KR20210087487A - 항-il-25 항체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (인간) IL-25에 대한 항-IL-25 항체; 그러한 항체를 암호화하는 핵산; 그러한 항체를 포함하는 조성물, 및 특히 제약학적 조성물; 및 그러한 항체 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (인간) IL-25에 대한 항-IL-25 항체; 그러한 항체를 암호화하는 핵산; 그러한 항체를 포함하는 조성물, 및 특히 제약학적 조성물; 및 그러한 항체 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
IL-25는 주로 IL-17E로서 알려져 있고, 염색체 14에 의해 암호화되며, 117개의 아미노산을 함유하는 20 KDa 단백질이다. 사이토카인 IL-17 패밀리는 6개의 구성원: IL-17A 내지 IL-17F로 이루어지며, 그 중에서 IL-25(즉, IL-17E)는 특유한 구조 및 기능을 가지고 있다(Iwakura Y, et al., Immunity 2011; 34: 149-162; Chang SH, Dong C. Cell Signal 2011; 23: 1069-1075). IL-25의 수용체(IL-17BR)는 주요 Th2 세포에서 고도로 발현된다(Rouvier E, et al., J. Immunol., 1993; 150:5445-5456). IL-25는 적응성 면역 반응(adaptive immune responses)의 내부 안전성을 조절하여, 알레르기 질환이 시작되도록 유도하고 폐 점막 세포 및 섬유모세포(fibroblast)의 자극에서 역할을 한다. IL-25는 또한 다른 사이토카인의 생성에 대해 몇몇 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 인간 및 마우스에서 IL-25의 생성 또는 동물에게 IL-25의 주입은 IL-4, IL-5, 및 IL-13을 포함한 고농도의 Th2 사이토카인의 생성을 초래하였다. 파일럿 연구들은 IL-25의 mRNA가 Th2 세포에서 고도로 발현하는 것을 보여주었다. 연구자 그룹들은 IL-25가 알레르기 염증에 관여하는 강력한 염증성 사이토카인 단백질인 것을 개진하였다(Fort MM, et al., Immunity 2001; 15:985-995, Pan G, et al., J. Immunol., 2001; 167:6559-6567; Kim M, et al., Blood, 2002; 100: 2330-2340).
대부분의 알레르기 질환은 제2형 면역 체계의 불규칙성으로부터 유발된다. 여러 연구는 Th2 세포 및 점막 세포, 대식세포, 호산성 세포, 호염기성 세포, 및 폐 상피 세포가 IL-25의 숨겨진 생산자인 것을 확인하였다(Rouvier E, et al. J. Immunol, 1993, 150: 5445-5456). 천식(asthma)의 마우스 모델에서 IgE와 관련된 유방 세포의 활성화 후에, IL-25와 IgE 사이에 횡적 관계(transverse relationship)가 관찰되었다. 그러한 발견에 따라, 천식 환자에서 최고 생성은 폐 감염 후 24시간 후에 볼 수 있었다. 기도 대식세포에 의한 IL-25의 생성은 폐의 염증 반응의 조절에서 역할을 할 것으로 제안되었다(Wangy YH, et al., J. Exp Med. 2007; 204:1837-47).
호흡기 세포융합 바이러스(RSV; Respiratory Syncytial Virus)는 아동에서의 천식의 진행 위험을 증가시킨다. 현재까지, 여러 연구가 RSV를 앓고 있는 아동의 NK 세포의 결핍 및 감소의 영향에 대해 수행되어 왔다. 그러나, 중요한 문제는 어떻게 RSV 감염에서 NK 세포 수의 감소가 INF-α 생성의 억제, Th2의 진행, 및 IL-25의 증가를 유도하고, 궁극적으로는 알레르기 질환(allergic diseases)을 초래하는가 이다(Simoes EA, et al., Lancet. 1999; 354:847-52). 2010년에 Gerard Aie 등에 의해 수행된 연구조사는 Th2 반응의 증가 및 호흡기 상피 세포로부터 유래된 IL-25의 영향이 DC 세포 상에서 들쭉날쭉한 노치 리간드의 발현, 염증, 및 천식을 증강시킨 것을 나타냈다(Gerard E Kaiko, et al., J Immunol. 2010;185:4681-4689).
나아가, 일부 인간 연구에서, 순차적인 단일 및 이중 면역염색이 사용되어, 알레르겐 흡입 도전(challenge) 전과 24시간 후에 천식이 있는 가벼운 아토피 대상체(n= 5-10)로부터의 기관지 생검 및 알레르겐(allergen) 표피하 주사 후 최대 72시간 후에 아토피 대상체(n=5-10)로부터의 피부 생검에서, IL-25 및 IL-25R 면역반응 세포의 수 및 표현형이 평가되었다. 결과는 IL-25 면역반응성이 기준선에서 두 장기의 대부분의 표피 세포에 의해 발현되었고, 도전에 의해 추가로 증대되지 않았음을 보여주었다. IL-25R 면역반응 세포는 도전 전 또는 후에 표피에서 드물었다. 알레르겐 도전은 IL-25의 상당히(P < 0.01) 증가된 발현 및 두 장기의 점막하에서의 IL-25R 면역반응성과 관련이 있었다. IL-25 면역반응성은 호산구, 비만 세포, 및 내피 세포와 공동 국지화되는(colocalized) 반면, IL-25R 면역반응성은 호산구, 비만 세포, 내피 세포, 및 T 림프구와 공동 국지화되었다. 두 장기에서 모두, IL-25 발현의 증가와 후기 단계 알레르겐 유도된 임상 반응의 크기 사이에 상관관계가 관찰되었다(Corrigan CJ, et al., J. Allergy Clin Immunol, 2011; 128: 117-124).
유방암(breast cancer)의 발달 중에, 신생 간질(neoplastic strom)에서 백혈구의 증가된 존재는 질환 진행과 평행한다; 그러나, 유방에서 종양전 대비(versus) 항종양 면역을 조절하는 데 있어서 백혈구의 기능적 중요성은 잘 이해되지 않은 채로 남아 있다. 유방 발암의 MMTV-PyMT 모델을 사용하여, IL-4-발현 CD4+ T 림프구가 종양-관련 CD11b+Gr1-F4/80+ 대식세포의 표현형 및 이펙터 기능을 직접 조절함으로써 유방 선암종(mammary adenocarcinomas)의 침습 및 후속 전이를 간접적으로 촉진하고 결국 악성 유방 상피 세포에서 표피 성장 인자 수용체 신호전달의 활성화를 통해 전이를 증강시키는 것이 입증되었다. 함께, 이들 데이터는 항종양 후천적 면역 프로그램이 종양전 미세환경에서 강탈되고 대신 상피 세포 거동을 조절하는 데 기능적으로 관여하는 선천성 면역 체계의 세포 구성요소와 맞물림으로써 악성을 촉진하는 것을 나타낸다(DeNardo DG, et al., Cancer cell, 2009, 16: 91-102). 함께 고려하면, 이 사이토카인은 또한 천식 및 자가면역 질환(autoimmune diseases)에서 알레르기 염증의 생성뿐만 아니라 암(cancer)의 치료에서 역할을 한다.
한 측면으로, 본 발명은 쥐과 항-IL-25 단클론성 항체 18H3을 포함한, 인간 IL-25에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 제공한다. 보다 구체적으로, 발명은 (i) (인간) IL-25에 대한 결합에 대해 쥐과 항체 18H3과 경합하고; 및/또는 (ii) 18H3과 동일한 (인간) IL-25 상의 에피토프에 결합하며; 및/또는 (iii) (인간) IL-25에 대한 18H3의 결합을 교차 차단(cross-block)하는 항체에 관한 것이다.
