JP2017531684A - 腎障害の治療のための1,2−ベンゾチアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、糖尿病性腎症ならびに他の慢性腎障害および他の糖尿病性合併症の処置に特に有用な1,2−ベンゾチアゾール化合物を提供する。
Description
ヒトおよび動物における腎臓部または腎臓の障害は、腎臓の正常な生理および機能における変化を含む。腎臓部障害は、広い範囲の急性および慢性の状態およびイベントから生じ得る。同状態およびイベントとしては、物理的、化学的または生物学的な傷害、損傷または外傷、疾患ならびに種々の炎症性疾患および自己免疫疾患が挙げられる。腎臓障害は、生活の質および期間を重篤に損なう、低下した腎機能をもたらし得る。最初の損傷または原因に関わらず、腎臓障害は、腎実質の進行性崩壊および機能的なネフロンの損失により特徴付けられる。この進行は、多くの場合、慢性腎疾患(CKD)ならびに末期の腎疾患および腎不全(ESRD/ESRF)をもたらす。
CKDは、腎機能における進行性の損失により特徴付けられる。増大したアルブミン尿および段階的で進行性の腎機能の損失は、CKDの主な兆候である。低下した腎機能は、増大した血中クレアチニンおよび血中尿素窒素(BUN)をもたらす。CKD患者は、経時的に、アルブミン尿、タンパク尿、血清クレアチニンおよび腎臓部の病理組織学的病変の増大を経験する。
ヒトにおいて、CKDは、全ての先進国において、相当な社会的および経済的問題であったし、そして、あり続けている。米国において、102,567名の患者が、2003年に透析を開始し(100万人当たりに、341名の患者/年)、同様の割合で、発展途上国、および特に、民族集団において見出された(非特許文献1および2)。ただし、これらの数字は、ある程度の腎障害を有すると考えられる何百万という患者のごく一部でしかない。米国において、慢性的に低下した腎機能の有病率は、成人の約10%であると推定される(非特許文献3)。CKDの悪化は、多くの患者についてESRDに進行し、透析または腎臓移植が必要となる。患者のCKDの重症度を分類するのに、糸球体濾過速度(GFR)が使用されている。ここで、GFRの低下は、より重症のCKDに対応する。患者におけるGFRが低下する速度を遅らせることは、ESRDの進行を遅延させ、または、予防することが予測される。アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル;またはアンジオテンシンII受容体アンタゴニストもしくはブロッカー(ARB)、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンおよびオルメサルタン;またはそれらの組み合わせが、CKDからERSDへの進行を遅延させるための、現在の標準的なケアとして使用されているが、これらは、透析への最終的な進行を停止させるには不十分であることが示されている。
腎臓部障害の有病率は、ネコにおいても高い。一方、慢性腎不全は、最も重要なものであると考えられる。ネコ科動物のCKDの有病率は、最大20%に達することが報告されている。ここで、それらのネコの53%が、7歳以上である(非特許文献4および5)。軽度〜中程度の高窒素血症および腎外の臨床サイン(国際獣医腎臓病研究グループ(IRIS)のステージ2および3)を有するネコの生存は、1〜3年の範囲である。現在の治療は、腎機能を改善することにより、ネコにおける疾患の進行を遅延させるのが目的である。この治療には、食餌によるタンパク質制限、食餌による脂質摂取の改善、リン酸の制限およびACE阻害剤による処置が挙げられる(非特許文献6)。
当技術分野において、ヒトおよび動物における腎障害を処置するための代替的な治療を提供する必要性が残っている。特に、ヒトおよびネコ科動物のCKDを処置するための代替的な治療は、喫緊の必要性である。
CKDについての特に高リスク群としては、糖尿病を有する群が挙げられる。糖尿病性腎症は、糖尿病性合併症としての結果である慢性の腎疾患または腎臓傷害であり、ERSDの主因である。このため、糖尿病性腎症は、慢性腎疾患および糖尿病性合併症の両方の部分集合である。進行性の糖尿病性腎症の全体的なリスクは、II型糖尿病(遅発性糖尿病)の約10%〜I型糖尿病(早発性糖尿病)の約30%の間で変動する。高血糖(制御できない高血糖)により、特に、高血圧も存在する場合、腎臓傷害の進行がもたらされると考えられる。
複数の生化学的経路が、ジアシルグリセロール(DAG)−プロテインキナーゼC(PKC)経路の活性化を含めて、高血糖の有害作用を説明するのに提唱されてきた。PKCは、12個のアイソフォーム:Ca2+およびDAGの両方に結合する従来型PKC(α、β1、β2およびγ)、DAGには結合するが、Ca2+には結合しない新規型PKC(δ、ε、η、θおよびμ)および、いずれにも結合しない異常型PKC(ζ、λおよびτ)からなるセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである。従来型および新規型のPKCアイソフォームの活性化には、これらのアイソフォームの正しいリン酸化と、Ca2+およびDAGなどの補助因子の存在が必要である。正しくリン酸化された場合、Ca2+またはDAGの急速または慢性的な増大により、細胞の膜画分へのそれらの移行が誘引され、生物学的作用が引き起こされるであろう。DAGおよびCa2+レベルの急速で短期間の増大は、通常、ホスホリパーゼCの活性化を介したサイトカインにより誘引される。PKCの慢性的な活性化は、DAGの持続性の増大を必要とする。同増大は、ホスホリパーゼD/Cの活性化または新たなDAG合成による。PKCの活性化は、内皮細胞により形成された障壁を通した、アルブミンおよび他の巨大分子の透過性を直接増大させる。高血糖および糖尿病の状態において、おそらく、これらの全ての経路が、DAG−PKCカスケードの活性化に関与しているであろう。
特定の糖尿病性合併症を処置するためのPKC阻害剤は、当技術分野において既知である。例えば、特許文献1および2を参照のこと。
現在、糖尿病性腎症のための治療は存在しない。CKDを伴うような糖尿病性腎症は、最初に、ACE阻害剤、ARBまたはそれらの組み合わせなどの、血圧を下げる医薬により処置される。これらの分類の化合物は、抗炎症作用を示すとも考えられる。残念ながら、このような処置では、疾患の進行を遅らせるのみであり、腎臓に起こった進行を停止させまたは傷害を修復することはできない。最終的に、処置は、腎臓が機能不全に向かって悪化するのに伴って、より侵襲的(透析および/または腎臓移植)になる。
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http://kidney.niddk.nih.gov/kudiseases/pubs/kustats/index.htm,pages1−4
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P.J.Barber(2004)The Kidney,in:Chandler E A,Gaskell C J,Gaskell R M,(eds.)Feline Medicine and Therapeutics,3rd edition,Blackwell Publishing,Oxford,UK
したがって、糖尿病性腎症のための代替的な化合物についての必要性が存在する。好ましくは、このような化合物は、より有効であろうし、場合により、ACE阻害剤、ARBまたはそれらの組み合わせと組み合わせられ得る。好ましくは、このような化合物は、インスリンシグナル伝達経路におけるシグナル伝達分子であるAktを阻害しないものとし、従来型および新規型のPKCアイソフォームの活性化を阻害するであろう。この阻害は、アテローム硬化症、心筋症、網膜症、腎症および神経障害などの糖尿病性合併症についての処置を提供し得る。
本発明は、以下の式の化合物:
(式中、
Aは、
であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、R1またはR2の内の少なくとも一方が水素ではなく、
Zは、
であり、
R3、R6、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10の内の少なくとも一つは、水素ではない)
またはその塩を提供する。式Iの化合物は、腎障害の処置における臨床的使用を有してもよい。同腎障害としては、慢性腎疾患、およびとりわけ、糖尿病性腎症が挙げられる。さらに、式Iの化合物は、アテローム硬化症、心筋症、網膜症および腎症などの糖尿病性腎症以外またはこれらに加えて、糖尿病性合併症の処置における臨床的使用を有してもよい。
Aは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、R1またはR2の内の少なくとも一方が水素ではなく、
Zは、
R3、R6、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10の内の少なくとも一つは、水素ではない)
またはその塩を提供する。式Iの化合物は、腎障害の処置における臨床的使用を有してもよい。同腎障害としては、慢性腎疾患、およびとりわけ、糖尿病性腎症が挙げられる。さらに、式Iの化合物は、アテローム硬化症、心筋症、網膜症および腎症などの糖尿病性腎症以外またはこれらに加えて、糖尿病性合併症の処置における臨床的使用を有してもよい。
