KR20170068587A - 신장 장애의 치료를 위한 1,2-벤조티아졸 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 당뇨병성 신병증 및 기타 만성 신장 장애 및 기타 당뇨병성 합병증의 치료에 특히 유용한 1,2-벤조티아졸 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
인간 및 동물에서 콩팥 또는 신장 장애는 신장의 정상적 생리학 및 기능에서의 변형을 수반한다. 신장 장애는 광범위한 급성 및 만성 병태 및 사례, 예를 들어 물리적, 화학적 또는 생물학적 손상, 상해 또는 외상, 질환 및 다양한 염증성 및 자가면역성 질환으로부터 유발될 수 있다. 신장 장애는 삶의 질 및 기간을 심각하게 위태롭게 하는 감소된 신장 기능을 초래할 수 있다. 초기 상해 또는 원인과 무관하게, 신장 장애는 신장 실질의 진행성 파괴 및 기능성 네프론의 손실을 특징으로 한다. 이러한 진행은 종종 만성 신장 질환 (CKD) 및 말기 신장 질환 및 부전 (ESRD/ESRF)을 초래한다.
CKD는 신장 기능의 진행성 손실을 특징으로 한다. 증가된 알부민뇨 및 신장 기능의 점진적 진행성 손실은 CKD에서의 주요한 징후이다. 감소된 신장 기능은 증가된 혈액 크레아티닌 및 혈액 요소 질소 (BUN)를 초래한다. CKD 환자는 시간이 경과함에 따라 알부민뇨, 단백뇨, 혈청 크레아티닌 및 신장 조직병리학 병변에서의 증가를 경험한다.
인간에서, CKD는 모든 산업 국가에서 상당한 사회적 및 경제적 문제가 되어 왔으며, 계속적으로 문제가 되고 있다. 미국에서는 102,567명의 환자가 2003년에 투석을 시작하였으며 (1백만명당 연간 341명), 개발도상국 및 특히 민족 집단에서도 유사한 비율로 나타났다 (2006, USRDS Am J Kidney Dis 47:1-286; Meguid El Nahas, A., and Bello, A. K. 2005. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet 365:331-340). 그러나, 이러한 수치는 어느 정도 신장 손상을 갖는 것으로 생각되는 수백만명의 환자 중의 작은 비율이다. 미국에서는, 만성적으로 감소된 신장 기능의 유병률이 성인의 약 10%인 것으로 추정된다 (http://kidney.niddk.nih.gov/kudiseases/pubs/kustats/index.htm, pages 1-4). 악화 중인 CKD는 많은 환자의 경우 ESRD로 전개되어 투석 또는 신장 이식을 필요로 한다. 사구체여과율 (GFR)은 환자에 대한 CKD의 경중도를 분류하는데 사용되며, 더 낮은 GFR은 더 심각한 CKD에 해당한다. 환자에서 GFR이 감소되는 속도의 저하는 ESRD의 발생을 지연 또는 방지하는 것으로 예상된다. 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들면 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트랜돌라프릴; 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 차단제 (ARB), 예를 들면 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 로사르탄 및 올메사르탄; 또는 그의 조합은 CKD가 ERSD로 진행되는 것을 서행시키는 치료의 현행 기준으로서 사용되지만, 이들은 투석으로의 궁극적인 진행을 중지시키기에는 부적절한 것으로 밝혀졌다.
신장 장애의 유병률은 또한 고양이에서 높은 한편, 만성 신부전이 가장 중요한 것으로 간주된다. 고양이 CKD의 유병률은 20%까지 되는 것으로 보고되었으며, 이들 고양이 중 53%는 7세 초과이다 (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm . Therap. 27, 265-281; Wolf, North. Am. Vet Congress 2006). 경증 내지 중등도 질소혈증 및 신외성 임상적 징후를 갖는 고양이에서의 생존율 (국제 신장 학회 (IRIS) 단계 2 및 3)은 1 내지 3년 범위내이다. 현행 요법은 신장 기능을 개선시켜 고양이에서의 질환의 진전을 지연시키고자 한다. 이는 식이 단백질 제한, 식이 지질 섭취의 변형, 인산염 제한 및 ACE 억제제를 사용한 치료를 포함한다 (P. J. Barber (2004) The Kidney, in: Chandler E A, Gaskell C J, Gaskell R M, (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3rd edition, Blackwell Publishing, Oxford, UK).
관련 기술분야에서는 인간 및 동물에서 신장 장애를 치료하기 위한 대안의 요법을 제공하고자 하는 수요가 존재한다. 특히 시급한 수요는 인간 및 고양이 CKD를 치료하기 위한 대안의 요법이다.
CKD에 대한 특히 높은 위험군은 당뇨병을 갖는 군을 포함한다. 당뇨병성 신병증은 당뇨병의 합병증을 초래하여 ERSD의 주된 원인이 되는 만성 신장 질환 또는 손상이다. 그래서, 당뇨병성 신병증은 당뇨병의 합병증 및 만성 신장 질환 둘 다의 서브세트가 된다. 진행중인 당뇨병성 신병증의 전체적인 위험은 II형 당뇨병 (후기 발병의 당뇨병)의 약 10% 내지 I형 당뇨병 (조기 발병의 당뇨병)의 약 30% 사이에서 변동된다. 고혈당증 (제어되지 않은 고 혈당)은 특히 높은 혈압이 또한 존재할 때 신장 손상의 발생으로 이어지는 것으로 여겨진다.
디아실글리세롤 (DAG)-단백질 키나제 C (PKC) 경로의 활성화를 비롯하여 다수의 생화학적 경로가 고혈당증의 유해한 영향을 설명하기 위하여 제안되어 왔다. PKC는 Ca2 + 및 DAG 둘 다에 결합하는 통상의 PKC (α, β1, β2 및 γ), DAG에 결합하나 Ca2 +에는 결합하지 않는 신규한 PKC (δ, ε, η, θ 및 μ) 및, 어느 것에도 결합하지 않는 비정형 PKC (ζ, λ 및 ι)인 12종의 이소형으로 이루어진 세린/트레오닌 키나제의 패밀리이다. 통상의 및 신규한 PKC 이소형의 활성화는 이소형의 정확한 인산화 및, 보조인자, 예컨대 Ca2 + 및 DAG의 존재를 필요로 한다. 적절하게 인산화될 경우, Ca2 + 또는 DAG에서의 급속한 또는 만성적 증가는 세포의 막 구획으로의 그의 전위를 유발하여 생물학적 작용을 일으킬 것이다. DAG 및 Ca2 + 레벨의 신속한 단기간의 증가는 일반적으로 포스포리파제 C의 활성화에 의하여 시토킨에 의하여 유발된다. PKC의 만성적 활성화는 포스포리파제 D/C의 활성화 또는 DAG의 새로운 합성을 수반하는 DAG의 지속 증가를 필요로 한다. PKC 활성화는 내피 세포에 의하여 형성된 장벽을 통한 알부민 및 기타 거대분자의 투과성을 직접 증가시킨다. 고혈당 및 당뇨병 상태에서, 이들 경로 모두는 아마도 DAG-PKC 캐스케이드의 활성화에 기여한다.
