JP2017535756A - 卵巣癌を検出する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
3,4-DHBA:3,4-ジヒドロキシ酪酸
3-HBA:3-ヒドロキシ酪酸
AUC:曲線下面積
CA-125:癌抗原125、癌腫抗原125、炭水化物抗原125
GC:ガスクロマトグラフィー
GCxGC:二次元ガスクロマトグラフィー
HE4:ヒト精巣上体タンパク質4
LC:液体クロマトグラフィー
lysoPC:リゾホスファチジルコリン
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴
PC:ホスファチジルコリン
PE:ホスファチジルエタノールアミン
ROC:受信者操作特性
SM:スフィンゴミエリン
TAG:トリアシルグリセロール
TOF:飛行時間
WHO:世界保健機関
したがって、卵巣癌のための本小分子バイオマーカーは、より良好な卵巣癌の診断又は卵巣癌発症リスクの査定を可能にする。さらにまた、本マーカーは、卵巣癌を有する患者で治療及び腫瘍の除去の有効性の決定で有用である。
(1)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、及び/又は
(2)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはスフィンゴミエリンから成る群から選択され、及び/又は
(3)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーは、合計して少なくとも54の炭素原子を含むアシル側鎖を有する長鎖トリグリセリドであり、及び/又は
(4)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーは、合計して54未満の炭素原子を含むアシル側鎖を有するトリグリセリドであり、及び/又は
(5)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはアジピン酸である。
(a)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーはヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
(b)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーはヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択される。
別の実施態様では、項目(1)、(2)、(a)及び(b);項目(1)、(2)、(3)、(a)及び(b);又は項目(1)から(5)、(a)及び(b)が決定される。いくつかの小分子バイオマーカーの使用は、ただ1つの小分子バイオマーカーの使用と比較して査定の信頼性を高める。
コントロールサンプルの対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルの増加は、卵巣癌に対する当該対象者の生存の予後が悪いことの指標であり、さらにここで、当該少なくとも1つの小分子バイオマーカーは、ジヒドロキシ酪酸、トリヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ酸、アジピン酸、ヒドロキシ酪酸、及びケトン体から成る群から選択され、及び/又は
コントロールサンプルの対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルの低下は、卵巣癌に対する当該対象者の生存の予後が悪いことの指標であり、さらにここで、当該少なくとも1つの小分子バイオマーカーはスフィンゴミエリンから成る群から選択される。
卵巣癌罹患対象者の信頼性のある予後は、癌患者について種々の治療タイプ及びそれら治療期間を評価及び決定するときに重要である。加えて、予後は治療後のフォローアップの強度に影響する。最後に、当該疾患の予後に関して可能なかぎり正確な推定を提供することは患者及び患者の幸福に重要である。
(1)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、及び/又は
(2)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはスフィンゴミエリンから成る群から選択され、及び/又は
(3)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーは、合計して少なくとも54の炭素原子を含むアシル側鎖を有する長鎖トリグリセリドであり、及び/又は
(4)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーは、合計して54未満の炭素原子を含むアシル側鎖を有するトリグリセリドであり、及び/又は
(5)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはアジピン酸である。
(a)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーはヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
(b)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーはヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択される。
