JP2017533899A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017533899A5 JP2017533899A5 JP2017518817A JP2017518817A JP2017533899A5 JP 2017533899 A5 JP2017533899 A5 JP 2017533899A5 JP 2017518817 A JP2017518817 A JP 2017518817A JP 2017518817 A JP2017518817 A JP 2017518817A JP 2017533899 A5 JP2017533899 A5 JP 2017533899A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- type
- dose
- soak
- poliovirus
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 48
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims description 48
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims description 48
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 claims description 47
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 43
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 38
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 claims description 35
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims description 21
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 18
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 18
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 229940052778 Neisseria meningitidis Drugs 0.000 claims description 15
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 15
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 13
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 11
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 208000001877 Whooping Cough Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005702 pertussis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 5
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 5
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K Aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 4
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 claims description 4
- 241000709727 Human poliovirus 3 Species 0.000 claims description 4
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 claims description 3
- 241000709704 Human poliovirus 2 Species 0.000 claims description 3
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000000415 inactivating Effects 0.000 claims description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 2
- 101710005270 TEF1 Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 claims description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims 11
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 claims 3
- 229940047650 Haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 claims 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 2
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000001586 eradicative Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- -1 carboxylatophenoxy Chemical group 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010014611 Encephalitis venezuelan equine Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000002687 Venezuelan Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 201000009145 Venezuelan equine encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003501 Vero Cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccines Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N (1R,3S,5Z)-5-{2-[(1R,3aS,4E,7aR)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene}-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 102000037197 Anion exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006437 Anion exchangers Proteins 0.000 description 1
- 208000002352 Blister Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229960005084 CALCITRIOL Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 101700079760 EFCB Proteins 0.000 description 1
- 101710005090 ERVFC1-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014722 ERVS71-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710013371 ERVS71-1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005252 Hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N Imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003971 Influenza vaccines Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 108010061543 Neutralizing Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100016187 PVR Human genes 0.000 description 1
- 210000004011 Plasma Cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960004854 VIRAL VACCINES Drugs 0.000 description 1
- 102000016350 Viral Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002845 Virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- ZHCXFLVDHRUYCX-UHFFFAOYSA-J aluminum;hydroxide;phosphate Chemical compound [OH-].[Al].[O-]P([O-])([O-])=O ZHCXFLVDHRUYCX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 101700029313 bag Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 101700016463 pls Proteins 0.000 description 1
