JP2017535273A - 免疫チェックポイントの調節因子を評価するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2014年11月20日に提出された米国仮特許出願第62/082,458号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書において使用されているとき、用語「免疫チェックポイントレセプター」(「ICR」)は、リガンドに結合しているときに細胞の免疫活性を調節する免疫細胞(例えば、T細胞、Jurkat細胞など)における表面レセプタータンパク質を称する。本明細書において特に興味深いのは、リガンドがレセプターに結合する際に細胞免疫活性を阻害する「阻害免疫チェックポイントレセプター」である。「阻害免疫チェックポイントレセプター」の例として、限定されないが、PD−1、CTLA−4、LAG−3、TIM−3、CD160、TIGIT、IL−10レセプター、及びBTLAが挙げられる。
免疫チェックポイントの調節因子を評価するための組成物、システム、及び方法を本明細書において提供する。特に、試験因子(例えば、抗体)の効能を評価して免疫チェックポイントを阻害する人工抗原提示細胞(aAPC)及び免疫エフェクター細胞を提供する。
GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT(配列番号1)
である。
実施例1
PD−1/PD−L1遮断アッセイの特異性
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、種々の条件に対する図1に示されている遮断アッセイの検出可能な応答を試験した。PD−1及びNFAT−RE−ルシフェラーゼレポーターを発現するJurkatエフェクター細胞を、いずれも抗CD3抗体(図2及び図3)を提示するPD−L1-またはPD−L1+aAPCと共培養した。ルシフェラーゼ活性は、Jurkatエフェクター細胞及びPD−L1-aAPCを含む共培養システムと比較して、Jurkatエフェクター細胞及びPD−L1+aAPCを含む共培養システムにおいて有意に減少した。異なる遮断因子をインキュベートし、Jurkatエフェクター細胞及びPD−L1+aAPCを含むシステムと比較した(図3)。PD−1/PD−L1相互作用、抗PD−L1抗体または抗PD−1抗体を特異的に遮断することが知られている特異的な遮断因子の存在下のみで、しかし、抗CTLA−4抗体の非存在下で、抗CD3抗体は、TCR複合体を活性化し、NFAT応答要素によって駆動されるルシフェラーゼレポーターの発現を増加させた。実験は、試験された種々の条件に対するシステムの特異性を実証した。
抗CD3を発現しないaAPCを使用したPD−1/PD−L1遮断アッセイ
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に行った実験は、可溶性抗CD3抗体の存在下でPD−L1を発現するが抗CD3を発現しないaAPCを使用した遮断アッセイシステムを実証した(図6)。PD−1及びNFAT−RE−ルシフェラーゼレポーターを発現するJurkatエフェクター細胞を、可溶性抗CD3抗体と、連続希釈の遮断因子、抗PD−L1抗体との存在下で、抗CD3-/PD−L1+aAPCと共培養した(図6)。遮断因子は、図4における同じ遮断因子からのルシフェラーゼ発現の6倍の増加と比較して、ルシフェラーゼ(図7)のNFAT−RE依存性発現の有意に低減された誘発(<1.3倍)を付与した。
遮断アッセイにおける抗CD3/PD−L1aAPCの代わりの抗CD3/PD−L1ビーズ
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に行った実験は、抗CD3/PD−L1aAPCビーズが、Jurkatエフェクター細胞によるルシフェラーゼのNFAT−プロモーター依存性発現の活性化を阻害しないことを実証している(図8)。ビーズを定量の抗CD3(10%のタンパク質)でコーティングした。PD−L1−Fcキメラを1:0(PD−L1なし)、1:3、及び1:9の抗CD3:PD−L1−Fcモル比で同時にコーティングした。無関係のIgGを使用してモル比のバランスを取った。PD−1及びNFAT−RE−ルシフェラーゼを発現するJurkatエフェクター細胞を連続ビーズ希釈でインキュベートした。NFAT−RE依存性ルシフェラーゼ発現は、1:0、1:3、または1:9のいずれの抗CD3:PD−L1−Fcビーズを使用していても同様であった。FACS分析は、ビーズにおけるPD−L1の存在を確認する(図9)。図8に記載のビーズを抗PD−L1−FITCで標識化し、フローサイトメトリーによって分析した。
PD−1/PD−L2遮断アッセイの特異性
