JP2017533888A5 - - Google Patents

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JP2017533888A5
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他の実施形態は、以下の詳細な説明の概説から明らかになろう。 本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
一般式（Ｉ）：
Ｎ−Ｙ−Ｊ−Ｚ−Ｃ（Ｉ）
のポリペプチドを含むプラスミン阻害ポリペプチドであって、式中、
（ａ）Ｎは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのアミノ末端であり、天然および非天然アミノ酸から独立して選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５〜３０、３１〜４０、４１〜５０または５１〜６０アミノ酸からなり、
（ｂ）Ｙは、存在しないか、またはメチオニンもしくはＮ−ホルミルメチオニンであり、
（ｃ）Ｊは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する５７アミノ酸のクニッツ型プロテイナーゼの第１の阻害剤ドメイン（ＫＤ１）ポリペプチドであり、
（ｄ）Ｚは、
（ｉ）一般式（ＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ４−Ｋ（ＩＩ）［配列番号２］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３およびＸ４は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｉｉ）一般式（ＩＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ（ＩＩＩ）
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｉｉｉ）一般式（ＩＶ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ５（ＩＶ）［配列番号２０］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３およびＸ５は、独立しており、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもなく、Ｘ５は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｉｖ）一般式（Ｖ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ（Ｖ）［配列番号２１］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｖ）一般式（ＶＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｘ６（ＶＩ）［配列番号３０］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３およびＸ６は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３は、ＣでもＦでもＲでもＷでもなく、Ｘ６は、いずれかの天然または非天然アミノ酸である、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、ならびに
（ｖｉ）一般式（ＶＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｘ６−Ｘ７（ＶＩＩ）［配列番号３１］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３は、ＣでもＦでもＲでもＷでもなく、Ｘ６は、いずれかの天然または非天然アミノ酸であり、Ｘ７は、いずれかの天然または非天然アミノ酸である、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド
から選択されるＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、
（ｅ）Ｃは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのカルボキシ末端であり、天然および非天然アミノ酸から独立して選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５〜３０、３１〜４０、４１〜５０または５１〜６０アミノ酸からなり、
（ｆ）前記プラスミン阻害ポリペプチドは、プラスミン活性を阻害する、
プラスミン阻害ポリペプチド。
（項目２）
（ａ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（ＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ４−Ｋ（ＩＩ）
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３およびＸ４は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｂ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（ＩＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ（ＩＩＩ）
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｃ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（ＩＶ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ５（ＩＶ）［配列番号２０］
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３およびＸ５は、独立しており、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもなく、Ｘ５は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｄ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（Ｖ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ（Ｖ）［配列番号２１］
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｅ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（ＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ４−Ｋ（ＩＩ）
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３およびＸ４は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｆ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（ＩＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ（ＩＩＩ）
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｇ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（ＩＶ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ５（ＩＶ）［配列番号２０］
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３およびＸ５は、独立しており、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもなく、そしてＸ５は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド、ならびに
