JP2017532347A - サイクリン阻害剤を含有する医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式Iの化合物またはその塩、および溶剤として薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、該塩は塩酸塩、イセチオン酸塩を含む。
好ましくは、式Iの化合物は、組成物の重量に対して、重量で10%-80%、好ましくは15%-60%、より好ましくは20%-40%の量で存在する。
任意に、組成物は香味剤、着色剤またはコーティング物質を含んでもよく、最も好ましくは、上述の成分の重量パーセントの合計は100%である。
任意に、組成物は香味剤、着色剤またはコーティング物質を含んでもよく、最も好ましくは、上述の成分の重量パーセントの合計は100%である。
好ましくは、結晶セルロースに対する乳糖の重量比は、1:2-2:1、好ましくは 1:1である。
好ましくは、組成物は湿式造粒法によって得られ、該方法は以下のステップ:
(1)化合物Iまたはその塩を滑沢剤の一部と湿式混合造粒機中でプレ混合してプレ混合物を得る;
(2)造粒液を添加してステップ(1)で得たプレ混合物を造粒する(好ましくは、造粒液は水である);
(3)ステップ(2)で得た顆粒を流動床乾燥機または乾燥オーブン中で乾燥する;
(4)任意に、ステップ(3)で得た乾燥顆粒をドライスクリーニングする;
(5)ステップ(4)で得た乾燥顆粒を賦形剤の残りと混合して最終混合物を得る;
(6)任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ(5)で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する;
(7)任意に、適切な打錠機により上記ステップ(5)で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る;
(8)任意に、ステップ(7)で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含む。
好ましくは、組成物は乾式造粒法によって得られ、該方法は以下のステップ:
(1)化合物Iまたはその塩を、結合剤を含む大部分の賦形剤とホッパーミキサー中で混合してプレ混合物を得る;
(2)ステップ(1)で得た混合物を適切なローラープレス機中でプレスする;
(3)ステップ(2)で得たリボンを適切な粉砕またはスクリーニングステップにより顆粒に粉砕する;
(4)任意に、ステップ(3)で得た顆粒を賦形剤の残りと混合機中で混合して最終混合物を得る;
(5)任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ(4)で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する;
(6)任意に、適切な打錠機により上記ステップ(4)で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る;
(7)任意に、ステップ(6)で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含む。
本発明の態様を具体的実施例を参照して詳細に記載する。以下の実施例は本発明の理解を容易にするためのものであって、本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
注:“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
1.2 調製
式Iの化合物およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合し、湿潤剤を添加して湿式造粒を行った。顆粒は、45℃で10分間流動床で乾燥し、1.0mmの篩を通して篩にかけた。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
1.3 溶解データ
0.1 mol/L HCl中の各処方の溶解率を下記の表に示す。
注:“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
2.2 調製
式Iの化合物およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。混合物はローラープレス機を用いてリボンにプレスし、次いでリボンは顆粒に粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
2.3 溶解データ
注:“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
3.2 調製
式Iの化合物および賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
3.3 溶解データ
注1:“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
注2:APIは、式Iの化合物の塩酸塩またはイセチオン酸塩を表す。
4.2 調製
APIおよびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合し、湿潤剤を添加して湿式造粒を行った。顆粒は45℃で10分間流動床で乾燥し、1.0mmの篩を通して篩にかけた。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
4.3 溶解データ
注1:“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
注2:APIは、式Iの化合物の塩酸塩を表す(注:上記処方はイセチオン酸塩にも適用でき、発明者はイセチオン酸塩の溶解効果はAPIとして使用した塩酸塩のものに非常に近いことを検出した)。
5.2 調製
APIおよびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。混合物はローラープレス機を用いてリボンにプレスし、次いでリボンは顆粒に粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填、または錠剤にプレスした。
5.3 溶解データ
注1:“/”は、対応する成分は添加しないことを表す。
注2:APIは、式Iの化合物の塩酸塩を表す(注:上記処方はイセチオン酸塩にも適用でき、発明者はイセチオン酸塩の溶解効果はAPIとして使用した塩酸塩のものに非常に近いことを検出した)。
6.2 調製
APIおよび賦形剤を1000錠に対する上記処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填し、または錠剤にプレスして、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は3%までにコントロールした。
6.3 溶解データ
注1:式Iの化合物の塩酸塩への転換係数は447.53/484.03=92.4%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物の塩酸塩の81 mgに相当する;式Iの化合物のイセチオン酸塩への転換係数は447.53/573.53=78.0%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物のイセチオン酸塩の96mgに相当する;他の仕様も同様に転換する。
7.2 調製
処方26-28に対して、APIと賦形剤を1000錠に対する処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填した。処方29-30に対して、混合後、混合物を直接原料錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は3%までにコントロールした。
