JP2017533888A - 抗il−25抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様において、本発明は、ヒトインターロイキン−25(IL−25)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、以下の特徴:
(a)完全ヒトモノクローナル抗体である;
(b)25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約120pM未満のKDでヒトIL−25に結合する;
(c)25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約105分超の解離半減期(t1/2)でヒトIL−25に結合する;
(d)IL−25受容体(IL−17RA/IL−17RB)を発現するように工学的に操作された細胞において、約2nM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する;
(e)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)において、約16nM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する;
(f)IL−25を過剰発現する哺乳動物において循環および/または肺IgEレベルを低減させる;
(g)IL−25を過剰発現する哺乳動物において杯細胞化生を低減させる;
(h)表1に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)内に含有される3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含む;または
(i)表1に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)内に含有される3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む
のうちの2つまたはそれ超を示す、抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
(a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244および260からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246および262からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248および264からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252および268からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254および270からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256および272からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む、抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
(a)配列番号100、116、132、および180からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号102、118、134、および182からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号104、120、136、および184からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号108、124、140、および188からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号110、126、142、および190からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号112、128、144、および192からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む、抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
「インターロイキン−25」、「IL−25」などの表現は、「IL−17E」としても公知であり、受託番号NP_073626.1のアミノ酸残基33から177に記載のアミノ酸配列を含むヒトサイトカイン(別の種由来であるという指示がない限り)を指す。myc−myc−ヘキサヒスチジンタグを含有するヒトIL−25は、配列番号273(アミノ酸残基1〜145は、シグナル配列非含有のヒトIL−25であり、アミノ酸残基146〜173は、myc−myc−ヘキサヒスチジンタグである)として示される。配列番号274(アミノ酸残基1〜144は、M.fascicularisのIL−25であり、アミノ酸残基145〜172は、myc−myc−ヘキサヒスチジンタグである)として示される、myc−myc−ヘキサヒスチジンタグを含有するサルIL−25(受託番号XP_001107906.2のアミノ酸33〜176);配列番号275(アミノ酸残基1〜153は、マウスIL−25であり、アミノ酸残基154〜181は、myc−myc−ヘキサヒスチジンタグである)として示される、myc−myc−ヘキサヒスチジンタグを含有するマウスIL−25(受託番号NP_542767.1のアミノ酸17〜169);および配列番号276(アミノ酸残基1〜153は、ラットIL−25であり、アミノ酸残基154〜181はmyc−myc−ヘキサヒスチジンタグである)として示される、myc−myc−ヘキサヒスチジンタグを含有するラットIL−25(受託番号NP_001178936.1のアミノ酸残基17〜169)を含む、追加のIL−25タンパク質が本明細書に記載される。
本発明は、pH依存性結合特徴を有する抗IL−25抗体を含む。例えば、中性pHと比較して酸性pHにおいて本発明の抗IL−25抗体はIL−25への結合の低下を示し得る。あるいは、中性pHと比較して酸性pHにおいて本発明の抗IL−25抗体はIL−25への結合の増強を示し得る。「酸性pH」という表現は、約6.2未満、例えば、約6.0、5.95、5,9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0、またはそれ未満のpH値を含む。本明細書で使用される場合、「中性pH」という表現は、約7.0〜約7.4のpHを意味する。「中性pH」という表現は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、および7.4のpH値を含む。