（ｈ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、そしてＺが、一般式（Ｖ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ（Ｖ）［配列番号２１］
の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、前記プラスミン阻害ポリペプチド
から選択される、項目１に記載のプラスミン阻害ポリペプチド。
（項目３）
（ａ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫＶＰＫ［Ｘ３がＥであり、Ｘ４がＰである配列番号２］を有する式（ＩＩ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｂ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫを有する式（ＩＩＩ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｃ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫＶＰ［配列番号２０］を有する式（ＩＶ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｄ）Ｎ、ＹおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫＶ［配列番号２１］を有する式（Ｖ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｅ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫＶＰＫ［Ｘ３がＥであり、Ｘ４がＰである配列番号２］を有する式（ＩＩ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｆ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫを有する式（ＩＩＩ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド、
（ｇ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫＶＰ［配列番号２０］を有する式（ＩＶ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド、ならびに
（ｈ）ＮおよびＣがそれぞれ存在せず、Ｙが、メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンであり、Ｊが、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する前記ＫＤ１ポリペプチドであり、Ｚが、配列ＩＥＫＶ［配列番号２１］を有する式（Ｖ）の前記ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドである、前記プラスミン阻害ポリペプチド
から選択される、項目１に記載のプラスミン阻害ポリペプチド。
（項目４）
プラスミン活性を阻害する、配列番号３〜１８、２２〜２９および３２〜３５のうちいずれか１種に記載のアミノ酸配列を含む、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４または６３アミノ酸以下のプラスミン阻害ポリペプチド。
（項目５）
一般式（Ｉ）：
Ｎ−Ｙ−Ｊ−Ｚ−Ｃ（Ｉ）
のプラスミン阻害ポリペプチドのアミノ酸配列に対し少なくとも９６、９７、９８または９９％同一のアミノ酸配列を有する、６０または６１アミノ酸のプラスミン阻害ポリペプチドであって、式中、
（ａ）Ｎは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのアミノ末端であり、
（ｂ）Ｙは、存在しないか、またはメチオニンもしくはＮ−ホルミルメチオニンであり、
（ｃ）Ｊは、配列番号１の１１位におけるアミノ酸Ｘ１が、Ｄ、ＮまたはＳであり、配列番号１の１７位におけるアミノ酸Ｘ２が、Ｒであり、システイン残基が、配列番号１のアミノ酸の１４位および３８位のそれぞれに存在する、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する５７アミノ酸のクニッツ型プロテイナーゼの第１の阻害剤ドメイン（ＫＤ１）ポリペプチドであり、
（ｄ）Ｚは、一般式（ＩＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ（ＩＩＩ）
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもなく、
（ｅ）Ｃは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのカルボキシ末端であり、そして
（ｆ）前記プラスミン阻害ポリペプチドは、プラスミン活性を阻害する、
プラスミン阻害ポリペプチド。
（項目６）
一般式（Ｉ）：
Ｎ−Ｙ−Ｊ−Ｚ−Ｃ（Ｉ）
のプラスミン阻害ポリペプチドのアミノ酸配列に対し少なくとも９４、９５、９６、９７、９８または９９％同一のアミノ酸配列を有する、６３または６４アミノ酸のプラスミン阻害ポリペプチドであって、式中、
（ａ）Ｎは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのアミノ末端であり、
（ｂ）Ｙは、存在しないか、またはメチオニンもしくはＮ−ホルミルメチオニンであり、
（ｃ）Ｊは、配列番号１の１１位におけるアミノ酸Ｘ１が、Ｄ、ＮまたはＳであり、配列番号１の１７位におけるアミノ酸Ｘ２が、Ｒであり、システイン残基が、配列番号１のアミノ酸の１４位および３８位のそれぞれに存在する、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する５７アミノ酸のクニッツ型プロテイナーゼの第１の阻害剤ドメイン（ＫＤ１）ポリペプチドであり、
（ｄ）Ｚは、一般式（ＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ４−Ｋ（ＩＩ）［配列番号２］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、式中、Ｘ３およびＸ４は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもなく、
（ｅ）Ｃは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのカルボキシ末端であり、そして
（ｆ）前記プラスミン阻害ポリペプチドは、プラスミン活性を阻害する、
プラスミン阻害ポリペプチド。
（項目７）
一般式（Ｉ）：
Ｎ−Ｙ−Ｊ−Ｚ−Ｃ（Ｉ）
のプラスミン阻害ポリペプチドのアミノ酸配列に対し少なくとも９４、９５、９６、９７、９８または９９％同一のアミノ酸配列を有する、６１、６２、６３または６４アミノ酸のプラスミン阻害ポリペプチドであって、式中、
（ａ）Ｎは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのアミノ末端であり、
（ｂ）Ｙは、存在しないか、またはメチオニンもしくはＮ−ホルミルメチオニンであり、
（ｃ）Ｊは、配列番号１の１１位におけるアミノ酸Ｘ１が、Ｄ、ＮまたはＳであり、配列番号１の１７位におけるアミノ酸Ｘ２が、Ｒであり、システイン残基が、配列番号１のアミノ酸の１４位および３８位のそれぞれに存在する、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する５７アミノ酸のクニッツ型プロテイナーゼの第１の阻害剤ドメイン（ＫＤ１）ポリペプチドであり、
（ｄ）Ｚは、以下：
（ｉ）一般式（ＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ４−Ｋ（ＩＩ）［配列番号２］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３およびＸ４は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｉｉ）一般式（ＩＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ（ＩＩＩ）
