DoR에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 수행된다. 계층화는 무작위화 계층화 인자, 즉 인종(아시아인 대 비아시아인), 및 EGFR 활성화 돌연변이 유형(L858R 대 ex19del)에 기초할 수 있다.

DoR(반응 기간)은 중앙 BIRC 검토에 따라 종양 반응 데이터에 기초하여 RECIST 1.1에 의해 최고 전체 반응이 CR 또는 PR인 환자에 오직 적용된다. 시작 일자는 처음 보고된 반응(CR 또는 PR)의 날짜이고, 최종 일자는 어느 것이 먼저 발생하든 처음 보고된 진행 또는 기저하는 암으로 인한 사망의 날짜로 정의된다. 진행 또는 기저하는 암으로 인한 사망 없이 계속하는 환자는 이들의 마지막 적절한 종양 평가의 날짜에 검열된다. DoR은 CR 또는 PR의 확인된 BOR을 갖는 FAS에서 모든 환자에 대해 치료 그룹에 의해 기재되고 요약될 수 있다.

DoR 분포는 Kaplan-Meier 방법을 이용하여 추정될 수 있다. 중앙치 및 중앙치의 95% 신뢰 구간은 각각의 치료 그룹에 대해 제시될 수 있다.

CNS DoR 또는 뇌 DoR은 중앙 신경방사선학자 BIRC 검토에 의해 종양 반응 데이터에 기초하여 변형 RECIST 1.1에 따라 기저상태의 뇌에서 측정 가능한 질환을 갖고 CNS 또는 뇌에서의 최고 전체 반응이 CR 또는 PR인 환자에 오직 적용된다. 시작 일자는 뇌에서의 처음 보고된 반응(CR 또는 PR)의 날짜이고, 최종 일자는 뇌에서의 처음 보고된 진행의 날짜로 정의된다. 뇌에서의 진행 없이 계속하는 환자는 이들의 마지막 적절한 종양 평가의 날짜에 검열된다.

임상 최고 반응(CBR)은 CR 또는 PR의 최고 전체 반응, 또는 최소 시간 기간(유방암 연구에서 적어도 24주의 디폴트를 가짐) 동안 지속하는 SD 또는 비-CR/비-PD의 전체 병변 반응을 갖는 환자의 비율이다. 이 종점은 질환 안정화의 기간을 고려하여 활성 징후를 측정한다.

PFS2: 최근의 EMA 지침(EMA 2012)은 OS가 신뢰성 있게 측정될 수 없을 때, 차세대 치료에 대한 실험적 치료의 영향을 평가하는, OS에 대한 대리인 소위 "PFS2"라 불리는 PFS 및 OS에 중간인 대용 종점을 추천한다. 이 종점의 주목적은 특히 재감작제의 장기간 유지 전략 및 필요한 경우 전체 "영향 영역"을 조사하는 것이다.

"PFS 연기된", "PFS 지연된", "탠덤 PFS" 또는 "PFS 버전 2.0"이라고 칭하는 PFS2는 무작위화/치료 시작의 날짜로부터 차세대 치료에서 처음 보고된 진행 또는 어떠한 원인으로 인한 사망으로 정의된 사건의 날짜까지의 시간이다. 이 종점에 대한 검열 규칙은 PFS에 고려된 것과 동일한 원칙을 도입한다.

표적 병변 반응의 결정

완전 반응(CR)은 모든 비결절성 표적 병변의 소실로 정의된다. 또한, 표적 병변으로 배정된 임의의 생리학적 림프절은 단축에서 10 mm 미만으로의 감소를 가져야 한다. CR에 대한 SOD는 결정성 병변이 표적 병변의 일부일 때 0이 아닐 수 있다.

부분 반응(PR)은 직경의 기준선 합계를 기준으로 하여 모든 표적 병변의 직경 합계의 적어도 30%의 감소로 정의된다.

진행성 질환(PD)은 기준선에서 기록되거나 기준선 이후에 기록된 모든 표적 병변의 직경의 최소 합계를 기준으로 하여 모든 측정된 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 20%의 증가로 정의된다. 20%의 상대 증가 이외에, 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 나타내야 한다. 초기 CR 후에, PD는 모든 비결절성 표적 병변이 여전히 존재하지 않고 모든 결절성 병변이 크기가 10 mm 미만이면 배정될 수 없다. 이러한 경우에, 표적 병변 반응은 CR이다.

안정한 질환(SD)은 PR 또는 CR 자격을 얻기에 충분한 축소도 없고 PD 자격을 갖춘 병변의 증가도 없는 것으로 정의된다.

불명(UNK)은 진행이 기록되지 않으며, 하나 이상의 표적 병변이 평가되지 않거나 기준선과는 다른 방법을 사용하여 평가되었음으로 정의된다. 예외적인 상황에서, 방법의 변화로 인한 UNK 반응은 이용 가능한 정보에 기초하여 전문가 판단을 이용하여 조사자 또는 중앙 검토자에 의해 무효화될 수 있다.

비표적 병변 반응의 결정

CR은 모든 비표적 병변의 D=소실로 정의된다. 또한, 비표적 병변이 배정된 모든 림프절은 비병리학적 크기(10 mm 미만의 단축)여야 한다.

PD는 기존의 비표적 병변의 명백한 진행으로 정의된다. CR, PR 또는 SD의 표적 병변 반응의 면에서 오직 비표적 병변의 변화에 기초한 PD의 배정은 극히 예외적이어야 한다. 이러한 상황에서, 조사자 또는 중앙 검토자의 의견이 우선시될 것이다.

불명(UNK)은 진행이 기록되지 않으며, 하나 이상의 비표적 병변이 평가되지 않거나 기준선과는 다른 방법을 사용하여 평가되었음으로 정의된다. 조사자 및/또는 중앙 검토자가 가능할 때마다(보다 상세내용을 위해 노트 부문 참조) 비-UNK 반응을 배정하도록 전문가 판단을 이용해야 함이 추천된다.