PKC 억제제는 관련 기술분야에서 특정한 당뇨병성 합병증의 치료에 대하여 이미 공지되어 있으며, 예를 들면 US 5,552,386 및 US 5,710,145를 참조한다.
통상적으로, 당뇨병성 신병증에 대한 치료법은 존재하지 않는다. CKD와 같이 당뇨병성 신병증은 혈압을 강하시키는 의약, 예컨대 ACE 억제제, ARB 또는 그의 조합을 사용하여 초기에 치료된다. 이들 유형의 화합물은 또한 항염증성 효과를 나타내는 것으로 보인다. 불행하게도, 그러한 치료는 질환의 진행을 서행시키기만 하며, 진행을 중지시키거나 또는 신장에 가해지는 손상을 복구시키는데는 성공적이지 않다. 신장이 부전을 향하여 악화되면서, 치료는 궁극적으로 더욱 공격적이게 된다 (투석 및/또는 신장 이식).
그러므로, 당뇨병성 신병증을 위한 대체 화합물에 대한 수요가 존재한다. 바람직하게는 그러한 화합물은 더욱 효과적이며, ACE 억제제, ARB 또는 그의 조합과 임의로 조합될 수 있다. 바람직하게는 그러한 화합물은 인슐린 신호 경로에서 신호전달 분자인 Akt를 억제하지 않지만, 통상의 및 신규한 PKC 이소형의 활성화를 억제할 것이고, 이는 당뇨병성 합병증, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 망막병증, 신병증 및 신경병증에 대한 치료를 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
(상기 식에서,
A는 
이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이며, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
Z는 
이며,
R3, R6, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고; R3, R4, R5, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아님). 화학식 I의 화합물은 만성 신장 질환, 보다 특히 당뇨병성 신병증을 비롯한 신장 장애의 치료에서의 임상적 용도를 가질 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 당뇨병성 신병증에 추가하여 또는 그 이외의 당뇨병성 합병증, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 망막병증 및 신경병증의 치료에서 임상적 용도를 가질 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이다. 본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다. 본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로 또는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 클로로 또는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 플루오로이다. 본 발명의 실시양태에서, R1은 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R6은 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R6은 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R3은 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R3은 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R4는 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R4는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R5는 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R5는 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R7은 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R7은 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R8은 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R8은 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R9은 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R9은 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R10은 수소이다. 본 발명의 실시양태에서, R10은 메틸이다. 본 발명의 실시양태에서, R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성할 경우, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하지 않는다. 본 발명의 실시양태에서, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성할 경우, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, A는
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R2는 플루오로이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, A는 
이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, Z는 
이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, Z는 
이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, Z는 
이다.
또한, 본 발명은 신장 장애 (예컨대 CKD 또는 당뇨병성 신병증) 및/또는 당뇨병성 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 신장 장애 (예컨대 CKD 또는 당뇨병성 신병증) 및/또는 당뇨병성 합병증의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 추가의 활성 성분, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트랜돌라프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 ACE 억제제; 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 로사르탄 및 올메사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 ARB; 또는 그의 조합을 동시에, 개별적으로 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 더 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 염과 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 기타 치료제, 예를 들면 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트랜돌라프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 ACE 억제제; 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 로사르탄 및 올메사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 ARB; 또는 그의 조합을 더 포함한다.
또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 신장 장애 (예컨대 CKD 또는 당뇨병성 신병증) 및/또는 당뇨병성 합병증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 신장 장애 (예컨대 CKD 또는 당뇨병성 신병증) 및/또는 당뇨병성 합병증을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 염은 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트랜돌라프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 ACE 억제제; 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 로사르탄 및 올메사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 ARB; 또는 그의 조합의 동시, 개별적 또는 순차 사용에서의 용도를 위한 것이다.
본 발명의 실시양태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서의 단백뇨를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 단백뇨를 감소시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 단백뇨를 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시양태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알부민뇨를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 알부민뇨를 감소시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 알부민뇨를 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시양태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 ESRD로의 진행률을 서행화시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 환자에서 ESRD로의 진행 속도를 서행화시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, ESRD로의 진행 속도를 서행화시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
용어 "신장 장애"는 신장의 정상적 생리학 및 기능에서의 임의의 변형이 존재하는 임의의 신장 장애, 콩팥 질환 또는 신장 질환을 의미한다. 이는 광범위한 급성 및 만성 병태 및 사례, 예를 들어 물리적, 화학적 또는 생물학적 손상, 상해, 외상 또는 질환, 예를 들면 고혈압, 당뇨병, 울혈성 심부전, 루푸스, 겸상 적혈구 빈혈 및 다양한 염증성, 감염성 및 자가면역 질환, HIV (또는 관련 질환)-관련된 신병증 등으로부터 초래될 수 있다. 이러한 용어는 질환 및 병태, 예컨대 신장 이식, 신병증; 만성 신장 질환 (CKD); 사구체신염; 유전 질환, 예컨대 다낭성 신장 질환; 신비대증 (한쪽 또는 양쪽 신장의 극심한 비대증); 신증후군; 말기 신장 질환 (ESRD); 급성 및 만성 신부전; 간질 질환; 신장염; 경화증, 예를 들면 질환 또는 손상으로 인한 염증을 포함한 원인으로부터 발생하는 조직 및/또는 혈관의 경화증, 경화 또는 단단해짐; 신장 섬유증 및 반흔형성; 신장-관련 증식성 장애; 및 기타 원발성 또는 속발성 신원성 병태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 신 부전 후 투석 및 카테터 배치와 관련된 섬유증, 예를 들면 복막 및 혈관 통로 섬유증도 또한 포함된다.
일부 실시양태에서, 신장 장애는 일반적으로 "신병증" 또는 "신병증들"으로서 정의될 수 있다. 용어 "신병증" 또는 "신병증들"은 신장 섬유증 및/또는 사구체 질환 (예, 사구체경화증, 사구체신염) 및/또는 만성 신부전을 초래할 수 있으며, 말기 신장 질환 및/또는 신부전을 야기할 수 있는 신장에서의 모든 임상적-병리학적 변화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "신병증" 또는 "신병증들"은 구체적으로 대상체의 소변 중의 단백질의 존재 (즉 단백뇨) 및/또는 신부전의 존재가 있는 장애 또는 질환을 지칭한다.
용어 "섬유증"은 섬유상 조직 또는 섬유양 또는 섬유상 변성의 비정상적 과정을 지칭한다. 섬유증은 다양한 손상 또는 질환으로부터 초래할 수 있으며, 종종 각종 장기의 이식과 관련된 만성 이식 거부로부터 발생할 수 있다. 섬유증은 통상적으로 예를 들면 콜라겐 및 피브로넥틴의 과잉생성 및 증가된 침착을 포함한 세포외 기질 성분의 비정상 생성, 축적 또는 침착을 수반한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "콩팥 섬유증" 또는 "신장 섬유증" 또는 "콩팥의 섬유증"은 신장 기능의 퇴행 또는 손상을 초래하는, 세포외 기질 성분, 특히 콜라겐의 과잉생성 또는 비정상적 침착과 관련된 질환 또는 장애를 지칭한다.