本発明の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。本発明の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノである。本発明の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロまたはメチルである。本発明の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立して、フルオロまたはクロロである。本発明の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立して、フルオロまたはメチルである。本発明の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立して、クロロまたはメチルである。本発明の実施形態において、R1およびR2はそれぞれ、フルオロである。本発明の実施形態において、R1は、水素である。本発明の実施形態において、R6は、水素である。本発明の実施形態において、R6は、メチルである。本発明の実施形態において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。本発明の実施形態において、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。本発明の実施形態において、R3は、水素である。本発明の実施形態において、R3は、メチルである。本発明の実施形態において、R4は、水素である。本発明の実施形態において、R4は、メチルである。本発明の実施形態において、R5は、水素である。本発明の実施形態において、R5は、メチルである。本発明の実施形態において、R7は、水素である。本発明の実施形態において、R7は、メチルである。本発明の実施形態において、R8は、水素である。本発明の実施形態において、R8は、メチルである。本発明の実施形態において、R9は、水素である。本発明の実施形態において、R9は、メチルである。本発明の実施形態において、R10は、水素である。本発明の実施形態において、R10は、メチルである。本発明の実施形態において、R4およびR5が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する場合には、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しない。本発明の実施形態において、R7およびR8が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する場合には、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しない。
また、本発明は、患者における腎障害(CKDまたは糖尿病性腎症など)および/または糖尿病性合併症を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を含む、方法も提供する。また、本発明は、同時、別々または連続的な組み合わせにおいて、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルからなる群から選択されるACE阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンおよびオルメサルタンからなる群から選択されるARB;またはそれらの組み合わせなどの更なる活性成分を投与する工程を更に含む上記方法も提供する。
また、本発明は、本発明の化合物または塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物も提供する。特定の実施形態では、本医薬組成物は、1つ以上の他の治療剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルからなる群から選択されるACE阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンおよびオルメサルタンからなる群から選択されるARB;またはそれらの組み合わせを更に含む。
また、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物または塩も提供する。また、本発明は、腎障害(CKDまたは糖尿病性腎症など)および/または糖尿病性合併症の処置に使用するための、本発明の化合物または塩も提供する。加えて、本発明は、腎障害(CKDまたは糖尿病性腎症など)および/または糖尿病性合併症を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物または塩の使用を提供する。本発明の実施形態において、本発明の化合物または塩は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルからなる群から選択されるACE阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンおよびオルメサルタンからなる群から選択されるARB;またはそれらの組み合わせの、同時、別々または連続的な使用における使用のためのものである。
本発明の実施形態において、患者におけるタンパク尿を減少させる方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を含む、方法が提供される。本発明の実施形態において、タンパク尿を減少させるのに使用するための、本発明の化合物またはその塩が提供される。本発明の実施形態において、タンパク尿を減少させるための医薬を製造するための、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態において、患者におけるアルブミン尿を減少させる方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を含む、方法が提供される。本発明の実施形態において、アルブミン尿を減少させるのに使用するための、本発明の化合物またはその塩が提供される。本発明の実施形態において、アルブミン尿を減少させるための医薬を製造するための、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
本発明の実施形態において、患者におけるESRDへの進行速度を遅延させる方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を含む、方法が提供される。本発明の実施形態において、患者におけるESRDへの進行速度を遅延させるのに使用するための、本発明の化合物またはその塩が提供される。本発明の実施形態において、ESRDへの進行速度を遅延させるための医薬を製造するための、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
「腎障害」という用語は、任意の腎臓部障害、腎臓部疾患または、腎臓の正常な生理および機能における何等かの変化が存在する腎臓疾患を意味する。腎障害は、広い範囲の急性および慢性の状態およびイベントから生じ得る。同状態およびイベントとしては、物理的、化学的または生物学的な傷害、損傷、外傷または疾患、例えば、高血圧、糖尿病、うっ血性心不全、ループス、鎌状赤血球貧血、ならびに、種々の炎症性、感染性および自己免疫疾患、HIV(または関連疾患)関連腎症などが挙げられる。この用語は、腎臓移植、腎症、慢性腎疾患(CKD)、糸球体腎炎、多嚢胞性腎疾患などの遺伝病、腎肥大症(一方または両方の腎臓の極端な肥大)、ネフローゼ症候群、末期腎臓部疾患(ESRD)、急性および慢性腎臓部不全、間質性疾患、腎炎、例えば、疾患または傷害による炎症を含む原因により生じる組織および/または血管の硬結または硬化である硬化症、腎臓部の線維症および瘢痕、腎臓部関連増殖性障害ならびに他の原発性または続発性の腎原性状態などの疾患および状態を含むが、これらに限定されない。腎不全による透析およびカテーテル配置に関連する線維症、例えば、腹膜および血管アクセス線維症も含まれる。
一部の実施形態では、腎臓障害は、一般的には、「腎症」と定義される場合がある。この「腎症」という用語は、腎線維症および/または糸球体疾患(例えば、糸球体硬化症、糸球体腎炎)ならびに/または慢性腎臓部不全をもたらすおそれがあり、末期腎臓部疾患および/または腎臓部不全を引き起こし得る、腎臓における全ての臨床病理学的変化を包含する。一部の実施形態では、この「腎症」という用語は、具体的には、対象の尿中のタンパク質(すなわち、タンパク尿)および/または腎臓部不全のいずれかが存在する、障害または疾患を意味する。
「線維症」という用語は、線維性組織の異常な進行または類線維腫もしくは線維性変性を意味する。線維症は、種々の傷害または疾患により生じるおそれがあり、多くの場合、種々の臓器の移植に関する慢性移植拒絶により生じ得る。線維症は、典型的には、例えば、コラーゲンおよびフィブロネクチンの過剰生成および増大した沈着を含む、細胞外マトリクスコンポーネントの異常な生成、蓄積または沈着による。本明細書で使用する場合、「腎線維症」または「腎臓部線維症」または「腎臓の線維症」という用語は、細胞外マトリクスコンポーネント、特にコラーゲンの過剰生成または異常な沈着に関連し、腎機能の崩壊または損失をもたらす疾患または障害を意味する。
「糖尿病性合併症」としては、アテローム硬化症、心筋症、網膜症、腎症および神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。
「患者」という用語は、腎障害(慢性腎疾患または糖尿病性腎症など)および/または糖尿病性合併症を発症しているおそれがあるか、または、このような病理に感受性である、生きた生物を含む。この用語には、動物(例えば、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、げっ歯類、例えば、マウスまたはラット、ウサギ、リス、クマ、霊長類(例えば、チンパンジー、サル、ゴリラおよびヒト)およびニワトリ、アヒル、北京ダック、ガチョウならびにそれらのトランスジェニック種が挙げられる。好ましくは、患者は、哺乳類である。より好ましくは、患者は、ヒトまたはネコ科動物である。
「処置(治療)」、「処置(治療)する」、「処置(治療)すること」などの用語は、障害の進行を遅延させ、または、反転させることを含むのを意味する。また、これらの用語は、障害または状態が実際に除去されない場合、および、障害または状態の進行自体が遅延されまたは反転されない場合であっても、障害または状態の1つ以上の兆候を緩和し、改善し、減弱させ、除去し、または、減少させることも含む。