다른 측면으로, 본 발명은 발명에 따르는 항체를 암호화하는 분리된 핵산을 제공한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 상기에서 설명된 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또한 추가의 측면으로, 본 발명은 항체가 생성되도록 상기에서 설명된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 발명에 따르는 항체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 또한 발명에 따르는 항체 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 유효량의 발명에 따르는 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 발명에 따르는 항체의 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
[1] (i) (인간) IL-25에 대한 결합에 대해 쥐과 항체 18H3과 경합하고; 및/또는 (ii) 18H3과 동일한 (인간) IL-25 상의 에피토프에 결합하며; 및/또는 (iii) (인간) IL-25에 대한 18H3의 결합을 교차 차단하는 항-IL-25 항체.
[2] 상기 [1]에 따르는 항-IL-25 항체로서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 중쇄 가변 영역은:
a) (i) 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1) 또는 (ii) 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR1;
b) (i) 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2) 또는 (ii) 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR2; 및
c) (i) 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3) 또는 (ii) 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR3을 포함하고;
그리고
경쇄 가변 영역은:
a) (i) 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4) 또는 (ii) 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR1;
b) (i) 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5) 또는 (ii) 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR2; 및
c) (i) 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6) 또는 (ii) 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR3
을 포함하는 것인 항-IL-25 항체.
[3] 상기 [2]에 따르는 항-IL-25 항체로서, 중쇄 가변 영역은 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1)를 가지는 CDR1, 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2)를 가지는 CDR2 및 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3)를 가지는 CDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4)를 가지는 CDR1, 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5)를 가지는 CDR2 및 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6)를 가지는 CDR3을 포함하는 것인 항-IL-25 항체.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따르는 항-IL-25 항체로서, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예컨대 적어도 90% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 및/또는 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예컨대 적어도 90% 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 것인 항-IL-25 항체.
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따르는 항-IL-25 항체로서, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 또는 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 및/또는 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 또는 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항-IL-25 항체.
[6] 상기 [5]에 따르는 항-IL-25 항체로서,
i) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나;
ii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나;
iii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나;
iv) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나;
v) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나;
vi) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
vii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는
것인 항-IL-25 항체.
[7] 상기 [1]에 따르는 항-IL-25 항체로서, 단클론성 항체, 및/또는 쥐과, 인간화된 또는 키메라 항체, 바람직하게는 IgG 부류인 것인 항-IL-25 항체.
[8] 상기 [1]에 따르는 항-IL-25 항체로서, (인간) IL-25에 결합하는 항체 단편이며, 바람직하게는 Fv, Fab, Fab-SH, Fab'-SH, Fab', Fab-C, Fab'-C, Fab'-C-SH, Fab-C-SH, scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2; 디아바디들; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자(예컨대 scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 항-IL-25 항체.
[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 따르는 항체를 암호화하는 분리된 핵산.
[10] 상기 [9]의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
[11] 항체가 생성되도록 상기 [10]의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 항체의 제조 방법.
[12] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 항체 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
[13] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 항체, 상기 [9]의 핵산, 상기 [10]의 숙주 세포 또는 상기 [12]의 제약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하는 방법.
[14] 상기 [13]에 따르는 방법으로서, 대상체는 포유류, 바람직하게는 래트, 마우스, 원숭이, 또는 인간인 것인 방법.
[15] 상기 [13] 또는 [14]에 따르는 방법으로서, IL-25와 관련된 질환은 자가면역 장애(autoimmune disorders), 염증성 질환(inflammatory diseases) 또는 IgE, IL-4, IL-5 및/또는 IL-13이 과다발현/과다생성되는 암으로부터, 바람직하게는 알레르기(염증성) 질환으로부터, 보다 바람직하게는 천식(예컨대, 알레르기성 천식), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 아토피성 알레르기 질환(atopic allergic diseases), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 건초열(hay fever), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 습진(eczema), 식품 알레르기(food allergies), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 전신성 루푸스(systemic lupus), 골관절염(osteoarthritis) 또는 염증성 장 장애(inflammatory bowel disorder, IBD)로부터 선택되는 것인 방법.
[16] 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 항체, 상기 [9]의 핵산, 상기 [10]의 숙주 세포 또는 상기 [12]의 제약학적 조성물의 용도.
[17] 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 항체, 상기 [9]의 핵산, 상기 [10]의 숙주 세포 또는 상기 [12]의 제약학적 조성물.
본 발명에 따르는 항-IL-25 항체는 IL-25와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 질환은 과도한 또는 제어되지 않은 IL-25 생성/발현/활성과 관련될 수 있다.
도 1은 실시예 2에서 기술되는, 항-IL-25 항체의 발현 및 정제를 도시하며, VH1-1-VL1-2는 가변 중쇄 도메인(VH1-1) 및 가변 경쇄 도메인(VL1-2)에 의해 형성된 항체를 나타내고, 그러한 명명법은 다른 항체에 적용된다. 예를 들어, VH2-1-VL1-2는 VH2-1 및 VL1-2에 의해 형성된 항체를 나타내며, VH2-1-VL2-1은 VH2-1 및 VL2-1에 의해 형성된 항체를 나타내고, VH1-1-VL2-2는 VH1-1 및 VL2-2에 의해 형성된 항체를 나타내며, 그리고 VH1-2-VL2-1은 VH1-2 및 VL2-1에 의해 형성된 항체를 나타낸다.
도 2는 실시예 4에서 기술되는 것과 같이, ELISA에 의해 측정되는 바 항-IL-25 항체의 인간 IL-25(hII25-HIS)에 대한 결합을 도시한다. 인간 IgG1(hIgG1)이 대조군 항체로서 사용되었다. EC50/IC50 값은 GraphPad 프리즘에 의해 계산되었다.
도 3은 실시예 5에서 기술되는 것과 같이, 항-IL-25 항체가 인간 IL-25에 의해 자극된 염증성 사이토카인 CXCL1 생성을 차단하는 것을 도시한다. 인간 IgG1(hIgG1) 및 쥐과 IgG1(mIgG1)이 대조군 항체로서 사용되었다. EC50/IC50 값은 GraphPad 프리즘에 의해 계산되었다.
도 4는 실시예 6 및 7에서 기술되는 것과 같이, ELISA에 의해 측정되는 바, 항-IL-25 항체가 인간 IL-25에 결합하고 IL-17 패밀리의 다른 구성원과 교차 반응성을 갖지 않지만, 마우스 및 시노몰구스(cynomolgus) IL-25와 교차 반응성을 가지는 것을 도시한다. 도면에서 모(parental) 쥐과 mAb는 쥐과 18H3이다. 도면에서 "1121"은 VH1-1 및 VL2-1에 의해 형성된 항체를 나타내며, 도면에서 "2112"는 VH2-1 및 VL1-2에 의해 형성된 항체를 나타낸다. 인간 IgG1(hIgG1)이 대조군 항체로서 사용되었다. EC50/IC50 값은 GraphPad 프리즘에 의해 계산되었다.
도 5는 실시예 8에서 기술되는 것과 같이, 동물 체내에서 항-IL-25 항체의 생체내 효과를 도시한다.
도 2는 실시예 4에서 기술되는 것과 같이, ELISA에 의해 측정되는 바 항-IL-25 항체의 인간 IL-25(hII25-HIS)에 대한 결합을 도시한다. 인간 IgG1(hIgG1)이 대조군 항체로서 사용되었다. EC50/IC50 값은 GraphPad 프리즘에 의해 계산되었다.
도 3은 실시예 5에서 기술되는 것과 같이, 항-IL-25 항체가 인간 IL-25에 의해 자극된 염증성 사이토카인 CXCL1 생성을 차단하는 것을 도시한다. 인간 IgG1(hIgG1) 및 쥐과 IgG1(mIgG1)이 대조군 항체로서 사용되었다. EC50/IC50 값은 GraphPad 프리즘에 의해 계산되었다.