"당뇨병성 합병증"은 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 망막병증, 신병증 및 신경병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "환자"는 신장 장애 (예컨대 만성 신장 질환 또는 당뇨병성 신병증) 및/또는 당뇨병성 합병증이 발생될 수 있거나 또는 그러한 병리상태에 대하여 감수성인 살아있는 유기체를 포함한다. 그러한 용어는 동물 (예를 들면 포유동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 돼지, 소, 염소, 양, 설치류, 예를 들면 마우스 또는 래트, 토끼, 다람쥐, 곰, 영장류 (예를 들면 침팬지, 원숭이, 고릴라 및 인간)) 뿐 아니라, 닭, 오리, 북경 오리, 거위 및 그의 트랜스게닉 종을 포함한다. 바람직하게는 환자는 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 환자는 인간 또는 고양이이다.
용어 "치료", "치료하다" 등은 장애의 진행을 서행화 또는 역전시키는 것을 포함한다는 것을 의미한다. 그러한 용어는 또한 장애 또는 병태가 실제로 배제되지 않을지라도 그리고 장애 또는 병태의 진행이 그 자체로 서행화 또는 역전되지 않을지라도 장애 또는 병태의 하나 이상의 징후를 완화, 개선, 약화, 제거 또는 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "제약상 허용되는"은 예를 들면 염 및 제제 성분, 예컨대 담체와 관련하여 "수의학상 허용되는"을 포함하며, 그리하여 인간 및 비-인간 동물 적용 둘 다를 독립적으로 포함한다.
본 발명의 화합물 및 염은 바람직하게는 수의학적 조성물을 포함하는 제약 조성물로서 제제화된다. 제약 조성물은 각종 경로에 의하여 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, 그러한 조성물은 경구 또는 정맥내 투여를 위한 것이며, 정제, 캡슐, 용액제 및 현탁액제를 포함한다. "담체"는 본원에서 제제 중의 활성 성분(들)을 제외한 임의의 성분을 기재하는데 사용된다. 담체의 선택은 상당한 정도로 투여 또는 적용의 특정한 방식, 담체의 용해도 및 안정성에 대한 효과 및 투여 형태의 성질에 의존할 것이다. 그러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면 문헌(REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (D. Troy, et al., eds., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005)을 참조한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. "유효량"은 연구원, 의사, 수의사 또는 기타 임상의에 의하여 추구되는 조직, 계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응 또는 그에 대한 원하는 치료적 효과를 유도할 본 발명의 방법 및 용도를 위한 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 예컨대 관련되어 있는 특정한 질환, 환자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 환자에서 원하는 반응을 화합물이 끌어내는 능력, 환자의 반응, 투여되는 특정한 화합물, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용률 특징, 선택된 투여 요법 및 임의의 병용 의약의 사용과 같은 요인에 따라 변동될 수 있다. 유효량은 또한 치료적으로 유리한 효과가 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 더 중요한 것이다. 투여의 빈도는 또한 수개의 요인에 의존할 것이며, 단일 또는 다중 용량 투여일 수 있다.
통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 제약상 허용되는 염을 포함한 염을 형성할 수 있는 것으로 이해할 것이다. 예를 들면 실시예 1의 화합물은 염기성 아민을 함유하며, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성한다. 그러한 제약상 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 통상의 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면 문헌(P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977)을 참조한다.
통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 함유할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 모든 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체뿐 아니라, 라세메이트를 포함한 상기 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물을 고려한다. 적어도 하나의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재하는 것이 바람직하다. 단일의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 키랄 시약을 출발 물질로 하거나 또는 입체선택성 또는 입체특이성 합성 기법에 의하여 생성될 수 있다. 대안으로, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 표준 키랄 크로마토그래피 또는 결정화 기법에 의하여 혼합물로부터 단리될 수 있다. 하기 실시예 10 및 31의 경우, 이성질체 1이 칼럼으로부터 첫번째로 용리되며, 이성질체 2가 두번째로 용리되었다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명의 화합물의 통상적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 용이하게 입수 가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에 의하여 용이하게 합성될 수 있다. 제조예 및 실시예는 제한이 아니라 예시에 의하여 설명되며, 각종 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에 의하여 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 본원에 예시된 화합물은 IUPACNAME ACDLABS를 사용하여 명명한다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 제시된 의미를 갖는다: "ATCC"는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)를 지칭하며; "ATP"는 아데노신-5'-트리포스페이트를 지칭하며; "BSA"는 소 혈청 알부민을 지칭하며; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하며; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하며; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭하며; "EGTA"는 에틸렌 글리콜 테트라아세트산을 지칭하며; "h"는 시간 또는 시간들을 지칭하며; "HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하며; "HTRF"는 균일한 시간 분해능 형광 측정법을 지칭하며; "ICR"은 각인 제어 영역을 지칭하며; "IgG"는 이뮤노글로불린 G를 지칭하며; "min"은 분 또는 분들을 지칭하며; "OGTT"는 경구 당부하 검사를 지칭하며; "PBS"는 포스페이트 완충 염수를 지칭하며; "PBMC"는 말초 혈액 단핵 세포를 지칭하며; "Pd(dppf)Cl2"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물을 지칭하며; "PKC"는 단백질 키나제 C를 지칭하며; "PMA"는 포르볼 미리스테이트 아세테이트를 지칭하며; "P-플렉스트린"은 인산화 플렉스트린을 지칭하며; "RPMI"는 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)를 지칭하며; "SDS-PAGE"는 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 지칭하며; "STK"는 세린/트레오닌 키나제를 지칭하며; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
제조예
1
5-
브로모
-2-
플루오로
-3-
메틸
-
벤즈알데히드
THF (1.4 ℓ) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-메틸-벤젠 (300 g, 1.59 mol)의 용액을 -65 내지 -70℃로 질소 하에서 냉각시켰다. 그 후, THF 중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 (1 ℓ, 2.0 mol, 1.26 eq)를 2.5 h에 걸쳐 내부 온도를 -65 내지 -70℃에서 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 온도를 추가의 1 h 동안 유지하였다. DMF (240 ㎖) 및 THF (100 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 h 동안 교반한 후, -10℃로 16 h에 걸쳐 가온시켰다. 포화 염화암모늄 (5 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×3 ℓ)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (5 ℓ)로 세정하고, 포화 수성 염화나트륨 (염수) (5 ℓ)으로 세정하고, 농축시켜 미정제 표제 화합물 (300 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예
2
5-
브로모
-2-
tert
-
부틸술파닐
-3-
메틸
-
벤즈알데히드
DMF (2.5 ℓ) 중의 5-브로모-2-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드 (480 g, 2.534 mol)의 용액에 탄산칼륨 (600 g, 4.3 mol)에 이어서 2-메틸프로판-2-티올 (300 ㎖, 2.7 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 16 h 동안 가열하였다. 물 (1.5 ℓ)을 상기 온도에서 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 추가의 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 물 (10 ℓ)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (7 ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 물 (7 ℓ), 5% 염수 (5 ℓ)로 세정하고, 농축시켜 미정제 표제 화합물 (600 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 230.9/232.9 [M-이소부텐+H]+.