本発明のある特定の実施形態によると、FcRn受容体への抗体結合を例えば中性pHと比較して酸性pHにおいて増強するまたは減少させる1つまたは複数の変異を含むFcドメインを含む抗IL−25抗体が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2領域またはCH3領域に変異を含む抗IL−25抗体を含み、ここで、変異(複数可)により、酸性環境(例えば、pHが約5.5〜約6.0の範囲のエンドソーム内)におけるFcドメインのFcRnに対する親和性が増大する。そのような変異により、動物に投与した際、抗体の血清半減期の増大をもたらすことができる。そのようなFc改変の非限定的な例としては、例えば、250位(例えば、EまたはQ);250位および428位(例えば、LまたはF);252位(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254位(例えば、SまたはT)、および256位(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)における改変;または、428位および/もしくは433位(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)および/もしくは434位(例えば、H/FまたはY)における改変;または250位および/もしくは428位における改変;または、307位もしくは308位(例えば、308F、V308F)、および434位における改変が挙げられる。一実施形態では、改変は、428L(例えば、M428L)および434S(例えば、N434S)改変;428L、259I(例えば、V259I)、および308F(例えば、V308F)改変;433K(例えば、H433K)および434(例えば、434Y)改変;252、254、および256(例えば、252Y、254T、および256E)改変;250Qおよび428L改変(例えば、T250QおよびM428L);ならびに307および/または308改変(例えば、308Fまたは308P)を含む。
本発明は、25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約120pM未満のKDでヒトIL−25に結合する抗IL−25抗体を含む。ある特定の実施形態によると、本発明は、約100pM未満、約90pM未満、約80pM未満、約70pM未満、約60pM未満、約50pM未満、約40pM未満、約30pM未満、約20pM未満、約18pM未満、約16pM未満、約14pM未満、または約12pM未満のKDでヒトIL−25に結合する抗IL−25抗体を含む。
本発明の抗体が結合するエピトープは、IL−25タンパク質の3個またはそれ超(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個またはそれ超)のアミノ酸の単一の連続した配列からなり得る。あるいは、エピトープは、IL−25の複数の連続していないアミノ酸(またはアミノ酸配列)からなり得る。一部の実施形態では、エピトープは、IL−25受容体と相互作用するIL−25の表面上またはその近くに配置されている。他の実施形態では、エピトープは、IL−25受容体と相互作用しないIL−25の表面上またはその近くに配置されており、例えば、抗体がこのようなエピトープに結合したときにIL−25とその受容体との相互作用に干渉しないIL−25の表面上の位置に配置されている。
本発明の抗IL−25抗体は、完全ヒト、しかし天然には生じない抗体であってよい。完全ヒトモノクローナル抗体を含めたモノクローナル抗体を生成するための方法は当技術分野で公知である。任意のそのような公知の方法を、本発明に関してヒトIL−25に特異的に結合するヒト抗体を作製するために使用することができる。
本発明の抗IL−25抗体および抗体断片は、記載されている抗体のアミノ酸配列からは変動するが、ヒトIL−25に結合する能力は保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのようなバリアント抗体および抗体断片は、親配列と比較して1個または複数のアミノ酸の付加、欠失、または置換を含むが、記載されている抗体の生物学的活性と基本的に等価な生物学的活性を示す。同様に、本発明の抗IL−25抗体をコードするDNA配列は、開示されている配列と比較して1つまたは複数のヌクレオチドの付加、欠失、または置換を含む配列を包含するが、本発明の抗IL−25抗体または抗体断片と基本的に生物学的に等価である抗IL−25抗体または抗体断片をコードする。そのようなバリアントアミノ酸およびDNA配列の例は上に考察されている。
本発明は、ある特定の実施形態によると、ヒトIL−25に結合するが他の種由来のIL−25に結合しない抗IL−25抗体を提供する。本発明はまた、ヒトIL−25および1種または複数の非ヒト種由来のIL−25に結合する抗IL−25抗体も含む。例えば、本発明の抗IL−25抗体は、ヒトIL−25に結合してもよく、場合によって、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル(cynomologous)、マーモセット、アカゲザルまたはチンパンジーのIL−25の1種または複数に結合してもよく、または結合しなくてもよい。本発明のある特定の例示的な実施形態によると、ヒトIL−25およびカニクイザル(例えば、Macaca fascicularis)のIL−25に特異的に結合する抗IL−25抗体が提供される。本発明の他の抗IL−25抗体は、ヒトIL−25に結合するが、カニクイザルのIL−25と結合しないかまたは弱くしか結合しない。
本発明の抗体は、単一特異性または多重特異性(例えば、二重特異性)であり得る。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよく、1つ超の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合性ドメインを含有してもよい。例えば、Tuttら、1991年、J. Immunol. 147巻:60〜69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol. 22巻:238〜244頁を参照されたい。本発明の抗IL−25抗体は、別の機能分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質に連結するか、またはそれと同時発現させることができる。例えば、抗体またはその断片を別の抗体または抗体断片などの1つまたは複数の他の分子実体に機能的に連結して(例えば、化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合性の会合またはその他によって)、第2の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体を作出することができる。
本発明は、本発明の抗IL−25抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および移行、送達、耐性の改善をもたらす他の薬剤などを用いて製剤化する。多数の適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集において見いだすことができる:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(陽イオン性または陰イオン性)を含有する小胞(LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CAなど)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト剤、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998年)J Pharm Sci Technol 52巻:238〜311頁も参照されたい。