도 4는 실시예 6 및 7에서 기술되는 것과 같이, ELISA에 의해 측정되는 바, 항-IL-25 항체가 인간 IL-25에 결합하고 IL-17 패밀리의 다른 구성원과 교차 반응성을 갖지 않지만, 마우스 및 시노몰구스(cynomolgus) IL-25와 교차 반응성을 가지는 것을 도시한다. 도면에서 모(parental) 쥐과 mAb는 쥐과 18H3이다. 도면에서 "1121"은 VH1-1 및 VL2-1에 의해 형성된 항체를 나타내며, 도면에서 "2112"는 VH2-1 및 VL1-2에 의해 형성된 항체를 나타낸다. 인간 IgG1(hIgG1)이 대조군 항체로서 사용되었다. EC50/IC50 값은 GraphPad 프리즘에 의해 계산되었다.
도 5는 실시예 8에서 기술되는 것과 같이, 동물 체내에서 항-IL-25 항체의 생체내 효과를 도시한다.
구현예의 설명
발명이 열거된 구현예와 함께 기술되겠지만, 그것은 발명을 그런 구현예로 한정하려고 의도된 것이 아님이 이해될 것이다. 그 반대로, 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형, 및 동등물을 포함하는 것으로 의도된다. 기술분야에 숙련된 사람은 본 발명의 실시에 사용될 수 있을, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 어떤 식으로도 기술된 방법 및 물질에 제한되지 않는다.
I. 정의
단어 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하는(including)", 및 "포함한다"는 본 명세서 및 청구범위에서 사용될 때 기재된 특징, 정수, 구성요소, 또는 단계의 존재를 명시하기 위해 의도되지만, 그것들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 구성요소, 단계, 또는 그것들의 그룹의 존재 또는 첨가를 배제하지 않는다.
"친화도"는 분자(예컨대, 항체)의 단일 결합 부위와 그것의 결합 파트너(예컨대, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 합의 강도를 나타낸다. 다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바, "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원(예컨대, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유의 결합 친화도를 나타낸다. 분자 X의 그것의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(Kd)에 의해 표시될 수 있다. 친화도는 본원에 기술된 것을 포함한, 기술분야에 알려져 있는 일반적 방법에 의해 측정될 수 있다.
용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중 특이적 항체(예컨대, 이중 특이적 항체), 및 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함한, 다양한 항체 구조를 포함하며, 이로 한정되지 않는다.
용어 "항-IL-25 항체" 및 "IL-25에 결합하는 항체"는 항체가 IL-25를 표적화하는 데 있어 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 IL-25에 결합할 수 있는 항체를 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-IL-25 항체의 미관련(unrelated), 비-IL-25 단백질에 대한 결합 정도는, 예컨대 SPR에 의해 측정되는 바 항체의 IL-25에 대한 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, IL-25에 결합하는 항체는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤5 nm, ≤4 nM, ≤3 nM, ≤2 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM(예컨대, 10-8 M 이하, 예컨대 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(KD)를 가진다. 특정 구현예에서, 항-IL-25 항체는 상이한 종(예컨대, 마우스, 인간, 및 시노몰구스 원숭이)으로부터의 IL-25 중에서 보존된 IL-25의 에피토프에 결합한다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부를 포함하고 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체 이외의 분자를 나타낸다. 항체 단편의 예로는 Fv, Fab, Fab-SH, Fab'-SH, Fab', Fab-C, Fab'-C, Fab'-C-SH, Fab-C-SH, scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2; 디아바디들; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자(예컨대 scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체를 들 수 있으며, 이로 한정하지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "Fab"는 CH1 도메인, 또는 경쇄 불변 영역과 이황화 결합을 형성하기에 충분한 CH1 도메인의 부분을 포함하지만, CH2 도메인 또는 CH3 도메인을 함유하지 않는 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바, Fab는 힌지 영역의 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 그러므로, 본원에서 사용되는 바, 용어 "Fab"는 Fab' 항체를 포함한다. Fab는 추가적인 비천연(non-native) 아미노산, 예컨대 C-말단 시스테인을 포함할 수 있고, 그 경우 그것은 Fab-C로서 언급될 수 있다. 하기에서 논의되는 것과 같이, 용어 Fab-C는 또한 C-말단에 천연 시스테인을 포함한, 힌지 영역의 천연 아미노산을 포함하는 Fab를 포함한다. 일부 구현예에서, Fab는 조작된 시스테인을 포함한다(즉, Fab는 THIOMAB일 수 있다).
참조 항체(reference antibody)와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경합 검정(competition assay)에서 참조 항체의 그것의 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 나타내며, 역으로, 참조 항체는 경합 검정에서 항체의 그것의 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단한다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되는 한편, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 항체를 나타낸다.
항체의 "부류(class)"는 그것의 중쇄가 가진 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 나타낸다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 있고, 이들 중 몇개는 하위부류(아이소타입), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 나누어질 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다. 바람직하게, 발명의 항체는 IgG 부류의 것이다.
용어 "에피토프"는 항체가 결합하는 항원 분자 상의 특정 부위를 나타낸다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 나타낸다. 천연 항체(native antibody)의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 가지는데, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다(예컨대, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91(2007) 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 나아가, 특정 항원에 결합하는 항체는 각각 상보하는 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 분리될 수 있다. 예컨대, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887(1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628(1991) 참조.
본원에서 사용되는 바, 두 개의 아미노산 서열을 비교할 때, 용어 "아미노산 차이(amino acid difference)"는 제2 서열과 비교하여, 제1 서열의 위치 상의 단일 아미노산 잔기의 삽입, 결실 또는 치환을 나타내며; 두 아미노산 서열은 1, 2 또는 그 이상의 그러한 아미노산 차이를 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 보다 구체적으로, 본원에 기술된 아미노산 서열 및/또는 폴리펩타이드에서, 용어 "아미노산 차이"는 고려되는 CDR 서열과 비교하여, 명시된 CDR 서열의 위치 상의 단일 아미노산 잔기의 삽입, 결실 또는 치환을 나타낸다. 이런 관점에서, 고려되는 아미노산 서열은 자체가 알려져 있는 하나 이상의 친화도 성숙 기법을 사용하여 친화도 성숙에 의해 명시된 아미노산 서열로부터 유래되는 아미노산 서열일 수 있다. 바람직하게, "아미노산 차이"는 하기에서 정의되는 "보존성(conservative)" 아미노산 치환이다.
참조(reference) 폴리펩타이드 서열과 관련하여 "퍼센트(%)(아미노산) 서열 동일성"은 서열을 정렬하고, 필요에 따라 최대 퍼센트 서열 동일성을 이루기 위해 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로서 어떠한 보존성 치환도 고려하지 않고, 참조 폴리펩타이드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 측정할 목적의 정렬은 기술분야의 숙련도 내에 있는 다양한 방법으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 대중적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들은 서열을 정렬하기 위해, 비교되는 서열의 전장(full length)에 대한 최대 정렬을 이루기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적에 대해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 저작되었고, 소스 코드(source code)는 미국 저작권청(U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559)에 사용자 문서와 함께 제출되었고, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087 하에 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc.(South San Francisco, California)로부터 공개적으로 이용 가능하거나, 또는 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제 상에서 사용하기 위해 컴파일되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변경되지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교를 위해 사용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, B와의, 또는 B에 반한 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안으로 주어진 아미노산 서열 B에 대한, B와의, 또는 B에 반하는 특정 % 아미노산 서열 동일성을 가지는 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 다음과 같이 계산된다:
분수 X/Y 곱하기 100
여기서 X는 A와 B의 프로그램의 정렬에서 그 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로서 채점된 아미노산 잔기의 수이며, Y는 B의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 같지 않은 경우, A의 B에 대한 % 아미노산 서열 동일성은 B의 A에 대한 % 아미노산 서열 동일성과 같지 않은 것이 인정될 것이다. 다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하는 바로 직전 단락에서 기술된 것과 같이 얻어진다.