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｉｉｉ）一般式（ＩＶ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ−Ｘ５（ＩＶ）［配列番号２０］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３およびＸ５は、独立しており、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもなく、Ｘ５は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｉｖ）一般式（Ｖ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｖ（Ｖ）［配列番号２１］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３は、天然および非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、かつＣでもＦでもＲでもＷでもない、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、
（ｖ）一般式（ＶＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｘ６（ＶＩ）［配列番号３０］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３およびＸ６は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３は、ＣでもＦでもＲでもＷでもなく、Ｘ６は、いずれかの天然または非天然アミノ酸である、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド、ならびに
（ｖｉ）一般式（ＶＩＩ）：
Ｉ−Ｘ３−Ｋ−Ｘ６−Ｘ７（ＶＩＩ）［配列番号３１］
のＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであって、式中、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７は、天然および非天然アミノ酸から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３は、ＣでもＦでもＲでもＷでもなく、Ｘ６は、いずれかの天然または非天然アミノ酸であり、Ｘ７は、いずれかの天然または非天然アミノ酸である、ＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチド
から選択されるＫＤ１カルボキシ領域ポリペプチドであり、
（ｅ）Ｃは、前記プラスミン阻害ポリペプチドのカルボキシ末端であり、
（ｆ）前記プラスミン阻害ポリペプチドは、プラスミン活性を阻害する、
プラスミン阻害ポリペプチド。
（項目８）
配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有する野生型ヒト組織因子経路阻害剤−２（ＴＦＰＩ−２）ポリペプチドの第１のクニッツ型プロテイナーゼ阻害剤ドメイン（ＫＤ１）と比較して、減少した抗凝固活性を有する、項目１、４、５、６および７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチド。
（項目９）
融合ポリペプチドドメインに融合された項目１〜７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチドを含む、融合タンパク質。
（項目１０）
項目９に記載の融合タンパク質と、生理学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１１）
ＰＡＧ化ポリペプチドを形成するためにポリアルキレン（ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅ）グリコールが付着している、項目１〜７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチドを含む、組成物。
（項目１２）
前記ポリアルキレン（ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅ）グリコールが、ポリエチレングリコールであり、前記ＰＡＧ化ポリペプチドが、ＰＥＧ化ポリペプチドである、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
項目１に記載のプラスミン阻害ポリペプチドをコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
（項目１４）
項目１３に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
（項目１５）
項目１４に記載の発現ベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。
（項目１６）
項目１に記載のプラスミン阻害ポリペプチドを産生する方法であって、
ａ）前記プラスミン阻害ポリペプチドの発現を可能にするのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたり、項目１５に記載の宿主細胞を培養するステップと、
ｂ）培養された前記宿主細胞から前記プラスミン阻害ポリペプチドを単離するステップと
を含む、方法。
（項目１７）
前記宿主細胞によって発現された前記プラスミン阻害ポリペプチドが、Ｎ末端メチオニンまたはＮ−ホルミルメチオニンを含み、かつ前記宿主細胞は、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）が前記プラスミン阻害ポリペプチドから前記Ｎ末端メチオニンまたは前記Ｎ−ホルミルメチオニンを除去するのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたり、前記ＭＡＰを発現する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ａ）項目１〜７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチドと、
ｂ）生理学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
（項目１９）
プラスミン活性を阻害するための方法であって、
（ｉ）プラスミンを（ｉｉ）項目１〜７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチドと、前記プラスミン阻害ポリペプチドが前記プラスミンに結合するのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたり接触させて、これにより、プラスミン活性を阻害するステップ
を含む、方法。
（項目２０）
前記接触させるステップが、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
プラスミン活性の阻害を必要とする被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目１〜７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチドまたは項目１３に記載の単離されたポリヌクレオチドを投与するステップを含む、方法。
（項目２２）