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、種々の条件に対する図13に示されている遮断アッセイの検出可能な応答を試験した。細胞膜においてPD−L2及び抗CD3抗体Fabドメインを提示するaAPCは、PD−1、TCR複合体を提示し、NFAT−プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーター構築物(Jurkatエフェクター細胞)を含むJurkatT細胞と相互作用すると示されている。aAPC及びJurkatエフェクター細胞の相互作用の際、抗CD3Abは、TCR複合体、及びNFAT−プロモーターを活性化する;しかし、PD−1及びPD−L2の相互作用は、TCR活性化、及びNFATプロモーターからのルシフェラーゼ発現を阻害し、ルシフェラーゼの発現が殆ど生じない。PD−1/PD−L2相互作用の阻害因子の存在下では、活性化されたTCR複合体が、NFATプロモーターからのルシフェラーゼレポーターの発現を活性化し、ルシフェラーゼシグナルが上昇する。
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、図15に示されているように、免疫チェックポイントレセプターCTLA−4及びそのリガンド、CD80/CD86の阻害因子を評価した。CD80/CD86及び抗CD3抗体Fabドメインを細胞膜において提示するRajiB細胞におけるaAPCは、共刺激レセプターCD28、CTLA−4、TCR複合体を提示し、IL−2−プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーター構築物を含むJurkatT細胞(Jurkatエフェクター細胞)と相互作用すると示されている。aAPC及びJurkatエフェクター細胞の相互作用の際、抗CD3Abは、TCR複合体を活性化し、CD80/CD86はCD28を共刺激する。これにより、IL−2プロモーターの活性化をもたらし、ルシフェラーゼ発現を駆動する;しかし、CTLA−4は、CD28との結合親和性よりもCD80/CD86との結合親和性が高い。これは、CD80/CD86とCD28との相互作用、及びIL−2プロモーターからのルシフェラーゼ発現を阻害する。CTLA−4とCD80/CD86との相互作用の阻害因子の存在下では、活性化されたCD28が、IL−2プロモーターからのルシフェラーゼレポーターの発現を活性化し、ルシフェラーゼシグナルが上昇する。
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、図17に示されているように、免疫チェックポイントレセプターTIGIT及びそのリガンド、CD155の阻害因子を評価した。CD155及び抗CD3抗体Fabドメインを細胞膜において提示するaAPCは、共刺激レセプターCD226、TIGIT、TCR複合体を提示し、IL−2−プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーター構築物を含むJurkatT細胞と相互作用すると示されている。aAPC及びJurkatエフェクター細胞の相互作用の際、抗CD3Abは、TCR複合体を活性化し、CD155は、CD226を共刺激する。これにより、IL−2プロモーター駆動ルシフェラーゼ発現の活性化がもたらされる;しかし、CD155は、CD226よりも高い、TIGITとの結合親和性を有する。そのため、TIGITは、CD155とCD226との相互作用、及びIL−2プロモーターからのルシフェラーゼ発現の活性化を阻害する。TIGIT/CD155相互作用の阻害因子の存在下では、活性化されたCD226が、IL−2プロモーターからのルシフェラーゼレポーターの発現を活性化し、ルシフェラーゼシグナルが上昇する。
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、図19に示されているように、免疫チェックポイントレセプターTIGIT及びそのリガンド、CD155の阻害因子を評価した。細胞膜においてCD155及び抗CD3抗体Fabドメインを提示するaAPCは、共刺激レセプターCD226、TIGIT、TCR複合体を提示し、IL−2−プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーター構築物を含むCEM T細胞(CEMエフェクター細胞)と相互作用すると示されている。aAPC及びCEMエフェクター細胞の相互作用の際、抗CD3Abは、TCR複合体を活性化し、CD155は、CD226を共刺激する。両者は、IL−2プロモーター駆動ルシフェラーゼ発現の活性化をもたらす;しかし、CD155は、CD226よりも高い、TIGITとの結合親和性を有する。そのため、TIGITは、CD155とCD226との相互作用、及びIL−2プロモーターからのルシフェラーゼ発現の活性化を阻害する。TIGIT/CD155相互作用の阻害因子の存在下では、活性化されたCD226が、IL−2プロモーターからのルシフェラーゼレポーターの発現を活性化し、ルシフェラーゼシグナルが上昇する。