本発明は、それを必要とする被験体に、抗IL−25抗体を含む治療組成物を投与することを含む方法を含む。治療組成物は、本明細書に開示された抗IL−25抗体またはその抗原結合性断片のいずれか、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい。
本発明は、本明細書に記載の抗IL−25抗体のいずれかを、1種または複数の追加の治療的に活性な構成成分と組み合わせて含む組成物および治療製剤、ならびにこのような組合せを、それを必要とする被験体に投与することを含む処置方法を含む。
本発明のある特定の実施形態によると、抗IL−25抗体(または抗IL−25抗体と本明細書で言及されている追加的な治療的に活性な薬剤のいずれかの組合せを含む医薬組成物)の複数回用量を、規定の時間経過にわたって被験体に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、被験体に、本発明の抗IL−25抗体の複数回用量を逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、抗IL−25抗体の各用量を被験体に異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)をあけた異なる日に投与することを意味する。本発明は、患者に、単一の初回用量の抗IL−25抗体、その後、1または複数の二次用量の抗IL−25抗体、および任意選択でその後に1または複数の三次用量の抗IL−25抗体を逐次的に投与することを含む方法を含む。
本発明の抗IL−25抗体は、例えば、診断目的で試料中のIL−25またはIL−25発現細胞を検出および/または測定するためにも使用することができる。例えば、抗IL−25抗体またはその断片は、IL−25の異常な発現(例えば、過剰発現、過少発現、発現の欠如など)によって特徴付けられる状態または疾患を診断するために使用することができる。IL−25に関する例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得た試料を本発明の抗IL−25抗体と接触させることを含んでよく、ここで、抗IL−25抗体は、検出可能な標識もしくはレポーター分子で標識される。あるいは、標識されていない抗IL−25抗体を診断への適用においてそれ自体が検出可能に標識された二次抗体と組み合わせて使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35S、または125Iなどの放射性同位元素;フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミンなどの蛍光もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼなどの酵素であってよい。試料中のIL−25を検出または測定するために使用することができる特定の例示的なアッセイとしては、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、および蛍光活性化細胞選別(FACS)が挙げられる。
VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリン重鎖およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む工学的に操作されたマウス)を組換えヒトIL−25(R&D Systems、カタログ番号1258)で免疫化することによって抗IL−25抗体を得た。IL−25特異的イムノアッセイによって抗体免疫応答をモニタリングした。所望の免疫応答が達成されたら、脾細胞を回収し、マウス骨髄腫細胞と融合させることにより、それらの生存能力を保存してハイブリドーマ細胞株を形成した。ハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、IL−25特異的な抗体を産生する細胞株を同定した。この技法を使用して、数種の抗IL−25キメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメインおよびマウス定常ドメインを有する抗体)を得た。加えて、US2007/0280945A1で記載されるようにして、数種の完全ヒト抗IL−25抗体を、骨髄腫細胞に融合させずに抗原陽性B細胞から直接単離した。
表1は、本発明の選択された抗IL−25抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域およびCDRのアミノ酸配列識別子を示す。対応する核酸配列識別子を表2に記載する。
コンパレーター抗IL25抗体を、比較目的で以下の実験に含めた。特に、「コンパレーターI」は、US8,658,169に記載の「RH2.5_R71V」の対応するドメインのアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変ドメインを有する抗IL−25抗体である。
精製された抗IL−25抗体へのIL−25結合の平衡解離定数(KD値)を、Biacore 4000機器(GE Healthcare)でのリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイを使用して決定した。ポリクローナルウサギ抗マウス抗体(GE Healthcare、#BR−1008−38)またはモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE Healthcare、#BR−1008−39)のいずれかとのアミンカップリングによってBiacoreセンサー表面を誘導体化して、異なる定常領域と共に発現された抗IL−25抗体を捕捉した。全てのBiacore結合研究を、HBSTランニング緩衝液(0.01MのHEPES pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%v/vの界面活性物質P20)中で実行した。全てのIL−25試薬を、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させた(本明細書では、「IL−25−MMH」と称する)。HBSTランニング緩衝液(100nM〜3.7nMの範囲、3倍希釈)中で調製された、様々な濃度のヒトIL−25−MMH(配列番号273)、サルIL−25−MMH(配列番号274)、マウスIL−25−MMH(配列番号275)およびラットIL−25−MMH(配列番号276)を、抗IL−25抗体が捕捉された表面の全体に30μL/分の流量で注射した。捕捉されたモノクローナル抗体のそれぞれに対する全てのIL−25−MMH試薬の会合を4分間モニタリングし、HBSTランニング緩衝液中でのそれらの解離を10分間モニタリングした。以下の表で示されたように、全ての結合動態実験を25℃または37℃のいずれかで実行した。動態結合速度定数(ka)および解離速度定数(kd)を、Scrubber 2.0cカーブフィッティングソフトウェアを使用してリアルタイムのセンサーグラムを1:1の結合モデルにあてはめることによって決定した。結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を、KD(M)=kd/kaおよびt1/2(分)=(ln2/(60×kd)として動態速度定数から計算した。表3から10に、25℃および37℃における抗IL−25抗体へのヒト、サル、マウスおよびラットIL−25−MMHの結合の結合動態パラメータを示す。(「NB」は、試験された実験条件下で結合が観察されなかったことを示す;「IC」は、抗mFc表面への非特異的なバックグラウンド結合による決定的ではない結合を示す)。