前記被験体が、がん、血友病、関節リウマチもしくは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する、もしくはそのリスクが疑われるか、または前記被験体が、血管新生、骨リモデリングもしくは冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を必要とする、もしくはそれを受けた、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記被験体が、外科手術を受けているか、または外科手術を最近受けた、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記外科手術が、心血管外科手術、腫瘍学的外科手術、尿生殖器外科手術、整形外科手術、胸部外科手術、形成外科手術、外傷外科手術、腹部外科手術、移植外科手術、神経学的外科手術または耳鼻科学的外科手術である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
クニッツ型プロテイナーゼの第１の阻害剤ドメイン（ＫＤ１）を含むプラスミン阻害ポリペプチドを単離するための方法であって、前記方法は：
（ａ）（ｉ）不活性化されたプラスミンが固定化された固相を、（ｉｉ）クニッツ型プロテイナーゼの第１の阻害剤ドメイン（ＫＤ１）を含むプラスミン阻害ポリペプチドおよび不純物を含む試料と、前記不活性化プラスミンへの前記ＫＤ１の結合に十分な条件下でかつ十分な時間にわたり接触させるステップと、
（ｂ）ＫＤ１−プラスミン結合を破壊しない条件下で前記固相を洗浄して、不純物を除去するステップと、
（ｃ）前記固相から前記ＫＤ１を溶出させて、これにより、前記ＫＤ１を含む前記ポリペプチドを単離するステップと
を含む、方法。
（項目２６）
前記試料が、項目１〜７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチドを含有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
単離されたタンパク質または単離された生体試料中のタンパク質をタンパク質分解から保護するための方法であって、
前記単離されたタンパク質または前記単離された生体試料を、項目１〜７のいずれか一項に記載のプラスミン阻害ポリペプチドと接触させるステップ
を含む、方法。

Claims (44)

  1. ヒトインターロイキン−２５（ＩＬ−２５）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、配列番号１１４／１２２、９８／１０６、１３０／１３８、１７８／１８６、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、１４６／１５４、１６２／１７０、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０および２５８／２６６からなる群より選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
  2. ２５℃または３７℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約１００ｐＭ未満のＫＤでヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  3. ２５℃または３７℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約６０ｐＭ未満のＫＤでヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１または２に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  4. ２５℃または３７℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約４０ｐＭ未満のＫＤでヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１から３のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  5. ２５℃または３７℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約２０ｐＭ未満のＫＤでヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１から４のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  6. ２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約１５０分超のｔ１／２でヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１から５のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  7. ２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約２００分超のｔ１／２でヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１から６のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  8. ２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約２５０分超のｔ１／２でヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１から７のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  9. ２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約４００分超のｔ１／２でヒトＩＬ−２５に結合する、請求項１から８のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  10. ＩＬ−２５受容体（ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ）を発現するように工学的に操作された細胞において、約７２０ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する、請求項１から９のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  11. ＩＬ−２５受容体（ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ）を発現するように工学的に操作された細胞において、約５００ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する、請求項１から１０のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  12. ＩＬ−２５受容体（ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ）を発現するように工学的に操作された細胞において、約１００ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する、請求項１から１１のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  13. ヒトＰＢＭＣにおいて、約２．０ｎＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する、請求項１から１２のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  14. ヒトＰＢＭＣにおいて、約７００ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する、請求項１から１３のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  15. ヒトＰＢＭＣにおいて、約３０ｐＭ〜約１５０ｐＭの範囲のＩＣ５０でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する、請求項１から１４のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  16. ヒトインターロイキン−２５（ＩＬ−２５）に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、表１に記載される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）のアミノ酸配列対を含む参照抗体と、ヒトＩＬ−２５への結合について競合する、抗体またはその抗原結合性断片。