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、図21に示されているように、免疫チェックポイントレセプターPD−1及びそのリガンドPD−L1の阻害因子を評価した。細胞膜においてPD−L1及び抗CD3抗体Fabドメインを提示するaAPCは、PD−1、TCR複合体、及びネイティブIL−2プロモーターによって駆動される内因性IL−2遺伝子を提示するJurkatT細胞と相互作用すると示されている。aAPC及びJurkatエフェクター細胞の相互作用の際、抗CD3Abは、TCR複合体を活性化し、IL−2プロモーターを活性化し、IL−2産生を増加する;しかし、PD−1及びPD−L1の相互作用は、IL−2プロモーターからのIL−2発現の活性化を阻害し、IL−2タンパク質の産生が殆ど生じない。PD−1/PD−L1相互作用の阻害因子の存在下では、活性化されたTCR複合体が、IL−2プロモーターからのIL−2発現を活性化し、媒体におけるIL−2産生が上昇する。
本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、図23に示されているように、免疫チェックポイントレセプターLAG−3及びそのリガンド、MHCIIの阻害因子を評価した。細胞膜においてMHCIIを提示するRajiB細胞におけるAPCは、LAG−3、TCR複合体を提示し、NFAT−プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーター構築物を含むJurkatT細胞(Jurkatエフェクター細胞)と相互作用すると示されている。APC及びJurkatエフェクター細胞の相互作用の際、MHCIIによって提示される超抗原は、TCR複合体を活性化し、NFATプロモーター駆動ルシフェラーゼ発現を活性化する;しかし、MHCIIと結合しているLAG−3は、TCR活性化を阻害する。これにより、NFATプロモーターからのルシフェラーゼ発現の不活化がもたらされる。LAG−3/MHCII相互作用の阻害因子の存在下では、活性化されたTCRが、NFATプロモーターからのルシフェラーゼレポーターの発現を活性化し、ルシフェラーゼシグナルが上昇する。
図25に示すように、本明細書に記載されている実施形態の開発の際に実験を行って、免疫チェックポイントレセプターTIGIT及びPD−1ならびにそれらのリガンド、CD155及びPD−L1の阻害因子をそれぞれ評価した。細胞膜においてPD−L1、CD155及び抗CD3抗体Fabドメインを提示するaAPCは、PD−1、共刺激レセプターCD226、TIGIT、TCR複合体を提示し、IL2−プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーター構築物を含むJurkatT細胞と相互作用すると示されている。aAPC及びJurkatエフェクター細胞の相互作用の際、抗CD3Abは、TCR複合体を活性化し、CD155は、CD226を共刺激する。これにより、IL−2プロモーター駆動ルシフェラーゼ発現の活性化をもたらす;しかし、PD−1とPD−L1との相互作用は、低減されたTCR経路活性化及び低減されたIL−2プロモーター依存性レポーター発現をもたらす。また、CD155は、CD226よりも高い、TIGITとの結合親和性を有する。そのため、TIGITは、CD155とCD226との相互作用を阻害し、低減されたレポーター発現をもたらす。PD−1/PD−L1及び/またはTIGIT/CD155相互作用の阻害因子の存在下で、IL−2プロモーターからのルシフェラーゼレポーターの発現が向上され、ルシフェラーゼシグナルが上昇する。
Claims (39)
- 表面においてT細胞レセプター(TCR)活性化因子及び免疫チェックポイントリガンド(ICL)を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)またはリン脂質液滴を含む組成物。
- 前記aAPCとTCR及び免疫チェックポイントレセプター(ICR)を含むエフェクター細胞との相互作用の際、前記TCR活性化因子が、前記エフェクター細胞のTCRを活性化し、前記ICLが前記ICRと相互作用して、ICR/ICL複合体を形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ICR/ICL複合体の形成が、TCR活性化の下流の効果を調節する、請求項2に記載の組成物。
- 前記TCR活性化因子が、抗分化抗原群列3(CD3)抗体、もしくはその抗体フラグメント、または主要組織適合複合体(MHC)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ICLが、PD−L1、PD−L2、B7−H4、CD155、ガレクチン−9、及びHVEMからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記aAPCが、リン脂質、TCR活性化因子、ICL、または免疫刺激レセプターリガンドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- (a)表面において免疫チェックポイントレセプター(ICR)を提示し、T細胞レセプター(TCR)を含むエフェクター細胞と;