제조예 3
5-
브로모
-2-
tert
-
부틸술파닐
-3-
메틸
-
벤즈알데히드
옥심
95% 에탄올 (3 ℓ) 중의 5-브로모-2-tert-부틸술파닐-3-메틸-벤즈알데히드 (600 g, 1.985 mol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (218 g, 3.1 mol)를 첨가하였다. 그 후, 중탄산나트륨 (280 g, 3.34 mol)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 ℓ)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 5% 염수로 세정하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 (5 ℓ)로 연화처리하고, 여과하고, 석유 에테르 (2×1 ℓ)로 세정하였다. 케이크를 공기 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (460 g, 3개의 단계에 대하여 63% 수율). LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 304.0/306.0 [M+H]+.
제조예
4
5-
브로모
-7-
메틸
-1,2-
벤조티아졸
톨루엔 (3 ℓ) 중의 5-브로모-2-tert-부틸술파닐-3-메틸-벤즈알데히드 옥심 (460 g, 1.5 mol)의 현탁액에 4-메틸벤젠술폰산 (50 g, 0.26 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 가열한 후, 2 h 동안 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 ℓ)로 희석하였다. 유기 부분을 물 (3 ℓ), 포화 중탄산나트륨 (3 ℓ) 및 염수 (3 ℓ)로 세정하였다. 유기 부분을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 (3 ℓ) 중에 슬러리로 만들고, 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (2×1 ℓ)로 세정하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (250 g, 72%). LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 227.9/229.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
제조예 5
5-
브로모
-1,2-
벤조티아졸
-7-
카르복실산
사염화탄소 (1.5 ℓ) 중의 5-브로모-7-메틸-1,2-벤조티아졸 (50 g, 0.22 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (234.1 g, 1.3 mol) 및 벤조일 퍼옥시드 (10.6 g, 44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 환류 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2.5 ℓ) 및 에틸 아세테이트 (2 ℓ) 중에 용해시켰다. 유기 층 및 여과액을 함께 합하고, 농축시켜 고체를 얻었다. 잔류 고체를 공기 중에서 건조시켜 5-브로모-7-(디브로모메틸)-1,2-벤조티아졸 (214 ㎚에서의 UV 흡수에 의하여 검출된 38% 순도, LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 384/386/388/390 [M+H]+) 및 5-브로모-7-(트리브로모메틸)-1,2-벤조티아졸 (214 ㎚에서의 UV 흡수에 의하여 검출된 28% 순도, LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 462/464/466/468/470 [M+H]+)의 미정제 혼합물을 고체 (80 g)로서 얻었다. 미정제 혼합물 (80 g)을 물 (800 ㎖) 및 디옥산 (800 ㎖) 중의 수산화리튬 (17.4 g, 0.415 mol)의 용액에 첨가하고, 16 h 동안 환류 가열하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, pH=2 내지 3으로 2 N HCl을 사용하여 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×500 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 부분을 농축시켜 5-브로모-1,2-벤조티아졸-7-카르브알데히드 (214 ㎚에서의 UV 흡수에 의하여 검출된 50% 순도, LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 242/244 [M+H]+) 및 5-브로모-1,2-벤조티아졸-7-카르복실산 (214 ㎚에서의 UV 흡수에 의하여 검출된 8% 순도, LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 258/260 [M+H]+)의 미정제 혼합물 (100 g)을 얻었다. 미정제 혼합물 (100 g)을 THF (960 ㎖), tert-부틸 알콜 (320 ㎖) 및 물 (320 ㎖) 중에서 취하였다. 아염소산나트륨 (32.2 g, 0.311 mol), 인산이수소나트륨 일수화물 (98.3 g, 0.62 mol) 및 술팜산 (32.2 g, 0.33 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 h 동안 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물 (1:1, 400 ㎖)로 연화처리하여 정제하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (26 g, 46% 3-단계 수율). LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 258/260 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.714 - 6.719 (m, 1H).
제조예 6
(5-
브로모
-1,2-
벤조티아졸
-7-일)-[
시스
-3,5-디메틸피페라진-1-일]
메타논
5-브로모-1,2-벤조티아졸-7-카르복실산 (10 g, 0.039 mol) 및 DMF (100 ㎖)의 혼합물에 시스-2,6-디메틸피페라진 (6.64 g, 0.058 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (22.1 g, 0.058 mol)를 일부분씩 첨가하였다 (내부 온도는 0 내지 2℃임). 혼합물을 25℃로 가온시키고, 상기 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 물 (30 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세정하였다. 유기 부분을 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 물 (30 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 6 N HCl을 대부분의 고체가 나타날 때까지 적가하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 여과액의 수성 상을 분리하고, 고체 케이크와 합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 8로 염기화한 후, 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물로서 얻었다 (10.1 g, 74%). LC-ES/MS m/z (79Br/81Br) 354/356 [M+H]+.
제조예 7
[5-(2,6-
디플루오로
-4-
메톡시
-페닐)-1,2-
벤조티아졸
-7-일]-[
시스
-3,5-디메틸피페라진-1-일]메타논
(5-브로모-1,2-벤조티아졸-7-일)-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]메타논 (2.0 g, 5.65 mmol), 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐 보론산 (1.6 g, 2.47 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (Pd(dppf)Cl2) (415 ㎎, 0.57 mmol), 탄산나트륨 (1.83 g, 169 mmol), 1,4-디옥산 (18 ㎖) 및 물 (2 ㎖)의 혼합물을 85℃에서 질소 대기 하에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (메탄올 중의 디클로로메탄=150:1 내지 100:1으로 용리시킴)에 의하여 정제하였다. 생성된 미정제 생성물을 디클로로메탄 (20 ㎖), 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (5 ㎖, 20 mmol) 중에 용해시키고, 약간의 물을 적가하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 디클로로메탄 (2×50 ㎖)으로 세정하였다. 그 후, 고체를 물 (10 ㎖) 중에 현탁시키고, 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 47%). LC-ES/MS m/z 418.1 [M+H]+.
실시예
1
4-(7-{[(
3R,5S
)-3,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,2-
벤조티아졸
-5-일)-3,5-디플루오로페놀
5-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,2-벤조티아졸-7-일]-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]메타논 (1.0 g, 2.40 mmol) 및 디클로로메탄 (30 ㎖)의 혼합물에 트리브로민화붕소 (2.7 ㎖, 10.54 mmol)를 -78℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 21 h 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 -40℃에서 켄칭시키고, 암모니아로 pH=8로 염기화하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 이소프로필 알콜의 용액 (3×160 ㎖, 3/1 v/v)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 ㎖)로 슬러리로 만들고, 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세정하여 표제 화합물을 얻었다 (0.5 g, 51%). LC-ES/MS m/z 404.0 [M+H]+.