腫瘍除去の成功のモニタリングは治療の重要な側面であり、更なる手術又は治療の必要性について貴重な情報を提供する。したがって、上記査定の結果に基づいて更なる手術又は薬剤療法が治療の後に続く。
(1)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、及び/又は
(2)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはスフィンゴミエリンから成る群から選択され、及び/又は
(3)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーは、合計して少なくとも54の炭素原子を含むアシル側鎖を有する長鎖トリグリセリドであり、及び/又は
(4)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーは、合計して54未満の炭素原子を含むアシル側鎖を有するトリグリセリドであり、及び/又は
(5)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーはアジピン酸であり、
(a)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーはヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
(b)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーはヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択され、
さらにここで、(1)、(3)、(5)、(a)及び(b)の少なくとも1つの前記増加、又は(2)若しくは(4)の低下は治療が無効である指標であり、及び/又は
(1)、(3)、(5)、(a)及び(b)の少なくとも1つの低下、又は(2)若しくは(4)の増加は治療が有効である指標である。
対象者における卵巣癌治療方法の有効性を評価するin vitroの方法のある実施態様では、小分子バイオマーカーは3-ヒドロキシ酪酸であり、追加的にCA-125が決定され、ここで、3-ヒドロキシ酪酸又はCA-125のどちらかの増加は治療無効の指標であり、3-ヒドロキシ酪酸又はCA-125のどちらかの低下は治療有効の指標である。
さらにここで、当該代謝物は、3-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸、SM(d18:1/21:0)、SM(d18:1/14:0)、アジピン酸、4-ヒドロキシフェニル乳酸、2,4-ジヒドロキシ酪酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸、2,3-ジヒドロキシ酪酸から成る群から選択される。
ある実施態様では、決定される卵巣組織の代謝物の濃度は2-ヒドロキシ酪酸及び/又は3-ヒドロキシ酪酸から成る群から選択される。
ある種の実施態様にしたがえば、本発明の方法は血漿サンプル又は血清サンプルの小分子バイオマーカーレベルの測定を提供し、前記は検出前に前記サンプル中の剥離腫瘍細胞の単離又は濃縮を必要としない。ある実施態様では、サンプルは非沈殿サンプルである。別の実施態様では、血漿サンプルは実質的に残留細胞を含まない。さらに別の実施態様では、血液サンプルは血餅活性化物質で処理され、血清は遠心分離によって分離され、場合によって分析前に凍結及び融解が続く。
別の実施態様では、質量分析の前に、サンプルの小分子バイオマーカーは溶媒又は溶媒混合物でサンプルから抽出される。
適切な溶媒には、有機溶媒、例えばメタノール、クロロホルム/メタノール又は他の同様な溶媒が含まれる。
別の実施態様では、サンプルは、小分子バイオマーカーの決定前に細胞を除去するフィルターを用いることによってろ過される。ある実施態様では、30kDaのカットオフ値を有するフィルターを用いて細胞を除去する。さらに別の実施態様では、タンパク質を除去するフィルターが用いられる。ある実施態様では、サンプルはろ過後に再構成される。
別の実施態様では、サンプル又は再構成サンプルは小分子バイオマーカーの決定前に希釈される。ある実施態様では、サンプルは小分子バイオマーカーの決定前に1:2に希釈される。
別の実施態様では、保存料又は内部質量標準物質がサンプルに添加される。
ある種の実施態様では、卵巣癌は初期病期の卵巣癌である。
小分子卵巣癌バイオマーカーとしてのヒドロキシ酸は、好ましくは4-ヒドロキシフェニル乳酸及び3-ヒドロキシイソ吉草酸から成る群から選択される少なくとも1つの化合物を含む。
小分子卵巣癌バイオマーカーとしてのジヒドロキシ酪酸は、好ましくは2,4-ジヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸及び2,3-ジヒドロキシ酪酸から成る群から選択される少なくとも1つの化合物を含む。
小分子卵巣癌バイオマーカーとしてのトリヒドロキシ酪酸は、好ましくは2,3,4-トリヒドロキシ酪酸から成る群から選択される少なくとも1つの化合物を含む。
小分子卵巣癌バイオマーカーとしてのヒドロキシ酪酸及びケトン体は、好ましくは2-ヒドロキシ酪酸、3-ヒドロキシ酪酸、アセトン及びアセト酢酸から成る群から選択される化合物を含む。
小分子卵巣癌バイオマーカーとしての長鎖トリグリセリドは、少なくとも54炭素原子の総アシル鎖長を有する化合物を含む。