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
ポリオウイルスの流行は、生きた弱毒セービンポリオ株に基づく経口ポリオワクチン(
OPV)の使用により大幅に減少してきた。しかしながら、根絶後の時代では、OPVに
は限界がある。そのため、セービンIPVの開発がWHOのポリオ撲滅戦略で重要な役割
を果たす。野生型のソークポリオ株の代わりに弱毒セービンを用いることは、ワクチン製
造時の安全性を高めるだろう。さらに、伝播型ワクチン由来ポリオウイルス(cVDPV
)の発生を防ぐためには、ポリオ撲滅後はOPVの使用を中止し、IPVで置き換えるべ
きである。これらのcVDPVは伝染し、神経毒性(野生ポリオウイルスと同等)を帯び
、ワクチン関連麻痺性灰白髄炎を引き起こす可能性がある。このような株はポリオウイル
スを世界に再度まき、撲滅の達成を無効にする可能性がある。
OPV)の使用により大幅に減少してきた。しかしながら、根絶後の時代では、OPVに
は限界がある。そのため、セービンIPVの開発がWHOのポリオ撲滅戦略で重要な役割
を果たす。野生型のソークポリオ株の代わりに弱毒セービンを用いることは、ワクチン製
造時の安全性を高めるだろう。さらに、伝播型ワクチン由来ポリオウイルス(cVDPV
)の発生を防ぐためには、ポリオ撲滅後はOPVの使用を中止し、IPVで置き換えるべ
きである。これらのcVDPVは伝染し、神経毒性(野生ポリオウイルスと同等)を帯び
、ワクチン関連麻痺性灰白髄炎を引き起こす可能性がある。このような株はポリオウイル
スを世界に再度まき、撲滅の達成を無効にする可能性がある。
IPVは、筋肉内(IM)注射または深部皮下(SC)注射により送達される。IPV
は、現在、非アジュバント化単独型製剤として、または、DT−IPV(ジフテリアトキ
ソイドおよび破傷風トキソイド含有)ならびに六価DTPHepB−Hib−IPVワク
チン(百日咳、B型肝炎、およびインフルエンザ菌Bを追加で含有)などの種々の組み合
わせの何れかで、利用可能である。現在利用可能な標準投与量のポリオワクチンには、4
0単位の不活化ポリオウイルス1型(Mahoney)、8単位の不活化ポリオウイルス
2型(MEF−1)、および32単位の不活化ポリオウイルス3型(Saukett)と
してD抗原が含有される(例えば、Infanrix―IPV(商標))。現行の単独型
IPVの調製にアジュバントは含まれない。
は、現在、非アジュバント化単独型製剤として、または、DT−IPV(ジフテリアトキ
ソイドおよび破傷風トキソイド含有)ならびに六価DTPHepB−Hib−IPVワク
チン(百日咳、B型肝炎、およびインフルエンザ菌Bを追加で含有)などの種々の組み合
わせの何れかで、利用可能である。現在利用可能な標準投与量のポリオワクチンには、4
0単位の不活化ポリオウイルス1型(Mahoney)、8単位の不活化ポリオウイルス
2型(MEF−1)、および32単位の不活化ポリオウイルス3型(Saukett)と
してD抗原が含有される(例えば、Infanrix―IPV(商標))。現行の単独型
IPVの調製にアジュバントは含まれない。
ほとんどの専門家が、IPVの証明済みの防御実績および安全性を理由に、IPVを世
界規模で使用することが好適であることに同意する。しかしながら、OPVと比較した場
合、IPVの原価は著しく高い。これは主に、(i)投与量当たりでより多量なウイルス
、(ii)追加の下流処理(つまり、濃縮、精製、および不活化)と関連するQCテスト
、(iii)下流における抗原の欠損または回復不良、ならびに(iv)封じ込めを必要
とするためである。今まで、低所得国および中所得国においては、経済的課題がIPVの
革新と実行に対する主な障害であった。sIPVの製造コストは現在、IPVと同等であ
ると推定されるが、これはOPVより約20倍高い。ポリオウイルス撲滅後のIPVに対
する今後の世界的需要は、現在の1年に8億回分という現在のレベルから45億回分へと
増加する可能性がある。その結果、IPVの「拡張」供給への取り組みが必要とされるだ
ろう。
界規模で使用することが好適であることに同意する。しかしながら、OPVと比較した場
合、IPVの原価は著しく高い。これは主に、(i)投与量当たりでより多量なウイルス
、(ii)追加の下流処理(つまり、濃縮、精製、および不活化)と関連するQCテスト
、(iii)下流における抗原の欠損または回復不良、ならびに(iv)封じ込めを必要
とするためである。今まで、低所得国および中所得国においては、経済的課題がIPVの
革新と実行に対する主な障害であった。sIPVの製造コストは現在、IPVと同等であ
ると推定されるが、これはOPVより約20倍高い。ポリオウイルス撲滅後のIPVに対
する今後の世界的需要は、現在の1年に8億回分という現在のレベルから45億回分へと
増加する可能性がある。その結果、IPVの「拡張」供給への取り組みが必要とされるだ
ろう。
従来型ワクチンの供給が世界的なニーズを満たすには不十分である状況、または、従来
型ワクチンの製造コストが、発展途上国にとって入手可能な価格でワクチンを販売するこ
とを妨げる状況では、より少ないIPV抗原投与量を用いて感染に対する防御を提供する
、投与量を減量した有効ワクチン製剤が望ましい。また、より少ないIPV投与量に暴露
されることは、現行の市販製剤と比較し、より安全である可能性がある。したがって、I
PVをより入手可能な価格で利用できるようにする種々の戦略を評価する必要がある。
型ワクチンの製造コストが、発展途上国にとって入手可能な価格でワクチンを販売するこ
とを妨げる状況では、より少ないIPV抗原投与量を用いて感染に対する防御を提供する
、投与量を減量した有効ワクチン製剤が望ましい。また、より少ないIPV投与量に暴露
されることは、現行の市販製剤と比較し、より安全である可能性がある。したがって、I
PVをより入手可能な価格で利用できるようにする種々の戦略を評価する必要がある。
パンデミック・インフルエンザワクチンの場合、アジュバントの使用は投与量の減量を
可能にし、利用しやすくし、ワクチンのコストを低減させた。そのため、sIPVのアジ
ュバント化ワクチン製剤はコストを低減し、また、世界的に利用可能なsIPV投与量の
数を増加させることになると推測されている。
可能にし、利用しやすくし、ワクチンのコストを低減させた。そのため、sIPVのアジ
ュバント化ワクチン製剤はコストを低減し、また、世界的に利用可能なsIPV投与量の
数を増加させることになると推測されている。
世界的に異なる研究グループが、いくつかのアジュバント、つまり、アラム(Alum
)、エマルジョン(Emulsion)、TLR−アゴニスト(MPL、CpG、ポリ−
IC、イミキモド(imiquimod))、dmLT、1,25-ジヒドロキシビタミンD
3、CAF01、ポリ[ジ(カルボキシラトフェノキシ)-ホスファゼン](PCPP)、お
よびベネズエラウマ脳炎(VEE)レプリコン粒子を利用することにより、ワクチン(特
に、インフルエンザワクチン)の投与量の節減を評価したことがある。研究されたアジュ
バント型のほとんどが、以下の、i)安全性未確認または規制機関により有毒であると分
類される、ii)投与経路に関し制限がある、iii)製造再現性がない、iv)アジュ
バントの安定性、というハードルに直面した。
)、エマルジョン(Emulsion)、TLR−アゴニスト(MPL、CpG、ポリ−
IC、イミキモド(imiquimod))、dmLT、1,25-ジヒドロキシビタミンD
3、CAF01、ポリ[ジ(カルボキシラトフェノキシ)-ホスファゼン](PCPP)、お
よびベネズエラウマ脳炎(VEE)レプリコン粒子を利用することにより、ワクチン(特
に、インフルエンザワクチン)の投与量の節減を評価したことがある。研究されたアジュ
バント型のほとんどが、以下の、i)安全性未確認または規制機関により有毒であると分
類される、ii)投与経路に関し制限がある、iii)製造再現性がない、iv)アジュ
バントの安定性、というハードルに直面した。
エマルジョンアジュバント(MF−59、AS03、AF3)は、以前、インフルエン
ザワクチンおよびB型肝炎ワクチンに強力な投与量減量効果(<1/30)を与えること
が報告された。これらのアジュバントは、注射部位でデポ(depot)を形成して抗原
物質の分散放出と抗体製造形質細胞の刺激を可能にすることにより機能する。しかしなが
ら、これらのアジュバントは、広範なヒト予防ワクチンの使用には有毒すぎると見られて
おり、通常、副作用がより許容される、がんなどの重篤な、および/または末期的な状態
のためにとっておかれる。
ザワクチンおよびB型肝炎ワクチンに強力な投与量減量効果(<1/30)を与えること
が報告された。これらのアジュバントは、注射部位でデポ(depot)を形成して抗原
物質の分散放出と抗体製造形質細胞の刺激を可能にすることにより機能する。しかしなが
ら、これらのアジュバントは、広範なヒト予防ワクチンの使用には有毒すぎると見られて
おり、通常、副作用がより許容される、がんなどの重篤な、および/または末期的な状態
のためにとっておかれる。
さらに、アルミニウム塩は安全だと考えられており、sIPVを含有する混合ワクチン
ですでに用いられており、開発のハードルは最も低く、製造コストも低い。しかしながら
、アルミニウムアジュバントは、著しい投与量減量を可能にするか未知である。
ですでに用いられており、開発のハードルは最も低く、製造コストも低い。しかしながら
、アルミニウムアジュバントは、著しい投与量減量を可能にするか未知である。
病原体に対するワクチン、特にウイルス性ワクチンの製造において最も重大なステップ
の1つは、ウイルス不活化である。ウイルス不活化の場合、ホルマリンがワクチン製造時
に最も頻繁に用いられる不活化剤である。ホルムアルデヒドは、表面タンパク質の第一級
アミン基を、他の近くのタンパク質またはDNA中の窒素原子と、−CH2リンケージを
介して不可逆的に架橋させることにより、ウイルスを不活化する。ホルマリンをウイルス
不活化に用いることの潜在的問題は、これが反応生成物を生じさせる一連の化学反応を伴
い、これがウイルスタンパク質の架橋およびウイルス粒子の凝集を引き起こし得るという
ことである。これは、ホルマリンの不活化効率を阻害し、また、ワクチンにおける抗原の