실시예
2
4-(7-{[(
3R,5S
)-3,5-
디메틸피페라진-
1-일]카르보닐}-1,2-벤조티아졸-5-일)-3,5-디플루오로페놀 히드로클로라이드
메탄올 (300 ㎖) 및 디클로로메탄 (300 ㎖) 중의 [5-(2,6-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1,2-벤조티아졸-7-일]-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]메타논 (9.0 g, 22.3 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (30 ㎖, 120 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키며, 잔류물을 메탄올 (3×50 ㎖)로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (8.66 g, 88%). LC-ES/MS m/z 404.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.72 (d, J=11.7 Hz, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.71 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 3H), 3.13-3.17 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H).
실시예
3
[5-(2,6-
디플루오로
-4-
히드록시페닐
)-1,2-
벤조티아졸
-7-일][(
3R,5S
)-3,5-디메틸피페라진-1-일]메타논
메탄술포네이트
디클로로메탄 (8 ㎖) 및 메탄올 (30 ㎖) 중의 [5-(2,6-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1,2-벤조티아졸-7-일]-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]메타논 (967.2 ㎎, 2.4 mmol)의 용액에 0.2 N 메탄술폰산 수용액 (12 ㎖, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30 min 동안 교반하고, 감압 하에서 40℃에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다 (1.18 g, 98%). ES/MS m/z 404.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.13(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.65 (d, J=13.5 Hz, 2H), 4.55-4.60 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.14-3.34 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.42(d, J=6.9 Hz, 6H).
실시예
4
에탄-1,2-
디술폰산
-[5-(2,6-
디플루오로
-4-
히드록시페닐
)-1,2-
벤조티아졸
-7-일][(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일] 메타논
디클로로메탄 (8 ㎖) 및 메탄올 (30 ㎖) 중의 [5-(2,6-디플루오로-4-히드록시-페닐)-1,2-벤조티아졸-7-일]-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]메타논 (967.2 ㎎, 2.4 mmol)의 용액에 0.05 N 에탄-1,2-디술폰산 수용액 (24 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30 min 동안 교반하고, 감압 하에서 40℃에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.18 g, 99%). LC-ES/MS m/z 404.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.73 (d, J=16.5 Hz, 2H), 4.33-4.37 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 2H), 1.42(d, J=6.3 Hz, 6H).
하기 화합물은 제조예 1-7 및 실시예 1-4에 명시된 바와 유사한 방식으로 생성할 수 있다.
<표 1>
생물학적 검정
다수의 문헌 증거는 신장내 레닌-안지오텐신 계통이 당뇨병성 신병증에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. PKC는 안지오텐신 II에 의하여 활성화되며, 당뇨병성 신병증에 대한 초기 치료는 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 그의 조합을 사용하므로, PKC 억제제와 ACE 억제제, ARB 또는 둘 다의 조합이 당뇨병성 신병증을 갖는 환자에 대한 더욱 효과적인 치료 선택을 제시할 수 있는 것으로 보인다.
게다가, ACE 억제제, ARB 또는 둘 다와 조합하여 투여되는 선택성 PKC-β 억제제인 것으로 보고된 루복시스타우린의 효과는 문헌(Tuttle, K.T. et al., "The Effect of Ruboxistaurin on Nephropathy in Type 2 Diabetes", Diabetes Care, Volume 28, No. 11: 2686-2690 (November 2005))에 기재되어 있다. 루복시스타우린은 2형 당뇨병 및 신병증을 갖는 사람에서의 알부민뇨 및 신장 기능에 대한 유리한 효과를 갖는 것으로 보고되었다.
그러므로, 특히 ACE 억제제, ARB 또는 둘 다와 조합하여 사용시 복수의 PKC 이소형, 즉 통상의 (PKC-β 포함) 및/또는 신규한 이소형을 억제하는 화합물은 당뇨병성 신병증에 대한 효과적인 치료를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
당뇨병성 신병증의 유병률은 진행성 신장 질환에 대한 새로운 요법을 발견하고자 하는 시도의 선두에 있다. 그러나, 원칙적으로 사구체병증의 다양한 형태로 인하여 비-당뇨병성 신장 질환 또는 장애는 투석 및 이식을 필요로 하는 환자의 수에 대한 주요 기여요인으로 남아 있다. 신장 질환의 2종의 주요 카테고리의 병인론이 뚜렷하게 상이하기는 하나, 이들은 공통의 임상적 증상, 예컨대 고혈압, 단백뇨 (알부민) 및 감소중인 사구체여과율 (GFR)뿐 아니라, 사구체경화증, 요세관간질 섬유증 및 대식세포 침윤을 포함한 주요한 조직병리학적 특징을 공유한다. 다수의 발견은 또한 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신장 질환, 예컨대 레닌-안지오텐신 계통 (RAS) 및 섬유화유발 성장 인자의 생성을 연결하는 공통의 병인론적 기전을 시사한다. 그와 함께, 이들 발견은 당뇨병성 신장을 표적으로 설계된 치료가 또한 비-당뇨병성 설정에서 효과적일 수 있다는 가능성을 제기한다 (Kelley, D.J. et al., "Protein Kinase C-β Inhibition Attenuates the Progression of Nephropathy in Non-Diabetic Kidney Disease", Nephrol . Dial. Transplant, Vol. 24, 1782-1790 (2009)). 그러므로, 본 발명의 화합물은 만성 신장 질환을 포함한 신장 장애에 대한 효과적인 치료를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
하기 검정은 본 발명의 예시된 화합물이 PKC의 유효한 억제제이라는 것을 입증하였으며, 알부민뇨를 감소시켜 효능을 입증하였으며, 복수의 당뇨병성 합병증을 동시에 표적화하여 당뇨병성 신병증에 대한 더욱 효과적인 치료를 가능하게 제공하는 PKC의 통상의 및 신규한 이소형의 억제제이며, 바람직하게는 Akt의 유효한 억제제가 아니라는 것을 입증한다.
검정 1:
HTRF
키네아제
(
KINEASE
)™-
STK
점보 검정 프로토콜에 기초한
PKC
이소형
본 검정의 목적은 다양한 PKC 이소형에 대한 화합물의 억제 활성을 평가하고자 한다. 상이한 PKC 이소형 (PKC-α, -β1 /2 및 PKC-δ)에 의하여 야기되는 혈관 세포 항상성에서의 동요는 대혈관 (아테롬성동맥경화증, 심근병증) 및 소혈관 (망막병증, 신병증 및 신경병증) 합병증에 영향을 미치는 병리상태의 발현에 연관되어 있는 것으로 보고되어 있다. (Geraldes, P. and King, G.L., "Activation of Protein Kinase C Isoforms and Its Impact on Diabetic Complications", Cir . Res., 106: 1319-1331 (2010)). 그래서, 복수의 통상의 및 신규한 PKC 이소형을 억제하는 화합물은 복수의 당뇨병성 합병증을 동시에 표적하여 당뇨병성 신병증에 대한 더욱 효과적인 치료 선택을 제공할 수 있다.