抗IL−25モノクローナル抗体間の結合の競合を、Octet QK384バイオセンサー(Pall ForteBio Corp.)でのリアルタイムの標識非含有バイオレイヤーインターフェロメトリーアッセイを使用して決定した。
ヒトIL−25の天然受容体の1つであるヒトIL−17RBへのヒトIL−25の結合を遮断する抗IL−25抗体の能力を、競合サンドイッチELISAで測定した。
IL−25媒介性細胞シグナル伝達を検出して、in vitroにおいて本発明の抗IL−25抗体がIL−25のシグナル伝達を遮断する程度を測定するために、バイオアッセイを開発した。
末梢血単核細胞(PBMC)を使用した初代細胞ベースのアッセイを使用して、本発明の抗IL−25抗体の遮断能力をさらに評価した(Rickelら、The Journal of Immunology、2008年、181巻(6号)4299〜4310頁を参照されたい)。
流体力学的DNA送達(HDD)によって、ヒトIL−25を野生型(WT)マウス中で過剰発現させた。HDD実験のために、WTマウスに、25μgの全長ヒトIL−25を発現するプラスミド(NM_022789.3;hIL−25、加えて配列番号277(DNA)および配列番号278(タンパク質)を参照されたい)または25μgのコード配列を欠失した同じプラスミド(空ベクター)のいずれかを注射した。hIL−25プラスミドが注射されたマウスの部分集合に、HDD注射の3日前、HDD注射の日、次いでHDD注射の2日後および4日後に、IL−25抗体、または一致する用量のアイソタイプ対照抗体のいずれかを皮下注射した。HDD注射の7日後にマウスを屠殺し、血液および肺を収集した。血清IgEレベルを、ELISAによって定量し、肺好酸球増加症を、コラゲナーゼ処理後に肺に浸潤した細胞の単離およびフローサイトメトリーによって評価し、杯細胞化生を、過ヨウ素酸シッフ(PAS)で染色された肺切片の定量化によって評価した。
血液試料を、27G1/2の1ml TBシリンジ(BD、#309306)を使用した末端心臓穿刺(terminal cardiac puncture)を介して各マウスから収集し、収集した血液を、BD Microtainer(登録商標)血清セパレーターチューブ(BD、#365956)に入れた。遠心分離後、血清を収集し、続いて新しいチューブに移した。
放血後、各マウスから右肺の尾側葉(caudal lobe)を取り出し、およそ2〜3mmのサイズのさいの目に切断し、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Gibco、#14025)で希釈した20μg/mLのDNアーゼ(Roche、#10104159001)および0.7U/mLのリベラーゼTH(Roche、#05401151001)の溶液を含有するチューブに入れ、これを37℃の水浴中で20分間インキュベートし、5分ごとにボルテックスした。エチレンジアミン四酢酸(Gibco、#15575)を10mMの最終濃度で添加することによって反応を止めた。それに続いて、gentle MACS dissociator(登録商標)(Miltenyi Biotec、#130−095−937)を使用して各肺を解離させ、次いで70μmフィルターを通過させて濾過して、遠心分離した。得られた肺ペレットを1mLの1×赤血球溶解緩衝液(Sigma、#R7757)に再懸濁して、赤血球を除去した。室温で3分間インキュベートした後、3mLの1×DMEMを添加して、赤血球溶解緩衝液を失活させた。次いで細胞懸濁物を遠心分離し、得られた細胞ペレットを5mLのMACS緩衝液(オートMACSランニング緩衝液;Miltenyi Biotec、#130−091−221)中に再懸濁した。再懸濁した試料を70μmフィルターを通過させて濾過し、1ウェル当たり1×106個の細胞を96ウェルのV底プレート中でプレーティングした。次いで細胞を遠心分離し、ペレットを1×PBS中で洗浄した。2回目の遠心分離の後、細胞の生存率を決定するために、細胞ペレットを、1×PBSにて1:1000で希釈した100μLのLIVE/DEAD(登録商標)Fixable Aqua Dead Cell Stain(Life Technologies、#L34957)中に再懸濁して、遮光しながら室温で20分間インキュベートした。1×PBSで1回洗浄した後、10μg/mLの精製したラット抗マウスCD16/CD32 Fcブロック、(Clone:2.4G2;BD Biosciences、#553142)を含有するMACS緩衝液の溶液中で、4℃で10分間、細胞をインキュベートした。細胞を1回洗浄し、次いでMACS緩衝液で希釈した適切な抗体混合物(表17で記載される)中で、遮光しながら4℃で30分間インキュベートした。抗体のインキュベーション後、細胞をMACS緩衝液中で2回洗浄して、BD cytofix(BD Biosciences、#554655)に再懸濁し、次いで遮光しながら4℃で15分間インキュベートした。それに続いて細胞を洗浄し、MACS緩衝液に再懸濁し、次いでフローサイトメトリーによって好酸球を分析するためにBD FACSチューブ(BD Biosciences、#352235)に移した。
放血後、各マウスから左肺を取り出し、5mLの1×リン酸緩衝食塩水中の4%(w/v)パラホルムアルデヒド溶液(Boston Bioproducts、#BM−155)を含有するチューブに入れ、室温で少なくとも24時間貯蔵した。次いで肺試料の水分を吸い取って乾燥させ、70%エタノールを含有するチューブに移した。パラフィン包埋、切片化および過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色のために、試料をHistoserv,Inc(Germantown、MD)に送った。
関連するin vivoモデルにおけるIL−25の役割を決定するために、慢性的なイエチリダニアレルゲン(HDM)によって誘導された肺の炎症の研究を、野生型マウス(WT)およびマウスIL−25の欠失についてホモ接合型であるマウス(IL−25KOマウス)の両方で実行した。