또한, 두 아미노산 서열 사이의 서열 동일성 정도를 측정할 때, 숙련된 사람은, 아미노산 잔기가 유사한 화학적 구조의 또 다른 아미노산 잔기로 대체되고 폴리펩타이드의 기능, 활성 또는 다른 생물학적 특성에 거의 또는 본질적으로 전혀 영향을 미치지 않는 아미노산 치환으로서 일반적으로 기술될 수 있는, 소위 "보존성" 아미노산 치환을 고려할 수 있다. 그러한 보존성 아미노산 치환은, 예를 들어 WO 04/037999, GB 335768, WO 98/49185, WO 00/46383 및 WO 01/09300으로부터 기술분야에 잘 알려져 있고; 그러한 치환의 (바람직한) 유형 및/또는 조합은 WO 04/037999뿐만 아니라 WO 98/49185로부터 및 본원에서 인용된 추가의 참고문헌으로부터의 적절한 교시를 토대로 선택될 수 있다.
그러한 보존성 치환은 바람직하게는 다음의 그룹 (a) - (e) 내에 있는 한 아미노산이 동일한 그룹 내의 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 치환이다: (a) 작은 지방족, 비극성 또는 약간 극성 잔기: Ala, Ser, Thr, Pro 및 Gly; (b) 극성, 음전하 잔기 및 그것들의(비대전된) 아미드: Asp, Asn, Glu 및 Gln; (c) 극성, 양전하 잔기: His, Arg 및 Lys; (d) 큰 지방족, 비극성 잔기: Met, Leu, Ile, Val 및 Cys; 및 (e) 방향족 잔기: Phe, Tyr 및 Trp. 특히 바람직한 보존성 치환은 다음과 같다: Ala가 Gly 또는 Ser으로; Arg이 Lys으로; Asn이 Gln 또는 His으로; Asp이 Glu로; Cys가 Ser으로; Gln이 Asn으로; Glu가 Asp으로; Gly가 Ala 또는 Pro으로; His이 Asn 또는 Gln으로; Ile이 Leu 또는 Val으로; Leu가 Ile 또는 Val으로; Lys가 Arg, Gln 또는 Glu로; Met가 Leu, Tyr 또는 Ile로; Phe가 Met, Leu 또는 Tyr로; Ser가 Thr로; Thr이 Ser으로; Trp이 Tyr으로; Tyr이 Trp으로; 및/또는 Phe이 Val, Ile 또는 Leu으로의 치환.
본원에서 사용되는 바, 용어 "교차 차단(cross-block)"은 주어진 표적에 대한 다른 면역글로불린, 항체, 면역글로불린 단일 가변 도메인, 폴리펩타이드 또는 결합제의 결합을 간섭하는 면역글로불린, 항체, 면역글로불린 단일 가변 도메인, 폴리펩타이드 또는 다른 결합제의 능력을 의미한다. 한 가지 특히 적합한 정량적 교차 차단 검정은 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 상호작용 정도를 측정할 수 있는 BIAcore 기기를 사용한다. 또 다른 적합한 정량적 교차 차단 검정은 표적에 대한 결합의 관점에서 면역글로불린, 항체, 면역글로불린 단일 가변 도메인, 폴리펩타이드 또는 다른 결합제 사이의 경합을 측정하기 위한 ELISA-기반 접근법을 사용한다.
"제약학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 무독성인, 활성 성분 이외의, 제약학적 제형 중의 성분을 나타낸다. 제약학적으로 허용되는 담체로는, 완충제, 부형제, 안정화제, 또는 보존제를 들 수 있으며, 이로 한정하지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 그것의 문법적 변형)는 치료되는 개체의 자연적인 과정을 변경시키기 위한 시도의 임상적 개입을 나타내며, 예방을 위해 또는 임상적 병리 과정 중에 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과로는, 질환의 발생 또는 재발의 방지, 증상의 완화, 질환의 어떠한 직접 또는 간접적인 병리적 결과의 감소, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 들 수 있으며, 이로 한정하지 않는다. 일부 구현예에서, 발명의 항체는 질환의 발달을 지연시키기 위해 또는 질환의 진행을 둔화시키기 위해 사용된다. 면역 관련 질환의 치료에서, 치료제는 직접적으로 면역 반응의 구성요소의 반응의 크기를 변경시키거나, 또는 질환이 다른 치료제, 예컨대 항생물질, 항진균제, 항염증제, 화학요법제, 등에 의한 치료에 보다 더 민감하도록 할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터"는 그것이 연결되는 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 나타낸다. 이 용어는 자가 복제하는 핵산 구조로서의 벡터뿐만 아니라, 그것이 도입되는 숙주 세포의 게놈에 통합된 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 그것이 작동 가능하게 연결되는 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 그러한 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로서 언급된다.
II. 조성물 및 방법
A. 예시의 항-IL-25 항체
본원에는 (예컨대, 인간) IL-25에 결합하는 분리된 항체가 제공된다. 특히, 본원에는 매우 높은 친화도로, 예컨대 100 pM 미만, 또는 75 pM 미만, 또는 50 pM 미만, 또는 10 pM 미만(실시예에서 기술되는 방법(들)에 의해 측정됨)의 KD로 IL-25에 결합하는 항체가 제공된다. 추가로, 본원에는 고도로 가용성인 항체, 예컨대 Fab가 제공된다. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, 항체는 단클론성 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 항체, 인간화된 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, 항체는 Fab 단편일 수 있다.
일부 구현예에서, 발명은 (i) (인간) IL-25에 대한 결합에 대해 쥐과 항체 18H3과 경합하고; 및/또는 (ii) 18H3과 동일한 (인간) IL-25 상의 에피토프에 결합하며; 및/또는 (iii) (인간) IL-25에 대한 18H3의 결합을 교차 차단하는 항-IL-25 항체를 제공한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 중쇄 가변 영역은:
a) (i) 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1) 또는 (ii) 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR1;
b) (i) 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2) 또는 (ii) 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR2; 및
c) (i) 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3) 또는 (ii) 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR3을 포함하고;
그리고
경쇄 가변 영역은:
a) (i) 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4) 또는 (ii) 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR1;
b) (i) 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5) 또는 (ii) 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR2; 및
c) (i) 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6) 또는 (ii) 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1)를 가지는 CDR1, 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2)를 가지는 CDR2 및 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3)를 가지는 CDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4)를 가지는 CDR1, 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5)를 가지는 CDR2 및 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6)를 가지는 CDR3을 포함한다. 바람직하게, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예컨대 적어도 90% 또는 95% 이상(예컨대, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 아미노산 서열 동일성을 가지며, 및/또는 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예컨대 적어도 90% 또는 95% 이상(예컨대, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 아미노산 서열 동일성을 가진다. 일부 구현예에서, 중쇄/경쇄 가변 영역은 참조 서열에 비해 치환(예컨대, 보존성 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-IL-25 항체는 IL-25에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개(예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개) 아미노산이 SEQ ID NO: 1 내지 6, 12 및 13 중 임의의 하나 이상에서 치환되거나, 삽입되거나 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 CDR 외의 영역에서(즉, FR에서) 발생한다.