뇌에서의 질환 진행은 새로운 뇌 병변, 기저상태 뇌 비표적 병변의 악화, 또는 기저상태 뇌 표적 병변의 가장 긴 직경의 합계의 20% 이상의 증가로 정의될 수 있다.

하기 실시예는 상기 기술된 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다. 관련 기술 분야의 기술자에게 알려진 다른 시험 모델은 또한 청구된 발명의 유익한 효과를 결정할 수 있다.

실시예

실시예 1: EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 성인 환자에서의 나자르티닙(EGF816)의 I상, 다기관, 오픈-라벨 연구

비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 치료된 환자의 50% 내지 60%에서 T790M "게이트키퍼" 돌연변이를 통해 1세대 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제(TKI)에 대한 획득 내성이 발생한다. 야생형 EGFR을 남기면서 활성화 및 T790M 돌연변이에 선택적인 3세대 EGFR TKI인 나자르티닙(EGF816)은 EGFR 돌연변이를 보유하는 진행성 NSCLC를 갖는 환자에서 평가되었다.

환자는 IIIB/IV 병기 EGFR-돌연변이체 NSCLC, 1 이상의 측정 가능한 병변 및 2 이하의 동부 협동 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행능력 상태를 가졌다. 환자는 EGFR 돌연변이 상태 및 과거의 치료에 따라 6개의 하위그룹에 걸쳐 적격성에 대해 스크리닝되고, 연속 28일 투약 스케줄로 매일 1회(QD) 경구로 나자르티닙 75 내지 350 mg(캡슐 또는 정제 제제)으로 치료된다. I상 부분의 1차 목적은 최대 내약 용량 및/또는 추천된 II상 용량(RP2D)을 결정하는 것이었다.

2017년 8월에, 180명의 환자는 7개의 용량 수준에 걸쳐 나자르티닙으로 치료되었다. 나자르티닙은 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 허용 가능한 안전성 프로필로 내약성인 것으로 발견되었다. 3세대 EGFR TKI에 미경험인 EGFR T790M-양성 종양을 갖는 162명의 평가 가능한 환자에 기초한 용량에 걸친 최고 전체 반응률은 11.0개월 중앙치 반응 기간으로 51%(95% CI: 43 내지 59)였다. 중앙치 무진행 생존율(PFS)은 9.1개월(95% CI: 7.3 내지 11.1)이었다. 3세대 EGFR TKI에 미경험인 EGFR T790M-양성 종양을 갖는 환자에서 89%의 전체 질환 제어율로 나자르티닙으로 치료된 대부분의 환자가 임상 이익을 경험하였다. 162명의 이러한 환자 중에서, 45명의 환자(28%)는 기저상태의 비표적 병변으로 기록된 검출 가능한 뇌 전이를 갖고, 이들 환자 중 7명(16%)은 연구 치료에 있으면서 뇌 병변의 해소를 나타냈다. 이 데이터는 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 뇌를 포함하여 나자르티닙의 임상적으로 관련된 항종양 활성을 나타낸다.

따라서, 진행성 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에 이용 가능한 제한된 치료 옵션을 고려하여, 나자르티닙은 이 환경에서 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있다.

방법

연구 설계

이것은 국소 진행성/전이성 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 나자르티닙의 I/II상, 다기관, 오픈-라벨 연구이다.

나자르티닙은 연속 28일 주기 투약 스케줄로 매일 1회 (QD) 경구로 투여되었다. I상 부분에 대한 출발 용량은 캡슐 제제에서 75 mg이었다. 정제 제제에서의 나자르티닙은 또한 I상 동안 도입되었다. 환자는 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg 및 350 mg의 QD 용량 그룹에 걸쳐 치료되었다. 초기 코호트는 1명 내지 6명의 환자로 이루어졌다.

통계학적 분석

동일한 용량 수준에서 캡슐 또는 정제로 치료된 환자는 안전성 및 효능 분석을 위해 단일 치료 그룹으로 함께 풀링되었다. 완전 분석 세트(FAS)는 연구 약물의 1 이상의 용량을 받은 모든 환자로 이루어진다. 효능 분석은 FAS에서 기저상태 및 기저상태후 종양 평가 데이터를 갖거나 기저상태후 종양 평가 전에 중단한 모든 환자에서 수행되었고, 달리 표시되지 않는 한 EGFR T790에서 야생형이거나 과거의 3세대 EGFR TKI를 받은 종양을 갖는 환자를 배제하였다.

반응 기간(DoR) 및 PFS는 Kaplan-Meier 방법을 이용하여 기재되었다. I상 용량 상승 부분에 등록한 180명의 환자로부터의 데이터는 이 연구에서 보고된다.

결과

2017년 8월 31일의 데이터 컷오프 일자에, 180명의 환자가 등록하였고, 정제 또는 캡슐 제제(75 mg[n=17], 100 mg[n=38], 150 mg[n=73], 200 mg[n=8], 225 mg[n=28], 300 mg[n=5] 및 350 mg[n=11]) 중 어느 하나로 7가지 QD 용량 수준에 걸쳐 나자르티닙으로 치료되었다.

추천 용량

150 mg QD(매일 1회) 용량 수준은 매우 내약성이고, 46%의 ORR로 양호한 항종양 효능을 나타냈다. 이 관찰에 기초하여, 150 mg QD는 추천된 II상 용량(RP2D)으로 선택되었다.

나자르티닙의 다른 용량은 상기 기재된 바와 같이 또한 본 발명에서 유용할 수 있다.

