JP2017533698A5

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Publication number: JP2017533698A5
Application number: JP2017519573A
Authority: JP
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2019-04-11
Anticipated expiration: 2035-10-08

Description

本発明の可溶性ＴＣＲは、抗原提示細胞および抗原提示細胞を含む組織に対する検出可能な標識または治療剤を送達するのに有用である。したがって、（ＧＬＹＤＧＭＥＨＬ−ＨＬＡ−Ａ２複合体を提示している細胞の存在を検出するためにＴＣＲが使用される、診断目的のための）検出可能な標識；治療剤；または（例えば、ペグ化による）ＰＫ改変基と（共有結合または他の方法で）結合されていてもよい。

Claims

可溶型のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を使用して２５℃、ｐＨ７．１から７．５の間で表面プラズモン共鳴で測定されるときに約０．１４μＭから約１０．０μＭまでの解離定数で、ＨＬＡ−Ａ^＊０２と複合体形成したＧＬＹＤＧＭＥＨＬ（配列番号１）に結合する特性を有するＴＣＲであって、前記ＴＣＲが、ＴＣＲアルファ鎖可変ドメインおよびＴＣＲベータ鎖可変ドメインを含み、前記ＴＣＲ可変ドメインが、ＧＬＹＤＧＭＥＨＬ（配列番号１）の少なくとも残基Ｙ３およびＥ７との接触を形成するＴＣＲ。
アルファ鎖ＴＲＡＣ定常ドメイン配列およびベータ鎖ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２定常ドメイン配列を有する、アルファ−ベータヘテロ二量体である、請求項１に記載のＴＣＲ。
前記アルファ鎖およびベータ鎖定常ドメイン配列が、ＴＲＡＣのエクソン２のＣｙｓ４とＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のエクソン２のＣｙｓ２との間の天然のジスルフィド結合を欠失させるためのトランケーションまたは置換によって修飾される、請求項２に記載のＴＣＲ。
前記アルファ鎖およびベータ鎖定常ドメイン配列が、ＴＲＡＣのＴｈｒ４８およびＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のＳｅｒ５７についてのシステイン残基の置換によって修飾され、前記システインが、前記ＴＣＲの前記アルファ定常ドメインと前記ベータ定常ドメインとの間のジスルフィド結合を形成する、請求項２または請求項３に記載のＴＣＲ。
ＶαおよびＶβがそれぞれＴＣＲα可変領域およびＴＣＲβ可変領域であり、ＣαおよびＣβがそれぞれＴＣＲα定常領域およびＴＣＲβ定常領域であり、Ｌがリンカー配列である、型Ｖα−Ｌ−Ｖβ、Ｖβ−Ｌ−Ｖα、Ｖα−Ｃα−Ｌ−Ｖβ、またはＶα−Ｌ−Ｖβ−Ｃβの単鎖形式である、請求項１に記載のＴＣＲ。
検出可能な標識、治療剤またはＰＫ改変基と結合された、請求項１から５のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号４のアミノ酸残基１〜１１１の配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列番号４に示されている番号付けを参照して
の変異を有し、かつ／または前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号５のアミノ酸残基１〜１１１の配列に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列番号５に示されている番号付けを参照して
の変異のうちの少なくとも１つを有する、請求項１から６のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号６もしくは１２のアミノ酸残基１〜１１１のアミノ酸配列または
そのアミノ酸残基１〜２６、３３〜４９、５５〜８９および９４〜１１１がそれぞれ配列番号６もしくは１２のアミノ酸残基１〜２６、３３〜４９、５５〜８９および９４〜１１１の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基２７〜３２、５０〜５４および９０〜９３がそれぞれ配列番号６もしくは１２のアミノ酸残基２７〜３２、５０〜５４および９０〜９３の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記アルファ鎖可変ドメインが、配列番号７もしくは１３のアミノ酸残基１〜１１１のアミノ酸配列または
そのアミノ酸残基１〜２６、３３〜４９、５５〜８９および９４〜１１１がそれぞれ配列番号７もしくは１３のアミノ酸残基１〜２６、３３〜４９、５５〜８９および９４〜１１１の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基２７〜３２、５０〜５４および９０〜９３がそれぞれ配列番号７もしくは１３のアミノ酸残基２７〜３２、５０〜５４および９０〜９３の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記アルファ鎖可変ドメインにおいて
（ｉ）そのアミノ酸残基１〜２６の配列が、（ａ）配列番号４のアミノ酸残基１〜２６の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有し、または（ｂ）（ａ）の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された１つ、２つまたは３つのアミノ酸残基を有し、
（ｉｉ）アミノ酸残基２７〜３２の配列が、ＤＲＧＳＱＳ、ＤＲＧＳＡＳまたはＤＲＧＳＳＳであり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基３３〜４９の配列が、（ａ）配列番号４のアミノ酸残基３３〜４９の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有し、または（ｂ）（ａ）の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された１つ、２つまたは３つのアミノ酸残基を有し、
（ｉｖ）アミノ酸残基５０〜５４の配列が、ＩＹＳＮＧであり、