본원의 임의의 구현예에서, 항-IL-25 항체는 인간화될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-IL-25 항체는 상기 구현예 중 임의의 구현예에서와 같이 CDR을 포함하며, 추가로 인간 억셉터(acceptor) 프레임워크, 예컨대 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 억셉터 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통(consensus) (VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VH1이다. 특정 구현예에서, 인간 억셉터 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통(VLKI) 프레임워크 및/또는 본원에 기술된 돌연변이 중 임의의 하나를 포함하는 VH 프레임워크 VH1이다.
보다 바람직하게, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 또는 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 및/또는 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 또는 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한다. 가장 바람직하게, 본 발명에 따르는 항-IL-25 항체에서, i) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나; ii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나; iii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나; iv) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나; v) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나; vi) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 vii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 측면으로, 항-IL-25 항체가 제공되며, 항체는 상기 제공된 구현예들 중 임의의 구현예에서와 같은 VH, 및 상기 제공된 구현예들 중 임의의 구현예에서와 같은 VL을 포함한다.
추가의 측면으로, 본원에는 상기 제공된 구현예들 중 임의의 구현예의 항-IL-25 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
발명의 추가의 측면으로, 상기 구현예들 중 임의의 구현예에 따르는 항-IL-25 항체는 인간 항체를 포함한, 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-IL-25 항체는 항체 단편, 예컨대, Fv, Fab, Fab-SH, Fab'-SH, Fab', Fab-C, Fab'-C, Fab'-C-SH, Fab-C-SH, scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 다른 구현예에서, 항체는 실질적으로 전장 항체, 예컨대, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 본원에서 정의된 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다. 일부 구현예에서, 항-IL-25 항체는 Fab이다.
B. 재조합 방법 및 조성물
항체는 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항-IL-25 항체를 암호화하는 분리된 핵산이 제공된다. 그러한 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예컨대, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 암호화할 수 있다. 추가의 구현예에서, 그러한 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터(예컨대, 발현 벡터)가 제공된다. 추가의 구현예에서, 그러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예컨대 HEK293 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프계 세포(예컨대, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-25 항체의 제조 방법이 제공되며, 방법은 상기에서 제공된 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를, 항체의 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계, 및 선택적으로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
C. 검정
본원에 제공된 항-IL-25 항체는 기술분야에 알려져 있는 다양한 검정에 의해 그것의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인, 스크리닝, 또는 특성화될 수 있다. 일부 구현예에서, 발명의 항체는 예컨대, ELISA, SPR, BIACore®, FACS, 또는 웨스턴 블롯과 같은 공지된 방법에 의해 그것의 항원 결합 활성에 대해 테스트된다.
다른 측면으로, 경합 검정은 IL-25에 대한 결합에 대해 본원에 기술된 임의의 항체와 경합하는 항체를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 그러한 경합 항체는 본원에 기술된 항체에 의해 결합되는 동일한 에피토프(예컨대, 선형 또는 형태적(conformational) 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 지도화하기 위한 상세한 예시의 방법은 Morris(1996) "Epitope Mapping Protocols", in Methods in Molecular Biology vol. 66(Humana Press, Totowa, NJ)에서 제공된다.
D. 진단 및 검출을 위한 방법 및 조성물
특정 구현예에서, 본원에 제공된 임의의 항-IL-25 항체는 생물학적 샘플 중의 IL-25의 존재를 검출하는 데 유용하다. 본원에서 사용되는 용어 "검출하는"은 정량적 또는 정성적 검출을 포함한다. "생물학적 샘플"은, 예컨대, 세포 또는 조직을 포함한다.
일부 구현예에서, 진단 또는 검출 방법에 사용하기 위한 항-IL-25 항체가 제공된다. 추가의 측면으로, 생물학적 샘플 중의 IL-25의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 방법은 생물학적 샘플을 본원에 기술된 항- IL-25 항체와, 항-IL-25 항체의 IL-25에 대한 결합을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계, 및 항-IL-25 항체와 생물학적 샘플 중의 IL-25 사이에서 복합체가 형성되는지를 검출하는 단계를 포함한다. 그러한 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-IL-25 항체는 항-IL-25 항체로 치료를 받을 수 있는 대상체를 선택하기 위해 사용되며, 예컨대 여기서 IL-25는 환자의 선택용 바이오마커이다.
E. 제약학적 제형
발명은 또한 발명의 항체 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 기술된 항-IL-25 항체의 제약학적 제형은 원하는 순도 정도(degree of purity)를 가지는 그러한 항체를 하나 이상의 선택적인 제약학적으로 허용되는 담체와 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 혼합함으로써 제조된다(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed (1980)). 제약학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 사용된 투여량 및 농도에서 수령체에게 무독성이고, 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제; 금속 복합체(예컨대 Zn-단백질 복합체); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제, 등을 들 수 있으며, 이로 한정하는 것은 아니다.
본원에 제형은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요하다면 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 서로에서 유해한 영향을 미치지 않은 보완 활성을 가진다.
F. 치료 방법 및 조성물
본원에 제공된 임의의 항-IL-25 항체는 방법, 예컨대, 치료 방법에 사용될 수 있다.
발명은 또한 본 발명에 따르는 항체, 핵산, 숙주 세포 또는 제약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 유효량은 IL-25, 그것의 생물학적 또는 약물학적 활성, 및/또는 IL-25가 관여하는 생물학적 경로 또는 신호전달을 조절하기에 충분한 양일 수 있다.
본원의 임의의 구현예에 따르는 "대상체"는 포유류, 바람직하게는 래트, 마우스, 원숭이, 또는 인간일 수 있다.
항-IL-25 항체는 비경구, 피하, 복강내, 유리체내(intravitreal), 폐내, 및 비강내를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있고, 필요에 따라 국소 면역억제 치료, 병변내 투여를 위해 투여될 수 있다. 비경구 주입으로는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 유리체내, 및 피하 투여를 들 수 있다. 더불어, 항체는 펄스 주입에 의해, 특히 감소하는 용량의 항체, 또는 그것의 항체 변이체 또는 그것의 단편(예컨대 항원 결합 단편)으로 적합하게 투여된다. 일부 구현예에서, 투약은 부분적으로 투여가 간단한지 또는 만성인지에 따라 주사, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 의해 제공된다.
본 발명에 따르는 항-IL-25 항체는 IL-25와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 질환은 과도한 또는 제어되지 않은 IL-25 생성/발현/활성과 관련될 수 있다. 예를 들어, IL-25와 관련된 질환은 IgE, IL-4, IL-5 및/또는 IL-13이 과다 발현되는 자가면역 장애 또는 염증성 질환, 바람직하게는 알레르기(염증성) 질환으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 천식(예컨대, 알레르기성 천식), 아토피성 피부염, 아토피성 알레르기 질환, 알레르기성 비염, 건초열, 알레르기성 결막염, 습진, 식품 알레르기, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신성 루푸스, 골관절염 또는 염증성 장 장애(IBD)로부터 선택될 수 있다.
발명은 또한 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따르는 항-IL-25 항체, 핵산, 숙주 세포 또는 제약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
실시예
다음은 발명의 방법 및 조성물의 예이다. 상기 제공된 일반적인 설명이 제공되면, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있음이 이해된다.