小分子卵巣癌バイオマーカーとしての短鎖トリグリセリドは、53を超えない炭素原子の総アシル鎖長を有する化合物を含む。
コントロールは、健康な単独個体、又は良性腫瘍若しくは卵巣癌と同様な症状を引き起こす他の医学的状態を有する対象者、或いは悪性組織を生じる前の同じ対象者から決定される濃度でありうる。コントロールはまた、健康な個体の普遍化集団に由来するサンプルの組み合わせを表すサンプルであってもよい。また別に、コントロールは、以前に測定され計算され若しくは外挿されたサンプル中のバイオマーカーに関するデータセットでもよく、まだこれから測定され計算され若しくは外挿されるべきものでもよく、又は文献から得られるものでもよい。
揮発性有機化合物(例えばアセトン)は、例えば質量分析的方法、センサーアレイ、電子ノーズ、レーザー吸収分光分析、イオン移動度分光分析によって検出でき、例えば健康な人間はその息に0.9ppmより低いアセトンレベルを有するはずであると報告されている。本発明者らは卵巣癌の小分子バイオマーカーを体液で同定し、前記バイオマーカーは揮発性であるか、又は化学反応で揮発性化合物に変換でき、したがって例えば血液から肺の呼気に移動するその傾向のために息からもまた検出可能である。したがって、コントロールで測定されたレベルよりも高い測定レベルを対象者の息で示す本発明の任意の揮発性バイオマーカー(例えばアセトン)は、卵巣癌発症のリスク増加の指標である。
ある例示的実施態様では、その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つン小分子バイオマーカーは、SM(d18:1/14:0)、SM(d18:1/20:1)、SM(d18:1/21:0)、SM(d18:1/22:0)、SM(d18:1/22:1)、SM(d18:1/23:0)、SM(d18:1/24:0)から成る群から選択される。
ある例示的実施態様では、バイオマーカー濃度は、質量分析、核磁気共鳴分光分析、蛍光分光分析又は二重偏波干渉、免疫アッセイ、酵素アッセイ、比色アッセイ、蛍光測定アッセイ、迅速検査、呼気検査を用いることによって、及び/又は当該バイオマーカーと特異的に結合できる結合成分と一緒に用いて決定される。
別の特徴では、その必要がある対象者で卵巣癌又は1つ以上のその合併症を治療する医薬の使用が提供され、前記方法は卵巣癌治療のために有効な医薬の使用を含み、ここで、当該医薬による治療の有効性は、治療の有効性の評価のための本発明の第四の特徴にしたがって上記方法を用いて評価される。
ある例示的実施態様では、薬剤は、少なくとも1つの小分子卵巣癌バイオマーカーの腫瘍中の濃度を最初のレベルからコントロールサンプルの濃度へ変化させる用量で投与され、ここで、少なくとも1つの小分子卵巣癌バイオマーカーの濃度は上記方法に一致する方法を用いて決定される。
材料と方法
調査コホート及びサンプルの説明
血清サンプルは、術前の原発性卵巣癌患者とともに卵巣癌ではない患者からシャリテ医科大学(Charite Medical University, Berlin, Germany)で09/2000から02/2011に収集された。倫理委員会は当該サンプルの本研究のための使用を承認した。患者のインフォームドコンセントは手術前又は以降の治療、サンプル収集並びに臨床及び手術データの文書化の間に得られた。検証済み文書化システムを用いて手術データを記録した。卵巣癌ではない調査集団は、良性腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫症、付属器炎及び卵巣癌と類似の徴候を引き起こす他の症状を有する患者グループから成っていた。血液は、血餅活性化物質を含む血清チューブ(バキュテイナー)(Vacutainer, BD, Medical-Pharmaceutical System, Franklin Lakes, NJ)を用いて腫瘍バンク卵巣癌プロジェクト(http://toc-network.de)内で収集された。収集血液を室温で30分から2時間凝固させ、血清を遠心分離(1200g、15分)によって分離した。血清を一定分量で分注し-80℃で保存した。
手術時に腫瘍組織サンプルを収集し、摘出から15分以内に液体窒素で直ちに凍結し続いて-80℃で保存した。全ての組織サンプルを組織病理学的アッセイに付して組織学的サブタイプ及び組織の高品質を検証し、適切な腫瘍領域を示す標本のみを本メタボローム及びリピドーム解析に加えた。
腫瘍サンプルは、3−4mgの組織をレッツ(Retsch)ホモジナイザー(3分、20Hz)で均質化することによって調製された。組織を0.9%のNaClで均質化し、前記体積を調整して0.05mg/μLの濃度を得た。400μLのメタノール及び5μLの標準混合物(バリン-d8(37.6mg/L)、ヘプタデカン酸(186.5mg/L)、コハク酸-d4(62.9mg/L))を70μLの前記ホモジネートに添加した。血清サンプルに対しては、400μLのメタノール及び10μLの標準混合物(バリン-d8(37.6mg/L)、ヘプタデカン酸(186.5mg/L)、コハク酸-d4(62.9mg/L)、グルタミン酸-d5(103.5mg/L))を30μLのサンプルに添加した。サンプルを2分間ボルテックスした。室温で30分後、サンプルを遠心分離した(1000rpm、5分)。200μLの上清をGCバイアルに移し、窒素下で蒸発乾燥させた。サンプルを25μL(MOX)(45℃、60分)及び25μL(MSTFA)(45℃、60分)で誘導体化し、さらに50μLのヘキサンを保持インデックス化合物及び注入標準物(4,4’-ジブロモオクタフルオロビフェニル)とともにサンプルに添加した。