免疫原性の部分的な低下を招き得る。したがって、これまでホルマリンのポリオウイルス
不活化は、抗原性と同様にウイルスの免疫原性に影響を与え得ることが報告されてきた。
Morag Ferguson et al Journal of General Virology (1993), 74, 685-690を参照のこと
。以前開示されたホルムアルデヒドの不活化法はリン酸緩衝液の存在下で特に実行される
が、最も重大なことには、ここにおいてセービン1型/2型/3型のエピトープ改変とと
もにD抗原の著しい欠損が観察され(不活化後のD抗原の回復:セービン1型で22%、
セービン2型で15%、セービン3型で25%)、そのためエピトープの構造が保持され
なかった。そのため、(リン酸緩衝液の存在下において)ホルマリンで不活化されたポリ
オウイルスの受容体により作られる抗体は、防御免疫反応に寄与し得ない可能性がある。
の1つは、ウイルス不活化である。ウイルス不活化の場合、ホルマリンがワクチン製造時
に最も頻繁に用いられる不活化剤である。ホルムアルデヒドは、表面タンパク質の第一級
アミン基を、他の近くのタンパク質またはDNA中の窒素原子と、−CH2リンケージを
介して不可逆的に架橋させることにより、ウイルスを不活化する。ホルマリンをウイルス
不活化に用いることの潜在的問題は、これが反応生成物を生じさせる一連の化学反応を伴
い、これがウイルスタンパク質の架橋およびウイルス粒子の凝集を引き起こし得るという
ことである。これは、ホルマリンの不活化効率を阻害し、また、ワクチンにおける抗原の
免疫原性の部分的な低下を招き得る。したがって、これまでホルマリンのポリオウイルス
不活化は、抗原性と同様にウイルスの免疫原性に影響を与え得ることが報告されてきた。
Morag Ferguson et al Journal of General Virology (1993), 74, 685-690を参照のこと
。以前開示されたホルムアルデヒドの不活化法はリン酸緩衝液の存在下で特に実行される
が、最も重大なことには、ここにおいてセービン1型/2型/3型のエピトープ改変とと
もにD抗原の著しい欠損が観察され(不活化後のD抗原の回復:セービン1型で22%、
セービン2型で15%、セービン3型で25%)、そのためエピトープの構造が保持され
なかった。そのため、(リン酸緩衝液の存在下において)ホルマリンで不活化されたポリ
オウイルスの受容体により作られる抗体は、防御免疫反応に寄与し得ない可能性がある。
科学者らは、特に回復力に富むポリオウイルスを不活化する場合に、ホルマリン不活化
とUV不活化を組み合わせることによって、UV不活化またはホルマリン不活化単独での
限界をそれぞれ越えることに挑戦した。例えば、McLean, et al., “Experiences in the
Production of Poliovirus Vaccines,”Prog. Med. Virol., vol 1, pp. 122-164 (1958
.) Taylor et al. (J. Immunol. (1957) 79:265-75)が、ホルマリンと紫外線の組み合わ
せを用いたポリオウイルスの不活化について記載しているのを参照すること。Molner et
al. (Am. J. Pub. Health (1958) 48:590-8)は、紫外線−ホルマリン不活化ポリオワクチ
ンを予防接種した対象の血液において、測定可能なレベルの血中抗体が形成されることを
記載する。Truffelli et al. (Appl. Microbiol. (1967) 15:516-27)は、ホルマリン、U
V光、およびβ-プロピオラクロン(BPL)からなる3段階の不活化プロセスによる、
ハムスタにおけるアデノウイルスおよび腫瘍原性シミアンウイルス40の腫瘍形成能の不
活化について報告する。Miyamae (Microbiol. Immunol. (1986) 30:213-23)は、紫外線お
よびホルマリンを用いた処置による、センダイウイルスの免疫原の調製を記載する。しか
しながら、これまで論じられてきた、β-プロピオラクロン(BPL)のようなホルムア
ルデヒドの有力な代替手段は、狂犬病ウイルスの他の構成要素と組み合わせる場合、免疫
複合反応を引き起こすことが報告されている。加えて、マウスにおいて、扁平上皮がん、
リンパ腫、および肝臓がんを生じさせることが示されている。
とUV不活化を組み合わせることによって、UV不活化またはホルマリン不活化単独での
限界をそれぞれ越えることに挑戦した。例えば、McLean, et al., “Experiences in the
Production of Poliovirus Vaccines,”Prog. Med. Virol., vol 1, pp. 122-164 (1958
.) Taylor et al. (J. Immunol. (1957) 79:265-75)が、ホルマリンと紫外線の組み合わ
せを用いたポリオウイルスの不活化について記載しているのを参照すること。Molner et
al. (Am. J. Pub. Health (1958) 48:590-8)は、紫外線−ホルマリン不活化ポリオワクチ
ンを予防接種した対象の血液において、測定可能なレベルの血中抗体が形成されることを
記載する。Truffelli et al. (Appl. Microbiol. (1967) 15:516-27)は、ホルマリン、U
V光、およびβ-プロピオラクロン(BPL)からなる3段階の不活化プロセスによる、
ハムスタにおけるアデノウイルスおよび腫瘍原性シミアンウイルス40の腫瘍形成能の不
活化について報告する。Miyamae (Microbiol. Immunol. (1986) 30:213-23)は、紫外線お
よびホルマリンを用いた処置による、センダイウイルスの免疫原の調製を記載する。しか
しながら、これまで論じられてきた、β-プロピオラクロン(BPL)のようなホルムア
ルデヒドの有力な代替手段は、狂犬病ウイルスの他の構成要素と組み合わせる場合、免疫
複合反応を引き起こすことが報告されている。加えて、マウスにおいて、扁平上皮がん、
リンパ腫、および肝臓がんを生じさせることが示されている。
そのため、セービン株の抗原構造の構造的一体性を維持する好適なホルムアルデヒド不
活化条件を用いることにより、かつ、投与量が著しく減量された(つまり、1/8〜1/
10)sIPV(セービンIPV)ワクチン組成物をもたらし得る、安全でコスト効率の
良いアジュバントを利用することにより、製造コストを下げ、ワクチンの供給を増大し、
ワクチンを発展途上国にとって入手可能にすることが特に望ましい。
活化条件を用いることにより、かつ、投与量が著しく減量された(つまり、1/8〜1/
10)sIPV(セービンIPV)ワクチン組成物をもたらし得る、安全でコスト効率の
良いアジュバントを利用することにより、製造コストを下げ、ワクチンの供給を増大し、
ワクチンを発展途上国にとって入手可能にすることが特に望ましい。
本発明者らは、驚くべきことに、ホルムアルデヒド不活化後のD抗原の欠損は、不所望
なポリオウイルスの凝集を予想外に引き起こすリン酸緩衝液の存在に起因する可能性があ
ることを発見した。本発明は、TRIS緩衝液の存在下におけるホルムアルデヒド不活化
の改良プロセスを提供することにより確実にエピトープの改変を最小にし、それに続くD
抗原の欠損を最小にする。次いで、少なくとも、セービン1型については投与量が1/8
、セービン3型については投与量が1/3である、投与量が著しく減量されたセービンI
PVワクチン組成物を得ることが可能である。
なポリオウイルスの凝集を予想外に引き起こすリン酸緩衝液の存在に起因する可能性があ
ることを発見した。本発明は、TRIS緩衝液の存在下におけるホルムアルデヒド不活化
の改良プロセスを提供することにより確実にエピトープの改変を最小にし、それに続くD
抗原の欠損を最小にする。次いで、少なくとも、セービン1型については投与量が1/8
、セービン3型については投与量が1/3である、投与量が著しく減量されたセービンI
PVワクチン組成物を得ることが可能である。
本発明の重要な態様は、前記ホルマリン不活化改良プロセスとアラム塩への吸着が、以
下の、
a)セービンIPV精製バルクを、pHが6.8〜7.2のTRIS緩衝液(30〜5
0mM)に加えるステップと、
b)グリシン(5gm/L)を含有するM−199培地を(a)の混合物に加えるステ
ップと、
c)混ぜながら0.025%ホルムアルデヒドを加えるステップと、
d)ステップ(c)で得られた混合物を37℃で5〜13日間、磁気攪拌機上でインキ
ュベートするステップと、
e)インキュベート後の混合物について、7日目に0.22μを中間濾過に、13日目
に0.22μを最終濾過にかけるステップと、
f)ステップ(e)の後に得られるバルクを2〜8℃で保存するステップと、
g)D抗原単位の決定のためにD−Ag ELISAを実行するステップと、
h)加圧滅菌した所望量のAl(OH)3を取って、50mLの容器において0.8〜
1.2mg/投与量の最終濃度のアラム(Al+++)を得るステップと、
i)調整D抗原単位を有するsIPVバルクを加え、希釈剤(10x M−199+0.
5 Glycine%)を用いて体積を構成するステップと、
j)最終製剤のpHを調整し、pHが6〜6.5の最終製剤を得るステップと、
k)製剤バルクを2〜8℃で一晩、磁気撹拌にかけるステップとを含み、
ステップ(a)のホルマリン不活化は、リン酸緩衝液の存在下では起きない、というこ
とである。
下の、
a)セービンIPV精製バルクを、pHが6.8〜7.2のTRIS緩衝液(30〜5
0mM)に加えるステップと、
b)グリシン(5gm/L)を含有するM−199培地を(a)の混合物に加えるステ
ップと、
c)混ぜながら0.025%ホルムアルデヒドを加えるステップと、
d)ステップ(c)で得られた混合物を37℃で5〜13日間、磁気攪拌機上でインキ
ュベートするステップと、
e)インキュベート後の混合物について、7日目に0.22μを中間濾過に、13日目
に0.22μを最終濾過にかけるステップと、
f)ステップ(e)の後に得られるバルクを2〜8℃で保存するステップと、
g)D抗原単位の決定のためにD−Ag ELISAを実行するステップと、
h)加圧滅菌した所望量のAl(OH)3を取って、50mLの容器において0.8〜
1.2mg/投与量の最終濃度のアラム(Al+++)を得るステップと、
i)調整D抗原単位を有するsIPVバルクを加え、希釈剤(10x M−199+0.