本願において、例えば、塩および担体などの配合化合物に関して使用する場合、「薬学的に許容可能な」は、「獣医学的に許容可能な」を含むため、ヒトおよび非ヒト動物用途の両方を、独立して含む。
本発明の化合物および塩は、好ましくは、医薬組成物として配合される。同医薬組成物は、獣医学的組成物を含む。本医薬組成物は、各種の経路により投与され得る。最も好ましくは、このような組成物は、経口または静脈内投与用のものであり、錠剤、カプセル剤、液剤および懸濁剤が挙げられる。「担体」は、本明細書において、配合中の活性成分以外の任意の成分を説明するのに使用される。担体の選択は、投与または適用の特定の方式、溶解性および安定性における担体の効果ならびに剤形の性質などの要因により概ね決まるであろう。このような医薬組成物およびそれを調製するための方法は、当技術分野において周知である。例えば、REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(D.Troy,et al.,eds.,21st ed.,Lippincott Williams & Wilkins,2005)を参照のこと。
本発明の化合物は、一般的には、広い用量範囲にわたって有効である。「有効量」は、研究者、臨床医、獣医もしくは他の医師により求められる組織、系もしくは患者の生物学的または医療的応答、または、これらにおける所望の治療効果を引き出すであろう、本発明の方法および使用のための化合物量を意味する。化合物の有効量は、関与する具体的な疾患、疾患の状態、患者の年齢、性別および体重、患者における所望の応答を引き出す化合物の能力、患者の応答、投与される特定の化合物、投与方式、投与された調製物に固有の生物学的利用能、選択された投与計画ならびに任意の付随的な医薬の使用などの要因に従って変動し得る。また、有効量は、化合物の任意の毒性または有害作用より、治療的に有益な効果が勝る量でもある。また、投与頻度は、複数の要因に基づいて決定されるであろうし、1回または複数回の投与であり得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩を含む塩を形成可能でもよいことが、当業者により理解されるであろう。例えば、実施例1の化合物は、塩基性アミンを含有するため、数多くの無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成する。このような薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当技術分野において周知である。例えば、P.Stahl,et al.,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley−VCH,2008);S.M.Berge,et al.,「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66,No.1,January 1977を参照のこと。
本発明の化合物は、少なくとも1つのキラル中心を含有してもよいことを、当業者であれば理解するであろう。本発明は、全ての個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびラセミ体を含む前記化合物のエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物に想到される。少なくとも1つのキラル中心を含有する本発明の化合物は、単独のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在するのが好ましい。単独のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始して、または、立体選択もしくは立体特異的合成技術により調製されてもよい。あるいは、単独のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、混合物から、標準的なキラルクロマトグラフまたは結晶化技術により単離されてもよい。以下の実施例10および31について、異性体1がカラムからまず溶出し、異性体2が2番目に溶出する。
下記調製および実施例は、本発明を更に例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表わす。試薬および開始材料は、容易に入手できるか、または、当業者であれば容易に合成することができる。調製および実施例は、例示として説明されるものであり、限定するものではなく、種々の改変が当業者によりなされ得ることを理解されたい。本明細書で例示された化合物は、IUPACNAME ACDLABSを使用して命名される。
本明細書で使用する場合、下記用語は、示された意味を有する。「ATCC」は、アメリカンタイプカルチャーコレクションを意味する。「ATP」は、アデノシン−5’−三リン酸を意味する。「BSA」は、ウシ血清アルブミンを意味する。「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを意味する。「EDTA」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。「EGTA」は、エチレングリコール四酢酸を意味する。「h」は、時間を意味する。「HATU」は、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートリン酸を意味する。「HTRF」は、均一時間分解蛍光を意味する。「ICR」は、インプリンティング制御領域を意味する。「IgG」は、免疫グロブリンGを意味する。「min」は、分を意味する。「OGTT」は、経口グルコース負荷試験を意味する。「PBS」は、リン酸緩衝生理食塩水を意味する。「PBMC」は、末梢血単核球を意味する。「Pd(dppf)Cl2」は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体を意味する。「PKC」は、プロテインキナーゼCを意味する。「PMA」は、ホルボールミリスチン酸酢酸を意味する。「P−プレクストリン」は、リン酸化プレクストリンを意味する。「RPMI」は、Roswell Park Memorial Instituteを意味する。「SDS−PAGE」は、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動を意味する。「STK」は、セリン/スレオニンキナーゼを意味する。「THF」は、テトラヒドロフランを意味する。
調製1
5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル−ベンズアルデヒド
THF(1.4L)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−メチル−ベンゼン(300g、1.59mol)の溶液を、窒素下で−65〜−70℃に冷却する。ついで、内部温度を−65〜−70℃の間で維持しながら、THF中の2.0M ジイソプロピルアミドリチウム(1L、2.0mol、1.26当量)を、2.5時間にわたって加える。反応温度を、添加の完了後更に1時間維持する。DMF(240mL)およびTHF(100mL)の溶液を加える。混合物を、−78℃にて2時間攪拌し、ついで、−10℃に16時間にわたって温める。飽和塩化アンモニウム(5L)を加え、混合物を、酢酸エチル(2×3L)で抽出する。組み合わせた抽出物を、水(5L)で洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液(ブライン)(5L)で洗浄し、濃縮して、粗製の表題化合物(300g)を得る。同化合物を、更なる精製をすることなく使用する。
5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル−ベンズアルデヒド
THF(1.4L)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−メチル−ベンゼン(300g、1.59mol)の溶液を、窒素下で−65〜−70℃に冷却する。ついで、内部温度を−65〜−70℃の間で維持しながら、THF中の2.0M ジイソプロピルアミドリチウム(1L、2.0mol、1.26当量)を、2.5時間にわたって加える。反応温度を、添加の完了後更に1時間維持する。DMF(240mL)およびTHF(100mL)の溶液を加える。混合物を、−78℃にて2時間攪拌し、ついで、−10℃に16時間にわたって温める。飽和塩化アンモニウム(5L)を加え、混合物を、酢酸エチル(2×3L)で抽出する。組み合わせた抽出物を、水(5L)で洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液(ブライン)(5L)で洗浄し、濃縮して、粗製の表題化合物(300g)を得る。同化合物を、更なる精製をすることなく使用する。
調製2
5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒド
DMF(2.5L)中の5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル−ベンズアルデヒド(480g、2.534mol)の溶液に、炭酸カリウム(600g、4.3mol)、続けて、2−メチルプロパン−2−チオール(300mL、2.7mol)を加える。得られた混合物を、60℃に16時間加熱する。水(1.5L)を、この温度にて加え、ついで、混合物を、60℃にて更に8時間攪拌する。反応混合物を、約25℃に冷却し、水(10L)に注ぎ、ついで、酢酸エチル(7L)で抽出する。有機層を、水(7L)、5%のブライン(5L)で洗浄し、濃縮して、粗製の表題化合物(600g)を得る。同化合物を、更なる精製をすることなく使用する。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)230.9/232.9[M−イソブテン+H]+。