논의

이 연구에서, 나자르티닙은 EGFR T790M-돌연변이된 NSCLC를 갖는 환자에서 임상 활성을 나타냈고, 모든 용량 수준에 걸쳐 대부분의 환자는 임상 이익을 얻었다. 모든 평가 가능한 환자의 거의 절반은 객관적 반응을 달성하였고, DCR은 87%였다. 중앙치 반응 기간은 11.0개월이었고, 이는 III상 AURA3 연구에서 오시메르티닙으로 치료된 EGFR T790M⁺ NSCLC를 갖는 환자에서 보고된 반응의 9.7개월 중앙치 기간에 필적한다(Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40). 나자르티닙에 의한 9.1개월의 중앙치 PFS는 또한 AURA3의 오시메르티닙 아암에서 보고된 10.1개월의 중앙치 PFS와 유사하였다(Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40).

유사한 반응이 이들의 마지막 과거의 전신 치료가 EGFR TKI인지와 무관하게 환자에서 관찰되었고, 이는 관찰된 효능이 "재치료 효과"에 기인하지 않을 것이라는 것을 제시한다. EGFR T790M⁺ ex19del 돌연변이를 갖는 환자에서의 임상 활성은 ORR 및 PFS 둘 다에 대해 EGFR T790M⁺ L858R 돌연변이를 갖는 환자에 비해서 더 높은 것으로 보이지만, 후자는 통계 유의도를 충족하지 않았다. 모순되기는 하지만 ex19del 돌연변이와 L858R 돌연변이 사이의 EGFR TKI의 차등 활성은 이전에 보고되었다(Zhang et al. PLoS One 2014;9:e107161; Yu et al. Chin J Cancer 2016; 35: 30,016-0086-2; Lin et al. Eur Respir J 2016; 48: PA4837). 검출된 다른 공존하는 변경은 나자르티닙에 대한 반응의 품질에 더 적은 영향을 가졌다.

효능은 AURA3에서 CNS 전이를 갖는 환자에서 오시메르티닙에 대해 보고되었고, PFS에 대한 위험 비율은 전체 집단의 것(각각 0.32[95% CI, 0.21 내지 0.49] 대 0.30[95% CI, 0.23 내지 0.41])에 필적한다(Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40). 로실레티닙에 의한 CNS 활성의 결여는 I/II상 연구로부터 안정화된 데이터에서 보고된 감소된 확인된 반응률에 기인할 수 있다. 로실레티닙은 초기에 이전의 EGFR TKI에서 진행하는 EGFR T790M-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 59%의 ORR을 나타냈지만(Sequist et al. N Engl J Med 2015; 372: 1700-9), 안정화된 데이터의 나중의 분석은 28% 내지 45%의 감소된 확인된 반응률을 나타냈다(Sequist et al. N Engl J Med 2016; 374: 2296-7; Business Wire. Clovis Oncology는 로실레티닙 NDA 제출에 대해 규제 업데이트를 발표함. 2015년 11월 16일: 월드 와이드 웹. businesswire.com/news/home/20151116005513/en/). 저자들은 조기 뇌 전이가 초기 반응을 확인하지 못하는 것의 바탕이 될 수 있다고 상정하였다(Sequist et al. N Engl J Med 2016; 374: 2296-7). 이후에, Clovis Oncology는 로실레티닙의 임상 개발을 중단하였다(OncLive. Clovis Ends Development of Rociletinib in Lung Cancer. 2016년 5월 6일: 월드 와이드 웹://global.onclive.com/web-exclusives/clovis-ends-development-of-rociletinib-in-lung-cancer). 그에 반해서, 이 연구에서 나자르티닙으로 치료된 EGFR T790M⁺ NSCLC를 갖는 환자는 뇌-단독 진행을 경험하지 않았고, 기저상태의 뇌 병변을 갖는 환자의 14%는 나자르티닙에 의한 치료 중에 있으면서 이 병변의 해소를 가졌다. 이 데이터는 나자르티닙이 뇌 내에 병변에 대한 임상적으로 의미 있는 항종양 활성을 발휘한다는 것을 제시한다.

나자르티닙은 일반적으로 잘 내약되었고, 대부분의 약물 관련 부작용은 저등급 또는 중등급이었다. 6명의 환자는 150 mg QD 이상의 용량에서 DLT를 경험하였다. 가장 흔한 부작용은 다른 3세대 EGFR TKI, 예컨대 오시메르티닙 및 올무티닙으로 관찰된 것과 유사한 발진, 설사 및 소양증이었다(Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40; Park et al. J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S113,0864(16)30243-X. Epub 2016 Apr 15). 발진은 약물 관련된 것으로 의심되는 가장 흔한 부작용이었다. 나자르티닙에 의한 치료시 생기는 발진은 EGFRwt를 표적화하는 EGFR TKI를 사용한 치료와 대개 연관되는 여드름양/농포성 발진과 구별된다. 나자르티닙 치료시 발진은 주로 저등급 반점구진성 발진이었고, 치료의 처음 4주 내지 6주 동안 생기며 보통 급성 및 자한성이다. 이 유형의 발진은 전신 항알레르기 치료 및/또는 용량 중단 또는 용량 감소에 반응하였고, 좀처럼 재발하지 않았다.

2명의 환자는 나자르티닙 치료에 의해 HBV 재활성화를 경험하였고, 이들 둘은 225 mg QD에서 치료되었는데, 1명의 환자는 간부전이 생기고 사망했다. 이들 환자에서의 바이러스 재활성화의 정확한 기전은 공지되어 있지 않지만, Bruton 티로신 키나제(BTK)와 같은 Tec 패밀리 내에 키나제에 대한 나자르티닙의 억제 효과와 관련될 수 있다. 바이러스 간염 재활성화는 다른 항신생물 치료와 연관되어 보고되었다. 이 연구에서의 HBV 및 HCV 스크리닝, 모니터링 및 관리 알고리즘의 시행 후에, HBV 재활성화의 추가의 사례가 보고되지 않았다.