PKCα, β2, δ, ε, ι 및 ζ의 키나제 활성에 대한 테스트 화합물의 효과는 판매자가 제공한 프로토콜에 따라 HTRF 키네아제™-STK 검정 키트 (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 측정하였다. 이는 키나제 기질 및 범용 검출계를 사용한 세린/트레오닌 키나제 활성을 측정하는 일반적인 방법이다. 통상의 프로토콜에서, 검정 키트에 제공된 비오티닐화 STK1은 임의의 PKC 이소형에 의하여 인산화될 수 있는 기질로서 사용된다. HTRF 키네아제™-STK 검정 키트 포맷은 하기 기재된 2가지 단계 (효소 단계 및 검출 단계)를 포함한다. 첫번째, 키나제는 ATP의 존재하에서 기질을 인산화시킨다. 두번째, 검정 키트에 제공된 검출 시약은 인산화 기질을 인지한다. 검출 시약은 Eu3+-크립테이트 및 스트렙타비딘-XL665로 표지된 STK-항체를 포함한다. 항체는 STK 기질의 인산화 형태만을 인지한다. 스트렙타비딘은 키나제 기질에 부착된 비오틴에 결합된다. 크립테이트는 에너지 공여체로서 작용하는 한편, 스트렙타비딘과 결합된 XL665 형광단은 수용체로서 작용한다. 공여체 및 수용체 사이의 물리적 근접성은 형광 공명 에너지 전달 및 관련된 형광 신호를 초래한다. 신호의 강도는 기질 인산화의 레벨에 비례한다.
스타우로스포린 (시그마(Sigma))은 양성 대조군으로서 사용될 수 있다. 이는 10 mM 스톡 용액을 생성하기 위하여 DMSO 중에서 생성된 후, (10 μM-0.005 μM)로 연속 희석하여 10-점 희석 곡선을 얻었다. 테스트 화합물은 100 μM에서의 최고 투여량으로 유사한 방식으로 생성하였다. 각각의 화합물을 연속 희석하여 10-점 희석 곡선을 얻었다.
효소 단계에 사용되는 반응계는 반응 완충제, 기질 및 효소로 이루어진다. 2종의 반응 완충제는 상이한 PKC 이소형에 대한 키나제 완충제로부터 생성된다. 5x 키나제 완충제는 키트의 일부로서 제공되며, HEPES 250 mM (pH7.0), NaN3 0.1%, BSA 0.05% 및 오르토바나데이트 0.5 mM로 이루어진다.
PKCα 및 PKCε의 경우, 1.25x 반응 완충제는 12.5 mM MgCl2, 1.25 mM DTT, 0.125 mM CaCl2 및 1.25x 키나제 완충제로 이루어진다. PKCβ2, PKCδ, PKCι 및 PKCζ의 경우, 1.35x 반응 완충제는 12.5 mM MgCl2, 1.25 mM DTT, 1.25 mM 지질 활성화제 (업스테이트 바이오테크놀로지, 인코포레이티드(Upstate Biotechnology, Inc.)) 및 1.25x 키나제 완충제로 이루어진다. 이들 완충제는 기질 믹스 및 효소 믹스의 제조에 사용된다. 기질 및 효소 믹스는 다양한 PKC 이소형에 대하여 상이하다. PKCα의 경우, 기질 믹스는 50 μM ATP 및 2.5 μM STK1로 이루어지는 한편, 효소 믹스는 3 nM PKCα에 의하여 나타난다. PKCβ2의 경우, 기질 믹스는 25 μM ATP 및 2.5 μM STK1로 이루어지는 한편, 효소는 3.75 nM의 PKCβ2에 의하여 나타난다. PKCδ의 경우, 기질 믹스는 62.5 μM ATP 및 2.5 μM STK1로 이루어지는 한편, 효소는 3.75 nM PKCδ에 의하여 나타난다. PKCε의 경우, 기질 믹스는 25 μM ATP 및 2.5 μM STK1로 이루어지는 한편, 효소 믹스는 3 nM PKCε에 의하여 나타난다. PKCι의 경우, 기질 믹스는 87.5 μM ATP 및 2.5 μM STK1로 이루어지는 한편, 효소는 7.5 nM PKCι에 의하여 나타난다. PKCζ의 경우, 기질 믹스는 10 μM ATP 및 2.5 μM STK1로 이루어지는 한편, 효소는 7.5 nM PKCζ에 의하여 나타난다.
각각의 PKC 이소형의 경우, 50 ㎕의 반응계를 생성하기 위하여, 10 ㎕의 희석된 화합물을 희석 플레이트로부터 검정 플레이트로 써모 사이언티픽 매트릭스(Thermo Scientific Matrix)를 사용하여 옮겼다. 그 후, 20 ㎕의 기질 믹스를 검정 플레이트에 (멀티드롭(MULTIDROP)? 콤비 디스펜서를 사용함, 써모사이언티픽(ThermoScientific)) 첨가하고, 500 rpm에서 1 min 동안 원심분리하였다. 마지막으로, 20 ㎕의 효소 믹스를 검정 플레이트에 (멀티드롭?을 사용하여) 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트를 60 초 동안 플랫폼 진탕기 상에서 진탕시키고, 1,000 rpm에서 1 min 동안 원심분리하였다. 반응계를 실온에서 개개의 PKC 이소형에 대하여 특이성인 다양한 시간 기간 동안 인큐베이션하였다: PKCα, PKCβ2 및 PKCε의 경우 30 min; PKCδ의 경우 40 min; PKCι 및 PKCζ의 경우 70 min.
검출 단계에서, 검출 믹스는 Eu3+-크립테이트, 0.1563 μM 스트렙타비딘-XL665 및 EDTA로 표지된 0.5625 μM의 STK-항체를 함유한다. 반응계와 함께 인큐베이션후, 40 ㎕의 검출 믹스를 (멀티드롭?을 사용하여) 첨가하여 효소 반응을 중지시켰다. 검출 믹스는 EDTA의 존재로 인하여 효소 반응을 중지시킬 수 있다. 용질을 (플랫폼 진탕기를 사용하여) 1 min 동안 혼합하고, 1,000 rpm에서 1 min 동안 원심분리하였다. 플레이트를 실온에서 1 h 동안 (광을 차단하여) 인큐베이션한 후, 형광을 620 ㎚ (크립테이트) 및 665 ㎚ (XL665)에서 빅터(Victor)-3을 사용하여 측정하였다. 각각의 웰에 대하여 비를 계산하였다 (665/620). 특정한 신호를 비 (샘플) - 비 (음성 대조군)로서 계산하였다. 데이타를 엑스엘피트(XLFIT) ? 소프트웨어 (IDBS)를 사용하여 처리하였다.
