JP2017531639A

JP2017531639A - シリル化ピリミジンプロドラッグ及びその使用方法

Info

Publication number: JP2017531639A
Application number: JP2017517661A
Authority: JP
Inventors: ダイフク、リチャード; サーゲーフ、ドミトリー・エス．
Original assignee: エピジェネティクス・ファーマ・エルエルシー
Priority date: 2014-10-08
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2017-10-26
Anticipated expiration: 2035-10-08
Also published as: JP6724909B2; EP3204121B1; EP3204121A4; CA2963686A1; EP3204121A1; WO2016057828A1; ES2746105T3; US20170305941A1; US10479807B2

Abstract

シリル化ピリミジンプロドラッグ、シリル化ピリミジンプロドラッグを含む組成物、シリル化ピリミジンプロドラッグ及び組成物の製造方法、及び、シリル化ピリミジンプロドラッグ及び組成物を用いた悪性腫瘍の治療方法。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１０月８日に出願された米国特許出願Ｎｏ．６２／０６１，５２６の利益を請求し、同出願はその全体において参照することにより明確に本書に組み込まれる。

発明の分野
本発明はシリル化ピリミジンプロドラッグ、シリル化ピリミジンプロドラッグを含む組成物、シリル化ピリミジンプロドラッグ及び組成物の製造方法、及びシリル化ピリミジンプロドラッグ及び組成物を用いたがんの治療方法を提供する。

発明の背景
ピリミジン誘導体は、効果的な化学療法薬として知られている。ゲムシタビン、変性糖と一緒のシチジンの類似体である２’，２’−ジフルオロデオキシリボースは、膵臓癌の治療のための単独治療として、そして非小細胞肺癌、乳癌及び卵巣癌の治療のための併用化学療法の一部として、最近認められた化学療法薬である（注射用ジェムザール（ゲムシタビンＨＣｌ）。２００７年、エリリリーアンドカンパニー）。次の性質はゲムシタビンを有効な抗ガン剤とする。（１）それは、リボヌクレオシドジフォスフェートレダクターゼ（ＲＲ）の阻害剤であり、脱リン酸化リボヌクレオシドの脱リン酸化デオキシリボヌクレオシドへの転換を触媒する酵素である。（２）それはＤＮＡ鎖ターミネーターとして作用する。（３）それは、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼの基質ではなく、従って、ヌクレオシドの別れたベース及び糖部分への分解を妨げる（Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．ら；「ゲムシタビン：代謝、作用機構、及び自己増強」Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２（４；ｓｕｐｐｌ１１）：３−１０，１９９５，Ｍｉｎｉ，Ｅ．ら「ゲムシタビンの細胞薬理学」Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７（Ｓｕｐｐｌ５）ｖ７−ｖ１２，２００６）。

２つの他の類似体、５−アザシチジン及び５−アザデオキシシチジン、は血液癌の治療に認められ、そして、ＤＮＡメチルトランスファーゼ（ＤＮＭＴ）を阻害することにより、ＤＮＡメチル化に必要な酵素として作用する。５−アザシチジン類似体は水中では不安定であり、塩基の６位で開裂することが知られている（Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ，Ｊ．Ｋ．，「ＤＮＡメチル化の阻害剤としての５−アザシチジン及び５−アザ−２’−デオキシチジン、機構研究及びそれらの癌治療との関連」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２１：５４８３−５４９５，２００２）。

トリフルリジン，５−トリフルオロチミジンは、抗腫瘍作用を示しており、チミジル酸合成酵素を阻害するよう作用すると考えられる。しかしながら、抗腫瘍剤としてのその開発はその短い半減期（１２分）によって妨げられてきた。トリフルリジン及びチミジンホスホリラーゼ阻害剤の同時投与によると平均半減期１．３７〜１．５７時間というより受容できる薬物動態となる（ＨｏｎｇＤＳ，ＡｂｂｒｕｚｚｅｓｅＪＬ，ＢｏｇａａｒｄＫら。ＴＡＳ−１０２の固形腫瘍患者への経口投与の安全性及び薬物動態を測定するためのフェーズＩ研究。Ｃａｎｃｅｒ２００６；１５（１０７）：１３８３−１３９０）。

ピリミジン類似体の循環半減期を延長するために提案された一つのアプローチは、脂質ベースのナノフォーメーションにおいて形成されるより疎水性の分子を生成させそして腫瘍部位の水性環境に晒してこの活性トラッグを速やかに放出させるというものである。短い半減期を有するドラッグと例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）又は他のシリル部位などの親油性部分とを結合し、疎水性環境中で親油性プロドラッグを生成させることにより循環半減期が延長される結果になるかもしれない。

Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．ら；「ゲムシタビン：代謝、作用機構、及び自己増強」Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２（４；ｓｕｐｐｌ１１）：３−１０，１９９５，Ｍｉｎｉ，Ｅら「ゲムシタビンの細胞薬理学」Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７（Ｓｕｐｐｌ５）ｖ７−ｖ１２，２００６Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ，Ｊ．Ｋ．，「ＤＮＡメチル化の阻害剤としての５−アザシチジン及び５−アザ−２’−デオキシチジン、機構研究及びそれらの癌治療との関連」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２１：５４８３−５４９５，２００２ＨｏｎｇＤＳ，ＡｂｂｒｕｚｚｅｓｅＪＬ，ＢｏｇａａｒｄＫら。ＴＡＳ−１０２の固形腫瘍患者への経口投与の安全性及び薬物動態を測定するためのフェーズＩ研究。Ｃａｎｃｅｒ２００６；１５（１０７）１３８３−１３９０