게다가, 양호한 안전성 프로필이 관찰되면서, 효능은 시험된 모든 용량 수준에 걸쳐 달성되었고, 야생형에 비해 돌연변이체 EGFR에 대한 나자르티닙의 선택도는 또한 허용 가능한 내약성으로 나자르티닙과 다른 항신생물제의 병용을 허용하는 충분한 치료학적 범위가 존재할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 병용 접근법은 1세대 EGFR TKI 및 3세대 EGFR TKI에 대한 흔히 보고된 내성 기전인 MET 증폭과 같은 TKI 내성을 극복하는 데 필요할 것이다(Sequist et al. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26; Piotrowska et al. J Clin Oncol 2017; 35: (suppl; abstr 9020); Oxnard et al. AACR Annual Meeting 2017; (abstr. 4112/22)). MET 억제제 캅마티닙(I/II상; NCT02335944)과 병용되는 나자르티닙의 별개의 연구는 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 진행 중이다. 추가의 병용은 또한 진행성 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 치료 내성의 출현을 방지하거나 지연시킬 목표로 임상에서 조사되었다.

기저상태의 뇌 전이를 갖는 환자에서의 임상 활성

무증상성 및/또는 과거에 치료된 안정한 뇌 전이를 갖는 환자는 이 연구에 허가되었다. 3세대 EGFR TKI 미경험인 EGFR T790M-돌연변이체 NSCLC를 갖는 162명의 환자 중에서, 46명(28%)은 기저상태의 뇌 전이를 가졌다. 이들 환자의 45명(98%)에서, 뇌 병변은 오직 비표적 병변으로 기록되었다. 이들 45명의 환자 중 7명(16%)에서, 뇌 비표적 병변은 치료 동안 방사선학적으로 검출 불가능하게 되었다(각각 100 mg, 150 mg 및 225 mg 나자르티닙 그룹에서 1/9명, 3/23명 및 3/9명 환자). 하나의 이러한 사례는 게피티닙 및 아파티닙으로 과거에 치료된 EGFR ex19del/T790M NSCLC를 갖는 69세의 아시아인 남성 환자였다. 그는 기저상태에서 다수의 작은 뇌 전이를 갖고, 뇌에 국소 치료를 과거에 받지 않았다. 환자는 나자르티닙 치료 후에 11·1개월의 기간의 전체 부분 반응을 달성하였고, 뇌 전이는 처음의 기저상태후 평가에 의해 방사선학적으로 더 이상 검출 가능하지 않았다.

29·6개월(모든 환자) 및 29·2개월(기저상태의 뇌 전이를 갖는 환자)의 중앙치 추적관찰 기간 후에, 모든 환자의 162명 중 118명(73%) 및 기저상태의 뇌 전이를 갖는 환자의 46명 중 33명(72%)은 질환 진행을 경험하였다. 진행된 118명의 환자 중에서, 불과 19명(16%)은 뇌에서 진행을 경험하였고, 불과 12명(10%)은 뇌의 밖에서 동시 진행이 보고되지 않으면서 뇌에서 진행을 경험하였다(이들 환자 중 5명은 기저상태의 뇌 전이를 가짐).

결론으로, 이 결과는 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 나자르티닙의 유망한 임상 활성을 입증한다. 특히, 이 결과는 나자르티닙이 특히 EGFR-돌연변이체 NSCLC로 고통을 받는 환자에서 CNS 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이의 치료 또는 예방에 효과적인 가능성을 갖는다는 것을 나타낸다.

실시예 2: 과거의 치료를 받지 않은 EGFR-돌연변이된 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 성인 환자에서의 단일 제제 나자르티닙의 II상 실험

나자르티닙의 이 I/II상 다기관 연구는 활성화 EGFR L858R 및/또는 ex19del 돌연변이를 보유하는 진행성 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 치료 미경험 환자에서 수행되었다.

모든 45명의 환자는 연속 스케줄로 매일 1회 150 mg의 추천된 II상 경구 용량을 받았다. 맹검 독립 중앙 검토(BICR)에 의해 평가된 바와 같은 RECIST v1.1에 따른 전체 반응률(ORR)을 포함하는 항종양 활성은 1차 목적으로 작용하고, 2차 목적은 안전성, 내약성 및 약물동력학을 포함하였다. 중앙치 연령은 64세이고, 실험에서의 환자의 60%는 여성이고, 62%는 아시아인이었다. 58%는 ECOG 수행능력 상태 1을 가졌고, 18명(45%)의 환자는 기저상태의 뇌 전이를 가졌다. EGFR 돌연변이는 환자의 56%에서 ex19del이고, 40%에서 L858R이며, 환자의 4%는 다른 EGFR 돌연변이를 가졌다.　 45명 중 29명의 환자는 나자르티닙에 반응을 나타내서, ORR이 64%(95% 신뢰 구간[CI], 49% 내지 78%)였다. 1명의 환자는 완전 반응을 달성하였다.

2018년 3월 22일에 데이터 컷오프에서, 반응은 29명의 반응 환자 중 27명에서 진행 중이었다. 반응률(DoR)의 6개월 기간은 91%이고, 중앙치 DoR은 평가 가능하지 않고(NE), 아직 이용 가능하지 않았다. 질환 통제율은 93%였다.

나자르티닙에 의하여 6개월 무진행 생존율은 83%(중앙치 NE)이고, 6개월 전체 생존율은 95%(중앙치 NE)였다.

비표적 병변에서 기저상태 뇌 전이를 갖는 17명의 환자의 평가는 9명(53%)의 환자가 뇌 전이의 해소를 갖는다는 것을 나타냈다. 기저상태 뇌 전이를 갖지 않는 27명의 환자 중 1명은 연구에서 새로운 뇌 전이가 발생했다. 2018년 3월 22일에 데이터 컷오프에서, 반응은 29명의 반응 환자 중 27명에서 진행 중이었다. 반응률(DoR)의 6개월 기간은 91%이고, 중앙치 DoR은 평가 가능하지 않았다(NE). 질환 통제율은 93%였다.

