JP2017534677A - ラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明において、上記含水率は0〜10重量%、好ましくは0〜7重量%であることを特徴とし、含水率が10重量%を超えると、固体の生成率が減少して全体収率が減少することがある。
本発明において、有機溶媒として、アルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物からなる群で選択された単独または2種以上の溶媒を用いることができ、より好ましくは、炭素数1〜8のアルコール、炭素数1〜8のアルカン、炭素数1〜8のケトン、炭素数1〜8のエーテル及びシアン化物からなる群で選択された単独または2種以上の溶媒を用いることができる。
粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が9.7±0.2゜、11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度129±2℃及び吸熱温度137±2℃で吸熱ピークを表すか、
粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、29.9±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度118±2℃及び吸熱温度132±2℃で吸熱ピークを表すか、
粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、15.7±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度105±2℃及び吸熱温度130±2℃で吸熱ピークを表すことができる。
水分含量が10%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で3時間乾燥して水分含量を約6%に減少させた。これにイソプロパノールを100ml投入して50℃の温度で5時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.8g(収率:92%)を得た。
水分含量が16%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約5%に減少させた。これにヘプタンを50ml投入して60℃の温度で6時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.65g(収率:90%)を得た。
水分含量が14.5%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン20gを105℃の温度で5時間乾燥して水分含量を約3.5%に減少させた。これにヘキサンを60ml投入して50℃の温度で30分間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体15.73g(収率:92%)を得た。
実施例3で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析を実施した結果、2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれ特定ピークを表した(図1)。
実施例3で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析を実施した結果、吸熱開始温度71±2℃、吸熱温度100±2℃で吸熱ピークを表した(図5の上側曲線)。
水分含量が14.5%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン20gを105℃の温度で5時間乾燥して水分含量を約3.5%に減少させた。これにヘキサンを60ml投入して40℃の温度で6時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体16.07g(収率:94%)を得た。
実施例4で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析を実施した結果、2θ回折角が9.7±0.2゜、11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれ特定ピークを表した(図2)。
実施例4で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析を実施した結果、吸熱開始温度129±2℃、吸熱温度137±2℃で吸熱ピークを表した(図5の下側曲線)。
液状L−α−グリセロホスホリルコリン4.5gをMgSO4を用いて水分含量を約2%に減少させた。これにオクタノールを45ml投入して50℃の温度で4時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体3.47g(収率:91%)を得た。
水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン20gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約5%に減少させた。これにエタノール5mlとイソプロパノール50mlを入れて50℃の温度で5時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体15.81g(収率:93%)を得た。
液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約6%に減少させた。これにメタノール5mlとイソプロパノール50mlを入れて50℃の温度で4時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.65g(収率:90%)を得た。
水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で5時間乾燥して水分含量を約3%に減少させた。これにアセトン100mlを入れて50℃の温度で4時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.65g(収率:90%)を得た。
液状L−α−グリセロホスホリルコリン15.6gをMgSO4を用いて水分含量を約2%に減少させた。これにアセトン156mlを入れて0℃の温度で20時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体12.07g(収率:91%)を得た。
水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにメタノール33mlとアセトン16mlを入れて50℃の温度で2時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.99g(収率:94%)を得た。
粉末X線回折(XRD)分析
実施例10で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析した結果、2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、29.9±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれの特定ピークを表した(図3)。
示差走査熱量計(DSC)分析
実施例10で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析した結果、吸熱開始温度118±2℃、吸熱温度132±2℃で吸熱ピークを表した(図6)。
顕微鏡分析
実施例10で製造した固体を顕微鏡で分析して図9に表した。
水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにイソプロパノール10mlとアセトニトリル50mlを入れて50℃の温度で5時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体8.08g(収率:95%)を得た。
粉末X線回折(XRD)分析
実施例11で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析した結果、2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、15.7±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれ特定ピークを表した(図4)。
示差走査熱量計(DSC)分析
実施例11で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析した結果、吸熱開始温度105±2℃、吸熱温度130±2℃で吸熱ピークを表した(図7)。
顕微鏡分析
実施例11で製造した固体を顕微鏡で分析して図10に表した。
水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにイソプロパノール10mlとアセトニトリル30mlを入れて30℃の温度で5時間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.82g(収率:92%)を得た。
水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにt−ブチルメチルエーテル50mlを入れて50℃の温度で40分間撹拌した。
析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体8.08g(収率:95%)を得た。
大韓民国公開特許第10−2013−0063520号に提示された方法を参考にした。
L−α−グリセロホスホリルコリンパウダー11.5gにエタノール23mlを入れて50℃で充分溶解した後、上記L−α−グリセロホスホリルコリン溶液を9℃に冷却して5時間撹拌したが、結晶が生成されなかった。即ち、大韓民国公開特許第10−2013−0063520号のように種子結晶を投与しない場合には固体が生成されなかった。
比較例1(大韓民国公開特許第10−2013−0063520号)の場合、L−α−グリセロホスホリルコリンを高温でアルコールに充分溶解した後、温度を低めて温度による溶解度差を利用して固体の特定形態である結晶を生成させる方法であるため、L−α−グリセロホスホリルコリンの種子結晶があってこそ結晶生成が可能であった。
また、溶媒、撹拌時間及び温度などによって粉末X線回折(XRD)、示差走査熱量計(DSC)、固体形態の差があることを確認した。図1〜図4では粉末X線回折(XRD)の差を、図5〜図7では示差走査熱量計(DSC)の差を示し、図8〜図10では固体性状の差を確認した。
Claims (14)
- 下記の化学式1で表示される液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンをアルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物で構成された群から選択された1種以上の有機溶媒を添加し撹拌して相変化させることを特徴とするラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンを含水率0〜10重量%に乾燥した後、有機溶媒を添加して0〜70℃の温度で0〜24時間撹拌することを特徴とする請求項1に記載のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 前記有機溶媒は液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンの1〜20倍用いることを特徴とする請求項1に記載のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、2−ブトキシエタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、1−ヘキサノール、2−ヘキサノール、3−ヘキサノール、1−ヘプタノール、2−ヘプタノール、3−ヘプタノール、1−オクタノール、2−オクタノール、3−オクタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン、トルエン、キシレン、ナフサ、石油ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、パーフルオロプロパン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン、プロピルエーテル、n−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル及びアセトニトリルからなる群で選択された1種以上であることを特徴とする請求項1に記載のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 前記DまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度は71±2℃〜129±2℃、吸熱温度は100±2℃〜137±2℃の吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項1に記載のDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 前記DまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度71±2℃及び吸熱温度100±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項1に記載のDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 前記DまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が9.7±0.2゜、11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度129±2℃及び吸熱温度137±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項1に記載のDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 前記DまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、29.9±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度118±2℃及び吸熱温度132±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項1に記載のDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 前記DまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体は粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、15.7±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度105±2℃及び吸熱温度130±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項1に記載のDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法。
- 請求項1〜5の何れか一項に記載の方法によって製造され、粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度は71±2℃〜129±2℃、吸熱温度は100±2℃〜137±2℃の吸熱ピークを表すことを特徴とするグリセロホスホリルコリン固体粉末。
- 粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度71±2℃及び吸熱温度100±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項10に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
- 粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が9.7±0.2゜、11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度129±2℃及び吸熱温度137±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項10に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
- 粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、29.9±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度118±2℃及び吸熱温度132±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項10に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
- 粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、15.7±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度105±2℃及び吸熱温度130±2℃で吸熱ピークを表すことを特徴とする請求項10に記載のグリセロホスホリルコリン固体粉末。
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