실시예 1 항-IL-25 항체의 생성
IL-25 KO 마우스(16-18g, 생후 6주령, n = 3마리, Tsinghua 대학의 Prof Chen Dong 실험실에 의해 제공됨)를, 완전 프로인드 보조제(Sigma-Aldrich, Cat# F6881)와의 단백질 발현을 위한 일반적인 표준 방법에 따라 내부 제조된, 10 μg의 인간 IL-25 단백질(NCBI Gene ID: 64806)의 피하 주사에 의해 면역화하였다. 면역화를 3일 간격으로 5회 반복하였다. 최종 부스트 후 3일 후에, 주사 부위에 가까운 림프절을 주의하여 절개하였다. 림프구를 PEG1500(폴리에틸렌 글리콜 1500, Roche TM. Cat#:783641, 75 mM Hepes 중의 10x4 ml, PEG 50% W/V)의 존재 하에 Ag8.653 골수종 세포(Sigma-Aldrich, Cat# 85011420)와 융합시키고, HAT 선택(Sigma cat#: H0262) 및 HFCS(Hybridoma Fusion and Cloning Supplement, 50Х, Roche cat#: 11-363-735-001)로 클로닝하였다. 하이브리도마 상층액을 인간 IL-25에 결합할 수 있는 항체의 생성에 대해 ELISA에 의해 스크리닝하였다. 나아가, 길항작용 항-IL-25 mAb를 세포-기반 기능 검정을 따라 선택하였다 (Raig R, et al, Gut 2000; 46:350-358 참조). 선택한 쥐과 IL-25 길항작용 mAb 후보(18H3, mIgG1)를 서열분석하였고(SEQ ID No. 12 & 13) 그런 후 CDR 생착(grafting) 및 복귀 돌연변이(back mutation)를 사용하여 인간화하였다.
CDR 생착에 의한 항체 인간화: 억셉터 프레임워크를 선택하였다. 모 항체의 가변 도메인 서열을 NCBI Ig-Blast를 사용하여 인간 생식선의 데이터베이스에서 탐색하였다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/igblast/). 쥐과 IL-25 길항작용 mAb 후보(18H3)의 중쇄 및 경쇄의 6개의 CDR 서열(SEQ ID NO: 1-6)을 각각 하기에 나타낸다. 각 중쇄 및 경쇄에 대해 5개의 다양한 인간 억셉터(즉 모 항체에 대한 높은 상동성을 가진 인간 가변 도메인)을 선택하였다. 인간 억셉터의 CDR을 그것의 마우스 대응물로 대체하여 인간화된 가변 도메인 서열을 초래하였다. 5개의 인간화된 중쇄 및 5개의 인간화된 경쇄를 각각 설계하고, 합성하고 발현 벡터에 삽입하였다. 인간화된 항체를 발현 시킨 후, 친화도 순위 테스트에 사용하였다. 가장 강력한 결합 친화도를 가진 항체(VH1-VL2, VH1-VL1, VH2-VL2 및 VH2-VL1)를 복귀 돌연변이를 위해 선택하였다. 결합 및 기능성 검정을 토대로 하여, 변이체 중에서 VH1-1-VL2-1, VH1-1-VL1-2, VH2-1-VL1-2 및 VH2-1-VL2-1을 선택하였다(SEQ ID NO: 7-10).
CDR1H 아미노산 서열(SEQ ID NO: 1)
GFSLSTSGMGLG
CDR2H 아미노산 서열(SEQ ID NO: 2)
HIWWDDVKHYKPALKS
CDR3H 아미노산 서열(SEQ ID NO: 3)
MGQLHYYGYDYAMDY
CDR1L 아미노산 서열(SEQ ID NO: 4)
SASSSVSYMY
CDR2L 아미노산 서열(SEQ ID NO: 5)
RTSNLAS
CDR3L 아미노산 서열(SEQ ID NO: 6)
QLYHSYPPTWT
가변 중쇄 도메인(VH1-1) 아미노산 서열(SEQ ID NO: 7)
QVTLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGLGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDVKHYKPALKSRLTI
TKDTSKNQVVLTMTNVDPVDTATYYCARMGQLHYYGYDYAMDYWGQGTLVTVSS
가변 중쇄 도메인(VH2-1) 아미노산 서열(SEQ ID NO: 8)
QVTLRESGPALLKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGLGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDVKHYKPALKSRLTI
SKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCARMGQLHYYGYDYAMDYWGQGTLVTVSS
가변 중쇄 도메인(VH1-2) 아미노산 서열(SEQ ID NO: 9)
MGWSWILLFLLSVTAGVHSQVTLKESGPTLLKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGLGWIRQPPGKALEWLAH
IWWDDVKHYKPALKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCARMGQLHYYGYDYAMDYWGQGTLVTV
SS
가변 경쇄 도메인(VL2-1) 아미노산 서열(SEQ ID NO: 10)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCSASSSVSYMYWYQQKPGKAPKPLIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTEYT
LTISSMQPEDFATYYCQLYHSYPPTWTFGQGTKLEIK
가변 경쇄 도메인(VL1-2) 아미노산 서열(SEQ ID NO:11)
EIVLTQSPATLSASPGERVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGQAPRPLIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTDYT
LTISSMEPEDFATYYCQLYHSYPPTWTFGQGTKLEIK
18H3의 가변 중쇄의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 12)
QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDVKHYKPALKSRLTI
SKDISSSQVFLTIASVDTADTATYYCARMGQLHYYGYDYAMDYWGQGTSVTVSS
18H3의 가변 경쇄의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 13)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYS
LTISSMEAEDAATYYCQLYHSYPPTWTFGGGTKLEIK
실시예 2. 항-IL-25 항체의 발현 및 정제
인간화된 IgG 중쇄(SEQ ID NO: 7, 8 또는 9의 가변 도메인 아미노산 서열) 및 경쇄(SEQ ID NO: 10 또는 11의 가변 아미노산 서열)를 암호화하는 DNA 서열을 합성하고 pCDNA3.1 벡터(Life Technology사로부터 상업적으로 입수 가능함)에 삽입하여 전장 IgG의 발현 플라스미드를 구성하였다. 모 항체의 발현을 100 ml의 HEK293 세포 배양물(HEK293 세포는 ThermoFisher Scientific사로부터 상업적으로 입수 가능함)에서 수행하고 상층액을 단백질 A 친화도 칼럼(GE Healthcare life Science사로부터 상업적으로 입수 가능함)으로 정제하였다. 정제된 항체를 PD-10 탈염 칼럼(Thermofisher Scientific사로부터 상업적으로 입수 가능함)을 사용하여 PBS로 완충액을 교환하였다. 정제된 단백질의 농도 및 순도를 각각 OD280 및 SDS-PAGE에 의해 측정하였다. 인간화된 항체를 30 ml의 HEK293 세포 배양물에서 발현시켰다. 세포를 회전시켰다. 상층액을 여과하고 SDS-PAGE 분석을 수행하였다(도 1).
실시예 3. 인간 IL-25에 대한 항-IL-25 항체의 결합 친화도의 SPR 분석
항-인간 Fc 감마 특이적 항체(Jackson Immuno Research, Lot no. 124448, Code. 109-008-098)를 Biacore T200 센서 칩 상에 아민 결합 방법을 사용하여 고정시켰다. 배양 배지로 분비된 4개의 항체 플러스 모 항체를 주입하고 Fc를 통해 개별적으로 항-인간 Fc 항체를 포획하였다(포획 단계). 평형화 후에, IL-25를 300초 동안 주입하고(결합 단계) 작동 완충액을 1200초 동안 주입하였다(해리 단계). 참조 흐름 세포(reference flow cell)(흐름 세포 1)의 반응을 각 사이클 동안 인간화된 항체 흐름 세포의 반응으로부터 뺐다. 표면을 또 다른 인간화된 항체의 주입 전에 재생시켰다. 과정을 모든 항체를 분석할 때까지 반복하였다. 인간화된 항체의 오프 속도를 Biacore T200 평가 소프트웨어를 사용하여 실험 데이터를 1:1 상호작용 모델에 국지적으로 피팅함으로써 얻었다. 항체를 그것의 해리 속도 상수(오프 속도, Kd)에 의해 순위를 매겼다. 모 항체에 대한 유사한 친화도로 IL-25와 상호작용하는 결합제를 선택하였다(표 1).
a VH1-1+VL1-2는 VH1-1 및 VL1-2에 의해 형성된 항체를 나타낸다. 그러한 명명법은 다른 항체에도 적용된다.