5 Glycine%)を用いて体積を構成するステップと、
j)最終製剤のpHを調整し、pHが6〜6.5の最終製剤を得るステップと、
k)製剤バルクを2〜8℃で一晩、磁気撹拌にかけるステップとを含み、
ステップ(a)のホルマリン不活化は、リン酸緩衝液の存在下では起きない、というこ
とである。
本発明の第1実施形態は、ホルムアルデヒド不活化時に用いる前記緩衝液を、TRIS
緩衝液、TBS緩衝液、MOPS緩衝液、HEPES緩衝液、および重炭酸塩緩衝液から
なる群から選択可能であるということである。
緩衝液、TBS緩衝液、MOPS緩衝液、HEPES緩衝液、および重炭酸塩緩衝液から
なる群から選択可能であるということである。
第1実施形態の好適な態様は、濃度が30mM、40mM、および50mMから選択さ
れ、好適には40mMであり、pHが6.8、6.9、7、7.1、および7.2から選
択され、好適には6.8〜7.2であるTRIS緩衝液またはTBS(TRIS緩衝生理
食塩水)の存在下で、前記ホルムアルデヒド不活化が起き得、前記不活化はいずれのリン
酸緩衝液も利用しないということである。
れ、好適には40mMであり、pHが6.8、6.9、7、7.1、および7.2から選
択され、好適には6.8〜7.2であるTRIS緩衝液またはTBS(TRIS緩衝生理
食塩水)の存在下で、前記ホルムアルデヒド不活化が起き得、前記不活化はいずれのリン
酸緩衝液も利用しないということである。
本発明の第2実施形態は、濃度が1.5mg/投与量、1.8mg/投与量、2.2m
g/投与量から選択され、好適には2mg/投与量〜2.4mg/投与量であり、pHは
6.2、6.3、6.4、および6.5から選択され、好適には6.5である水酸化アル
ミニウムに、ホルマリン不活化sIPVを吸着させることができるということである。
g/投与量から選択され、好適には2mg/投与量〜2.4mg/投与量であり、pHは
6.2、6.3、6.4、および6.5から選択され、好適には6.5である水酸化アル
ミニウムに、ホルマリン不活化sIPVを吸着させることができるということである。
本発明の第3実施形態は、前記ホルマリン不活化改良プロセスと水酸化アルミニウムの
吸着は、不活化後、D抗原を50%〜80%回復させることが可能であり、水酸化アルミ
ニウムの吸着率は85〜99%となり得るということである。
吸着は、不活化後、D抗原を50%〜80%回復させることが可能であり、水酸化アルミ
ニウムの吸着率は85〜99%となり得るということである。
第3実施形態の一態様は、本発明が、40DU−80DU−32DUという標準的な投
与量と比較し、セービン1型については少なくとも1/8、セービン3型については少な
くとも1/3という投与量の減量をもたらす、ホルマリン不活化改良プロセスと水酸化ア
ルミニウム吸着を提供するということである。
与量と比較し、セービン1型については少なくとも1/8、セービン3型については少な
くとも1/3という投与量の減量をもたらす、ホルマリン不活化改良プロセスと水酸化ア
ルミニウム吸着を提供するということである。
第3実施形態の第2態様は、本発明が、i)投与量が少なくとも5D抗原単位である不
活化ポリオウイルス1型、ii)投与量が少なくとも8D抗原単位である不活化ポリオウ
イルス2型、およびiii)投与量が少なくとも10D抗原単位である不活化ポリオウイ
ルス3型からなるワクチン組成物をもたらす、改良されたホルムアルデヒド不活化法と改
良された水酸化アルミニウム吸着法を提供する。
活化ポリオウイルス1型、ii)投与量が少なくとも8D抗原単位である不活化ポリオウ
イルス2型、およびiii)投与量が少なくとも10D抗原単位である不活化ポリオウイ
ルス3型からなるワクチン組成物をもたらす、改良されたホルムアルデヒド不活化法と改
良された水酸化アルミニウム吸着法を提供する。
本発明の第4実施形態は、前記アルミニウム塩アジュバントは、濃度が1.5mg/0
.5mL投与量〜2.5mg/0.5mL投与量、好適には2.100mg/0.5mL
投与量〜2.4mg/0.5mL投与量であり、pHが約6.5の水酸化アルミニウムで
あるということである。
.5mL投与量〜2.5mg/0.5mL投与量、好適には2.100mg/0.5mL
投与量〜2.4mg/0.5mL投与量であり、pHが約6.5の水酸化アルミニウムで
あるということである。
第4実施形態の一態様は、三価ワクチン(1型、2型、および3型)のアルミニウム合
計含有量が、0.5mL投与量当たり800〜1000μg、好適には800μgのAl
3+であって、1型に対し少なくとも400μgのAl3+、2型に対し少なくとも20
0μgのAl3+、3型に対し少なくとも200μgのAl3+であることを特徴とする
ことである。
計含有量が、0.5mL投与量当たり800〜1000μg、好適には800μgのAl
3+であって、1型に対し少なくとも400μgのAl3+、2型に対し少なくとも20
0μgのAl3+、3型に対し少なくとも200μgのAl3+であることを特徴とする
ことである。
第4実施形態の別の態様は、前記投与量減量ポリオウイルスワクチン組成物が、1型お
よび3型からなり得、2型を欠き、投与量体積が0.1〜0.4mLとなり得るというこ
とである。
よび3型からなり得、2型を欠き、投与量体積が0.1〜0.4mLとなり得るというこ
とである。
本方法により調製した投与量減量ワクチン組成物は、i)抗原がsIPV1型、もしく
はsIPV2型、もしくはsIPV3型、もしくはsIPV1型およびsIPV2型、も
しくはsIPV1型およびsIPV3型、もしくはsIPV2型およびsIPV3型、も
しくはsIPV1型、sIPV2型、およびsIPV3型からなり得る「単独型sIPV
」、または、ii)混合ワクチンの非IPV抗原を、限定されるわけではないが、ジフテ
リアトキソイド、破傷風トキソイド、全細胞百日咳抗原、無細胞百日咳抗原、B型肝炎表
面抗原、インフルエンザ菌B型抗原、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W−1
35抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、髄膜炎菌Bブレブ(bleb)抗原もしくは髄
膜炎菌B精製抗原、A型肝炎抗原、サルモネラ・チフィ抗原、肺炎レンサ球菌抗原から選
択することが可能な、「sIPV含有混合ワクチン」であり得る。
はsIPV2型、もしくはsIPV3型、もしくはsIPV1型およびsIPV2型、も
しくはsIPV1型およびsIPV3型、もしくはsIPV2型およびsIPV3型、も
しくはsIPV1型、sIPV2型、およびsIPV3型からなり得る「単独型sIPV
」、または、ii)混合ワクチンの非IPV抗原を、限定されるわけではないが、ジフテ
リアトキソイド、破傷風トキソイド、全細胞百日咳抗原、無細胞百日咳抗原、B型肝炎表
面抗原、インフルエンザ菌B型抗原、髄膜炎菌A抗原、髄膜炎菌C抗原、髄膜炎菌W−1
35抗原、髄膜炎菌Y抗原、髄膜炎菌X抗原、髄膜炎菌Bブレブ(bleb)抗原もしくは髄
膜炎菌B精製抗原、A型肝炎抗原、サルモネラ・チフィ抗原、肺炎レンサ球菌抗原から選
択することが可能な、「sIPV含有混合ワクチン」であり得る。
非IPV抗原は、水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩、リン酸アルミニウムなど
のアルミニウム塩、または、水酸化アルミニウムとリン酸アルミニウム両方の混合物に吸
着される場合もあるし、吸着されない場合もある。
のアルミニウム塩、または、水酸化アルミニウムとリン酸アルミニウム両方の混合物に吸
着される場合もあるし、吸着されない場合もある。
ポリオウイルスは細胞培養物において増殖し得る。細胞培養物はベロ細胞株またはPM
KCであってよく、これはサル腎に由来する連続細胞株である、ベロ細胞は、好都合なこ
とに、マイクロキャリアで培養することが可能である。増殖後、限外濾過、ダイアフィル
トレーション(diafiltration)、およびクロマトグラフィなどの技法を用いてビリオン
を精製することができる。患者に投与する前に、ウイルスを不活化しなければならないが
、これはホルムアルデヒドでの処置により達成することが可能である。
KCであってよく、これはサル腎に由来する連続細胞株である、ベロ細胞は、好都合なこ
とに、マイクロキャリアで培養することが可能である。増殖後、限外濾過、ダイアフィル
トレーション(diafiltration)、およびクロマトグラフィなどの技法を用いてビリオン
を精製することができる。患者に投与する前に、ウイルスを不活化しなければならないが
、これはホルムアルデヒドでの処置により達成することが可能である。
組成物はバイアルに入れて提供するか、または、既製の充填シリンジに入れて提供する
ことができる。シリンジは針付きまたは針なしで供給することができる。シリンジには、
単回投与量の組成物が含まれるだろうが、バイアルには単回投与量または多数回投与量(
例えば、2投与量)が含まれ得る。一実施形態では、投与量はヒト用である。さらなる実
施形態では、投与量は成人、青年、幼児、乳児、または1歳未満のヒト用であり、注射に
より投与することができる。
ことができる。シリンジは針付きまたは針なしで供給することができる。シリンジには、
単回投与量の組成物が含まれるだろうが、バイアルには単回投与量または多数回投与量(
例えば、2投与量)が含まれ得る。一実施形態では、投与量はヒト用である。さらなる実
施形態では、投与量は成人、青年、幼児、乳児、または1歳未満のヒト用であり、注射に
より投与することができる。
本発明のワクチンは、単回投与剤形または多数回投与剤形(例えば、2投与量)に入れ
ることができる。前記多数回投与量の組成物は、2投与量、5投与量、および10投与量
からなる群から選択することが可能である。多数回投与剤形に関し、シリンジを予め充填
するにはバイアルが好適である。効果的な投与量体積は慣例的に定めることが可能だが、
注射用組成物の典型的なヒト投与量の体積は0.5mLである。
ることができる。前記多数回投与量の組成物は、2投与量、5投与量、および10投与量
からなる群から選択することが可能である。多数回投与剤形に関し、シリンジを予め充填
するにはバイアルが好適である。効果的な投与量体積は慣例的に定めることが可能だが、
注射用組成物の典型的なヒト投与量の体積は0.5mLである。
(実施例1)
セービンIPV(sIPV)の精製
1)タンジェンシャルフロー・フィルトレーション(TFF)
清澄させた採取プールを、100Kdaのカセット(0.5m2)を有するタンジェン
シャルフロー・フィルトレーション系を用いて10Xに濃縮し、次にリン酸緩衝液(40
mM、pH7.0)を用いて採取体積について3回ダイアフィルトレーションを行った。
セービンIPV(sIPV)の精製
1)タンジェンシャルフロー・フィルトレーション(TFF)
清澄させた採取プールを、100Kdaのカセット(0.5m2)を有するタンジェン
シャルフロー・フィルトレーション系を用いて10Xに濃縮し、次にリン酸緩衝液(40