  17. 前記参照抗体が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０および２５８／２６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１６に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  18. ヒトインターロイキン−２５（ＩＬ−２５）に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、表１に記載される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）のアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じヒトＩＬ−２５上のエピトープに結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
  19. 前記参照抗体が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０および２５８／２６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１８に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  20. 前記参照抗体が、配列番号９８／１０６；１１４／１２２；１３０／１３８；および１７８／１８６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１９に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  21. ヒトインターロイキン−２５（ＩＬ−２５）に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、（ａ）表１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｂ）表１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲとを含む、抗体またはその抗原結合性断片。
  22. （ａ）配列番号１１４、９８、１３０、１７８、２、１８、３４、５０、６６、８２、１４６、１６２、１９４、２１０、２２６、２４２および２５８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｂ）配列番号１２２、１０６、１３８、１８６、１０、２６、４２、５８、７４、９０、１５４、１７０、２０２、２１８、２３４、２５０および２６６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲのＣＤＲとを含む、請求項２１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  23. （ａ）配列番号９８、１１４、１３０および１７８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲのＣＤＲと、（ｂ）配列番号１０６、１２２、１３８および１８６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲのＣＤＲとを含む、請求項２１から２２のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  24. 配列番号９８／１０６；１１４／１２２；１３０／１３８；および１７８／１８６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対のＣＤＲを含む、請求項２１から２３のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  25. 配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２および２５８からなる群より選択されるＨＣＶＲアミノ酸配列を含む、請求項２１から２４のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  26. 配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０および２６６からなる群より選択されるＬＣＶＲアミノ酸配列を含む、請求項２１から２５のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  27. 配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２および２５８からなる群より選択されるＨＣＶＲアミノ酸配列と、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０および２６６からなる群より選択されるＬＣＶＲアミノ酸配列とを含む、請求項２１から２６のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  28. 配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０および２５８／２６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項２１から２７のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  29. （ａ）配列番号４、２０、３６、５２、６８、８４、１００、１１６、１３２、１４８、１６４、１８０、１９６、２１２、２２８、２４４および２６０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
    （ｂ）配列番号６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６および２６２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
    （ｃ）配列番号８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８および２６４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；
    （ｄ）配列番号１２、２８、４４、６０、７６、９２、１０８、１２４、１４０、１５６、１７２、１８８、２０４、２２０、２３６、２５２および２６８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；
    （ｅ）配列番号１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４および２７０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン；ならびに
    （ｆ）配列番号１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６および２７２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
    を含む、請求項２１から２８のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  30. （ａ）配列番号１００、１１６、１３２、および１８０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン；
    （ｂ）配列番号１０２、１１８、１３４、および１８２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン；