실시예 4. ELISA에 의해 측정된 인간 IL-25에 대한 결합
MaxiSorp 96-웰 플레이트(NUNC # 449824, www.thermofisher.com)를 1x PBS(50 μl/웰) 중의 2 μg/ml의 인간 IL-25(R&D systems #1258-IL-025/CF)로 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 코팅 용액을 제거하고 플레이트를 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 1회 세척하였다. 그런 후 200 μl/웰의 차단 완충액(0.05% tween-20, 3% BSA가 첨가된 1x PBS)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충액을 제거하고 플레이트를 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 3회 세척하였다. 항-IL-25 항체(실시예 2에서 제조됨)를 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, 0.00031, 0.000102, 0.000034 μg/ml로 1x PBS에 의해 희석하고 플레이트에 첨가하였다(50 μl/웰). 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰의 항체를 제거하고 플레이트를 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 3회 세척하였다. 염소 항-인간 IgG(H&L)-HRP 이차 항체(Jackson Immuno Research #109-035-088, www.jacksonimmuno.com)를 1x PBS로 1:5000으로 희석하고 각 웰에 첨가하였다(50 μl/웰). 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이차 항체를 제거하고 플레이트를 각각 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 7회 세척하였다. 50 μl/웰의 TMB(eBioscience # 85-00-4201-56, www.ebioscience.com)를 첨가하고 플레이트를 실온에서 수분 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 50 μl/웰의 2N H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 인간 IL-25 결합과 관련하여 광학 밀도를 450 nm에서 측정하였다. 평형 상수, EC50(nM)을 도 2에 도시하였다. 이 결과는 항-IL25 항체가 인간 IL-25에 높은 친화도로 결합할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5. 항-IL-25 항체는 인간 IL-25에 의해 자극된 염증성 사이토카인 생성을 차단한다
항-IL-25 항체(실시예 2에서 제조됨)의 사전 인큐베이션으로 IL-25 단백질(R&D systems #1258-IL-025/CF)을 자극한 후 HT-29 세포(Chinese Academy of Sciences, # TCHu103)의 CXCL1/GRO알파 생성의 검출로서 검정을 수행한다. HT-29 세포는 세포 표면 상에서 IL-25 수용체를 발현시킨다. 항-IL-25 항체는 사이토카인의 IL-25 수용체에의 결합을 차단할 수 있고 IL-25-자극된 CXCL1 발현을 억제할 수 있다. 배양 상층액에 방출된 CXCL1은 ELISA에 의해 검출될 수 있다. CXCL1에 대한 측정은 항-IL-25 항체의 억제 효과를 나타낼 수 있다.
HT29 세포를 96-웰 플레이트에, 10% FBS(ThermoFisher Scientific사로부터 상업적으로 입수 가능함), 1% 페니실린 스트렙토마이신(PS, ThermoFisher Scientific사로부터 상업적으로 입수 가능함)이 첨가된 0.2 ml/웰 맥코이 5A(변형된) 배지 중에 1.0x104 세포/웰의 세포 밀도로 시딩하였다. 항-IL-25 항체 및 hIL-25의 혼합물을 상응하는 웰에 첨가한 후 세포를 48시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 그런 후 상층액을 CXCL1 ELISA를 위해 수득하였다. CXCL1 측정을 인간 CXCL1 ELISA Ready-SET-Go(R&D system # DY275)의 키트를 사용하여 수행하였다. 결과를 도 3에 도시하였고, 항-IL25 항체가 사이토카인에 의해 유도된 자극된 CXCL1 생성을 차단하고, 그로써 염증의 발생을 억제하는 것을 입증한다.
실시예 6. ELISA에 의해 측정된 바, 인간 IL-25에 대한 결합 및 다른 IL-17 패밀리 구성원과 교차 반응성을 갖지 않음
MaxiSorp 96-웰 플레이트(NUNC # 449824, www.thermofisher.com)를 1x PBS(50 μl/웰) 중의 2 μg/ml의 인간 IL-17A(Cell Signaling #8928SF, www.cellsignal.com), 인간 IL-17F(Cell Signaling #8906LC, www.cellsignal.com), 인간 IL-17B(Peprotech #200-28, www.peprotech.com), 인간 IL-17C(R&D systems #1234-IL-025/CF, www.rndsystems.com), 인간 IL-17D((Peprotech #200-27, www.peprotech.com), 인간 IL-17E(R&D systems #1258-IL-025/CF, www.rndsystems.com)로 각각 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 코팅 용액을 제거하고 플레이트를 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 1회 세척하였다. 그런 후 200 μl/웰의 차단 완충액(0.05% tween-20, 3% BSA가 첨가된 1x PBS)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충액을 제거하고 플레이트를 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 3회 세척하였다. 항-IL-25 항체(실시예 2에서 제조됨)를 1x PBS에 의해 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, 0.00031, 0.000102, 0.000034 μg/ml로 희석하고 플레이트에 첨가하였다(50 μl/웰). 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰의 항체를 제거하고 플레이트를 각각 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 3회 세척하였다. 염소 항-인간 IgG(H&L)-HRP 이차 항체(Jackson Immuno Research #109-035-088, www.jacksonimmuno.com)를 1x PBS에 1:5000으로 희석하여 각 웰에 첨가하였다(50 μl/웰). 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이차 항체를 제거하고 플레이트를 각각 200 μl/웰의 PBST(0.05% tween-20이 첨가된 1x PBS)로 7회 세척하였다. 50 μl/웰의 TMB(eBioscience # 85-00-4201-56, www.ebioscience.com)를 첨가하고 플레이트를 실온에서 수분 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 50 μl/웰의 2N H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 450 nm에서 판독하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 항-IL-25 항체는 IL-25에 대한 결합 능력을 갖지만, 인간 IL-17A, 17B, 17C, 17D 또는 17F에 결합하지 못하며, 따라서 다른 IL-17 패밀리 구성원과의 교차 반응성을 갖지 않는다.
실시예 7.
마우스 및 시노몰구스 IL-25와의 교차 반응성(결합 검정)
항-IL-25 항체의 마우스 및 시노몰구스 IL-25에 대한 결합을 ELISA에 의해 측정하였다. 시노몰구스 IL-25(Gene ID: XM_005560861, 표준 분자 생물학 방법에 따라 내부 제조됨, Carson S, Molecular Biology Techniques, 2012) 및 마우스 IL-25(Gene ID: AF458060.1, 표준 분자 생물학 방법에 따라 내부 제조됨, Carson S, Molecular Biology Techniques, 2012)를 각각 사용하여 인간 IL-25를 대체한 것을 제외하고, 실시예 6과 동일한 방법에 의해 검정을 수행하였다. 도 4에서 도시한 것과 같이, 항-IL25 항체는 마우스 및 시노몰구스 IL-25 둘 다에 결합하는 능력을 가지며, 그로써 쥐과 및 시노몰구스 동물 질환 모델에서 사용할 수 있다.
시노몰구스 IL-25에 대한 교차 반응성은 마우스 및 시노몰구스 원숭이가 항-IL-25 항체의 약력학, 약동학 및 독물학 연구에 적격인 것을 나타낸다. 이는 항-IL-25 항체를 제약학적 조성물로서 개발하는 것에 유익하다.