mM、pH7.0)を用いて採取体積について3回ダイアフィルトレーションを行った。
2)カラムクロマトグラフィー
イオン交換クロマトグラフィー(IEC)により精製を行った。10XTFF濃縮物を
、Akta explorer(GEヘルスケア)を用いて、xk−26カラムに充填されたDEAE Seph
arose fast flow(弱アニオン交換体)に通した。負に帯電した不純物がカラムに結合す
る一方、ポリオウイルスは40mMのリン酸緩衝液を含む流水に集められることが分かっ
た。
イオン交換クロマトグラフィー(IEC)により精製を行った。10XTFF濃縮物を
、Akta explorer(GEヘルスケア)を用いて、xk−26カラムに充填されたDEAE Seph
arose fast flow(弱アニオン交換体)に通した。負に帯電した不純物がカラムに結合す
る一方、ポリオウイルスは40mMのリン酸緩衝液を含む流水に集められることが分かっ
た。
3)TRIS緩衝液交換
かなり煩雑な不活化手順(13日間)での抗原の欠損を最小にするため、精製ウイルス
プールの緩衝液を、TFF系(100KDa、0.1m2)を用いて、リン酸緩衝液から
TRIS緩衝液(40mM、pH7)に交換した。精製ウイルスプールは、3倍体積のt
ris緩衝液に交換した。
かなり煩雑な不活化手順(13日間)での抗原の欠損を最小にするため、精製ウイルス
プールの緩衝液を、TFF系(100KDa、0.1m2)を用いて、リン酸緩衝液から
TRIS緩衝液(40mM、pH7)に交換した。精製ウイルスプールは、3倍体積のt
ris緩衝液に交換した。
(実施例2)
A)sIPVの不活化
0.5%グリシンを有する10X濃縮M−199を、最終濃度が1Xとなるように加え
た。不活化剤のホルマリン(0.025%)を、常に混ぜながら精製ウイルスバルクに加
えた。7日目と13日目に0.22μの濾過を挟みつつ、13日間絶えず撹拌しながら3
7℃で濾過を実行した。
A)sIPVの不活化
0.5%グリシンを有する10X濃縮M−199を、最終濃度が1Xとなるように加え
た。不活化剤のホルマリン(0.025%)を、常に混ぜながら精製ウイルスバルクに加
えた。7日目と13日目に0.22μの濾過を挟みつつ、13日間絶えず撹拌しながら3
7℃で濾過を実行した。
B)TRIS緩衝液およびリン酸緩衝液におけるsIPVの不活化
0.025%のホルムアルデヒドを、37℃で13日間の不活化に用いた。
0.025%のホルムアルデヒドを、37℃で13日間の不活化に用いた。
表1:D抗原含有量、TRIS緩衝液およびリン酸緩衝液の存在下におけるホルマリン不
活化
活化
ホルムアルデヒド不活化法をリン酸緩衝液の存在下で特に実行した場合、セービン1型
について著しいD抗原の欠損が観察された。一方、TRIS緩衝液の存在下でのホルムア
ルデヒド不活化は、D抗原の欠損を最小にすることが分かった。
について著しいD抗原の欠損が観察された。一方、TRIS緩衝液の存在下でのホルムア
ルデヒド不活化は、D抗原の欠損を最小にすることが分かった。
表2:不活化時に用いる異なる濃度のTRIS緩衝液
40mMの濃度のTRIS緩衝液が、sIPV1型、2型、および3型のD抗原含有量
保存の点で、最も効率的であることが分かった。
保存の点で、最も効率的であることが分かった。
C)ELISAによるD抗原含有量決定
1日目:プレートのコーティング
1.100μLの特異的なウシ抗ポリオを、各ウェルのPBSにピペットで入れた。
2.マイクロタイタープレートを封止し、室温で一晩インキュベートした。
1日目:プレートのコーティング
1.100μLの特異的なウシ抗ポリオを、各ウェルのPBSにピペットで入れた。
2.マイクロタイタープレートを封止し、室温で一晩インキュベートした。
2日目:ブロッキング
1.プレートを3回洗浄した(洗浄/希釈緩衝液−1XPBS中の0.05%twee
n(登録商標)20)。
2.300μLのブロック緩衝液(1%BSA in PBS)を各ウェルにピペットで
入れた。
3.プレートを封止し、37℃±1で45分間インキュベートした。
1.プレートを3回洗浄した(洗浄/希釈緩衝液−1XPBS中の0.05%twee
n(登録商標)20)。
2.300μLのブロック緩衝液(1%BSA in PBS)を各ウェルにピペットで
入れた。
3.プレートを封止し、37℃±1で45分間インキュベートした。
サンプルの添加
1.プレートを3回洗浄した。
2.100μLのサンプル希釈剤を列Aのウェルを除く全てのウェルに加えた。
3.100μLの標準物をカラム2および3の最初の2つのウェルに加えた。
4.100μLのサンプルをカラム4〜12の最初の2つのウェルに加えた。
5.サンプルを適切な濃度に予備希釈した。
6.100μLのサンプル希釈剤をカラム1の最初の2つのウェルに加えた。
7.各ウェルから100μLを同じカラムの隣のウェルに移し、最後のウェルからは1
00μLを廃棄することにより、カラムの下方に向かって連続2倍希釈を行った。
8.37℃で2時間、インキュベートした。
9.プレートを一晩4℃で保存した。
1.プレートを3回洗浄した。
2.100μLのサンプル希釈剤を列Aのウェルを除く全てのウェルに加えた。
3.100μLの標準物をカラム2および3の最初の2つのウェルに加えた。
4.100μLのサンプルをカラム4〜12の最初の2つのウェルに加えた。
5.サンプルを適切な濃度に予備希釈した。
6.100μLのサンプル希釈剤をカラム1の最初の2つのウェルに加えた。
7.各ウェルから100μLを同じカラムの隣のウェルに移し、最後のウェルからは1
00μLを廃棄することにより、カラムの下方に向かって連続2倍希釈を行った。
8.37℃で2時間、インキュベートした。
9.プレートを一晩4℃で保存した。
3日目:モノクローナル抗体の添加
1.プレートを3回洗浄した。
2.100μLの希釈(1:240)した型特異的モノクローナル抗体を加えた。
3.プレートを封止し、37℃で2時間インキュベートした。
1.プレートを3回洗浄した。
2.100μLの希釈(1:240)した型特異的モノクローナル抗体を加えた。
3.プレートを封止し、37℃で2時間インキュベートした。
結合体
1.プレートを3回洗浄した。
2.100μLの希釈結合体(1型−1:2400、2型−1:1500、3型−1:
4800)を加えた。
3.プレートを封止し、37℃で1時間インキュベートした。
1.プレートを3回洗浄した。
2.100μLの希釈結合体(1型−1:2400、2型−1:1500、3型−1:
4800)を加えた。
3.プレートを封止し、37℃で1時間インキュベートした。
基質の添加
1.100μLのTMB基質を全てのウェルに加えた。
2.混合物を、室温で10分間インキュベートした。
3.100μLの2M H2SO4を加えることにより反応を停止させた。
4.プレートを450/630nmで読み取った。
5.D抗原の濃度をKC4ソフトウェアを用いて計算した。
1.100μLのTMB基質を全てのウェルに加えた。
2.混合物を、室温で10分間インキュベートした。
3.100μLの2M H2SO4を加えることにより反応を停止させた。
4.プレートを450/630nmで読み取った。
5.D抗原の濃度をKC4ソフトウェアを用いて計算した。
(実施例3)
sIPVの吸着
1.Al(OH)3およびAlPO4の加圧滅菌済みの1%ストックを、製剤の調製に
用いた。
2.所望の体積のAl(OH)3/AlPO4を利用し、100mLのガラス瓶におい
て必要な濃度のアラムを得た。
3.既知のD抗原単位を有する不活性化ポリオウイルスバルクを加え、希釈剤を用いて
体積を構成した。
4.最終の製剤pHを1N HCl/NaOHを用いて6.5に調整した。
5.製剤バルクを2〜8℃で一晩、磁気攪拌機上で保存した。
sIPVの吸着
1.Al(OH)3およびAlPO4の加圧滅菌済みの1%ストックを、製剤の調製に
用いた。
2.所望の体積のAl(OH)3/AlPO4を利用し、100mLのガラス瓶におい
て必要な濃度のアラムを得た。
3.既知のD抗原単位を有する不活性化ポリオウイルスバルクを加え、希釈剤を用いて
体積を構成した。
4.最終の製剤pHを1N HCl/NaOHを用いて6.5に調整した。
5.製剤バルクを2〜8℃で一晩、磁気攪拌機上で保存した。
(実施例4)
予備製剤研究
異なる濃度のAl(OH)3およびAlPO4を0.9%生理食塩水およびWFIにお
いて調製して、pHの変化に対するサイズおよびゼータ電位を調べた。
予備製剤研究
異なる濃度のAl(OH)3およびAlPO4を0.9%生理食塩水およびWFIにお
いて調製して、pHの変化に対するサイズおよびゼータ電位を調べた。
AlPO4のゼータ電位は、生理食塩水と同様にWFIの存在下でも、pHが5から7
.5へ上昇するにつれ低下する(陰性)ことが観察された(図1および2参照)。
.5へ上昇するにつれ低下する(陰性)ことが観察された(図1および2参照)。
一方、Al(OH)3の生理食塩水溶液のゼータ電位は、pHおよびAl(OH)3塩
濃度とは無関係に一定である(図3および4参照)。
濃度とは無関係に一定である(図3および4参照)。
(実施例5)
アラムリン酸および水酸化アラムへのsIPVの吸着研究
アラムリン酸および水酸化アラムへのsIPVの吸着研究
表3:セービンの1型、2型、および3型(力価106.0/投与量)の、アラム(リン
酸アラムおよび水酸化アラム)への吸着
酸アラムおよび水酸化アラム)への吸着
セービンポリオウイルス3型は、リン酸アルミニウム(AlPO4)と50〜60%し
か吸着しない。一方、セービンポリオウイルス3型は、Al(OH)3と少なくとも90
%吸着する。したがって、セービンの1型、2型、および3型の吸着に関し、水酸化アラ
ムは、リン酸アラムと比べより効率的であることが分かった。
か吸着しない。一方、セービンポリオウイルス3型は、Al(OH)3と少なくとも90
%吸着する。したがって、セービンの1型、2型、および3型の吸着に関し、水酸化アラ
ムは、リン酸アラムと比べより効率的であることが分かった。
(実施例6)
アラム吸着sIPVの免疫原性研究
アジュバント化sIPVのラットにおける免疫反応を調べるため、SNT試験(血清中
和試験)を実行した。血清を分離し、それを、型特異的ポリオウイルスについて、中和抗
体の存在をテストするために用いた。試験を有効化するため、対照血清を用いた。ウイル
スの逆滴定も行って、添加された攻撃ウイルス粒子の数を得た。
アラム吸着sIPVの免疫原性研究
アジュバント化sIPVのラットにおける免疫反応を調べるため、SNT試験(血清中
和試験)を実行した。血清を分離し、それを、型特異的ポリオウイルスについて、中和抗
体の存在をテストするために用いた。試験を有効化するため、対照血清を用いた。ウイル
スの逆滴定も行って、添加された攻撃ウイルス粒子の数を得た。
動物モデル:Wistarラット(8週、約200mg)、グループごとにオス50%
、メス50%
接種経路:筋肉内
体積:0.5mL
採血:21日目
採血部位:後眼窩静脈叢(Retro-Orbital plexus)