나자르티닙에 의하여 6개월 무진행 생존율은 83%(중앙치 NE)이고, 6개월 전체 생존율은 95%(중앙치 NE)였다.

데이터는 양호한 뇌 침투를 갖는 효과적인 3세대 EGFR-TKI를 제시한다. 나자르티닙이 유망한 효능을 나타내고, 기저상태 뇌 전이를 갖는 환자를 포함하여 진행성 EGFR-돌연변이체 NSCLC를 갖는 치료 미경험 환자에서 영속적인 반응을 제공하였다.

컷오프 일자 15주 전에 등록한 환자에 대한 예비 데이터

컷오프 일자 15주 전에 등록한 평가 가능한 환자에 기초한 하기 데이터 세트는 나자르티닙이 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이인 전이의 치료 또는 예방에서 특히 유용할 수 있다는 것을 추가로 나타낸다.

기저상태의 뇌 전이는 컴퓨터 단층촬영(CT: computed tomography)/자기 공명 영상화(MRI: magnetic resonance imaging)에 의해 평가되었다. 24명 중 10명(42%)의 평가 가능한 환자는 기저상태의 뇌 전이를 가졌다.

나자르티닙은 기저상태의 뇌 전이를 갖는 환자 및 갖지 않는 환자 둘 다에서 효과적이었다(하기 표 참조). 완전 반응 및/또는 부분 반응은 각각 BIRC에 의해 10명 중 5명(ORR 50%) 및 14명 중 11명(ORR 79%)의 기저상태의 뇌 전이를 갖는 환자 및 갖지 않는 환자에서 달성되었다. DCR(안정한 질환, 부분 반응 및 완전 반응)은 BIRC에 의해 뇌 전이를 갖는 환자(90%) 및 뇌 전이를 갖지 않는 환자(100%)에서 유사하였다. 이는 나자르티닙이 뇌로 횡단하고, 뇌 종양을 치료하는 데 효과적이라는 것을 제시한다.

BIRC, 맹검 독립 평가 위원회; CT, 컴퓨터 단층촬영; FAS, 완전 분석 세트;

MRI, 자기 공명 영상화; RECIST, 고형암 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

기저상태의 뇌 전이는 CT/MRI에 의해 평가되었다.

또한, EGFR-돌연변이된 (ex19del, G719S/A/C) 폐 선암, AJCC IV 병기(뇌, 골, 간)를 갖는 49세 여성 환자는 최고 전체 반응으로서 PR을 나타냈다. 5 사이클 1일(연구 113일)에 수행된 뇌 기저상태후 스캔은 BIRC에 의해 기저상태와 비교된 뇌 병변의 완전한 정상화를 나타냈다. 환자는 뇌 전이에 대해 과거의 치료를 받지 않았고, 이로써 이 결과가 나자르티닙에 기인하고 방사선 치료 또는 다른 치료에 대한 지연된 반응이 아니라는 것을 제시한다.

실시예 3: EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암을 갖는 환자에서 1선 치료로서 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)에 대한 단일 제제 나자르티닙의 무작위화된, 오픈 라벨, III상 연구.

이 연구의 목적은 치료 미경험이고 종양이 EGFR 활성화 돌연변이(L858R 또는 ex19del)를 보유하는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자에서 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교하여 중앙 BIRC에 의해 결정된 바대로 PFS에 의해 평가된 단일 제제 EGF816의 우수성을 평가하는 것이다.

이 연구의 1차 목적은 고형암 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 따라 중앙 BIRC에 따라 PFS에 의해 측정된 바에 의해 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 단일 제제 EGF816의 효능을 비교하는 것이다. 이 연구의 핵심 2차 목적은 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 단일 제제 EGF816의 전체 생존율(OS)을 비교하는 것이다. 다른 2차 목적은 하기와 같다:

조사자에 의해 결정된 바와 같은 PFS, 중앙 BIRC에 의해 결정된 바와 같은 ORR, DoR, 질환 통제율(DCR) 및 반응 시간(TTR)에 의해 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 단일 제제 EGF816의 효능을 추가로 평가하는 것.

EGF816의 장기간 이익을 평가하는 것.

기저상태의 CNS 질환을 갖는 환자에 대해 변형 RECIST 1.1에 따라 중앙 신경방사선학자 BIRC에 의해 결정된 바와 같은 CNS에서의 질환진행까지의 시간, CNS에서의 ORR 및 CNS에서의 DoR에 의해 측정된 바대로 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 중추 신경계(CNS)에서의 EGF816의 항종양 활성을 평가하는 것.

단일 제제 EGF816의 약물동력학(PK)을 규명하는 것.

환자의 질환 관련 증상 및 건강 관련 삶의 질(HRQoL)을 포함하는 환자 보고 결과(PRO)에 대해 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 단일 제제 EGF816의 영향을 평가하는 것.

조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 단일 제제 EGF816의 안전성 및 내약성 프로필을 평가하는 것.

연구 집단은 EGFR 활성화 돌연변이(L858R 또는 ex19del)를 갖는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖고 치료 미경험인 성인 환자를 포함한다.

환자는 아암 A(조사자의 선택): 음식 없이 주어진 에를로티닙 150 mg QD 또는 음식과 함께 또는 음식 없이 게피티닙 250 mg QD 또는 아암 B: 음식과 함께 또는 음식 없이 EGF816 50 mg QD, 또는 75 mg QD, 또는 100 mg QD, 또는 150 mg QD 중 어느 하나로 1:1 비율로 무작위화되었다.

배경

3세대 EGFR 억제제 중 하나인 오시메르티닙(Tagrisso^®)은 EGFR-TKI 치료 동안에 또는 후에 진행한 환자에서 전이성 EGFR T790M 돌연변이-양성 NSCLC에 적응증을 갖는다(

et al. 2015, N Engl J Med., vol. 372 (18), pp. 1689-1699).