（ｖ）そのアミノ酸残基５５〜８９の配列が、配列番号４のアミノ酸残基５５〜８９の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有し、またはそれに対して相対的に１つ、２つまたは３つの挿入、欠失もしくは置換を有し、
（ｖｉ）アミノ酸９０〜９３の配列が、ＡＶＲＧであり、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基９４〜１１１の配列が、配列番号４のアミノ酸残基９４〜１１１の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する、またはそれに対して相対的に１つ、２つまたは３つの挿入、欠失もしくは置換を有する、請求項１から９のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号８もしくは１４のアミノ酸配列または
そのアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１がそれぞれ配列番号８もしくは１４のアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５がそれぞれ配列番号８もしくは１４のアミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号９もしくは１５のアミノ酸配列または
そのアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１がそれぞれ配列番号９もしくは１５のアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５がそれぞれ配列番号９もしくは１５のアミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号１０もしくは１６のアミノ酸配列
またはそのアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１がそれぞれ配列番号１０もしくは１６のアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５がそれぞれ配列番号１０もしくは１６のアミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記ベータ鎖可変ドメインが、配列番号１１もしくは１７のアミノ酸配列または
そのアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１がそれぞれ配列番号１１もしくは１７のアミノ酸残基１〜２６、３２〜４８、５４〜９０および９６〜１１１の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有し、アミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５がそれぞれ配列番号１１もしくは１７のアミノ酸残基２７〜３１、４９〜５３および９１〜９５の配列に対して少なくとも９０％もしくは９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
前記ベータ鎖可変ドメインにおいて
（ｉ）そのアミノ酸残基１〜２６の配列が、（ａ）配列番号５の残基１〜２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有し、または（ｂ）（ａ）の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された１つ、２つまたは３つのアミノ酸残基を有し、
（ｉｉ）アミノ酸残基２７〜３１の配列が、ＭＮＨＥＹまたはＭＮＨＤＹであり、
（ｉｉｉ）そのアミノ酸残基３２〜４８の配列が、（ａ）配列番号５のアミノ酸残基３２〜４８の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有し、または（ｂ）（ａ）の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された１つ、２つまたは３つのアミノ酸残基を有し、
（ｉｖ）アミノ酸残基４９〜５３の配列が、ＳＶＧＥＧ、ＳＶＳＥＧ、ＳＶＡＥＧまたはＳＶＦＥＧであり、
（ｖ）そのアミノ酸残基５４〜９０の配列が、（ａ）配列番号５のアミノ酸残基５４〜９０の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有し、または（ｂ）（ａ）の配列に対して相対的に挿入もしくは欠失された１つ、２つまたは３つのアミノ酸残基を有し、
（ｖｉ）アミノ酸９１〜９５の配列が、ＣＡＳＳＦであり、
（ｖｉｉ）そのアミノ酸残基９６〜１１１の配列が、配列番号５のアミノ酸残基９６〜１１１の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する、またはそれに対して相対的に１つ、２つまたは３つの挿入、欠失もしくは置換を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載のＴＣＲ。
請求項１から１５のいずれか１項に記載のＴＣＲをコードする核酸。
請求項１から１５のいずれか１項に記載のＴＣＲを提示している、単離されたまたは天然に存在しない細胞、特に、Ｔ細胞。
（ａ）単一のオープンリーディングフレーム内に、もしくは前記アルファ鎖および前記ベータ鎖をそれぞれコードする２つの異なるオープンリーディングフレーム内に、請求項１６に記載の核酸を含むＴＣＲ発現ベクター、または
（ｂ）請求項１から１５のいずれか１項に記載のＴＣＲのアルファ鎖をコードする核酸を含む第１の発現ベクター、および請求項１から１５のいずれか１項に記載のＴＣＲのベータ鎖をコードする核酸を含む第２の発現ベクター
を宿している細胞。
１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒に、請求項１から１５のいずれか１項に記載のＴＣＲ、請求項１６の核酸、または請求項１７もしくは請求項１８に記載の細胞を含む医薬組成物。
薬における使用のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載のＴＣＲ、請求項１６の核酸または請求項１７もしくは請求項１８の細胞。
がんを治療する方法における使用のための、請求項２０に記載の使用のためのＴＣＲ、核酸または細胞。