5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒド
DMF(2.5L)中の5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチル−ベンズアルデヒド(480g、2.534mol)の溶液に、炭酸カリウム(600g、4.3mol)、続けて、2−メチルプロパン−2−チオール(300mL、2.7mol)を加える。得られた混合物を、60℃に16時間加熱する。水(1.5L)を、この温度にて加え、ついで、混合物を、60℃にて更に8時間攪拌する。反応混合物を、約25℃に冷却し、水(10L)に注ぎ、ついで、酢酸エチル(7L)で抽出する。有機層を、水(7L)、5%のブライン(5L)で洗浄し、濃縮して、粗製の表題化合物(600g)を得る。同化合物を、更なる精製をすることなく使用する。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)230.9/232.9[M−イソブテン+H]+。
調製3
5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
95%のエタノール(3L)中の5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒド(600g、1.985mol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(218g、3.1mol)を加える。ついで、重炭酸ナトリウム(280g、3.34mol)を、少量ずつ10分にわたって加える。添加が完了した後に、反応混合物を、室温にて3時間攪拌する。反応混合物を、水(3L)で希釈し、酢酸エチル(3L)で抽出する。有機層を、5%のブラインで洗浄し、濃縮する。得られた残留物を、石油エーテル(5L)中で粉砕し、濾過し、石油エーテル(2×1L)で洗浄する。ケーキを風乾して、黄色の固体として表題化合物を得た(460g、3工程で収率63%)。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)304.0/306.0[M+H]+。
5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
95%のエタノール(3L)中の5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒド(600g、1.985mol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(218g、3.1mol)を加える。ついで、重炭酸ナトリウム(280g、3.34mol)を、少量ずつ10分にわたって加える。添加が完了した後に、反応混合物を、室温にて3時間攪拌する。反応混合物を、水(3L)で希釈し、酢酸エチル(3L)で抽出する。有機層を、5%のブラインで洗浄し、濃縮する。得られた残留物を、石油エーテル(5L)中で粉砕し、濾過し、石油エーテル(2×1L)で洗浄する。ケーキを風乾して、黄色の固体として表題化合物を得た(460g、3工程で収率63%)。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)304.0/306.0[M+H]+。
調製4
5−ブロモ−7−メチル−1,2−ベンゾチアゾール
トルエン(3L)中の5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒドオキシム(460g、1.5mol)の懸濁液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(50g、0.26mol)を加える。反応混合物を、80℃にて2時間加熱し、ついで、2時間還流する。反応を冷却し、酢酸エチル(3L)で希釈する。有機部分を、水(3L)、飽和重炭酸ナトリウム(3L)およびブライン(3L)で洗浄する。有機部分を濃縮する。得られた残留物を、石油エーテル(3L)中でスラリー化し、濾過する。濾過ケーキを、石油エーテル(2×1L)で洗浄して、褐色の固体として表題化合物を得る(250g、72%)。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)227.9/229.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.08(s,1H),8.26(s,1H),7.57(s,1H),2.54(s,3H)。
5−ブロモ−7−メチル−1,2−ベンゾチアゾール
トルエン(3L)中の5−ブロモ−2−tert−ブチルスルファニル−3−メチル−ベンズアルデヒドオキシム(460g、1.5mol)の懸濁液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(50g、0.26mol)を加える。反応混合物を、80℃にて2時間加熱し、ついで、2時間還流する。反応を冷却し、酢酸エチル(3L)で希釈する。有機部分を、水(3L)、飽和重炭酸ナトリウム(3L)およびブライン(3L)で洗浄する。有機部分を濃縮する。得られた残留物を、石油エーテル(3L)中でスラリー化し、濾過する。濾過ケーキを、石油エーテル(2×1L)で洗浄して、褐色の固体として表題化合物を得る(250g、72%)。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)227.9/229.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.08(s,1H),8.26(s,1H),7.57(s,1H),2.54(s,3H)。
調製5
5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸
四塩化炭素(1.5L)中の5−ブロモ−7−メチル−1,2−ベンゾチアゾール(50g、0.22mol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(234.1g、1.3mol)および過酸化ベンゾイル(10.6g、44mmol)を加える。混合物を、還流で16時間加熱し、25℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを、水(2.5L)および酢酸エチル(2L)中に溶解させる。有機層および濾液を互いに組み合わせ、濃縮して、固体を得る。残留した固体を風乾して、固体(80g)として、5−ブロモ−7−(ジブロモメチル)−1,2−ベンゾチアゾール(214nmでのUV吸光により検出された純度38%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)384/386/388/390[M+H]+)および5−ブロモ−7−(トリブロモメチル)−1,2−ベンゾチアゾール(214nmでのUV吸光により検出された純度28%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)462/464/466/468/470[M+H]+)の粗製の混合物を得る。粗製の混合物(80g)を、水(800mL)およびジオキサン(800mL)中の水酸化リチウム(17.4g、0.415mol)の溶液に加え、還流で16時間加熱する。溶液を、25℃に冷却し、2NのHClで、pH=2〜3に酸性化する。混合物を、酢酸エチル(3×500mL)で抽出する。組み合わせた有機部分を濃縮して、5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド(214nmでのUV吸光により検出された純度50%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)242/244[M+H]+)および5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸(214nmでのUV吸光により検出された純度8%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)258/260[M+H]+)の粗製の混合物(100g)を得る。粗製の混合物(100g)を、THF(960mL)、tert−ブチルアルコール(320mL)および水(320mL)中に溶解させる。亜塩素酸ナトリウム(32.2g、0.311mol)、リン酸二水素ナトリウム・一水和物(98.3g、0.62mol)およびスルファミン酸(32.2g、0.33mol)を加える。混合物を、25℃にて16時間攪拌し、ついで、濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタンおよび水(1:1、400mL)による粉砕により精製する。スラリーを濾過し、ケーキを、風乾して、固体として表題化合物を得る(26g、3工程収率46%)。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)258/260[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.18(d,J=7.2Hz,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.714−6.719(m,1H)。
5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸
四塩化炭素(1.5L)中の5−ブロモ−7−メチル−1,2−ベンゾチアゾール(50g、0.22mol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(234.1g、1.3mol)および過酸化ベンゾイル(10.6g、44mmol)を加える。混合物を、還流で16時間加熱し、25℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを、水(2.5L)および酢酸エチル(2L)中に溶解させる。有機層および濾液を互いに組み合わせ、濃縮して、固体を得る。残留した固体を風乾して、固体(80g)として、5−ブロモ−7−(ジブロモメチル)−1,2−ベンゾチアゾール(214nmでのUV吸光により検出された純度38%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)384/386/388/390[M+H]+)および5−ブロモ−7−(トリブロモメチル)−1,2−ベンゾチアゾール(214nmでのUV吸光により検出された純度28%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)462/464/466/468/470[M+H]+)の粗製の混合物を得る。粗製の混合物(80g)を、水(800mL)およびジオキサン(800mL)中の水酸化リチウム(17.4g、0.415mol)の溶液に加え、還流で16時間加熱する。溶液を、25℃に冷却し、2NのHClで、pH=2〜3に酸性化する。混合物を、酢酸エチル(3×500mL)で抽出する。組み合わせた有機部分を濃縮して、5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−カルバルデヒド(214nmでのUV吸光により検出された純度50%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)242/244[M+H]+)および5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸(214nmでのUV吸光により検出された純度8%、LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)258/260[M+H]+)の粗製の混合物(100g)を得る。粗製の混合物(100g)を、THF(960mL)、tert−ブチルアルコール(320mL)および水(320mL)中に溶解させる。亜塩素酸ナトリウム(32.2g、0.311mol)、リン酸二水素ナトリウム・一水和物(98.3g、0.62mol)およびスルファミン酸(32.2g、0.33mol)を加える。混合物を、25℃にて16時間攪拌し、ついで、濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタンおよび水(1:1、400mL)による粉砕により精製する。スラリーを濾過し、ケーキを、風乾して、固体として表題化合物を得る(26g、3工程収率46%)。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)258/260[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.18(d,J=7.2Hz,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.714−6.719(m,1H)。
調製6
(5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル)−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン
5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−カルボン酸(10g、0.039mol)とDMF(100mL)との混合物に、cis−2,6−ジメチルピペラジン(6.64g、0.058mol)を、28℃にて加える。得られた混合物を、0℃に冷却し、HATU(22.1g、0.058mol)を、少量ずつ加える(内部温度は、0〜2℃とする)。混合物を、25℃に温め、この温度にて16時間攪拌する。混合物を、真空下で濃縮し、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。組み合わせた有機部分を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄する。有機部分を濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタン(30mL)と水(30mL)との混合物中に溶解させる。6NのHClを、大部分の固体が現れるまで滴下する。固体を、濾過により収集する。濾液の水相を分離し、固体ケーキと組み合わせ、重炭酸ナトリウム溶液でpH8に塩基性化し、ついで、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出する。有機相を濃縮して、表題化合物を得る(10.1g、74%)。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)354/356[M+H]+。
(5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル)−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン
調製7
[5−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル]−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン
(5−ブロモ−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル)−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン(2.0g、5.65mmol)、2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(1.6g、2.47mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)(415mg、0.57mmol)、炭酸ナトリウム(1.83g、169mmol)、1,4−ジオキサン(18mL)および水(2mL)の混合物を、85℃にて窒素雰囲気下で16時間攪拌する。混合物を、25℃に冷却し、濾過する。濾液を、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー(メタノール中のジクロロメタン=150:1〜100:1で溶出)により精製する。残留した粗製の生成物を、ジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、1,4−ジオキサン中の4N HCl(5mL、20mmol)および少量の水を滴下する。得られた固体を濾過し、ジクロロメタン(2×50mL)で洗浄する。ついで、固体を、水(10mL)中に懸濁させ、炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出する。組み合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、表題化合物(1.1g、47%)を得る。LC−ES/MS m/z418.1[M+H]+。
[5−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル]−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン
実施例1
4−(7−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロフェノール
5−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル]−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン(1.0g、2.40mmol)とジクロロメタン(30mL)との混合物に、三臭化ホウ素(2.7mL、10.54mmol)を、−78℃にて窒素雰囲気下で滴下する。混合物を、25℃に温め、21時間攪拌する。反応を、メタノールで−40℃にて停止させ、アンモニアでpH=8に塩基性化する。混合物を、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとの溶液(3×160mL、3/1 v/v)で抽出する。組み合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物を、メタノール(5mL)でスラリー化し、濾過する。濾過ケーキを、ジクロロメタンで洗浄して、表題化合物(0.5g、51%)を得る。LC−ES/MS m/z404.0[M+H]+。
4−(7−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロフェノール
実施例2
4−(7−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロフェノール塩酸塩
メタノール(300mL)中の[5−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル]−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン(9.0g、22.3mmol)とジクロロメタン(300mL)との混合物に、1,4−ジオキサン中の4N HCl(30mL、120mmol)を加える。混合物を、25℃にて16時間攪拌する。反応混合物を、真空下で濃縮する。残留物を、メタノール(3×50mL)で洗浄して、白色の固体として表題化合物を得る(8.66g、88%)。LC−ES/MS m/z404.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.75(s,1H),9.72(d,J=11.7Hz,1H),9.22(s,2H),8.41(s,1H),7.92(s,1H),6.71(d,J=10.2Hz,2H),4.32−4.25(m,2H),3.46−3.55(m,3H),3.13−3.17(m,1H),1.27(d,J=6.3Hz,6H)。