오시메르티닙은 FLAURA(NCT02296125) 연구에서 EGFR 돌연변이체 NSCLC의 1선 치료에서 양성 결과를 보고하였다: 조사자 보고 중앙치 무진행 생존율은 표준 EGFR-TKI보다 오시메르티닙에 의해 유의미하게 더 길었다(18.9개월 대 10.2개월; 질환 진행 또는 사망에 대한 HR, 0.46; 95% 신뢰 구간[CI], 0.37 내지 0.57; P<0.001). 객관적 반응률(ORR)은 2개의 그룹에서 유사하였다: 오시메르티닙에 의해 80% 및 표준 EGFR-TKI에 의해 76%(교차비, 1.27; 95% CI, 0.85 내지 1.90; P = 0.24). 중앙치 반응 기간은 표준 EGFR-TKI에 의한 8.5개월(95% CI, 7.3 내지 9.8)에 대해 오시메르티닙에 의한 17.2개월(95% CI, 13.8 내지 22.0)이었다. 전체 생존율에 대한 데이터는 중간 분석에서 불안정하였다(25% 원숙도). 18개월에서의 생존율은 오시메르티닙에 의해 83%(95% CI, 78 내지 87) 및 표준 EGFR-TKI에 의해 71%(95% CI, 65 내지 76)였다(사망에 대한 위험 비율, 0.63; 95% CI, 0.45 내지 0.88; P = 0.007[중간 분석에서 무의미]). 임의의 원인으로 인한 가장 흔히 보고된 부작용(AE)은 발진 또는 여드름(오시메르티닙 그룹에서 58% 및 표준 EGFR- TKI 그룹에서 78%), 설사(각각 58% 및 57%) 및 건조 피부(각각의 그룹에서 36%)였다. 3등급 이상의 AE는 표준 EGFR-TKI에 의한 것보다 오시메르티닙에 의해 덜 빈번하였다(34% 대 45%)(Soria et al. 2018, N Engl J Med, vol. 378 (2), pp. 113-125).

에를로티닙(Tarceva^®)은 EGFR TKI의 경구 활성이고 강력하며 선택적인 억제제이다. 에를로티닙은 종양이 EGFR ex19del 또는 L858R 치환 돌연변이를 나타내는 전이성 NSCLC를 갖는 환자의 1선 치료에 대해 대부분의 나라에서 승인받았다. 추가의 정보를 위해, 에를로티닙(Tarceva^®) 지역 표지를 참조한다.

EGFR ex19del 또는 L858R 치환 돌연변이를 함유하는 전이성 NSCLC를 갖는 환자의 1선 치료를 위한 단일요법으로서의 에를로티닙의 안전성 및 효능은 유럽에서 수행된 무작위화된, 오픈 라벨, 임상 실험(EURTAC 연구)에서 입증되었는데, 이 연구에서 174명의 환자는 매일 1회 에를로티닙 150 mg 또는 백금 기반 이중 화학요법을 받도록 1:1 무작위화되었다(n=88). 중앙치 PFS는 조사자에 의해 평가된 바대로 백금 기반 화학요법에 대한 5.2개월과 비교하여 에를로티닙에 대해 9.7개월이었고, OS에서 개선이 없었다(Rosell et al. 2012, Lancet Oncol. vol. 13 (3), pp. 239-246).

풀링된 분석으로부터 에를로티닙에 의한 가장 흔한 부작용(20% 이상)은 발진(대부분의 경우에 여드름양), 설사, 식욕부진, 피로, 호흡곤란, 기침, 구역 및 구토였다. 환자의 1.1%에서 ILD가 생겼다.

게피티닙(Iressa^®)은 EGFR TKI의 강력하고 선택적인 가역적 억제제이다. 게피티닙은 종양이 EGFR ex19del 또는 L858R 치환 돌연변이를 갖는 NSCLC를 갖는 환자의 1선 치료에 대해 대부분의 나라에서 승인받았다.

과거에 경미한 흡연자(ex-light smoker)였던, 선암 병력의 진행성 (IIIB 또는 IV 병기) NSCLC를 갖는 아시아인 환자에서 무작위화된 III상 1선 IPASS 연구가 수행되었다. 환자는 게피티닙 또는 카보플라틴/파클리탁셀을 받도록 1,217(1:1) 무작위화되었다. EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 환자에서, 게피티닙은 카보플라틴/파클리탁셀과 비교하여 전체 생존율의 유의미한 차이 없이 6.3개월에 대한 9.5개월로 우수한 PFS, ORR(47.3%에 대한 71.2%)을 나타냈다.

게피티닙으로 치료된 2463명의 환자 중에서 가장 흔히 보고된 유해 약물 반응(환자의 20% 초과에서 발생)은 설사 및 피부 반응(발진(대부분의 경우에 여드름양), 여드름, 건조 피부 및 소양증을 포함)이었다. 유해 약물 반응은 보통 치료의 첫달 내에 발생하고, 일반적으로 가역적이다. 대략 8%의 환자는 심각한 유해 약물 반응(3 등급 또는 4 등급)을 가졌다. 대략 3%의 환자는 유해 약물 반응으로 인해 치료를 중단하였다. 환자의 1.3%에서 ILD가 발생하였는데, 대개 중증이었다(CTC 3 등급 내지 4 등급). 치명적인 결과를 갖는 사례가 보고되었다.

연구 설계에 대한 근거

이것은 EGFR 활성화 돌연변이(L858R 또는 ex19del)를 갖는, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC, IIIB/IIIC 병기(최종 다중양상 치료를 받아들이지 못함) 또는 IV 병기(Detterbeck et al. 2017, Chest, vol. 151 (1), pp. 193-203)를 갖는 치료 미경험 환자에서 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)에 대한 단일 제제 EGF816의 효능 및 안전성을 비교하기 위해 설계된 전세계, 오픈 라벨, 다기관, 활동 제어, 2-아암 III상 무작위화 연구이다.