分析には、低温調整装置を搭載したレコペガサス(Leco Pegasus)4D GCxGC-TOFMS装置(Leco Corp., St. Joseph, MI)を用いた。装置のGC部分は、スプリット/スプリットレスインジェクターを備えたアジレント(Agilent)6890ガスクロマトグラフ(Agilent Technologies, Palo Alto, CA)であった。一次元クロマトグラフカラムは、内径が0.18mmで固定相フィルム厚0.18μmの10m Rxi-5MSキャピラリーカラムであり、二次元クロマトグラフカラムは、内径が100μmでフィルム厚0.1μmの1.5m BPX-50キャピラリーカラムであった。メチル脱活性化保持ギャップ(1.5mx0.53mm i.d.)を第一のカラムの前で用いた。高純度ヘリウムを定常圧モード(40psig)でキャリアガスとして用いた。4-s分離時間を二次元で用いた。MSスペクトルを100スペクトル/秒、45−700amuで測定した。注入には、240℃でのスプリットレス注入(1.0μL)を利用した。温度プログラムは以下のとおりであった:ランプ上の一次元カラムは50℃で開始し2分保持、その後温度を7℃/分の速度で240℃に、さらに25℃/分の速度で300℃にプログラムし、続いてこの温度で3分保持した。二次元カラムの温度は対応する一次元カラムより15℃高く維持した。プログラムした速度及び保持時間は2つのカラムについて同じであった。
ChromaTOFベンダーソフトウェア(LECO)をサンプル内データプロセッシングに用い、所内作製ソフトウェアGuineu(Castillo et al., 2011, Anal Chem)をサンプル間のアラインメント、標準化及びピークマッチングに用いた。まず初めに、ピークを全サンプルランの総合プロフィールで検出されたピーク数によりフィルター処理した。目盛り定めを実施されていない代謝物の標準化は代謝物の内部標準物質C17:0についての修正によって実施された。各血清サンプルで27の代謝物及び各腫瘍組織サンプルで29の代謝物を、正確な積分及び同定のために手動でチェックした。GCxGC-TOFMS分析の他の質量スペクトルはNIST05質量スペクトルライブラリーで検索した。
腫瘍サンプルは、2−3mgの組織をレッツホモジナイザー(3分、20Hz)で均質化することによって調製された。組織を0.9%のNaClで均質化し、前記体積を調整して0.05mg/μLの濃度を得た。サンプルは、内部標準混合物(Cer(d18:1/17:0)、PC(17:0/0:0)、PC(17:0/17:0)、PE(17:0/17:0)及びTG(17:0/17:0/17:0))を0.5−1μg/サンプルの濃度で添加した後、クロロホルム:メタノール(2:1、250μL)で抽出した。サンプルを2分間ボルテックスし、RTで30分インキュベートし、7800gで3分間遠心分離した。UPLC-MS分析の前に、PC(16:1-D3/0:0)、PC(16:1/16:1-D6)及びTG(16:0/16:0/16:0-13C3)を0.5μg/サンプルの濃度レベルで含む標識脂質標準混合物を別々の脂質抽出物(100μL)に添加した。
10μLの血清サンプルを分析に用い、サンプルは、内部標準混合物(DG(17:0/17:0/0:0)、CE(19:0)、Cer(d18:1/17:0)、MG(17:0/0:0/0:0)、PA(17:0/17:0)、PC(17:0/0:0)、PC(17:0/17:0)、PE(17:0/17:0)、PG(17:0/17:0)及びTG(17:0/17:0/17:0))を0.2μg/サンプルの濃度レベルで添加しクロロホルム:メタノール(2:1、100μL)で抽出することによって調製された。サンプルを2分間ボルテックスし、RTで30分インキュベートし、7800gで3分間遠心分離した。UPLC-MS分析の前に、PC(16:1-D3/0:0)、PC(16:1/16:1-D6)及びTG(16:0/16:0/16:0-13C3)を0.1μg/サンプルの濃度レベルで含む標識脂質標準混合物を別々の脂質抽出物(60μL)に添加した。
MZmine 2ソフトウェア(http://mzmine.sourceforge.net/)を用いてデータを処理した。前記処理にはピークのアラインメント、ピーク積分、標準化及びピークの同定が含まれていた。脂質の同定は内部スペクトルライブラリーに拠った。データは、サンプルに存在する脂質クラスに代表的な内部標準物質を用いて標準化した。同定された脂質の各々の強度は、前記強度に対応する標準物質の強度で割り当該標準物質の濃度を掛けることによって標準化した。コレステロールエステルを除く全モノアシル脂質(例えばモノアシルグリセロリン脂質)をPC(17:0/0:0)で標準化し、エタノールアミンリン脂質を除く全ジアシル脂質をPC(17:0/17:0)で標準化し、さらに、全セラミドはCer(d18:1/17:0)で、全ジアシルエタノールアミンリン脂質はPE(17:0/17:0)で、トリアシルグリセロールはTG(17:0/17:0/17:0)で、並びにコレステロールエステルは血清中のChoE(19:0)及び組織サンプル中のTG(17:0/17:0/17:0)で標準化した。他の(未同定)分子種は保持時間が<300sについてはPC(17:0/0:0)で、300sから410sの保持時間についてはPC(17:0/17:0)で、さらにより高い保持時間についてはTG(17:0/17:0/17:0)で標準化した。