인간 PKCα, β2, δ, ε, ι 및 ζ 효소 억제제 검정에 대하여 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜 이후에, 결과는 본 발명의 예시된 화합물이 비정형 PKC 이소형 ι 및 ζ에 비하여 원하는 통상의 및 신규한 PKC 이소형 α, β2, δ, ε의 선택적 억제를 나타낸다는 것을 입증한다. 예를 들면 실시예 2의 화합물은 각각 약 16.6 nM, 51.0 nM, 68.0 nM, 21.9 nM, >20,000 nM 및 15,500 nM의 IC50을 갖는다. 이러한 검정에서 실시예 2의 화합물과 동시에 테스트한 스타우로스포린은 PKCα, β2, δ, ε, ι 및 ζ에 대하여 각각 약 30.5 nM, 76.1 nM, 27.9 nM, 0.8 nM, 69.4 nM 및 141.9 nM의 IC50을 갖는다.
검정 2:
PKC
억제의 세포-기반 검정
본 검정의 목적은 PKC 기질 인산화의 레벨을 측정하여 세포-기반 계통에서의 PKC에 대한 테스트 화합물의 억제 효과를 테스트하고자 한다.
스타우로스포린은 양성 대조군으로서 사용될 수 있다. 이는 10 μM 스톡 용액을 만들기 위하여 DMSO 중에서 생성한 후, 플레인 RPMI 1640 배양 배지 (10 μM-0.0005 μM) 중에서 연속 희석하여 10-점 희석 곡선을 얻었다. 테스트 화합물은 동일한 방식으로 생성하였다.
THP-1 세포 (인간 대식세포 세포주)는 ATCC (ATCC TIB-202 로트 4028542)로부터 입수하였다. 1% 태아 소 혈청 (깁코)을 갖는 RPMI 1640 배양 배지 (깁코(Gibco)) 중에서 4,000 세포/웰의 씨딩 밀도로 폴리-d-리신 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))으로 코팅된 96-웰 플레이트 중에서 세포를 배양하였다. 세포를 테스트 화합물로 10 μM 내지 0.0005 μM의 범위에 걸쳐 1:3 희석의 10 점에서 투여하여 그리고 최종 DMSO 농도로 0.2%에서 1.5 h 동안 37℃에서 PKC 자극 이전에 처리하였다. "자극"은 외인성 자극에 의한 PKC 활성화를 지칭한다. PKC는 20 nM 포르볼-12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA, 시그마, P1585)를 사용하여 30 min 동안 37℃에서 자극하였다.
인큐베이션 후, 세포를 우선 프리퍼(Prefer) 고정액 (아날테크 리미티드(ANATECH LTD)) 중에서 30 min 동안 실온에서 고정시켰다. 그 후, 고정액을 흡인시켰다. Ca++ 및 Mg++을 갖지 않는 PBS 중의 0.1% 트리톤(TRITON)? X-100의 50 ㎕/웰을 첨가하여 세포를 투과시켰다. 세포를 15 min 동안 실온에서 투과시켰다. 플레이트를 PBS (100 ㎕/웰)로 2회 세정하고, 50 ㎕/웰의 1차 항체 용액을 첨가하였다. 세포를 1차 항체와 함께 밤새 4℃에서 인큐베이션하고, PBS로 세정한 후, 표지된 2차 항체와 함께 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 1차 항체는 1% BSA와 함께 PBS 중에서 1:1,000로 희석된 항-포스포-(세린) PKC 기질 IgG (셀 시그날링(Cell Signaling))이다. 2차 항체는 PBS 중에서 1:1,000 희석된 알렉사 플루오르(ALEXA FLUOR)? 488 염소 항-토끼 IgG (몰레큘라 프로브(Molecular Probes))이다. 플레이트를 PBS로 세정하였다. 핵을 50 ㎕의 15 μM 프로피듐 아이오다이드 용액 (몰레큘라 프로브) 및 50 ㎍/㎖ 리보뉴클레아제 (시그마)로 1 시간 동안 실온에서 대조염색하였다. 플레이트를 아쿠멘 익스플로러(ACUMEN EXPLORER)™ 레이저-스캐닝 형광 마이크로플레이트 세포측정기 (티티피 랩테크 리미티드(TTP LABTECH LTD))를 사용하여, 488 ㎚ 레이저 여기로 스캐닝하여 세포 계수/웰의 경우 655 ㎚-705 ㎚에서의 방출 형광 (DNA 결합된 프로피듐 아이오다이드의 방출) 및, 세포에서 인산화 PKC 기질에 결합되는 항체의 505 ㎚-530 ㎚ 형광의 방출을 검출하였다. 주요 검정 출력은 총 세포수에 대한 인산화 PKC 기질의 총 형광의 비 (비=총 강도/총 세포수)이다. 비는 투여 반응 및 IC50을 계산하는데 사용하였다.
인간 THP-1 세포에서 PKC 기질 인산화를 측정하기 위하여 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 수행한 후, 본 발명의 예시된 화합물은 세포에서의 PKC 억제 효과를 입증하며, 대부분은 1 이하의 절대 IC50 (μM)을 갖는다. 예를 들면 실시예 2의 화합물은 약 0.80 μM의 IC50을 갖는다. 본 검정에서 테스트한 스타우로스포린은 약 0.011 μM의 IC50을 갖는다 (실시예 2의 화합물과 함께 실시함).
검정 3:
PKC
생체내
표적 억제 검정
본 검정의 목적은 혈액 세포에서 PKC 기질 인산화에 대한 테스트 화합물의 생체내 투여의 효과를 평가하기 위함이다.
플렉스트린은 PKC 단백질 기질 중 하나이며, 혈소판 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 주로 발현된다. 플렉스트린 인산화는 PKC 활성에 비례한다. 마우스 혈액으로부터의 정제된 혈소판 및 PBMC에서의 플렉스트린 단백질의 인산화 상태는 인산화 PKC 기질에 대하여 특이성인 1차 항체를 사용하는 웨스턴(Western) 블로팅에 의하여 분석하였다. 그러한 항체는 p-플렉스트린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인산화 PKC 기질을 인지한다. p-플렉스트린 밴드는 그의 분자량을 기준으로 확인하였다.
수컷 ICR 마우스 (찰스 리버(Charles River))에게 1% 히드록스에틸셀룰로스/0.25% 트윈(TWEEN)? 80 중에서 0.3-3 ㎎/㎖의 농도 범위에서 투여량에 의존하여 균질화된 테스트 화합물을 사용하여 경구 위관영양에 의하여 투여하였으며, 그리하여 투여 부피는 10 ㎖/㎏ 체중이다. 동일한 비히클 중에 용해된 스타우로스포린을 양성 대조군으로서 사용하여 검정이 작용되고 있다는 것을 입증할 수 있다. CO2 질식에 의한 처치 후 2 시간에 마우스를 죽이고, 혈액을 심장 천자를 통하여 수집하였다. 혈액을 EDTA 항응고제뿐 아니라, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 프로테아제 억제제 (로슈(Roche), #1836170), 포스파타제 억제제 I (시그마, P2850) 및 포스파타제 억제제 II (시그마, P5726)로 처리하였다.