이 연구의 1차 목적은 고형암 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 따라 중앙 BIRC에 따라 PFS에 의해 측정된 바에 의해 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 단일 제제 EGF816의 효능을 평가하는 것이다.

환자는 2가지 치료 아암 중 하나로 1:1 방식으로 무작위화된다:

아암 A: 기준 아암(조사자의 선택) 150 mg QD에서의 에를로티닙 또는 250 mg QD에서의 게피티닙;

아암 B: 50, 75, 100 또는 150 mg QD에서의 EGF816.

용량 및 요법 선택에 대한 근거

EGF816의 전체 이익/위험 평가는 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 치료 미경험 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 종양을 갖는 환자의 치료에 양호하다고 생각된다. 연구 CEGF816X2101의 결과에 기초하여, 150 mg QD의 EGF816 용량은 연구의 I상(용량 상승 부분) 및 II상(용량 확대 부분)에 등록한 2선 T790M 양성 및 1선 EGFR 돌연변이된 NSCLC 환자에서 매우 내약성이고 항종양 활성을 나타내므로 RP2D로서 선택되었다. 연구 중단율은 낮고, 7.5%(n = 3)는 II상(용량 확장 부분)에서 중단하였다(부작용으로 인해 2.5%).

추가로, 탐색적 용량 노출-반응 분석 또한 연구 CEGF816X2101의 I상(용량 상승 부분)으로부터 효능 데이터(확인된 반응) 및 안전성 데이터(발진)를 이용하여 수행되어서, EGF816 단일요법에 대한 최적 용량으로서 150 mg QD를 확인시켜준다.

전반적으로, I상(용량 상승) 및 II상(용량 확장)으로부터의 효능 및 안전성 데이터, 및 용량/노출-반응 분석에 기초하여, 150 mg QD는 이 III상 연구에 대한 용량으로 선택되었고, 이는 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 치료 미경험 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자에 양호한 이익/위험 비를 제공할 것이다.

결론으로, 150 mg QD의 용량에서의 나자르티닙이 예비치료 환경 및 치료 미경험 환경 둘 다에서 관리 가능한 안전성 프로필로 진행성 EGFR 돌연변이체 NSCLC를 갖는 환자에서 효과적이고, 150 mg QD는 최전선 EGFR 돌연변이체 NSCLC에서 수행된 이 III상 연구에 사용된 용량이다.

방법

연구 설계의 설명

이것은 EGFR-활성화 돌연변이(L858R 또는 ex19del)를 보유하는, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC, IIIB/IIIC 병기(수술을 포함하는 최종 다중양상 치료를 받아들이지 못함) 또는 IV 병기를 갖는 치료 미경험 성인 환자에서 조사자의 선택(에를로티닙 또는 게피티닙)과 비교된 EGF816의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 오픈 라벨, 다기관, 활동 제어, 2-아암 III상 무작위화 연구이다.

환자는 하기 중 어느 하나로 1:1 비율로 무작위화된다:

아암 A(조사자의 선택): 음식 없이 주어진 에를로티닙 150 mg QD 또는 음식과 함께 또는 음식 없이 게피티닙 250 mg QD 또는

아암 B: 음식과 함께 또는 음식 없이 EGF816 50, 75, 100 또는 150 mg QD.

하나의 치료 아암으로부터 다른 치료 아암으로의 크로스오버가 허용되었다; 아암 A(조사자의 선택) 내에, 연구 동안 다른 약물(에를로티닙 또는 게피티닙 중 어느 하나)로 전환하는 것이 허용되지 않는다.

연구는 하기 기간을 포함한다:

분자 예비스크리닝 기간

스크리닝 기간(무작위화 전 28일까지 주요 피험자 동의서(ICF: Informed Consent Form)의 서명 후에)

진행성 질환, 허용 불가능한 독성 또는 어떠한 다른 이유로 연구 치료에서 중단까지의 치료 기간

안전성 추적관찰 기간(연구 약제의 마지막 용량 후 30일)

동의 철회, 진행성 질환, 임신, 새로운 항신생물 치료의 시작, 추적관찰 실패, 후원자에 의한 연구 종결 또는 사망 이외의 이유로 연구 치료를 중단하는 환자에 대한 치료후 추적관찰

PFS2를 포함하는 생존 추적관찰.

포함 기준

이 연구의 포함에 적격인 환자는 모든 하기 기준을 충족해야 한다:

- 임의의 스크리닝 절차 전에 얻은 서면 동의서

- 보고된 EGFR 활성화 돌연변이(L858R 또는 ex19del)를 갖는 조직학적으로 보고된 국소 진행성 또는 전이성, IIIB/ IIIC 병기 또는 IV 병기 NSCLC

- EGFR 돌연변이 상태의 후향적 분석을 허용하는 종양 조직 샘플의 제공

- 진행성 환경에서 임의의 전신 항신생물 치료에 의한 과거의 치료가 없음

- 과거의 치료와 관련된 모든 독성에서 회복됨

- RECIST 1.1에 따른 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 존재

- 1 이하의 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행능력

- 스크리닝 방문시 하기 실험실 값을 충족함:

1.5 x 109/ℓ 이상의 절대 호중구 계수치

75 x 109/ℓ 이상의 혈소판

9 g/dL 이상의 헤모글로빈(Hgb)

Cockcroft-Gault 식을 이용한 45 mL/분 이상의 크레아티닌 청소율

1.5 x ULN 이하의 총 빌리루빈

AST가 5.0 x ULN 이하이면 오직 포함될 수 있는 간 전이를 갖는 환자를 제외하고, 3.0 x ULN 이하의 아스파르테이트 아미노전달효소(AST)

ALT가 5.0 x ULN 이하이면 오직 포함될 수 있는 간 전이를 갖는 환자를 제외하고, 3.0 x ULN 이하의 알라닌 아미노전달효소(ALT)

제외 기준

- EGFR-TKI에 의한 과거의 치료.