4−(7−{[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,2−ベンゾチアゾール−5−イル)−3,5−ジフルオロフェノール塩酸塩
実施例3
[5−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル][(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノンメタンスルホン酸塩
ジクロロメタン(8mL)およびメタノール(30mL)中の[5−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル]−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン(967.2mg、2.4mmol)の溶液に、0.2Nのメタンスルホン酸の水溶液(12mL、2.4mmol)を加える。混合物を、25℃にて30分間攪拌し、減圧下で40℃にて濃縮して、淡い黄色の固体として表題化合物を得る(1.18g、98%)。ES/MS m/z404.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.13(s,1H),8.45(s,1H),7.92(s,1H),6.65(d,J=13.5Hz,2H),4.55−4.60(m,2H),3.55−3.62(m,2H),3.14−3.34(m,2H),2.75(s,3H),1.42(d,J=6.9Hz,6H)。
[5−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル][(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノンメタンスルホン酸塩
実施例4
エタン−1,2−ジスルホン酸−[5−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル][(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン
ジクロロメタン(8mL)およびメタノール(30mL)中の[5−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル]−[cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン(967.2mg、2.4mmol)の溶液に、0.05Nのエタン−1,2−ジスルホン酸の水溶液(24mL、1.2mmol)を加える。混合物を、25℃にて30分間攪拌し、減圧下で40℃にて濃縮して、白色の固体として表題化合物を得る(1.18g、99%)。LC−ES/MS m/z404.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.71(s,1H),9.31(s,2H),8.65(s,1H),7.92(s,1H),6.73(d,J=16.5Hz,2H),4.33−4.37(m,2H),3.36−3.48(m,2H),3.02−3.14(m,2H),2.50−2.52(m,2H),1.42(d,J=6.3Hz,6H)。
エタン−1,2−ジスルホン酸−[5−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ベンゾチアゾール−7−イル][(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メタノン
下記化合物を、調製1〜7および実施例1〜4で説明されたのと類似する方法において調製することができる。
生物学的アッセイ
相当数の文献による証拠から、腎臓内レニン−アンジオテンシン系が、糖尿病性腎症において重要な役割を果たしていることが示唆されている。PKCがアンジオテンシンIIにより活性化され、糖尿病性腎症のための初期の処置が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体ブロッカー(ARB)またはそれらの組み合わせによるものであるため、おそらく、PKC阻害剤とACE阻害剤、ARBまたは両方との組み合わせは、糖尿病性腎症を有する患者についての、より効果的な処置の選択肢を提示することができるであろう。
相当数の文献による証拠から、腎臓内レニン−アンジオテンシン系が、糖尿病性腎症において重要な役割を果たしていることが示唆されている。PKCがアンジオテンシンIIにより活性化され、糖尿病性腎症のための初期の処置が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体ブロッカー(ARB)またはそれらの組み合わせによるものであるため、おそらく、PKC阻害剤とACE阻害剤、ARBまたは両方との組み合わせは、糖尿病性腎症を有する患者についての、より効果的な処置の選択肢を提示することができるであろう。
さらに、ACE阻害剤、ARBまたは両方との組み合わせにおいて投与された選択的PKC−β阻害剤として報告されたルボキシスタウリンの効果が、文献に記載されている。Tuttle,K.T.et al.,「The Effect of Ruboxistaurin on Nephropathy in Type 2 Diabetes」,Diabetes Care,Volume 28,No.11:2686−2690(November 2005)。同文献では、ルボキシスタウリンが、2型糖尿病および腎症を有するヒトにおけるアルブミン尿および腎機能に望ましい効果を有することが報告された。
したがって、複数のPKCアイソフォーム、すなわち、従来型(PKC−βを含む)および/または新規型アイソフォームを阻害する化合物は、特に、ACE阻害剤、ARBまたは両方と組み合わせて使用された場合、糖尿病性腎症に有効な処置を提供することができると考えられる。
糖尿病性腎症の罹患は、進行性の腎疾患のための新たな治療剤を発見するための試みの念頭にある。ただし、原理的に種々の形態の糸球体症による非糖尿病性の腎疾患または障害は、透析および移植を必要とする患者数に対する主な寄与要因である。腎疾患のこれらの2つの主な分類の病因は明確に異なるが、それらは、高血圧、タンパク尿(アルブミン)および糸球体濾過速度(GFR)の減退ならびに糸球体硬化症、尿細管間質線維症およびマクロファージ浸潤を含む、主な病因組織学的特徴などの共通する臨床的兆候を共有する。また、数多くの知見から、レニン−アンジオテンシン系(RAS)および線維症進行性成長因子の詳細などの糖尿病性および非糖尿病性腎疾患に関連する、共通の病原性メカニズムが示唆されている。まとめると、これらの知見から、糖尿病性の腎臓を標的にするように設計された処置が、非糖尿病環境においても有効である場合がある可能性が浮かび上がってくる。Kelley,D.J.et al.,「Protein Kinase C−β Inhibition Attenuates the Progression of Nephropathy in Non−Diabetic Kidney Disease」,Nephrol.Dial.Transplant,Vol.24,1782−1790(2009)。したがって、本発明の化合物は、慢性腎疾患を含む腎障害に有効な処置を提供することができると考えられる。
下記アッセイは、本発明の例示された化合物が、アルブミン尿を減少させることによる有効性を証明するPKCの強力な阻害剤であり、複数の糖尿病性合併症を同時に標的とすることにより、糖尿病性腎症により有効な処置を提供する可能性があるPKCの従来型および新規型のアイソフォームの阻害剤であり、好ましくは、Aktの強力な阻害剤でないことを証明する。
アッセイ1:PKCアイソフォーム系HTRF KINEASE(商標)−STK jumboアッセイプロトコル
このアッセイの目的は、種々のPKCアイソフォームにおける化合物の阻害活性を評価することである。種々のPKCアイソフォーム(PKC−α、−β1/2およびPKC−δ)により引き起こされる血管細胞のホメオスタシスにおける攪乱が、大きな血管(アテローム硬化症、心筋症)および小さな血管(網膜症、腎症および神経症)の合併症に影響を及ぼす病理の進行に関連することが報告されてきた。Geraldes,P.and King,G.L.,「Activation of Protein Kinase C Isoforms and Its Impact on Diabetic Complications」,Cir.Res.,106:1319−1331(2010)。このため、複数の従来型および新規型PKCアイソフォームを阻害する化合物は、複数の糖尿病性合併症を同時に標的にすることにより、糖尿病性腎症により有効な処置の選択肢を提供する可能性がある。
このアッセイの目的は、種々のPKCアイソフォームにおける化合物の阻害活性を評価することである。種々のPKCアイソフォーム(PKC−α、−β1/2およびPKC−δ)により引き起こされる血管細胞のホメオスタシスにおける攪乱が、大きな血管(アテローム硬化症、心筋症)および小さな血管(網膜症、腎症および神経症)の合併症に影響を及ぼす病理の進行に関連することが報告されてきた。Geraldes,P.and King,G.L.,「Activation of Protein Kinase C Isoforms and Its Impact on Diabetic Complications」,Cir.Res.,106:1319−1331(2010)。このため、複数の従来型および新規型PKCアイソフォームを阻害する化合物は、複数の糖尿病性合併症を同時に標的にすることにより、糖尿病性腎症により有効な処置の選択肢を提供する可能性がある。