、メス50%
接種経路:筋肉内
体積:0.5mL
採血:21日目
採血部位:後眼窩静脈叢(Retro-Orbital plexus)
表4:1型
驚くべきことに、5DU/投与量の水酸化アラムでアジュバント化した1型セービンI
PVは、40DU/投与量のソークIPVワクチン、および、5DU/投与量のリン酸ア
ラムでアジュバント化したセービンIPVと比べ、より良好なセロコンバージョンを提供
することが分かった。
PVは、40DU/投与量のソークIPVワクチン、および、5DU/投与量のリン酸ア
ラムでアジュバント化したセービンIPVと比べ、より良好なセロコンバージョンを提供
することが分かった。
表5:2型
8DU/投与量のアジュバント併用2型sIPVは、8DU/投与量のソークIPVワ
クチンと比較し、同等のセロコンバージョンを提供した。
クチンと比較し、同等のセロコンバージョンを提供した。
表6:3型
10DU/投与量のアジュバント併用3型sIPVは、32DU/投与量のソークIP
Vワクチンと比較し、同等のセロコンバージョンを提供することが分かった。
Vワクチンと比較し、同等のセロコンバージョンを提供することが分かった。
表7:研究後、セービンの1型、2型、および3型のそれぞれで観察された最大投与量減
量
量
本開示の発明の原則を適用し得る多くの潜在的な実施形態を考慮し、例示した実施形態
は本発明の好適な例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものととらえるべきではないこと
を認識すべきである。むしろ、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲により定義される。
そのため、この特許請求の範囲のおよびその趣旨内にある全ての発明が特許請求される。
は本発明の好適な例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものととらえるべきではないこと
を認識すべきである。むしろ、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲により定義される。
そのため、この特許請求の範囲のおよびその趣旨内にある全ての発明が特許請求される。
I.アジュバント化セービンポリオウイルスの免疫反応
ウイルスをAl(OH)3でアジュバント化した場合、優れた投与量の節減が示される
ことが観察された。
免疫化のために単回投与の投薬計画を考える場合は、セービンのポリオ1型、2型、3
型それぞれについて、5−16−10D抗原が最良の組み合わせである。
免疫化のために2回投与を考える場合は、2.5−8−5が優れた免疫を与える。
II.アジュバント化ソークポリオウイルスの免疫反応
ウイルスをAl(OH)3でアジュバント化した場合、優れた投与量の節減が示される
ことが観察された。
免疫化のために単回投与の投薬計画を考える場合は、ソークのポリオ1型、2型、3型
それぞれについて、8−2−5D抗原が最良の組み合わせである。
免疫化のために2回投与を考える場合は、5−2−5が優れた免疫を与える。
ウイルスをAl(OH)3でアジュバント化した場合、優れた投与量の節減が示される
ことが観察された。
免疫化のために単回投与の投薬計画を考える場合は、セービンのポリオ1型、2型、3
型それぞれについて、5−16−10D抗原が最良の組み合わせである。
免疫化のために2回投与を考える場合は、2.5−8−5が優れた免疫を与える。
ウイルスをAl(OH)3でアジュバント化した場合、優れた投与量の節減が示される
ことが観察された。
免疫化のために単回投与の投薬計画を考える場合は、ソークのポリオ1型、2型、3型
それぞれについて、8−2−5D抗原が最良の組み合わせである。
免疫化のために2回投与を考える場合は、5−2−5が優れた免疫を与える。
Claims (17)
- エンテロウイルス粒子を含む組成物を製造するための方法であって、
a)前記エンテロウイルス粒子を含有する培地を製造するステップと
b)前記エンテロウイルス粒子を前記培地から精製するステップと、
c)精製したエンテロウイルス粒子を安定させるステップと、
d)前記エンテロウイルス粒子をホルマリン不活化するステップであって、前記不活化の少なくとも一部の間、リン酸緩衝液以外の緩衝液が前記エンテロウイルス粒子の凝集を防ぐまたは少なくするのに十分な濃度で存在することにより、不活化後のD抗原の欠損をリン酸緩衝液に比べ1/8〜1/10に減少させる、ステップと、
e)エンテロウイルス粒子をアルミニウム塩アジュバントに吸着させるステップであって、アラムへの吸着比率は少なくとも95%であるステップとを含み、
前記エンテロウイルス粒子はポリオウイルスのエンテロウイルスである、方法。 - ステップ(d)の前記緩衝液は、TRIS緩衝液、TBS緩衝液、MOPS緩衝液、HEPES緩衝液、および重炭酸塩緩衝液からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記緩衝液は、pHが約6.8〜7.2で、濃度が30mM〜70mMの範囲、好適には40mMのTRIS緩衝液である、請求項2に記載の方法。
- ステップ(e)の前記アルミニウム塩アジュバントは、水酸化アルミニウム、またはリン酸アルミニウム、またはその両方の混合物の群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アルミニウム塩アジュバントは、濃度が1.5mg/0.5mL投与量〜2.5mg/0.5mL投与量、好適には、2.100mg/0.5mL投与量〜2.4mg/0.5mL投与量で、pHが約6.5の水酸化アルミニウムである、請求項4に記載の方法。
- エンテロウイルス粒子を含む前記組成物はワクチンである、請求項1〜5の何れか一項に記載の方法。
- 三価ワクチンにおけるアルミニウムの合計含有量が0.5mL投与量当たり0.8〜1.2mg、好適には0.8mgのAl3+であって、1型に対し少なくとも0.4mgのAl3+、2型に対し少なくとも0.2mgのAl3+、3型に対し少なくとも0.2mgのAl3+であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記エンテロウイルス粒子は、血清型が1型、2型、および3型のセービンポリオウイルスを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記エンテロウイルス粒子は、血清型がIPV1型(Mahoney株)、IPV2型(MEF−1株)、および/または、IPV3型(Saukett株)のソークポリオウイルスを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記ワクチンは、投与量減量不活化ポリオワクチン(IPV)であり、
好ましくは、ポリオウイルスについての投与量減量が少なくとも1/3〜1/8の投与量減量である、請求項1〜9の何れか一項に記載の方法。 - 前記投与量減量不活化ポリオワクチンは、
i)投与量が標準投与量の42DUではなく15D抗原単位未満である不活化ポリオウイルス1型、
ii)投与量が18D抗原単位未満の不活化ポリオウイルス2型、及び/又は
iii)投与量が標準投与量の32DUではなく17D抗原単位未満である不活化ポリオウイルス3型を有する、請求項1〜10に記載の方法。 - 請求項1〜11に記載の方法であって、
前記投与量減量不活化ポリオワクチンは、
i)5−16−10から選択される、セービンの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与セービン組成物、
ii)5−16−10から選択される、セービンの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与セービン組成物、
iii)2.5−8−5から選択される、セービンの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与セービン組成物、
iv)2.5−8−5から選択される、セービンの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与セービン組成物、
v)5−8−10から選択される、セービンの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与セービン組成物、
vi)5−8−10から選択される、セービンの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与セービン組成物、
vii)7.5−16−10から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与ソーク組成物、
viii)7.5−16−10から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与ソーク組成物、
ix)8−2−5から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与ソーク組成物、
x)8−2−5から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与ソーク組成物、
xi)10−2−5から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与ソーク組成物、
xii)10−2−5から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与ソーク組成物、
xiii)10−2−12から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与ソーク組成物、
xiv)10−2−12から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与ソーク組成物、
xv)5−2−5から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与ソーク組成物、
xvi)5−2−5から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与ソーク組成物、
xvii)10−2−10から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与ソーク組成物、
xviii)10−2−10から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与ソーク組成物、
xix)10−2−16から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する単回投与ソーク組成物、および
xx)10−2−16から選択される、ソークの1型、2型、3型の組み合わせを有する2回投与ソーク組成物、
の群から選択することが可能である方法。 - 請求項1〜12に記載の方法であって、