GCxGC-TOF法のデータは、悪性腫瘍をもたない100人の対象者(コントロールグループ)及び158人の卵巣癌患者の血清サンプルについて入手された。加えて、腫瘍組織分析のデータは適合する血清サンプルを有する112人の卵巣癌患者について入手された。LC-MS法の結果は、悪性腫瘍をもたない100人の対象者及び158人の卵巣癌患者の血清サンプルについて入手された。加えて、腫瘍組織分析のデータは、適合する血清サンプルを有する134人の卵巣癌患者について入手された。CA-125データは、145人の卵巣癌患者及び悪性疾患をもたない73人の対象者の血清サンプルについて利用可能であった。
全ての統計分析はR(バージョン3.1.0)を用いて実施された。2グループ比較のために、独立t検定及びフォールドチェンジがデータのlog2変換後に計算された。データ中に0値があった場合、当該データは、全サンプルにおいて対応する分子の最小値の半分と一致する値でインピュートされた。生存と小分子との結びつきを、中央値分割とログランク検定によるカプラン-メイヤープロットによって精査した。加えて、コックス比例ハザード回帰検定を、このモデルに腫瘍削減情報を取り入れ又は取り入れないで各小分子について実施した。小分子を用いる血清による卵巣癌診断の予測モデルは二項ロジスティック回帰モデルであった。交差検証のために、データセットを無作為に1000回トレーニングセット(サンプルの2/3を含む)に分割し、構築されたモデルを検証セット(サンプルの1/3を含む)で試験した。I−II期腫瘍の分析については、交差検証は実施されなかった。
LC-MS及びGCxGC-TOF-MSデータの腫瘍組織及び血清サンプルの小分子バイオマーカーを、RANSACアラインメント方法を用いて適合させた(前記はMZmine 2(Pluskal et al., 2010, BMC Bioinformatics)及び所内開発Guineuソフトウェア(Castillo et al., 2011, Anal Chem)に備えられていた)。
結果
選択したバイオマーカー分子に関する情報
GCxGC-TOF-MSデータは497の代謝物ピークを含み、LC-MSデータは635の脂質ピークを含んでいた。本特許出願では、この実施例の結果は、表1に列挙した最も関心の高い選択代謝物について示される。これらの分子は、統計分析の結果、これら化合物の化学構造及び生物学的重要性に基づいて選択された。
いくつかの事例では、GCxGC-TOF-MSデータは同じ実体を有するいくつかのピークを含むことがある。これは、分析上の理由又は立体異性体構造のためかもしれない。GCxGC-TOF-MS分析が参照標準化合物を含んでいる場合、標準化合物に一致するピークが常に最終結果として選択された。2,3-ジヒドロキシ酪酸及び2,3,4-トリヒドロキシ酪酸参照化合物は分析に含まれなかった。これらの分子については、悪性対良性の比較及び生存分析の両方で統計的に有意な結果を示すピークが例として選択された。
表2は、選択小分子バイオマーカー及び比較としてCA-125(卵巣癌診断で広く用いられるタンパク質バイオマーカー)についての結果の要旨である。
表2及び図1から明らかなように、全ての小分子バイオマーカーは、良性腫瘍及び他の非悪性症状を有するコントロール対象者と比較したとき、卵巣癌患者の前記バイオマーカーレベルで統計的に非常に有意な相違を示した。スフィンゴミエリン(前記は反対の傾向を示した)を除く全ての選択分子が、悪性卵巣腫瘍を有する患者で増加した。特に3,4-ジヒドロキシ酪酸及び3-ヒドロキシ酪酸は、それぞれ1e-27及び1e-21のオーダーで低いp値を示し、非常に有意な結果を提示した。
さらに、トリアシルグリセロール(TAG)も卵巣癌患者の血清でそのレベルが変化した。これらの脂質は、コントロールグループと比較したとき、その脂肪アシル側鎖に53以下の炭素を有するTAGは減少し、54以上の炭素を有するものは卵巣癌患者で増加する傾向を示した(図2)。
小分子バイオマーカーが患者の腫瘤量と密接に関係するか否かを精査するために、卵巣癌患者を2つのグループ、すなわち手術で完全又は不完全な腫瘍削減のどちらかを有する者に分けた。この情報は腫瘍のサイズを直接的には提供しないが、手術での腫瘍削減の完全さは身体に存在する腫瘤と相関関係を有する。表2に示すように、古典的卵巣癌マーカーCA-125は、完全又は不完全腫瘍削減を有する患者間で統計的に有意な相違を示さなかった。対照的に、特にジ及びトリヒドロキシ酪酸並びにスフィンゴミエリンクラスに属する小分子は統計的に有意な結果を示した。興味深いことに、進行性変化がジ及びトリヒドロキシ酪酸について観察され、したがって最低レベルは良性症状を有する患者で、最高レベルは悪性腫瘍及び不完全な腫瘍削減を有する患者で観察された(図2)。正確には、反対の現象がスフィンゴミエリンクラスの化合物について観察された。
結論すると、全ての小分子バイオマーカーはCA-125タンパク質マーカーとともに卵巣癌患者の血清でレベルの変化を示したが、選択小分子バイオマーカーだけが、腫瘍の削減、したがって患者の腫瘤と間接的に関係した。したがって、小分子バイオマーカーはCA-125よりも腫瘍サイズをより良好に反映する。
表2:患者の腫瘍悪性度、腫瘍削減及び全生存についての統計分析の結果。Log2 fc=log2フォールドチェンジ、TR=腫瘍削減、p値<0.05は太字で強調されている。