(b)表面においてT細胞レセプター(TCR)活性化因子及び免疫チェックポイントリガンド(ICL)を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)またはリン脂質液滴と;
を含むシステムであって、前記ICR及びICLが、相互作用の際にICR/ICL複合体を形成する、前記システム。 - 前記ICR/ICL複合体の形成が、前記TCR活性化因子によるTCR活性化の調節及び/または1以上のTCR依存性経路の調節を結果として生じさせる、請求項7に記載のシステム。
- 調節が:
(a)前記TCR活性化因子及び/もしくは1以上のTCR依存性経路によるTCR活性化の阻害;または
(b)前記TCR活性化因子及び/もしくは1以上のTCR依存性経路によるTCR活性化の向上
を含む、請求項8に記載のシステム。 - 前記TCR活性化因子が、抗分化抗原群列3(CD3)抗体、もしくはその抗体フラグメント、または主要組織適合複合体(MHC)である、請求項7に記載のシステム。
- 前記ICLが、CD80/86PD−L1、PD−L2、B7−H4、CD155、ガレクチン−9、及びHVEMからなる群から選択される、請求項7に記載のシステム。
- 前記ICRが、PD−1、CTLA−4、LAG−3、TIM−3、CD160、TIGIT、IL−10レセプター、及びBTLAからなる群から選択される、請求項7に記載のシステム。
- 前記エフェクター細胞が、Jurkat、HuT−78、CEM、Molt−4及び一次T細胞を含むT細胞から選択される、請求項7に記載のシステム。
- 前記エフェクター細胞が、TCR活性化、TCR経路活性化、及び/またはTCR活性化もしくはTCR経路活性化のICR/ICL複合体調節のレポーターをさらに含む、請求項7に記載のシステム。
- 前記レポーターの特徴が、細胞濃度、発現、活性、局在、タンパク質修飾、またはタンパク質−タンパク質相互作用を含む、請求項14に記載のシステム。
- 前記ICR/ICL複合体の形成が、前記特徴を調節する、請求項15に記載のシステム。
- 前記レポーターが、前記エフェクター細胞型に内在性であって、TCR活性化、TCR経路活性化、及び/またはTCR活性化もしくはTCR経路活性化のICR/ICL複合体調節を検出可能でありかつこれと相関する特徴を有する天然レポーターである、請求項14に記載のシステム。
- 前記レポーターが、前記エフェクター細胞型に外因性であって、TCR活性化、TCR経路活性化、及び/またはTCR活性化もしくはTCR経路活性化のICR/ICL複合体調節を検出可能でありかつこれと相関する特徴を有する人工レポーターである、請求項14に記載のシステム。
- 前記レポーターが遺伝子であり、その発現が、TCR経路依存性レポーターの制御下にある、請求項18に記載のシステム。
- 前記TCR経路依存性レポーターが、活性化T細胞(NFAT)プロモーターの核因子である、請求項19に記載のシステム。
- 前記レポーターが、ルシフェラーゼ、ベータラクタマーゼ、CAT、SEAP、蛍光タンパク質、及び定量化可能な遺伝子産物からなる群から選択されるタンパク質をコードする遺伝子を含む、請求項18に記載のシステム。
- 遮断因子または試験遮断因子をさらに含む、請求項7に記載のシステム。
- 前記遮断因子が、前記ICR/ICL複合体の形成を阻害して、TCR活性化またはTCR経路活性化の調節を結果として生じさせる、請求項22に記載のシステム。
- 前記遮断因子または試験遮断因子が、小分子、ペプチド、タンパク質、または抗体である、請求項22に記載のシステム。
- (a)表面におけるTCR及びPD−1と、NFAT−プロモーター依存性ルシフェラーゼをと含むエフェクター細胞と;
(b)表面において抗CD3抗体または抗体フラグメント及びPD−L1を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)と
を含むシステム。 - PD−1/PD−L1複合体の形成が、前記NFAT−プロモーター依存性ルシフェラーゼの抑制された発現を結果として生じさせる、請求項25に記載のシステム。
- 遮断因子または試験遮断因子をさらに含む、請求項26に記載のシステム。
- 前記遮断因子または試験遮断因子が、前記PD−1/PD−L1複合体の形成を阻害して、前記NFAT−プロモーター依存性ルシフェラーゼの増加された発現を結果として生じさせる、請求項27に記載のシステム。
- (a)
(i)表面において免疫チェックポイントレセプター(ICR)を提示し、T細胞レセプター(TCR)及びTCR経路依存性レポーターを含むエフェクター細胞と、
