JP2019517790A5 - - Google Patents

Description

本明細書で開示されるＲａｄｉｕｍ−１ＴＣＲはこれまで公的に入手できなかった。Ｒａｄｉｕｍ−１ＴＣＲのα及びβ鎖のＣＤＲ３配列は、非特許文献９に開示された。本発明は、今回、クレームされたＲａｄｉｕｍ−１ＴＣＲのための全配列情報を提供する。

Claims (31)

1. 配列番号１の配列を含む変異ＴＧＦβＲＩＩタンパク質に対するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）分子をコードする核酸分子であって、
   前記ＴＣＲ分子は、配列番号１のペプチドが、ＨＬＡ−Ａ２を含むクラスＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）によって提示されると前記ペプチドに結合することができ、
   前記ＴＣＲ分子はα鎖ドメイン及びβ鎖ドメインを含み、各鎖ドメインは３つのＣＤＲ配列を含み、
   ａ）前記α鎖ドメインのＣＤＲ１、２及び３はそれぞれ配列番号２、３及び４の配列を有し、
   ｂ）前記β鎖ドメインのＣＤＲ１、２及び３はそれぞれ配列番号５、６及び７の配列を有し、
   前記α鎖ドメインが、
   ｉ）配列番号７２で示されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも９５％配列相同であるアミノ酸配列を含む、可変領域、および
   ｉｉ）配列番号９で示されるアミノ酸配列、
   配列番号９において１若しくは２以上のアミノ酸の置換又は挿入を含み、配列番号９と少なくとも９５％配列相同である、配列番号９の改変体、又は
   配列番号９のマウス化バージョンを含む、定常領域
   を含み、
   前記β鎖ドメインが、
   ｉ）配列番号７５で示されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも９５％配列相同であるアミノ酸配列を含む、可変領域、および
   ｉｉ）配列番号１４で示されるアミノ酸配列、
   配列番号１４と少なくとも９５％配列相同であるアミノ酸配列、又は
   配列番号１４のマウス化バージョンを含む、定常領域
   を含む、
   核酸分子。
2. 前記α鎖ドメインおよび／又は前記β鎖ドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列を有するダブルＭｙｃタグを含む、請求項１に記載の核酸分子。
3. 前記α鎖ドメインの定常領域がシステイン残基の挿入又は置換によって改変され、前記β鎖ドメインの定常領域がシステイン残基の挿入又は置換によって改変された、請求項１又は２に記載の核酸分子。
4. 前記α鎖ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記β鎖ドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の核酸分子。
5. 前記α鎖ドメインが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記β鎖ドメインが、配列番号３１のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の核酸分子。
6. 前記α鎖ドメインが、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記β鎖ドメインが、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の核酸分子。
7. 前記α鎖ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、前記β鎖ドメインが、配列番号３２のアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の核酸分子。
8. 配列番号１の配列を含む変異ＴＧＦβＲＩＩタンパク質に対する可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）分子をコードする核酸分子であって、
   前記ＴＣＲ分子は、配列番号１のペプチドが、ＨＬＡ−Ａ２を含むクラスＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）によって提示されると前記ペプチドに結合することができ、
   前記可溶性ＴＣＲ分子はα鎖ドメイン及びβ鎖ドメインを含み、各鎖ドメインは３つのＣＤＲ配列を含み、
   ａ）前記α鎖ドメインのＣＤＲ１、２及び３はそれぞれ配列番号２、３及び４の配列を有し、
   ｂ）前記β鎖ドメインのＣＤＲ１、２及び３はそれぞれ配列番号５、６及び７の配列を有し、
   前記α鎖ドメインが、
   ｉ）配列番号７２で示されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも９５％配列相同であるアミノ酸配列を含む、可変領域、および
   ｉｉ）配列番号６０で示されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも９５％配列相同であるアミノ酸配列を含む、定常領域
   を含み、
   前記β鎖ドメインが、
   ｉ）配列番号７５で示されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも９５％配列相同であるアミノ酸配列を含む、可変領域、および