ソークポリオウイルスまたはセービンポリオウイルスを含有する投与量減量不活化ポリオワクチンを調製するための前記方法は、
a)前記ポリオウイルスを含有する培地を製造するステップと、
b)前記ポリオウイルスを前記培地から精製するステップと、
c)グリシンを含有するM−199培地を加えることにより、精製したポリオウイルスを安定させるステップと、
d)前記ポリオウイルス粒子の凝集を防ぐまたは少なくする、濃度が30mM〜60mMのTRIS緩衝液の存在下で、0.025%のホルムアルデヒドを37℃で5〜13日間用いて前記ポリオウイルスを不活化することにより、不活化後のD抗原の欠損をリン酸緩衝液と比較し1/8〜1/10倍に減少させる、ステップと、
e)不活化ポリオウイルスを濃度が2〜2.5mg/投与量の水酸化アラムアジュバントに吸着させるステップであって、1型、2型、および3型の水酸化アラムへの吸着比率は95%超であるステップとを含む方法。 - 請求項1〜12に記載の方法であって、
ソークポリオウイルスまたはセービンポリオウイルスを含有する投与量減量不活化ポリオワクチンを調製するための前記方法は、
a)前記ポリオウイルスを含有する培地を製造するステップと、
b)前記ポリオウイルスを前記培地から精製するステップと、
c)グリシンを含有するM−199培地を加えることにより、精製したポリオウイルスを安定させるステップと、
d)前記ポリオウイルス粒子の凝集を防ぐまたは少なくする、濃度が30mM〜60mMのTRIS緩衝液の存在下で、0.025%のホルムアルデヒドを37℃で5〜13日間用いて前記ポリオウイルスを不活化することにより、不活化後のD抗原の欠損をリン酸緩衝液と比較し1/8〜1/10に減少させる、ステップと、
e)不活化ポリオウイルスを濃度が2〜2.5mg/投与量の水酸化アラムアジュバントに吸着させるステップであって、1型および3型の水酸化アラムへの吸着比率は95%超であるステップとを含む方法。 - 前記投与量減量ソーク不活化ポリオワクチンまたは投与量減量セービン不活化ポリオワクチンは2型を含まない、請求項1〜14に記載の方法。
- 投与量減量IPVを含む多価ワクチンが、ヘモフィルスインフルエンザb(Haemophilus influenzae b)、ナイセリアメニンギチジスA型(Neisseria meningitidis type A)、ナイセリアメニンギチジスC型(Neisseria Meningitidis type C)、ナイセリアメニンギチジスW型(Neisseria Meningitidis type W)、ナイセリアメニンギチジスY型(Neisseria Meningitidis type Y)、ナイセリアメニンギチジスX型(Neisseria Meningitidis type X)、ナイセリアメニンギチジスB型(Neisseria Meningitidis type B)、ストレプトコッカスニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、サルモネラチフス(Salmonella typhi)、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、ジフテリアトキソイド(diphtheria toxoid)、破傷風トキソイド(tetanus toxoid)、全細胞百日咳(whole cell pertussis)、および無細胞百日咳(acellular pertussis)からなる群から選択される病原体に由来する1つまたは複数の抗原を含む、請求項1〜15の何れか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンは、投与量減量IPV、ジフテリアトキソイド(diphtheria toxoid)、破傷風トキソイド(tetanus toxoid)、全細胞百日咳(whole cell pertussis)、ヘモフィルスインフルエンザb(Haemophilus influenzae b)、B型肝炎表面抗原からなる六価ワクチンである、請求項1〜16の何れか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3180/MUM/2014 | 2014-10-07 | ||
IN3180MU2014 | 2014-10-07 | ||
PCT/IN2015/000376 WO2016063291A1 (en) | 2014-10-07 | 2015-10-06 | Improved methods for enterovirus inactivation, adjuvant adsorption and dose reduced vaccine compositions obtained thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020142117A Division JP7063957B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-25 | エンテロウイルス不活化およびアジュバント吸着のための改良された方法、ならびに、それから得られる投与量減量ワクチン組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017533899A JP2017533899A (ja) | 2017-11-16 |
JP2017533899A5 true JP2017533899A5 (ja) | 2018-11-22 |
JP6755243B2 JP6755243B2 (ja) | 2020-09-16 |
Family
ID=55300742
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017518817A Active JP6755243B2 (ja) | 2014-10-07 | 2015-10-06 | エンテロウイルス不活化およびアジュバント吸着のための改良された方法、ならびに、それから得られる投与量減量ワクチン組成物 |
JP2020142117A Active JP7063957B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-25 | エンテロウイルス不活化およびアジュバント吸着のための改良された方法、ならびに、それから得られる投与量減量ワクチン組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020142117A Active JP7063957B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-25 | エンテロウイルス不活化およびアジュバント吸着のための改良された方法、ならびに、それから得られる投与量減量ワクチン組成物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10485862B2 (ja) |
EP (2) | EP3663396A1 (ja) |
JP (2) | JP6755243B2 (ja) |
KR (2) | KR102510744B1 (ja) |
CN (2) | CN113368227A (ja) |
AU (2) | AU2015334495B2 (ja) |
BR (1) | BR112017007089A2 (ja) |
CA (1) | CA2963897C (ja) |
CU (1) | CU24510B1 (ja) |
CY (1) | CY1123078T1 (ja) |
DK (1) | DK3204494T3 (ja) |
EA (1) | EA201700187A1 (ja) |
ES (1) | ES2803578T3 (ja) |
HU (1) | HUE049104T2 (ja) |
LT (1) | LT3204494T (ja) |
MX (1) | MX2017004534A (ja) |
PE (1) | PE20171132A1 (ja) |
PH (1) | PH12017500627A1 (ja) |
PL (1) | PL3204494T3 (ja) |
PT (1) | PT3204494T (ja) |
SG (2) | SG10202010814RA (ja) |
SI (1) | SI3204494T1 (ja) |
UA (1) | UA125788C2 (ja) |
WO (1) | WO2016063291A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3204494T (lt) * | 2014-10-07 | 2020-07-10 | Serum Institute Of India Private Limited | Polioviruso inaktyvavimo, adjuvanto adsorpcijos pagerinti būdai |
CA3022602A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Najit Technologies, Inc. | Inorganic polyatomic oxyanions for protecting against antigenic damage during pathogen inactivation for vaccine production |
PE20200004A1 (es) * | 2016-08-26 | 2020-01-06 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | Composicion de vacuna multivalente novedosa |
TWI711700B (zh) * | 2017-07-10 | 2020-12-01 | 印度商印度血清研究公司 | 使腸病毒去活化之改良方法、佐劑吸附及所獲得之劑量減少的疫苗組成物 |
BR112020008652A2 (pt) | 2017-11-03 | 2020-11-10 | Takeda Vaccines, Inc. | vacinas e composições imunogênicas contra zika e métodos de uso das mesmas |
AU2018375173B2 (en) | 2017-11-30 | 2022-08-25 | Takeda Vaccines, Inc. | Zika vaccines and immunogenic compositions, and methods of using the same |
EP3749757A4 (en) | 2018-02-07 | 2021-11-24 | Bharat Biotech International Limited | PROCEDURES FOR ENTEROVIRUS CLEANING AND INACTIVATION AND VACCINE COMPOSITIONS RESULTED FROM THEM |