PKCα、β2、δ、ε、τおよびζのキナーゼ活性における試験化合物の効果は、HTRF KINEASE(商標)−STKアッセイキット(Cisbio)を使用し、供給元により提供されたプロトコルに従って決定される。この方法は、キナーゼ基質および一般的な検出システムを使用するセリン/スレオニンキナーゼ活性を測定するための一般的な方法である。本プロトコルにおいて、アッセイキット中に提供されたビオチン化STK1は、任意のPKCアイソフォームによりリン酸化され得る基質として使用される。HTRF KINEASE(商標)−STKアッセイキットのフォーマットは、以下に記載された2つの工程(酵素工程および検出工程)を含む。まず、キナーゼが、ATPの存在下において、基質をリン酸化する。第二に、このアッセイキット中に提供された検出試薬が、リン酸化された基質を認識する。検出試薬は、Eu3+−クリプテートで標識されたSTK−抗体と、ストレプトアビジン−XL665とを含む。この抗体は、リン酸化された形態のSTK基質のみを認識する。ストレプトアビジンは、キナーゼ基質に結合したビオチンに結合する。クリプテートは、エネルギードナーとして機能し、一方、ストレプトアビジンと会合しているXL665蛍光体は、アクセプターとして機能する。これらのドナーとアクセプターとの間の物理的接近により、蛍光共鳴エネルギー移動および会合蛍光シグナルがもたらされる。シグナルの強度は、基質のリン酸化レベルに比例する。
スタウロスポリン(Sigma)を、陽性コントロールとして使用することができる。スタウロスポリンを、10mMのストック溶液になるようにDMSO中で調製し、ついで、系列希釈(10μM〜0.005μM)して、10点希釈曲線を得る。試験化合物を、同様の方法において、最高用量100μMで調製する。各化合物を系列希釈して、10点希釈曲線を得る。
酵素工程に使用される反応系は、反応バッファー、基質および酵素からなる。2種類の反応バッファーを、種々のPKCアイソフォーム用のキナーゼバッファーから調製する。5×キナーゼバッファーが、キットの一部として提供されており、HEPES 250mM(pH7.0)、NaN3 0.1%、BSA 0.05%およびオルトバナジウム酸0.5mMからなる。
PKCαおよびPKCεについては、1.25×反応バッファーは、12.5mM MgCl2、1.25mM DTT、0.125mM CaCl2および1.25×キナーゼバッファーからなる。PKCβ2、PKCδ、PKCτおよびPKCζについては、1.35×反応バッファーは、12.5mM MgCl2、1.25mM DTT、1.25mM 脂質アクチベータ(Upstate Biotechnology,Inc.)および1.25×キナーゼバッファーを含む。これらのバッファーを、基質混合物および酵素混合物の調製に使用する。基質混合物および酵素混合物は、種々のPKCアイソフォームについて異なる。PKCαについては、基質混合物は、50μM ATPおよび2.5μM STK1からなる。一方、酵素混合物は、3nM PKCαにより表される。PKCβ2については、基質混合物は、25μM ATPおよび2.5μM STK1からなる。一方、酵素は、3.75nM PKCβ2により表される。PKCδについては、基質混合物は、62.5μM ATPおよび2.5μM STK1からなる。一方、酵素は、3.75nM PKCδにより表される。PKCεについては、基質混合物は、25μM ATPおよび2.5μM STK1からなる。一方、酵素混合物は、3nM PKCεにより表される。PKCτについては、基質混合物は、87.5μM ATPおよび2.5μM STK1からなる。一方、酵素は、7.5nM PKCτにより表される。PKCζについては、基質混合物は、10μM ATPおよび2.5μM STK1からなる。一方、酵素は、7.5nM PKCζにより表される。
各PKCアイソフォームについて、50μLの反応系を生成するために、Thermo Scientificマトリクスを使用して、10μLの希釈化合物を、希釈プレートからアッセイプレートに移す。ついで、20μLの基質混合物を、アッセイプレートに加え(MULTIDROP(登録商標)Combi分注器、ThermoScientificを使用)、500rpmで1分間遠心分離する。最後に、20μLの酵素混合物を、アッセイプレートに加えて(MULTIDROP(登録商標)を使用)、反応を開始する。このプレートを、プラットフォーム振とう機において、60秒間振とうし、1000rpmで1分間遠心分離する。反応系を、室温にて、個々のPKCアイソフォームに固有の種々の期間:PKCα、PKCβ2およびPKCεについては30分間、PKCδについては40分間、PKCτおよびPKCζについては70分間インキュベートする。
検出工程において、検出混合物には、0.5625μM Eu3+−クリプテートで標識されたSKT抗体、0.1563μM ストレプトアビジン−XL665およびEDTAが含まれる。反応系とのインキュベーション後、40μLの検出混合物を加える(MULTIDROP(登録商標)を使用)ことにより、酵素反応を停止させる。検出混合物は、EDTAの存在により、酵素反応を停止させることができる。溶質を、1分間混合し(プラットフォーム振とう機を使用)、1000rpmで1分間遠心分離する。プレートを、室温にて1時間インキュベートする(光から保護)。ついで、Victor−3を使用して、蛍光を、620nm(クリプレテート)および665nm(XL665)において測定する。各ウェルについて、比を計算する(665/620)。固有シグナルを、比(サンプル)−比(陰性コントロール)として計算する。XLFIT(登録商標)ソフトウェア(IDBS)を使用して、データを処理する。
ヒトPKCα、β2、δ、ε、τおよびζ酵素阻害剤アッセイについて基本的に上記されたプロトコルに従って、結果から、本発明の例示された化合物が、異常型PKCアイソフォームτおよびζと比較して、所望の従来型および新規型のPKCアイソフォームα、β2、δ、εの選択的な阻害を示すことが証明される。例えば、実施例2の化合物はそれぞれ、約16.6nM、51.0nM、68.0nM、21.9nM、20,000nM超および15,500nMのIC50を有する。このアッセイにおいて実施例2の化合物と同時に試験したスタウロスポリンは、PKCα、β2、δ、ε、τおよびζそれぞれについて、約30.5nM、76.1nM、27.9nM、0.8nM、69.4nM、および141.9nMのIC50を有する。
アッセイ2:PKC阻害の細胞系アッセイ
このアッセイの目的は、PKC基質のリン酸化レベルを測定することにより、細胞系システムでのPKCにおける試験化合物の阻害効果を試験することである。
このアッセイの目的は、PKC基質のリン酸化レベルを測定することにより、細胞系システムでのPKCにおける試験化合物の阻害効果を試験することである。
スタウロスポリンを、陽性コントロールとして使用することができる。スタウロスポリンを、10mMのストック溶液になるようにDMSO中で調製し、ついで、プレーンなRPMI1640培養培地中で系列希釈(10μM〜0.0005μM)して、10点希釈曲線を得る。試験化合物を、同様の方法において調製する。
THP−1細胞(ヒトマクロファージ細胞株)を、ATCC(ATCC TIB−202 lot4028542)から得る。細胞を、ポリ−d−リジン(Becton Dickinson)でコートした96ウェルプレートにおいて、播種密度4000個の細胞/ウェルで、1% ウシ胎児血清(Gibco)を含むRPMI1640培養培地(Gibco)中で培養する。細胞を、10μM〜0.0005μMの範囲にわたって、10点の1:3希釈で投与する試験化合物、および、終濃度0.2%のDMSOにより、PKC刺激前に、37℃にて1.5時間処理する。「刺激」は、外因性刺激によるPKC活性化を意味する。PKCを、20nMのホルボール−12−ミリスチン酸13−酢酸(PMA、Sigma、P1585)で、37℃にて30分間刺激する。
インキュベーション後、まず、細胞を、Prefer固定剤(ANATECH LTD)中に室温にて30分間固定する。ついで、固定剤を吸引する。Ca++およびMg++を含まないPBS中の0.1% TRITON(登録商標)X−100を、50μL/ウェルで加えて、細胞を透過性にする。細胞を、室温にて15分間透過性処理する。プレートを、PBS(100μL/ウェル)で2回洗浄する。一次抗体溶液を、50μL/ウェルで加える。細胞を、一次抗体と、4℃にて一晩インキュベートし、PBSで洗浄し、ついで、標識された二次抗体と共に、室温にて1時間インキュベートする。一次抗体は、抗ホスホ(セリン)PKC基質IgG(Cell Signaling)であり、1% BSAを含むPBS中に1:1000希釈されている。二次抗体は、ALEXA FLUOR(登録商標)488 ヤギ抗ウサギIgG(Molecular Probes)であり、PBS中に1:1000希釈されている。プレートを、PBSで洗浄する。核を、50μLの15μM ヨウ化プロピジウム溶液(Molecular Probes)および50μg/mL リボヌクレアーゼ(Sigma)で、室温にて1時間対比染色する。プレートを、ACUMEN EXPLORER(商標)レーザスキャン蛍光マイクロプレートサイトメーター(TTP LABTECH LTD)により、488nmのレーザ励起でスキャンし、655nm〜705nmにおいて、細胞数/ウェルのための蛍光発光(DNAに結合したヨウ化プロピジウムの発光)、および、細胞中のリン酸化PKC基質に結合している抗体の505nm〜530nmにおける蛍光の発光を検出する。主なアッセイ出力は、リン酸化PKC基質の総蛍光と総細胞数との比(比=総強度/総細胞数)である。この比を使用して、用量応答およびIC50を計算する。
ヒトTHP−1細胞中でのPKC基質のリン酸化を決定することについて基本的に上記されたプロトコルに従って、本発明の例示された化合物は、この細胞中でのPKC阻害効果を証明している。ここで、大部分は、1以下の絶対IC50(μM)を有する。例えば、実施例2の化合物は、約0.80μMのIC50を有する。このアッセイにおいて試験したスタウロスポリンは、約0.011μMのIC50を有する(実施例2の化合物と共に行った)。
アッセイ3:PKCのin vivo標的阻害アッセイ
このアッセイの目的は、血球中でのPKC基質のリン酸化における試験化合物のin vivoでの投与の効果を評価することである。
このアッセイの目的は、血球中でのPKC基質のリン酸化における試験化合物のin vivoでの投与の効果を評価することである。