ロジスティック回帰モデルを構築して、どの患者が悪性腫瘍に罹患しているかの予測に小分子バイオマーカーの濃度を用いることができるか否かを精査した。この目的のために、各事例でデータを無作為に1000回トレーニングセット(サンプルの2/3を含む)に分割し、トレーニングセットで構築されたモデルを検証セット(サンプルの1/3を含む)で試験した。1000モデルの全てに基づいてROC曲線を描いた。4つの異なる事例についての例示が図3に示されている。小分子バイオマーカー及びCA-125の種々の組合せの結果は表3に示されている。
表3に示すように、当該モデルのために1000回選択された無作為3脂質又は代謝物はむしろ低いAUC値(平均は0.70未満)及び大きな信頼区間を示し、特異的な小分子バイオマーカーのみが悪性卵巣腫瘍を有する患者を予測できることを示唆した。3つのスフィンゴミエリンは0.78の平均AUC値を示し、3,4-ジヒドロキシ酪酸は3-ヒドロキシ酪酸と一緒になって0.91の高い平均AUC値を示した。CA-125もまた0.95の高い平均AUC値を示したが、予測は、スフィンゴミエリン又は酪酸がCA-125と一緒にこのモデルに取り込まれたときにより正確であった。特に、3,4-ジヒドロキシ酪酸及び3-ヒドロキシ酪酸のこのモデルへの取り込みは平均AUC値を0.98に上昇させた(すなわちグループの完全な分離に近い)。
次に、小分子バイオマーカーが、悪性腫瘍を有する患者の全生存と密接な関係を有するか否かを精査した。前記を精査するために、精査される各小分子及びCA-125タンパク質マーカーについて患者を2つのグループ(全サンプルの中央値よりも高い又は低い当該分子の濃度を有する患者)に分けた。続いて、カプラン-メイヤープロットを構築し(図5)、ログランク検定を用いてグループ間の全生存率における相違についてp値を計算した。この調査集団では、CA-125は、患者の生存に関して統計的に有意な結果を示さなかった(表2)。しかしながら、全ての小分子(ヒドロキシ酪酸及びケトン体と同様にSM(d18:1/14:0)を除く)は統計的に有意な結果を示した。図5及び表2から明らかなように、ジ及びトリヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ酸並びにアジピン酸の濃度の増加は全生存の悪化と密接な関係を有する。対照的に、卵巣癌患者の血清中のスフィンゴミエリンの濃度の低下は患者の全生存の悪化を予測する。
外科手術での腫瘍削減の成功は患者の全生存と密接な関係を有することは直感的に認識される。多くの小分子が腫瘍削減(したがって腫瘍負荷)と密接に関係することが判明したので、小分子バイオマーカーが腫瘍削減の成功とは独立して生存を予測できるか否かを精査した。このために、コックス比例ハザード回帰モデルを各小分子及びCA-125について、当該モデルに腫瘍削減情報を取り入れ及び取り入れずに構築した。興味深いことに、カプラン-メイヤー分析で統計的に有意な結果を示した小分子バイオマーカーのほぼ全てがまた、たとえ腫瘍削減がモデルに取り込まれたとしてもコックス回帰モデルで統計的に有意な結果を示した。これは、小分子は患者の全生存の強力な予測因子であり、腫瘍削減情報とは独立して生存を予測できることを意味する。
要約すれば、小分子バイオマーカーは患者の全生存と密接な関係を有し、CA-125とは対称的に予後判定価値を示す。
以前の結果から、卵巣癌の存在は小バイオマーカーの濃度の変化を患者の血清で引き起こすことが明白であった。同じ現象が同じ患者の腫瘍でもまた観察されうるか否かを精査するために、同じ方法論を腫瘍組織サンプルに適用し、血清と腫瘍組織間の代謝物の相関関係をピアソン及びスペアマンの相関性分析により推定した。表5はこれら小分子バイオマーカーについての結果を示し、前記バイオマーカーはピアソン又はスペアマンの相関性分析のどちらかで統計的に有意な結果(p<0.05)及びR2値>0.2を示した。表5に示すように、前節で述べた小分子バイオマーカーの多くが有意な相関関係を示した。最高の相関関係は、ヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸及びスフィンゴミエリンについて観察され、その結果は図6に示されている。
前節で提示した結果で観察される興味深い現象は、卵巣癌診断の最も有望な小分子バイオマーカーはいくつかの化合物クラスにのみ属するということである。脂肪酸の酸化はケトン体、3-ヒドロキシブチレート、アセトアセテート及びアセトンを生じる。これら3つのケトン体のうち、3-ヒドロキシブチレート及びアセトアセテートはデータセットに含まれ、それらの両方が卵巣癌患者の血清で増加した。加えて、同様な構造を示す化合物、すなわち2-ヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸、2,3-ジヒドロキシ酪酸、2,3,4-トリヒドロキシ酪酸及び3-ヒドロキシイソ吉草酸(ベータ-ヒドロキシベータ-メチル酪酸としても知られている)はいずれも卵巣癌患者の血清で増加し、それらの大半がまた強力な予後判定価値を示した。さらにまた、3-ヒドロキシ酪酸及び2-ヒドロキシ酪酸が血清と腫瘍間におけるそれらのレベルで強い相関関係を示した。最後に、アジピン酸(前記もまた診断的及び予後的価値を示した)はオメガ酸化(脂肪酸酸化の別のルートである)によって生理学的に人間で生成されうる。したがって、脂肪酸酸化増加及びケトン体生成増加は、本結果を説明しうる卵巣癌代謝の重要な特色であるということは妥当であろう。起こりうる血清脂質取り込み増加は血清及びそのリポタンパク質組成を変化させることができ、したがってスフィンゴミエリンのレベル低下及び患者の予後とのその密接な関係もまた卵巣癌細胞の脂質代謝の変化によって多分説明される。ヒドロキシ酪酸又は脂質代謝と密接な関係を示さない本研究における唯一の小バイオマーカーは4-ヒドロキシフェニル乳酸であり、前記は腫瘍のアミノ酸異化作用の方向を示しているのかもしれない。