放血後、各マウスから右肺の尾側葉を取り出し、およそ2〜3mmのサイズのさいの目に切断し、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Gibco、#14025)で希釈した20μg/mLのDNアーゼ(Roche、#10104159001)および0.7U/mLのリベラーゼTH(Roche、#05401151001)の溶液を含有するチューブに入れ、これを37℃の水浴中で20分間インキュベートし、5分ごとに反転させた。エチレンジアミン四酢酸(Gibco、#15575)を10mMの最終濃度で添加することによって反応を止めた。それに続いて、gentleMACS dissociator(登録商標)(Miltenyi Biotec、#130−095−937)を使用して各肺を解離させ、次いで70μmフィルターを通過させて濾過して、遠心分離した。得られた肺ペレットを1mLの1×赤血球溶解緩衝液(Sigma、#R7757)に再懸濁して、赤血球を除去した。室温で3分間インキュベートした後、3mLのMACS緩衝液(オートMACSランニング緩衝液;Miltenyi Biotec、#130−091−221)を添加して、赤血球溶解緩衝液を失活させた。次いで細胞懸濁物を遠心分離し、得られた細胞ペレットを5mLのMACS緩衝液中に再懸濁した。再懸濁した試料を70μmフィルターを通過させて濾過し、1ウェル当たり1×106個の細胞を96ウェルのV底プレート中でプレーティングした。次いで細胞を遠心分離し、ペレットを1×PBS中で洗浄した。2回目の遠心分離の後、細胞の生存率を決定するために、細胞ペレットを、1×PBSにて1:1000で希釈した100μLのLIVE/DEAD(登録商標)Fixable Aqua Dead Cell Stain(Life Technologies、#L34957)中に再懸濁して、遮光しながら室温で20分間インキュベートした。1×PBSで1回洗浄した後、10μg/mLの精製したラット抗マウスCD16/CD32 Fcブロック、(Clone:2.4G2;BD Biosciences、#553142)を含有するMACS緩衝液の溶液中で、4℃で10分間、細胞をインキュベートした。細胞を1回洗浄し、次いでMACS緩衝液で希釈した適切な抗体混合物(表24で記載される)中で、遮光しながら4℃で30分間インキュベートした。抗体のインキュベーション後、細胞をMACS緩衝液中で2回洗浄して、BD cytofix(BD Biosciences、#554655)に再懸濁し、次いで遮光しながら4℃で15分間インキュベートした。それに続いて細胞を洗浄し、MACS緩衝液に再懸濁し、次いでフローサイトメトリーによって好中球およびリンパ球を分析するためにBD FACSチューブ(BD Biosciences、#352235)に移した。
放血後、各マウスから右肺の頭側葉(cranial lobe)および中葉を取り出し、1×Haltプロテアーゼ阻害剤カクテル(Pierce、#78430)が補充された組織タンパク質抽出試薬(1×T−PER試薬;Pierce、#78510)の溶液を含有するチューブに入れた。全てのさらなるステップを氷上で実行した。T−PER試薬(プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する)の体積を、各試料に組織とT−PERとの比が1:7.5(w/v)に一致するように調整した。肺試料を、チューブ中で使い捨ての乳棒(Argos Technologies、カタログ番号P9950−901)を使用して手動でホモジナイズした。得られた溶解産物を遠心分離して、残屑をペレット化した。可溶性タンパク質抽出物を含有する上清を新しいチューブに移し、さらなる分析まで4℃で貯蔵した。
Claims (42)
- ヒトインターロイキン−25(IL−25)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、以下の特徴:
(a)完全ヒトモノクローナル抗体である;
(b)25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約120pM未満のKDでヒトIL−25に結合する;
(c)25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約105分超の解離半減期(t1/2)でヒトIL−25に結合する;
(d)IL−25受容体(IL−17RA/IL−17RB)を発現するように工学的に操作された細胞において、約2nM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する;
(e)ヒト末梢血単核細胞(PBMC)において、約16nM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する;
(f)IL−25を過剰発現する哺乳動物において循環および/または肺IgEレベルを低減させる;
(g)IL−25を過剰発現する哺乳動物において杯細胞化生を低減させる;
(h)表1に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)内に含有される3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含む;または
(i)表1に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)内に含有される3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む
のうちの2つまたはそれ超を示す、抗体またはその抗原結合性断片。 - 25℃または37℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約100pM未満のKDでヒトIL−25に結合する、請求項1に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 25℃または37℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約60pM未満のKDでヒトIL−25に結合する、請求項1または2に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 25℃または37℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約40pM未満のKDでヒトIL−25に結合する、請求項1から3のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 25℃または37℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約20pM未満のKDでヒトIL−25に結合する、請求項1から4のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約150分超のt1/2でヒトIL−25に結合する、請求項1から5のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約200分超のt1/2でヒトIL−25に結合する、請求項1から6のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約250分超のt1/2でヒトIL−25に結合する、請求項1から7のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 25℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約400分超のt1/2でヒトIL−25に結合する、請求項1から8のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- IL−25受容体(IL−17RA/IL−17RB)を発現するように工学的に操作された細胞において、約720pM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する、請求項1から9のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- IL−25受容体(IL−17RA/IL−17RB)を発現するように工学的に操作された細胞において、約500pM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する、請求項1から10のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- IL−25受容体(IL−17RA/IL−17RB)を発現するように工学的に操作された細胞において、約100pM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する、請求項1から11のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- ヒトPBMCにおいて、約2.0nM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する、請求項1から12のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- ヒトPBMCにおいて、約700pM未満のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する、請求項1から13のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- ヒトPBMCにおいて、約30pM〜約150pMの範囲のIC50でヒトIL−25のシグナル伝達を遮断する、請求項1から14のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- ヒトインターロイキン−25(IL−25)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、表1に記載される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)のアミノ酸配列対を含む参照抗体と、ヒトIL−25への結合について競合する、抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記参照抗体が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250および258/266からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項16に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- ヒトインターロイキン−25(IL−25)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、表1に記載される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)のアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じヒトIL−25上のエピトープに結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記参照抗体が、配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250および258/266からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項18に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 前記参照抗体が、配列番号98/106;114/122;130/138;および178/186からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項19に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- ヒトインターロイキン−25(IL−25)に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、(a)表1に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)と、(b)表1に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRとを含む、抗体またはその抗原結合性断片。
- (a)配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242および258からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDRと、(b)配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250および266からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRとを含む、請求項1から15または21のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
- (a)配列番号98、114、130および178からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDRと、(b)配列番号106、122、138および186からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRとを含む、請求項1から15または21から22のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号98/106;114/122;130/138;および178/186からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対のCDRを含む、請求項1から15または21から23のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242および258からなる群より選択されるHCVRアミノ酸配列を含む、請求項1から15または21から24のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250および266からなる群より選択されるLCVRアミノ酸配列を含む、請求項1から15または21から25のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242および258からなる群より選択されるHCVRアミノ酸配列と、配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250および266からなる群より選択されるLCVRアミノ酸配列とを含む、請求項1から15または21から26のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250および258/266からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項1から15または21から27のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