    （ｃ）配列番号１０４、１２０、１３６、および１８４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン；
    （ｄ）配列番号１０８、１２４、１４０、および１８８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン；
    （ｅ）配列番号１１０、１２６、１４２、および１９０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン；ならびに
    （ｆ）配列番号１１２、１２８、１４４、および１９２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメイン
    を含む、請求項２１から２９のいずれかに記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
  31. （ａ）配列番号１００、１０２、１０４、１０８、１１０、１１２；（ｂ）配列番号１１６、１１８、１２０、１２４、１２６、１２８；（ｃ）配列番号１３２、１３４、１３６、１４０、１４２、１４４；および（ｄ）配列番号１８０、１８２、１８４、１８８、１９０、１９２からなる群より選択される６つのＣＤＲのセットを含む、請求項２１から３０のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
  32. 請求項２１から３１のいずれかに記載の抗体または抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
  33. インターロイキン−２５（ＩＬ−２５）の活性または発現に関連する疾患または障害を処置するための、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記疾患または前記障害が、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球増多症候群、移植片対宿主疾患、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節炎、ブドウ膜炎、心臓血管疾患、疼痛、多発性硬化症、狼瘡、脈管炎、慢性特発性じんましんおよび好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ−ストラウス症候群）からなる群より選択される、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記喘息が、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、重症難治性喘息、喘息の増悪、ウイルス誘発性喘息またはウイルス誘発性喘息の増悪、ステロイド抵抗性喘息、ステロイド感受性喘息、好酸球性喘息または非好酸球性喘息、および気道炎症または気道過敏症（ＡＨＲ）によって特徴付けられる他の関連障害からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
  36. 前記ＣＯＰＤが、タバコの煙、大気汚染、職業性の化学物質、アレルギーまたは気道過敏症に一部関連する、またはそれによって引き起こされる疾患または障害である、請求項３４に記載の組成物。
  37. 前記ＡＤが、表皮バリアの機能不全、アレルギー、または放射線曝露に一部関連する、またはそれによって引き起こされる、請求項３４に記載の組成物。
  38. 前記アレルギーが、食物、花粉、カビ、チリダニ、動物、または動物の鱗屑に対するものである、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、および大腸または結腸の粘膜層の炎症によって特徴付けられる他の障害からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
  40. 前記関節炎が、変形性関節症、関節リウマチおよび乾癬性関節炎からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
  41. 第２の治療剤と組み合わせて患者に投与されることを特徴とする、請求項３３に記載の組成物。
  42. 前記第２の治療剤が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、コルチコステロイド（吸入または外用）、免疫抑制剤（例えば、シクロホスファミド）、抗コリン剤（例えば、チオトロピウム）、ムスカリン作用剤（例えば、グリコピロニウム）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト）、ベータ遮断薬、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アザチオプリン、メトトレキセート、クロモリンナトリウム、プロテイナーゼ阻害剤、気管支拡張薬、ベータ−２−アゴニスト、抗ヒスタミン剤、エピネフリン、うっ血除去剤、ロイコトリエン阻害剤、肥満細胞阻害剤、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、ＩＬ−４またはＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−１３またはＩＬ−１３Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−４／ＩＬ−１３デュアルアンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、ＩＬ−６またはＩＬ−６Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−８のアンタゴニスト、ＩＬ−９アンタゴニスト、ＩＬ−１２／２３アンタゴニスト、ＩＬ−２２アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−３１アンタゴニスト、ＩＬ−３３アンタゴニスト、経口ＰＤＥ４阻害剤、およびＩＬ−２５に対する異なる抗体からなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
  43. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、以下の特徴：
    （ａ）完全ヒトモノクローナル抗体である；
    （ｂ）２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約１２０ｐＭ未満のＫ Ｄ でヒトＩＬ−２５に結合する；
    （ｃ）２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、約１０５分超の解離半減期（ｔ １／２ ）でヒトＩＬ−２５に結合する；
    （ｄ）ＩＬ−２５受容体（ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ）を発現するように工学的に操作された細胞において、約２ｎＭ未満のＩＣ ５０ でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する；
    （ｅ）ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において、約１６ｎＭ未満のＩＣ ５０ でヒトＩＬ−２５のシグナル伝達を遮断する；
    （ｆ）ＩＬ−２５を過剰発現する哺乳動物において循環および／または肺ＩｇＥレベルを低減させる；
    （ｇ）ＩＬ−２５を過剰発現する哺乳動物において杯細胞化生を低減させる；または
    （ｈ）表１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）を含む；
    のうちの１つまたは複数を示す、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
  44. 配列番号１１６、１１８、１２０、１２４、１２６および１２８の６つのＣＤＲアミノ酸配列のセットを含む、請求項１から１５または２１から３０のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。


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