   ｉｉ）配列番号６２で示されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも９５％配列相同であるアミノ酸配列を含む、定常領域
   を含む、核酸分子。
9. 前記α鎖ドメインの定常領域がシステイン残基の挿入又は置換によって改変され、前記β鎖ドメインの定常領域がシステイン残基の挿入又は置換によって改変された、請求項８に記載の核酸分子。
10. 前記α鎖ドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、前記β鎖ドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の核酸分子。
11. 前記α鎖ドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含み、前記β鎖ドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の核酸分子。
12. 前記ＴＣＲ分子が、自己スプライシングリンカーによってβ鎖ドメインに結合したα鎖ドメインを含む、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）としてコードされる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の核酸分子。
13. 前記リンカーが、２Ａペプチドであり、配列番号１８のアミノ酸配列又はそれと少なくとも４０％配列相同であるアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の核酸分子。
14. 前記ｓｃＴＣＲが、配列番号３３から４０のいずれか一つのアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の核酸分子。
15. 前記核酸がＲＮＡである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の核酸分子。
16. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
17. 前記ベクターが
    ｉ）ｍＲＮＡ発現ベクターであってもよい発現ベクター若しくはクローニングベクター、および／又は
    ｉｉ）レトロウイルスベクター、若しくはレンチウイルスベクターであってもよいウイルスベクター
    である、請求項１６に記載のベクター。
18. 請求項８〜１１のいずれか一項に記載の可溶性ＴＣＲ分子。
19. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の核酸分子又は請求項１６若しくは１７に記載のベクターを含む宿主細胞。
20. 前記宿主細胞が免疫エフェクター細胞であり、前記核酸分子が請求項１から７のいずれか一項に記載された核酸分子であるか、又は前記ベクターが請求項１から７のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、請求項１９に記載の宿主細胞。
21. 前記免疫エフェクター細胞がＴ細胞又はＮＫ細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
22. 前記宿主細胞が産生宿主細胞であり、前記核酸分子が請求項８〜１１のいずれか一項に記載の核酸分子であるか、又は前記ベクターが請求項８〜１１のいずれか１項に記載の核酸分子を含む、請求項１９に記載の宿主細胞。
23. 前記産生宿主細胞がヒト細胞である、請求項２２に記載の宿主細胞。
24. 請求項１８に記載のＴＣＲ分子、又は請求項２０若しくは２１に記載の免疫エフェクター細胞、及び少なくとも１種の生理的に許容される担体又は賦形剤を含む、組成物。
25. 癌の処置に使用される医薬組成物であって、前記癌が、配列番号１の配列を含む変異ＴＧＦβＲＩＩタンパク質を発現し、前記医薬組成物が請求項１８に記載のＴＣＲ分子、又は、請求項２０若しくは２１に記載の免疫エフェクター細胞を含む、医薬組成物。
26. 前記癌が結腸直腸癌であり、および／又は前記癌がリンチ症候群の患者におけるものである、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. ＴＧＦβＲＩＩフレームシフト変異体特異的免疫エフェクター細胞を生成する方法であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の核酸分子又は請求項１６若しくは１７に記載のベクターを免疫エフェクター細胞に導入することを含み、前記ベクターが請求項１から７のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、方法。
28. 前記方法が、前記核酸分子又はベクターを導入する前及び／又は後に、前記細胞を刺激すること、及びそれらの増殖を誘導することを更に含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記免疫エフェクター細胞がＴ細胞又はＮＫ細胞である、請求項２７又は２８に記載の方法。
30. 癌の処置に使用される、請求項１８に記載のＴＣＲ分子、又は請求項２０若しくは２１に記載の免疫エフェクター細胞の医薬品の製造への使用であって、前記癌が配列番号１の配列を含む変異ＴＧＦβＲＩＩタンパク質を発現する、使用。
31. 前記癌が結腸直腸癌、および／又は前記癌がリンチ症候群の患者におけるものである、請求項３０に記載の使用。