ベータ-ヒドロキシ酪酸及びアセトアセテートの両方が卵巣癌患者で増加したことを認識することは重要であり、図7に示すように、ベータ-ヒドロキシブチレートはアセトアセテートに変換され、前記はアセトンに変換されうる。アセトンは揮発性分子であり息で検出できる。したがって、本発見に基づいて、卵巣癌患者の血清又は息に由来する卵巣癌診断用バイオマーカーとしてアセトンを用いうるということは論理的である。
Claims (21)
- 対象者が卵巣癌発症リスクを有するか否か又は卵巣癌に罹患しているか否かを査定するin vitroスクリーニング方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーの濃度を前記対象者由来のサンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記サンプルにおける濃度の増加又は低下は、前記対象者が卵巣癌に罹患している又は卵巣癌発症のリスク増加を有することの指標であり、
(1)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、及び/又は
(2)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択される、前記方法。 - 少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーを前記サンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記バイオマーカーの濃度の増加又は低下は、前記対象者が卵巣癌に罹患している又は卵巣癌発症のリスク増加を有することの指標であり、
(a)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
(b)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 項目(1)、(2)、(a)及び(b)が決定される、請求項2に記載の方法。
- 血中のCA-125のレベルを決定する工程を含み、ここで、請求項1−3のいずれか1項に記載のスクリーニング方法が卵巣癌発症又は罹患のリスク増加を示すとき、CA-125レベルの増加は、対象者が卵巣癌発症又は罹患のリスク増加を有することの指標である、請求項1−3のいずれか1項に記載の方法。
- 当該小分子バイオマーカーが3-ヒドロキシ酪酸であり、当該方法が初期又は後期卵巣癌を査定するためである、請求項4に記載の方法。
- 対象者が卵巣癌について生存の予後の低下を有するか否かを査定する方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルを当該対象者由来のサンプルで測定する工程を含み、ここで、
コントロールサンプルにおける対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベル増加は、卵巣癌について対象者の生存の予後が悪いことの指標であり、当該少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、ジヒドロキシ酪酸、トリヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ酸、アジピン酸、ヒドロキシ酪酸、及びケトン体から成る群から選択され、
コントロールサンプルにおける対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベル低下は、卵巣癌について対象者の生存の予後が悪いことの指標であり、当該少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択される、前記方法。 - 対象者における卵巣癌の腫瘍除去の成功率を査定するin vitroの方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルを当該対象者由来の血液サンプルで測定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルの対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルの増加は、当該腫瘍除去が成功であったことの指標であり、
(1)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、及び/又は
(2)その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択される、前記方法。 - 少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーを前記サンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記バイオマーカーの濃度の増加又は低下は当該腫瘍除去が成功であったことの指標であり、