- (a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244および260からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246および262からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248および264からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252および268からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254および270からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256および272からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む、請求項1から15または21から28のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - (a)配列番号100、116、132、および180からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号102、118、134、および182からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号104、120、136、および184からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号108、124、140、および188からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号110、126、142、および190からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号112、128、144、および192からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む、請求項1から15または21から29のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。 - (a)配列番号100、102、104、108、110、112;(b)配列番号116、118、120、124、126、128;(c)配列番号132、134、136、140、142、144;および(d)配列番号180、182、184、188、190、192からなる群より選択される6つのCDRのセットを含む、請求項1から15または21から30のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 請求項1から15または21から31のいずれかに記載の抗体または抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- インターロイキン−25(IL−25)の活性または発現に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする被験体に請求項32に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患または前記障害が、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球増多症候群、移植片対宿主疾患、アトピー性皮膚炎(AD)、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、関節炎、ブドウ膜炎、心臓血管疾患、疼痛、多発性硬化症、狼瘡、脈管炎、慢性特発性じんましんおよび好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ−ストラウス症候群)からなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記喘息が、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、重症難治性喘息、喘息の増悪、ウイルス誘発性喘息またはウイルス誘発性喘息の増悪、ステロイド抵抗性喘息、ステロイド感受性喘息、好酸球性喘息または非好酸球性喘息、および気道炎症または気道過敏症(AHR)によって特徴付けられる他の関連障害からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記COPDが、タバコの煙、大気汚染、職業性の化学物質、アレルギーまたは気道過敏症に一部関連する、またはそれによって引き起こされる疾患または障害である、請求項34に記載の方法。
- 前記ADが、表皮バリアの機能不全、アレルギー、または放射線曝露に一部関連する、またはそれによって引き起こされる、請求項34に記載の方法。
- 前記アレルギーが、食物、花粉、カビ、チリダニ、動物、または動物の鱗屑に対するものである、請求項37に記載の方法。
- 前記IBDが、潰瘍性大腸炎、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、および大腸または結腸の粘膜層の炎症によって特徴付けられる他の障害からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記関節炎が、変形性関節症、関節リウマチおよび乾癬性関節炎からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、第2の治療剤と組み合わせて患者に投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、コルチコステロイド(吸入または外用)、免疫抑制剤(例えば、シクロホスファミド)、抗コリン剤(例えば、チオトロピウム)、ムスカリン作用剤(例えば、グリコピロニウム)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト)、ベータ遮断薬、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アザチオプリン、メトトレキセート、クロモリンナトリウム、プロテイナーゼ阻害剤、気管支拡張薬、ベータ−2−アゴニスト、抗ヒスタミン剤、エピネフリン、うっ血除去剤、ロイコトリエン阻害剤、肥満細胞阻害剤、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)アンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IgEアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、IL−4またはIL−4Rアンタゴニスト、IL−13またはIL−13Rアンタゴニスト、IL−4/IL−13デュアルアンタゴニスト、IL−5アンタゴニスト、IL−6またはIL−6Rアンタゴニスト、IL−8のアンタゴニスト、IL−9アンタゴニスト、IL−12/23アンタゴニスト、IL−22アンタゴニスト、IL−17アンタゴニスト、IL−31アンタゴニスト、IL−33アンタゴニスト、経口PDE4阻害剤、およびIL−25に対する異なる抗体からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
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