실시예 8. 항-IL-25 항체의 효과의 생체내 동물 연구
알레르기성 천식은 다양한 도발적 자극에 의해 유도된 제어할 수 없는 기도 과민반응(airway hyperresponsiveness, AHR)을 특징으로 하며 폐로의 제2형 염증성 침윤물(inflammatory infiltrates)과 관련이 있다. 제2형 면역 반응은 IgE, IL-4, IL-5, 및 IL-13을 포함한 사이토카인을 생성하는 CD4+ TH2 세포 하위세트의 존재를 특징으로 한다. 인터류킨(IL)-25(IL-17E)는 천식의 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 증명되었다. IL-25의 과다발현 또는 외인성 투여는 생체내에서 상피 세포 증식(epithelial cell hyperplasia), 점액 과다분비(mucus hypersecretion) 및 기도 과잉활성(airway hyperactivity)을 포함한, 천식 병태생리를 재현한다.
항-IL-25 항체(18H3)의 생체내 효능을 C57BL6J 마우스(그룹당 n=5마리, 생후 8주령, 체중: 18-20g, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd로부터 상업적으로 입수 가능함)에서 OVA-유도 천식 모델의 치료에서 연구하였다. 제1일에, 모든 마우스를 대상으로 명반(alum) 중의 닭 오브알부민 0.5 mg/ml을, 마우스당 200 μl로 복강내 주사하였다(PBS에 제조한 1 mg/ml OVA, 필터 멸균하고, 명반과 1:1 비율로 혼합한 후 1시간 동안 와동시킴(vortexed)). 제17일에, 제2 IP 면역화(제1일과 동일한 프로토콜)를 모든 마우스에 적용하였고 PBS 중의 오브알부민, 50 μl(100 μg) OVA의 제1 비강내 주입을 마취한 마우스에 투여하였다(PBS에 제조한 2 mg/ml OVA, 필터 멸균함, 마우스당 50 μl). 제25, 26, 27일에, 비강내 주입을 매일 반복하고, 제28일에, 마우스를 마지막 주입 후 24시간 이내에 희생시켰다. PBS 및 항-IL25 항체 18H3(도 5의 항-hIL25 항체)에 대해, 투약 부피를 체중을 기준으로 조정하였다(10 μl/g). 생체내 연구 설계를 표 3에 제시하였다. 마우스로부터 수집한 혈액으로부터 원심분리(8000 rpm, 10분)에 의해 혈청 샘플을 제조하였고, -80℃에서 분석할 때까지 보관하였다. BALF(기관지 폐포 세척액) 수집: 동물을 치사량의 펜토바르비탈 나트륨(150 mg/kg)으로 사망시키고, 우측 폐를 0.7 저온 PBS로 한 번에 파괴하고, BALF를 위해 약 0.5 ml을 수집하였다. 그런 후, BALF를 2500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상층액을 수집하고, -80℃에서 분석할 때까지 보관하였다. 혈청 및 BALF 샘플을 사이토카인 IL-4, IL-5 IL-13 및 IgE 측정을 위해 사용하였다(이들 사이토카인에 대한 측정 키트는 eBioscience사로부터 상업적으로 입수 가능하였음). 도 5에서 도시한 것과 같이, 항-IL25 항체 18H3은 천식 동물 모델에서 IL-4, IL-13, IL-5 및 IgE 생성을 억제하였다. 데이터는 항-IL-25 항체가 이들 사이토카인 및/또는 IgE가 상승한 자가면역 및 염증 질환(즉 천식)의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.
비록 전술한 발명이 이해를 명료하게 할 목적으로 예시 및 실시예에 의해 일부 상세하게 기술되었지만, 설명 및 실시예는 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 본원에서 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시는 그 전문이 분명히 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Suzhou Kanova Biopharmaceutical Co., Ltd.
<120> ANTI-IL-25 ANTIBODIES AND USE THEREOF
<130> IP160298
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Claims (17)
- (i) (인간) IL-25에 대한 결합에 대해 쥐과 항체 18H3과 경합하고/하거나; (ii) 18H3과 동일한 (인간) IL-25 상의 에피토프에 결합하고/하거나; (iii) (인간) IL-25에 대한 18H3의 결합을 교차 차단하는 항-IL-25 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 중쇄 가변 영역은:
a) (i) 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1) 또는 (ii) 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR1;
b) (i) 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2) 또는 (ii) 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR2; 및
c) (i) 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3) 또는 (ii) 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR3을 포함하고;
그리고
경쇄 가변 영역은:
a) (i) 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4) 또는 (ii) 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR1;
b) (i) 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5) 또는 (ii) 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR2; 및
c) (i) 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6) 또는 (ii) 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6)와 단지 3, 2 또는 1개의 아미노산 차이(들)를 가진 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 또는 본질적으로 그것으로 이루어지는 CDR3
을 포함하는 것인 항-IL-25 항체. - 제2항에 있어서, 중쇄 가변 영역은 아미노산 서열 GFSLSTSGMGLG(SEQ ID NO: 1)를 가지는 CDR1, 아미노산 서열 HIWWDDVKHYKPALKS(SEQ ID NO: 2)를 가지는 CDR2 및 아미노산 서열 MGQLHYYGYDYAMDY(SEQ ID NO: 3)를 가지는 CDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 아미노산 서열 SASSSVSYMY(SEQ ID NO: 4)를 가지는 CDR1, 아미노산 서열 RTSNLAS(SEQ ID NO: 5)를 가지는 CDR2 및 아미노산 서열 QLYHSYPPTWT(SEQ ID NO: 6)를 가지는 CDR3을 포함하는 것인 항-IL-25 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예컨대 적어도 90% 또는 95% 초과의 서열 동일성을 가지고/가지거나, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예컨대 적어도 90% 또는 95% 초과의 서열 동일성을 가지는 것인 항-IL-25 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 또는 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 또는 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항-IL-25 항체.
- 제5항에 있어서,
i) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나;
ii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나;
iii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나;
iv) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나;
v) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하거나;
vi) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
vii) 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는
것인 항-IL-25 항체. - 제1항에 있어서, 단클론성 항체, 및/또는 쥐과, 인간화된 또는 키메라 항체, 바람직하게는 IgG 부류인 것인 항-IL-25 항체.
- 제1항에 있어서, (인간) IL-25에 결합하는 항체 단편이며, 바람직하게는 Fv, Fab, Fab-SH, Fab'-SH, Fab', Fab-C, Fab'-C, Fab'-C-SH, Fab-C-SH, scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2; 디아바디들; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자(예컨대 scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 항-IL-25 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체를 암호화하는 분리된 핵산.
- 제9항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
- 항체가 생성되도록 제10항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체를 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체, 제9항의 핵산, 제10항의 숙주 세포 또는 제12항의 제약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 제13항에 있어서, 대상체는 포유류, 바람직하게는 래트, 마우스, 원숭이, 또는 인간인 것인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, IL-25와 관련된 질환은 IgE, IL-4, IL-5 및/또는 IL-13이 과다발현/과다생성되는 자가면역 장애(autoimmune disorders), 염증성 질환(inflammatory diseases) 또는 암(cancer)으로부터, 바람직하게는 알레르기(염증성) 질환으로부터, 보다 바람직하게는 천식(asthma)(예컨대, 알레르기성 천식(allergic asthma)), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 아토피성 알레르기 질환(atopic allergic diseases), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 건초열(hay fever), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 습진(eczema), 식품 알레르기(food allergies), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 전신성 루푸스(systemic lupus), 골관절염(osteoarthritis) 또는 염증성 장 장애(inflammatory bowel disorder, IBD)로부터 선택되는 것인 방법.
- 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체, 제9항의 핵산, 제10항의 숙주 세포 또는 제12항의 제약학적 조성물의 용도.
- 대상체에서 IL-25와 관련된 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체, 제9항의 핵산, 제10항의 숙주 세포 또는 제12항의 제약학적 조성물.
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