(a)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
(b)その濃度の低下がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択される、請求項7に記載の方法。 - 工程(1)、(2)、(a)及び(b)の全ての決定を実施する工程を含む、請求項8に記載の方法。
- 対象者における卵巣癌治療方法の有効性を評価するin vitroの方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーの濃度を前記対象者由来のサンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記サンプルにおける濃度の増加又は低下は前記治療方法の有効性の指標であり、
(1)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、及び/又は
(2)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択され、及び/又は
(a)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
(b)その濃度がコントロールと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択され、
ここで、(1)、(a)及び(b)の少なくとも1つにおける前記増加又は(2)における低下は治療無効の指標であり、さらに、
(1)、(a)及び(b)の少なくとも1つにおける低下又は(2)における増加は治療有効の指標である、前記方法。 - 小分子バイオマーカーが3-ヒドロキシ酪酸であり、さらに追加のCA-125が決定され、ここで、3-ヒドロキシ酪酸又はCA-125のどちらかの増加は治療無効の指標であり、3-ヒドロキシ酪酸又はCA-125のどちらかの低下は治療有効の指標である、請求項10に記載の方法。
- 卵巣癌治療方法が脂質代謝に影響を及ぼす薬剤を投与する工程を含む、請求項10又は11に記載の方法。
- 対象者の卵巣組織の代謝物の濃度を決定するin vitroの方法であって、前記方法は、
当該対象者から得られた血液サンプルの代謝物の濃度を決定する工程、代謝物の血中濃度をコントロールサンプルの濃度と比較する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較された当該代謝物のレベルの増加は、対象者が卵巣組織で当該代謝物の濃度増加を有することの指標であり、
さらにここで、当該代謝物が、3-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸、SM(d18:1/21:0)、SM(d18:1/14:0)、アジピン酸、4-ヒドロキシフェニル乳酸、2,4-ジヒドロキシ酪酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸、及び2,3-ジヒドロキシ酪酸から成る群から選択される、前記方法。 - 卵巣組織で決定される代謝物濃度が2-ヒドロキシ酪酸及び3-ヒドロキシ酪酸から成る群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 当該方法が、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれより多い小分子バイオマーカーの濃度を決定する工程を含む、請求項1−14のいずれか1項に記載の方法。
- 当該バイオマーカー濃度が、質量分析、核磁気共鳴分光分析、蛍光分光分析又は二重偏波干渉、免疫アッセイ、酵素アッセイ、比色アッセイ、蛍光測定アッセイ、迅速検査、呼気検査を用いることによって、及び/又は当該バイオマーカーと特異的に結合できる結合成分と一緒に用いて決定される、請求項1−15のいずれか1項に記載の方法。
- その濃度の増加がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、2,4-ジヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸、4-ヒドロキシフェニル乳酸、ケトン体、及びアセトンから成る群から選択される、請求項1−13、15及び16のいずれか1項に記載の方法。
- その濃度低下がコントロールと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、SM(d18:1/14:0)、SM(d18:1/21:0)、SM(d18:1/23:0)、SM(d18:1/24:0)から選択される、請求項1−13、15及び16のいずれか1項に記載の方法。
- 対象者が卵巣癌発症リスクを有するか否か又は卵巣癌に罹患しているか否かを査定するin vitroスクリーニング方法であって、前記方法は、息のアセトン濃度を決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、息のアセトン濃度の増加は、前記対象者が卵巣癌に罹患しているか又は卵巣癌発症のリスク増加を有することの指標である、前記方法。
- 卵巣癌が初期卵巣癌である、請求項1−19のいずれか1項に記載の方法。
- 癌の治療について請求項10に記載の方法を用いて卵巣癌治療方法で有効であると評価された医薬の卵巣癌治療のための使用。
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