(ii)表面においてTCR活性化因子及び免疫チェックポイントリガンド(ICL)を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)と
を含むシステムを形成することにおいて、前記ICR及びICLが、相互作用の際にICR/ICL複合体を形成し、前記ICR/ICL複合体の形成が、前記TCR活性化因子によるTCR活性化の調節及び/または1以上のTCR依存性経路の調節を結果として生じさせることと;
(b)前記TCR経路依存性レポーターまたは前記レポーターからのシグナルを検出することと
を含む方法。 - 前記システムを遮断因子に添加することをさらに含み、前記遮断因子が、前記ICR/ICL複合体の形成を阻害し、または前記TCR活性化因子によるTCR活性化のICR/ICL依存性調節及び/もしくは1以上のTCR依存性経路の調節を阻害する、請求項29に記載の方法。
- 前記TCR経路依存性レポーターまたは前記レポーターからのシグナルが、前記遮断因子の添加の(1)前、(2)同時、及び/または(3)後に検出される、請求項30に記載の方法。
- 前記遮断因子の添加の(1)前、(2)同時、及び/または(3)後にシグナルを比較して、前記遮断因子の効果を決定するステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- (a)
(i)表面においてT細胞レセプター(TCR)及び免疫チェックポイントレセプター(ICR)と、TCR活性化経路依存性レポーターとを提示するエフェクター細胞と、
(ii)TCR活性化因子及び免疫チェックポイントリガンド(ICL)を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)において、前記ICR及びICLが、相互作用の際にICR/ICL複合体を形成する、前記人工抗原提示細胞(aAPC)と
を共培養することと;
(b)前記試験遮断因子を添加することと;
(c)前記レポーターからの前記シグナルを検出することと;
(d)前記レポーターからの前記シグナルを対照と比較することにおいて、前記対照についてのシグナルのゲインが、前記試験遮断因子による前記ICR/ICL複合体の阻害を示すことと
を含む前記方法。 - ICR/ICL遮断因子を同定する方法であって:
(a)
(i)表面においてT細胞レセプター(TCR)及び免疫チェックポイントレセプター(ICR)と、TCR経路依存性レポーターとを提示するエフェクター細胞と、
(ii)抗分化抗原群列3(CD3)抗体及び免疫チェックポイントリガンドを提示する人工抗原提示細胞(aAPC)において、前記ICR及びICLが、相互作用の際にICR/ICL複合体を形成する、前記人工抗原提示細胞(aAPC)と
を共培養することと;
(b)前記レポーターからのシグナルを検出することと;
(c)前記試験遮断因子を添加することと;
(d)前記レポーターからの前記シグナルの検出を繰り返すことと;
(e)ステップ(b)からの前記シグナルをステップ(d)からの前記シグナルと比較することにおいて、ステップ(b)からステップ(d)のシグナルのゲインが、前記試験遮断因子による前記ICR/ICL複合体の阻害を示すことと
を含む、前記方法。 - ICR/ICL遮断因子を同定する方法であって:
(a)
(i)表面においてPD−1を表示し、T細胞レセプター(TCR)及び活性化T細胞(NFAT)プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーターの核因子を含むエフェクター細胞を、
(ii)抗分化抗原群列3(CD3)抗体及びPD−L1を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)と
接触させることと;
(b)前記NFAT−プロモーター依存性ルシフェラーゼレポーターからのシグナルを検出することと
を含む、前記方法。 - (c)前記試験遮断因子を添加することと;
(d)前記レポーターからの前記シグナルの検出を繰り返すことと
をさらに含む、請求項35に記載の方法。 - (e)ステップ(b)からの前記シグナルをステップ(d)からの前記シグナルと比較することをさらに含み、ステップ(b)からステップ(d)のシグナルのゲインが、前記試験遮断因子による前記ICR/ICL複合体の阻害を示している、請求項36に記載の方法。
- 表面においてT細胞レセプター(TCR)活性化因子及び免疫チェックポイントリガンド(ICL)を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)を、天然エフェクター細胞を含むシステムに投与することを含む方法。
- 表面においてT細胞レセプター(TCR)活性化因子及び免疫チェックポイントリガンド(ICL)を提示する人工抗原提示細胞(aAPC)を、人工エフェクター細胞を含むシステムに投与することを含む方法。
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