혈소판은 마우스 혈액으로부터 저속 스핀에 의하여 200×g에서 4 min 동안 생성하였다. 혈소판-풍부 혈장을 제거하고, 에펜도르프(eppendorf) 시험관으로 옮긴 후, 1,400×g에서 5 min 동안 스피닝 처리하였다. 혈소판 펠릿을 소량의 용해 완충제 (150 mM NaCl, 20 mM 트리스(Tris) (pH 7.5), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤 X-100?, 프로테아제 억제제 (로슈, #1836170), 포스파타제 억제제 I (시그마, P2850) 및 포스파타제 억제제 II (시그마, P5726)) 중에 현탁시키고, 추가의 분석 때까지 냉동시켰다. 나머지 혈액을 혼합하고, 비디 바쿠테이너(BD VACUTAINER)? CPT™ 시험관 (벡톤 디킨슨)에 적용하여 PBMC를 원심분리에 의하여 1,600-1,800×g에서 20-25 분 동안 정제하였다. PBMC 밴드를 피펫으로 회수하고, pH 7.5 완충제로 희석하고, 1,400×g에서 5 min 동안 스핀 다운 처리하고, 소량의 용해 완충제 중에 현탁시키고, 추가의 분석 때까지 냉동시켰다. 세포를 용해 완충제와 함께 인큐베이션시켜 단백질을 얻었다.
10% SDS-PAGE는 세포 용해물 (레인당 로딩된 30 ㎍ 단백질) 상에서 130 V로 90 min 동안 실시하였다. 전달 후, 니트로셀룰로스 막을 토끼 폴리클로날 항-포스포-PKC 기질 항체 (셀 시그날링 테크놀로지 인코포레이티드(Cell Signaling Technology Inc))와 함께 인큐베이션하였다. 막을 세정하고, 2차 접합된 형광 항-토끼 항체 (알렉사 플루오르? 680 염소 항-토끼 IgG, 인비트로겐 몰레큘라 프로브(Invitrogen Molecular Probes))와 함께 인큐베이션하였다. 막을 오디세이(ODYSSEY)? 적외선 영상화 시스템 (LI-COR)으로 스캐닝하였다. 겔 중의 포스포-플렉스트린 밴드는 분자량 마커 단백질에 대한 겔 중의 그의 상대적 이동에 의하여 및 (선택된 경우에서는) 포스포-단백질체학 분석에 의하여 확인하였다. 근적외선 형광의 강도는 PKC 기질 인산화의 레벨에 비례한다. 오디세이? 소프트웨어로 정량화하였다. 투여-반응 실험의 경우, 광학 밀도값 (y)의 평균을 구하고, 투여량 값 (x)에 대하여 플롯하여 ID50을 생성하였다.
PKC에 의한 플렉스트린 인산화를 생체내 측정하기 위하여 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 수행한 후, 실시예 2의 화합물은 혈소판의 경우 약 11.85 ㎎/㎏ 및 PBMC의 경우 약 18.03 ㎎/㎏의 ID50을 갖는다. 그러한 결과는 실시예 2가 생체내 PKC 기질 인산화에 대한 억제 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
검정 4: 당뇨병성 신병증
의
효능 동물 모델
본 검정의 목적은 당뇨병성 신병증의 마우스 모델에서의 화합물 효능을 분석하기 위함이다. 당뇨병성 신병증의 최초의 임상적 징후는 소변으로의 알부민의 누출인 알부민뇨이다. 당뇨병성 신병증은 임의의 징후 없이 존재할 수 있으므로, 치료를 개시할 수 있도록 조기 진단이 중요하다. 당뇨병성 신병증의 조기 진단에 대한 핵심 테스트는 알부민뇨의 존재에 대하여 체크하는 것을 포함한다. 그래서, 화합물이 당뇨병 환자의 소변 중의 알부민의 농도를 감소시킬 경우, 당뇨병성 신병증의 치료에서 화합물의 효능을 나타낼 것 같다.
당뇨병성 신병증을 모델링하기 위하여, 유전적으로 유도된 2형 당뇨병 및 편측신절제의 조합을 사용하였다. 6주령의 db/db 마우스 (유전 균주: C57 BL KsJ, 켐파트너(ChemPartner), 상하이)는 표준 설치류 음식 및 물을 자유로이 얻었다. 왼쪽 신장을 0.6% 소듐 펜토바르비탈로 60 ㎎/㎏ 체중 (10 ㎕/g i.p.)으로 마취하에 제거하였다. 수술 후 7일에 소변을 24 h 동안 대사 케이지 내에서 수집하여 알부민뇨 레벨을 측정하고, 혈액을 꼬리 자름에 의하여 수집하여 글루코스 레벨을 측정하였다. 화합물 처치의 경우, 24-h 알부민뇨, 혈당 및 체중을 기준으로 동물을 무작위로 나누었다. 테스트 화합물을 4% DMSO (수성) 중에 용해시키고, 1일 2회로 경구 위관영양에 의하여 투여하였다. 대조군 및 처치군은 각각 10 마리 마우스로 이루어졌다. 대조군은 비히클 (4% DMSO)로 유사한 방식으로 처치하였다. 처치 기간 중에, 알부민뇨를 매달 분석하였다. 처치 2 개월 후, 혈액을 이소플루란 마취 하에서 심장 천자에 의하여 수집하고, 심장을 제거하여 마우스를 안락사시켰다.
db/db 마우스에서 알부민뇨의 감소를 측정하기 위하여 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 수행한 후, 실시예 2의 화합물은 약 25.33 ㎎/㎏의 ED50을 가졌다. 구체적으로, 30 ㎎/㎏의 투여에서, (24 시간 동안 수집한) 소변 중의 알부민의 실제 평균 레벨은 85.0±6.9 ㎍ (n=12)이었으며, 비히클-처치된 마우스의 소변에서는 135.9±14.3 ㎍ (n=12)이었다. 이러한 결과는 실시예 2의 화합물이 당뇨병성 신병증의 동물 모델에서 마우스의 소변 중의 알부민 레벨을 감소시켰다는 것을 입증하였다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이며, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
Z는이며,
R3, R6, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고; R3, R4, R5, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다. - 제1항에 있어서, A가인 화합물 또는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 플루오로인 화합물 또는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가인 화합물 또는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가인 화합물 또는 염.
- 제5항에 있어서, Z가인 화합물 또는 염.
- 제6항에 있어서, Z가인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서,인 화합물 또는 염.
- 제8항에 있어서, 화합물의 히드로클로라이드 염, 메탄 술폰산 염 또는 헤미 에탄-1,2-디술폰산 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 신장 장애의 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 신장 장애가 만성 신장 질환인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 신장 장애가 당뇨병성 신병증인 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 고양이인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 당뇨병성 합병증의 치료 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 당뇨병성 합병증이 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 망막병증, 신병증 및 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
- 제20항에 있어서, 신장 장애가 만성 신장 질환인 화합물 또는 염.
- 제20항에 있어서, 신장 장애가 당뇨병성 신병증인 화합물 또는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병성 합병증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
- 제23항에 있어서, 당뇨병성 합병증이 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 망막병증, 신병증 및 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
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