プレクストリンは、PKCタンパク質基質の1つであり、主に血小板および末梢血単核球(PBMC)において発現される。プレクストリンのリン酸化は、PKC活性に比例する。マウス血液から精製された血小板およびPBMCにおけるプレクストリンタンパク質のリン酸化状態を、リン酸化PKC基質に特異的な一次抗体を使用するウェスタンブロットにより分析する。この抗体は、複数のリン酸化PKC基質を認識する。同基質としては、p−プレクストリンが挙げられるが、これに限定されない。p−プレクストリンのバンドは、その分子量に基づいて特定される。
オスのICRマウス(Charles River)に、1% ヒドロキシエチルセルロース/0.25% TWEEN(登録商標)80中に均一化された、0.3〜3mg/mLの濃度範囲における試験化合物を経口強制摂取により投与した。用量に応じて、投与量は、10ml/kg体重とする。同じ媒体に溶解させたスタウロスポリンを、アッセイが機能していることを実証するために、陽性コントロールとして使用することができる。マウスを、処置後2時間で、CO2窒息により犠牲にし、血液を、心臓穿孔により収集する。血液を、EDTA抗凝集剤ならびにプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤であるProtease Inhibitor(Roche、#1836170)、Phosphatase Inhibitor I(Sigma、P2850)およびPhosphatase Inhibitor II(Sigma、P5726)で処理する。
血小板を、マウス血液から、200×gで4分間の低速度スピンにより調製する。血小板リッチ血漿を取り出し、エッペンドルフチューブに移す。ついで、同チューブを、1,400×gで5分間スピンする。血小板ペレットを、少量の溶解バッファー(150mM NaCl、20mM Tris(pH7.5)、1mM EDTA、1mM EGTA、1% TRITON X−100(登録商標)、Protease Inhibitor(Roche、#1836170)、Phosphatase Inhibitor I(Sigma、P2850)およびPhosphataze Inhibitor II(Sigma、P5726))中に懸濁させ、更なる分析まで凍結させる。残りの血液を混合し、BD VACUTAINER(登録商標)CPT(商標)チューブ(Becton Dickinson)にアプライして、1,600〜1,800×gで20〜25分間での遠心分離により、PBMCを精製する。PBMCのバンドを、ピペットで回収し、pH7.5のバッファーで希釈し、1,400×gで5分間スピンダウンし、少量の溶解バッファー中に懸濁させ、更なる分析まで凍結させる。タンパク質を、細胞と溶解バッファーとのインキュベーションにより得る。
10% SDS−PAGEを、細胞溶解物(30μgのタンパク質をレーン当たりにロードする)について、130Vで90分間行う。トランスファー後、ニトロセルロースメンブランを、ウサギポリクローナル抗ホスホ−PKC基質抗体(Cell Signaling Technology Inc)と共にインキュベートする。このメンブランを洗浄し、二次コンジュゲート蛍光抗ウサギ抗体(ALEXA FLUOR(登録商標)680ヤギ抗ウサギIgG、Invitrogen Molecular Probes)と共にインキュベートする。このメンブランを、ODYSSEY(登録商標)赤外画像化システム(LI−COR)によりスキャンする。ゲル中のホスホ−プレクストリンのバンドを、分子量マーカータンパク質に対するゲル中でのその相対的な移動により、および、(選択された場合には)ホスホプロテオミクス解析により特定する。近赤外蛍光の強度は、PKC基質のリン酸化レベルに比例する。この蛍光強度を、ODYSSEY(登録商標)ソフトウェアにより定量する。用量応答実験について、光学密度値(y)を平均化し、用量値(x)に対してプロットして、ID50を生成する。
in vivoでのPKCによりプレクストリンのリン酸化を決定することについて基本的に上記されたプロトコルに従って、実施例2の化合物は、血小板について、約11.85mg/kgのID50を有し、PBMCについて、約18.03mg/kgのID50を有する。この結果から、実施例2がin vivoでのPKC基質のリン酸化における阻害効果を有することが証明される。
アッセイ4:糖尿病性腎症の動物モデルにおける有効性
このアッセイの目的は、糖尿病性腎症のマウスモデルにおける化合物の有効性を分析することである。糖尿病性腎症の最初期の臨床的兆候は、尿中へのアルブミンの漏出であるアルブミン尿である。糖尿病性腎症は何らの兆候も無しに起こり得るため、初期の診断は、処置を開始し得るのに重要である。糖尿病性腎症の初期診断に重要な試験は、アルブミン尿の存在をチェックすることを含む。このため、化合物が糖尿病患者における尿中のアルブミンレベルを低下させた場合、おそらく、糖尿病性腎症の処置における化合物の有効性を示すであろう。
このアッセイの目的は、糖尿病性腎症のマウスモデルにおける化合物の有効性を分析することである。糖尿病性腎症の最初期の臨床的兆候は、尿中へのアルブミンの漏出であるアルブミン尿である。糖尿病性腎症は何らの兆候も無しに起こり得るため、初期の診断は、処置を開始し得るのに重要である。糖尿病性腎症の初期診断に重要な試験は、アルブミン尿の存在をチェックすることを含む。このため、化合物が糖尿病患者における尿中のアルブミンレベルを低下させた場合、おそらく、糖尿病性腎症の処置における化合物の有効性を示すであろう。
糖尿病性腎症をモデル化するために、遺伝的に生じる2型糖尿病および一側腎摘出の組み合わせを利用する。6週齢のdb/dbマウス(遺伝的系統:C57 BL KsJ、ChemPartner、Shanghai)に、標準的なげっ歯類用の食餌および水を自由に取らせる。左側の腎臓を、0.6% ペントバルビタールナトリウムによる、60mg/kg体重(10μL/g i.p.)での麻酔下において摘出する。手術後7日で、アルブミン尿レベルを測定するために、尿を、代謝ケージ中において24時間収集する。グルコースレベルを決定するために、血液を、尾の切断により収集する。化合物処置について、動物を、24時間でのアルブミン尿、血中グルコースおよび体重に基づいてランダム化する。試験化合物を、4% DMSO(水溶液)中に溶解させ、経口強制摂取により、1日二回投与する。コントロール群および処置群はそれぞれ、10匹のマウスからなる。コントロール群を、同様の方法において、媒体(4% DMSO)により処置する。処置期間中、アルブミン尿を、月1回分析する。処置後2か月で、血液を、イソフルオラン麻酔下において、心臓穿孔により収集する。心臓を摘出することにより、マウスを安楽死させる。
db/dbマウスにおけるアルブミン尿の減少を決定することについて基本的に上記されたプロトコルに従って、実施例2の化合物は、約25.33mg/kgのED50を有する。具体的には、30mg/kgの用量において、(24時間の間収集した)尿中のアルブミンの実平均レベルは、85.0±6.9μg(n=12)であった。一方、媒体処置マウスの尿中では、同平均レベルは、135.9±14.3μg(n=12)であった。この結果から、実施例2の化合物は、糖尿病性腎症の動物モデルにおいて、マウスの尿中のアルブミンレベルを低下させることが証明される。
Claims (24)
- 以下の式の化合物
Aは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはシアノであり、R1またはR2の内の少なくとも一方が水素ではなく、
Zは、
R3、R6、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、R3、R4、R5、R7、R8、R9またはR10の内の少なくとも一つは、水素ではない)
またはその塩。 - R2が、フルオロである、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- 請求項8に記載の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩またはヘミエタン−1,2−ジスルホン酸塩。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 1つ以上の更なる治療剤を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与する工程を含む、それを必要とする患者における腎障害を処置する方法。
- 前記腎障害が、慢性腎疾患である、請求項12に記載の方法。
- 前記腎障害が、糖尿病性腎症である、請求項12または13に記載の方法。
- 前記患者が、ヒトである、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ネコ科動物である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与する工程を含む、それを必要とする患者における糖尿病性合併症を処置する方法。
- 前記糖尿病性合併症が、アテローム硬化症、心筋症、網膜症、腎症および神経障害からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 腎障害の処置に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記腎障害が、慢性腎疾患である、請求項20に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記腎障害が、糖尿病性腎症である、請求項20に記載の使用のための化合物または塩。
- 糖尿病性合併症の処置に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記糖尿病性合併症が、アテローム硬化症、心筋症、網膜症、腎症および神経障害からなる群から選択される、請求項23に記載の使用のための化合物または塩。
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