7.3 溶解データ
8.2 調製
処方31-32に対して、APIと賦形剤を1000錠に対する処方量でホッパーミキサー中で混合した。内容物はオンラインでモニターした。混合物はカプセルに充填した。処方33-34に関して、混合後、混合物を直接原料錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は3%までにコントロールした。処方35に対して、式Iの化合物およびステアリン酸マグネシウムを除く他の賦形剤をホッパーミキサー中で混合した。混合物はローラープレス機を用いてリボンにプレスし、次いでリボンは顆粒に粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。混合物は錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は3%までにコントロールした。
8.3 溶解データ
8.4 安定性データ
実施例8で調製したカプセルを市販のパッケージに梱包して、6か月間、40°C ± 2°Cで75% ± 5%の相対湿度の条件下に置いた。結果は表1に示す。
表1
安定性試験の結果
注1:式Iの化合物の塩酸塩への転換係数は447.53/484.03=92.4%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物の塩酸塩の81mgに相当する;式Iの化合物のイセチオン酸塩への転換係数は447.53/573.53=78.0%、即ち、式Iの化合物の75mgは式Iの化合物のイセチオン酸塩の96mgに相当する;他の仕様も同様に転換する。
9.2 調製
式Iの化合物の塩と滑沢剤を除く賦形剤を用いて湿式造粒を行って、顆粒は乾燥後に篩にかけ、滑沢剤を添加して、混合物を10分間ブレンドした。内容物はオンラインでモニターした。処方36-38に対して、混合物をカプセルに充填した;処方39-41に対して、混合物を錠剤にプレスし、次いでコーティングした。コーティングの重量増加は3%までにコントロールした。
9.3 溶解データ
Claims (14)
- 塩が塩酸塩およびイセチオン酸塩から成る群から選択される、式Iの化合物またはその塩、および担体として薬学的に許容される賦形剤を含有する、式(I)の化合物またはその塩の医薬組成物。
- 化合物Iまたはその塩が医薬組成物の重量に対して重量で10%-80%、好ましくは15%-60%、さらに好ましくは20%-40%の量で存在することを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 賦形剤が崩壊剤、希釈剤、結合剤、界面活性剤、および滑沢剤から成る群から選択される1以上であり、好ましくは医薬組成物における各成分の重量パーセントが以下:
の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物における各成分の重量パーセントが以下:
の通りであることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物における各成分の重量パーセントが以下:
の通りであることを特徴とする、請求項4に記載の医薬組成物。 - 希釈剤がデンプン、粉末糖、デキストリン、乳糖、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールおよび結晶セルロースから成る群から選択される少なくとも1つであり、好ましくは乳糖、結晶セルロース、デンプンおよびマンニトールから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 結合剤がデンプンスラリー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエチレングリコールから成る群から選択される少なくとも1つ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、乾燥デンプン、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される少なくとも1つ、好ましくはクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリル、コロイド状シリカ、シリカ、タルクおよびベヘン酸グリセリルから成る群から選択される少なくとも1つ、好ましくはステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびコロイド状シリカから成る群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、Tween 80またはポロクサマー188、好ましくは、ドデシル硫酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が湿式造粒法によって製造され、該方法が以下のステップ:
1)式Iの化合物またはその塩を賦形剤の一部と湿式混合造粒機中でプレ混合してプレ混合物を得る;
2)造粒液を添加してステップ1)で得たプレ混合物を造粒する(好ましくは、造粒液は水である);
3)ステップ2)で得た顆粒を流動床乾燥機または乾燥オーブン中で乾燥する;
4)任意に、ステップ3)で得た乾燥顆粒をドライスクリーニングする;
5)ステップ4)で得た乾燥顆粒を賦形剤の残りと混合して最終混合物を得る;
6)任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ5)で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する;
7)任意に、適切な打錠機により上記ステップ5)で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る;
8)任意に、ステップ7)で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含むことを特徴とする、式(I)の化合物またはその塩の医薬組成物の製造方法。 - 医薬組成物が乾式造粒法によって製造され、該方法が以下のステップ:
1)式Iの化合物またはその塩を賦形剤の一部とホッパーミキサー中で混合してプレ混合物を得る;
2)ステップ1)で得た混合物を適切なローラープレス機でプレスする;
3)ステップ2)で得たリボンを適切な粉砕またはスクリーニングステップにより顆粒に粉砕する;
4)任意に、ステップ3)で得た顆粒を賦形剤の残りと混合機中で混合して最終混合物を得る;
5)任意に、適切なカプセル充填機により上記ステップ4)で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する;
6)任意に、適切な打錠機により上記ステップ4)で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る;
7)任意に、ステップ6)で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含むことを特徴とする、式(I)の化合物またはその塩の医薬組成物の製造方法。 - 医薬組成物が直接混合の方法により製造されることを特徴とする、式(I)の化合物またはその塩の医薬組成物の製造方法。
- 方法が次のステップ:
1)式Iの化合物またはその塩を全ての他の賦形剤とホッパーミキサー中で混合して混合物を得る;
2)任意に、カプセル充填機により上記ステップ1)で得た混合物を充填してカプセル剤を調製する;
3)任意に、適切な打錠機により上記ステップ1)で得た混合物をプレスして錠剤コアを得る;
4)任意に、ステップ3)で得た錠剤コアをフィルム被膜でフィルムコーティングする
を含むことを特徴とする、請求項12に記載の製造方法。
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