CN109550046B (zh) * | 2018-12-21 | 2020-08-25 | 北京民海生物科技有限公司 | 一种吸附无细胞百白破-脊髓灰质炎-b型流感嗜血杆菌联合疫苗及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK283565B6 (sk) * | 1996-07-02 | 2003-09-11 | Connaught Laboratories Limited | Multivalentná imunogénna kompozícia a jej použitie |
EP1793852A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-06-13 | Panacea Biotec Ltd. | Inactivated poliomyelitis vaccine derived from sabin strain of polio virus |
CN1647822A (zh) * | 2005-02-06 | 2005-08-03 | 北京生物制品研究所 | 脊髓灰质炎灭活疫苗及其制备方法 |
ES2387582T3 (es) * | 2006-09-07 | 2012-09-26 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vacuna de combinación con cantidades reducidas del antígeno del virus de la polio |
CN100540662C (zh) * | 2006-12-06 | 2009-09-16 | 云南沃森生物技术有限公司 | 一种混合床凝胶过滤层析技术用于病毒性疫苗纯化的方法 |
WO2010036226A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | George Nelson | Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease and multiple sclerosis |
WO2011074006A2 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Serum Institute Of India Ltd. | Vaccine composition |
RU2013144207A (ru) * | 2011-03-02 | 2015-04-10 | Новартис Аг | Комбинированные вакцины с пониженными дозами антигена и/или адъюванта |
GB201105981D0 (en) * | 2011-04-08 | 2011-05-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel process |
LT3204494T (lt) * | 2014-10-07 | 2020-07-10 | Serum Institute Of India Private Limited | Polioviruso inaktyvavimo, adjuvanto adsorpcijos pagerinti būdai |
-
2015
- 2015-10-06 LT LTEP15831237.1T patent/LT3204494T/lt unknown
- 2015-10-06 SG SG10202010814RA patent/SG10202010814RA/en unknown
- 2015-10-06 MX MX2017004534A patent/MX2017004534A/es unknown
- 2015-10-06 SI SI201531223T patent/SI3204494T1/sl unknown
- 2015-10-06 KR KR1020217004836A patent/KR102510744B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-06 AU AU2015334495A patent/AU2015334495B2/en active Active
- 2015-10-06 EP EP20154738.7A patent/EP3663396A1/en active Pending
- 2015-10-06 ES ES15831237T patent/ES2803578T3/es active Active
- 2015-10-06 HU HUE15831237A patent/HUE049104T2/hu unknown
- 2015-10-06 WO PCT/IN2015/000376 patent/WO2016063291A1/en active Application Filing
- 2015-10-06 PL PL15831237T patent/PL3204494T3/pl unknown
- 2015-10-06 BR BR112017007089A patent/BR112017007089A2/pt active Search and Examination
- 2015-10-06 CU CU2017000044A patent/CU24510B1/es unknown
- 2015-10-06 US US15/517,225 patent/US10485862B2/en active Active
- 2015-10-06 CA CA2963897A patent/CA2963897C/en active Active
- 2015-10-06 CN CN202110677385.5A patent/CN113368227A/zh active Pending
- 2015-10-06 PE PE2017000562A patent/PE20171132A1/es unknown
- 2015-10-06 EP EP15831237.1A patent/EP3204494B1/en active Active
- 2015-10-06 PT PT158312371T patent/PT3204494T/pt unknown
- 2015-10-06 CN CN201580066368.0A patent/CN106999569B/zh active Active
- 2015-10-06 EA EA201700187A patent/EA201700187A1/ru unknown
- 2015-10-06 UA UAA201704367A patent/UA125788C2/uk unknown
- 2015-10-06 DK DK15831237.1T patent/DK3204494T3/da active
- 2015-10-06 JP JP2017518817A patent/JP6755243B2/ja active Active
- 2015-10-06 KR KR1020177012227A patent/KR102219638B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-06 SG SG11201702838SA patent/SG11201702838SA/en unknown
-
2017
- 2017-04-05 PH PH12017500627A patent/PH12017500627A1/en unknown
-
2020
- 2020-06-25 CY CY20201100591T patent/CY1123078T1/el unknown
- 2020-08-25 JP JP2020142117A patent/JP7063957B2/ja active Active
-
2021
- 2021-11-18 AU AU2021269395A patent/AU2021269395A1/en active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7063957B2 (ja) | エンテロウイルス不活化およびアジュバント吸着のための改良された方法、ならびに、それから得られる投与量減量ワクチン組成物 | |
JP2017533899A5 (ja) | ||
RU2641969C2 (ru) | Множественная вакцинация, включающая менингококки серогруппы с | |
BRPI9710460B1 (pt) | composição imunogênica multi-valente e composição de vacina | |
WO2012093406A2 (en) | A combination heptavalent vaccine | |
US20110195087A1 (en) | Combination vaccine with whole cell pertussis | |
JP2021181445A (ja) | 多価ワクチン組成物 | |
BR112021006707A2 (pt) | composição de vacina de combinação que compreende o vírus da poliomielite inativado em dose reduzida e método para preparação da mesma | |
EP1645283A1 (en) | Combination vaccine | |
JP2023091085A (ja) | 粘膜アジュバント | |
TWI711700B (zh) | 使腸病毒去活化之改良方法、佐劑吸附及所獲得之劑量減少的疫苗組成物 | |
US11793869B2 (en) | Methods for enterovirus inactivation, adjuvant adsorption and dose reduced vaccine compositions obtained thereof | |
EA040305B1 (ru) | Полиовакцинная композиция со сниженной дозой антигена d и способ ее получения | |
OA18258A (en) | Improved methods for enterovirus inactivation, adjuvant adsorption and dose reduced vaccine compositions obtained thereof. | |
OA20569A (en) | Improved methods for enterovirus inactivation, adjuvant adsorption and dose reduced vaccine compositions obtained thereof. |