- 공지된 T790M 양성 돌연변이. L858R 또는 ex19del 이외의 임의의 다른 공지된 EGFR 활성화 돌연변이. 종양이 L858R 또는 ex19del EGFR 돌연변이와 동반되는 다른 EGFR 돌연변이를 보유하는 환자가 적격이다.

- 증상성 뇌 전이

- 간질성 폐 질환 또는 간질성 폐렴의 병력

- 안전성 우려, 임상 연구 절차의 순응도 또는 연구 결과의 해석으로 인해 환자가 연구에 있는 임의의 의학 상태

- 과거 3년 내에 진단되고/되거나 치료를 요하는 NSCLC 이외의 악성 질환의 존재 또는 병력

- 임상적으로 유의미한 안과학적 비정상의 존재

- 임의의 등급의 수포성 및 박탈 피부 장애

- 혈소판감소증을 갖는 미세혈관병 용혈 빈혈의 존재 또는 병력

- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 대한 시험 양성의 공지된 병력

- 심장 또는 심장 재분극 비정상

- 대수술: 연구 치료 시작의 4주 이내에, 또는 이러한 시술의 부작용에서 회복되지 않음.

- 정제 또는 캡슐을 삼킬 수 없거나 삼키려 하지 않음

- 임신 또는 수유 중인 여성 환자

- 연구 프로토콜에서 정의된 바대로 고도로 효과적인 피임 방법을 거부하거나 사용할 수 없는 임신 가능성의 여성

- 약물을 섭취하면서 성교 동안 그리고 연구 치료의 마지막 용량 후 3개월 동안 콘돔을 사용하는 경우 외에는 성적으로 왕성한 남성

투약 요법

EGF816, 에를로티닙 또는 게피티닙은 연속 투약 스케줄로 매일 1회 경구로 투여된다. 완전 치료 주기는 21일의 매일의 투약으로 정의된다(표 8).

Claims (23)

1. 환자에서 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙(nazartinib)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 전이는 중추 신경계(CNS: central nervous system) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택되고, 선택적으로 전이는 특히 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)과 같은 1차 병변의 결과이고, NSCLC는 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환)를 보유하는, 용도를 위한 화합물.
2. 제1항에 있어서, 나자르티닙은 이의 메실레이트 염 형태인, 용도를 위한 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 환자인, 용도를 위한 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 EGFR-활성화 돌연변이를 보유하는, 용도를 위한 화합물.
5. 제4항에 있어서, EGFR-활성화 돌연변이는 L858R 돌연변이인, 용도를 위한 화합물.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, EGFR-활성화 돌연변이는 ex19del 돌연변이인, 용도를 위한 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 진행되어 뇌 전이, CNS 전이 및/또는 연수막 전이가 발현된 NSCLC 환자인, 용도를 위한 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 무진행 생존율(PFS: Progression Free Survival)은 예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 PFS와 관련하여 개선된, 용도를 위한 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 전체 생존율(OS: overall survival)은 예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 OS와 관련하여 개선된, 용도를 위한 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 전체 반응률(ORR: overall response rate)은 예를 들어 에를로티닙 또는 게피티닙에 의한 치료 후에 얻은 ORR과 관련하여 개선된, 용도를 위한 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 또는 뇌에서의 질환진행까지의 시간(TPP: time to progression)은 예를 들어 에를로티닙, 게피티닙 또는 오시메르티닙 투여/치료에 의한 CNS 또는 뇌에서의 TPP와 비교하여 증가된, 용도를 위한 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 또는 뇌 ORR은 예를 들어 에를로티닙, 게피티닙 또는 오시메르티닙 치료에 의한 CNS ORR과 비교하여 증가된, 용도를 위한 화합물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 또는 뇌 반응 기간(DoR: duration of response)은 예를 들어 에를로티닙, 게피티닙 또는 오시메르티닙 치료에 의한 CNS 또는 뇌 DoR과 비교하여 증가된, 용도를 위한 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 나자르티닙은 단일요법으로 사용되는, 용도를 위한 화합물.
15. 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 환자의 1선 치료에서 뇌 전이를 포함하는 중추 신경계(CNS) 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 암은 EGFR 돌연변이(예를 들어, 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환)를 보유하는, 용도를 위한 나자르티닙.
16. 제15항에 있어서, 나자르티닙은 단일요법(NSCLC의 치료를 위한 단일 제제)으로서 또는 NSCLC의 치료를 위한 병용 치료의 일부로서 사용되는, 용도를 위한 나자르티닙.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 나자르티닙은 매일 약 50 내지 약 200 mg(예를 들어, 약 150 mg)의 범위로부터 선택된 총 용량으로 투여되고, 바람직하게는 매일 1회 투여되는, 용도를 위한 나자르티닙.
18. NSCLC를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 과거에 결정된 환자에게 선택적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
19. NSCLC를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    (a) 환자가 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 결정하거나 결정되었던 단계; 및
    (b) 치료학적 유효량의 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
20. NSCLC를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 과거에 결정된 환자에 기초한 치료에 대해 환자를 선택하는 단계, 및 치료학적 유효량의 나자르티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택된 전이를 갖는 환자인, 방법.
22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량은 약 50 내지 약 200 mg(예를 들어, 약 150 mg)의 범위로부터 선택되고, 바람직하게는 매일 1회 투여되는, 방법.
23. 환자에서 전이를 치료하거나 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 나자르티닙인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 전이는 중추 신경계(CNS) 전이, 뇌 전이 및 연수막 전이로부터 선택되고, 선택적으로 전이는 특히 비소세포 폐암(NSCLC)과 같은 1차 병변의 결과이고, 환자는 EGFR 돌연변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21(L858R) 치환)를 보유하는 NSCLC를 갖는 것으로 미리 결정된, 용도를 위한 화합물.
    
    

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