改善された効力、安全性及び／又は薬物動態プロフィールを有した新規な癌治療薬の需要が存在し続けている。本発明は、癌治療のための、新規なシリル化ピリミジンプロドラッグ及び組成物を提供する。

発明の概要
本発明はシリル化ピリミジンプロドラッグである治療ドラッグ化合物、シリル化ピリミジンプロドラッグを含む組成物、シリル化ピリミジンプロドラッグの製造方法、及びシリル化ピリミジンプロドラッグ及び組成物を用いた癌の治療方法を提供する。

本発明の一態様において、シリル化ピリミジンプロドラッグが提供される。本発明のシリル化ピリミジンプロドラッグは、リボース糖の１以上のヒドロキシル位置に付加されたシリル基を有するピリミジン類似体である。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグはシチジンの類似体である。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグはシチジンのトリメチルシリル類似体である。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグはチミジンの類似体である。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグはチミジンのトリメチルシリル類似体である。シリル化ピリミジンプロドラッグの製造方法もまた提供される。

一つの実施形態において、本発明は、下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物を提供する。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_７及びＲ_８は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_７又はＲ_８の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。他の実施形態において、本発明は下記式で表される化合物を提供する。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_７は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３又はＲ_７の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。更なる実施形態において、本発明は下記式で表される化合物を提供する。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２又はＲ_３の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。特定の実施形態において、本発明はＲ_１，Ｒ_２及びＲ_３がＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６はメチルである化合物を提供する。

第２の実施形態において、本発明は下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物を提供する。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_７及びＲ_８は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_７又はＲ_８の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。他の実施形態において、本発明は下記式で表される化合物を提供する。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_７は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２又はＲ_７の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。更なる実施形態において、本発明は下記式で表される化合物を提供する。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１又はＲ_２の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。特定の実施形態において、本発明はＲ_１及びＲ_２がＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６はメチルである化合物を提供する。

第３の実施形態において、本発明は下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物を提供する。

第４の実施形態において、本発明は下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物を提供する。

第５の実施形態において、本発明は下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物を提供する。

他の態様において、本発明は、シリル化ピリミジンプロドラッグを含む組成物を提供する。その組成物は、１以上のシリル化ピリミジンプロドラッグ、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤、及び任意に１以上の付加的な治療剤を含む。その組成物は、癌の治療のためのシリル化ピリミジンプロドラッグの投与に有用である。シリル化ピリミジンプロドラッグ組成物の製造方法もまた提供される。

本発明の他の態様において、シリル化ピリミジンプロドラッグ及び組成物を使用した癌の治療のための方法が提供される、

一つの実施形態において、本発明は、本発明の薬剤組成物の有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む、改良された浸透性及び保持性による腫瘍部位への治療ピリミジンのデリバリー（送達）方法を提供する。

他の実施形態において、本発明は、本発明の薬剤組成物の有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む癌の治療方法を提供する。

更なる実施形態において、本発明は、本発明の薬剤組成物の治療的に有効量をこれを必要とする対象に投与する固形癌腫瘍の治療方法を提供する。代表的な固形癌腫瘍は、乳がん、非小細胞肺がん及び結腸癌を含む。

更に他の実施形態において、本発明は、本発明の薬剤組成物の治療的に有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む血液悪性腫瘍の治療方法を提供する。代表的な血液悪性腫瘍は白血病である。

上記した方法において、ある態様において、対象は人間（ヒト）である。

図１は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、２０℃における本発明の代表的なシリル化ピリミジン化合物（ＮＵＣ０２５）からの５−アザシチジンの放出を説明する。

発明の詳細な説明
本発明は、シリル化ピリミジンプロドラッグである治療薬剤化合物と、シリル化ピリミジンプロドラッグを含む組成物と、シリル化ピリミジンプロドラッグおよび組成物を製造するための方法と、シリル化ピリミジンプロドラッグおよび組成物を使用して癌を処置するための方法とを提供する。

上述のように、５−アザシチジンおよび誘導体は水中で不安定であり、シトシン環が加水分解により開裂する。これは、薬剤の再構成に関する課題を提示し、血中半減期およびおそらく臨床有効性に悪影響を及ぼす１つの要因である。５−アザシチジンのプロドラッグを開発することは、この不安定性により複雑になる。特定のモチーフが不安定性を増大させ得るためである。たとえば、経口バイオアベイラビリティーを増加させ、脱アミノを防止するためＤＨＡＤＣ（５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン）に行われたように、Ｎ４−アミノで脂肪酸キャリア部分を付加することは、シトシンの不安定性を増加させるリスクがあると考えられている。実際、プロドラッグが主に不活性種を腫瘍の部位に送達するシナリオを想定することが可能である（たとえば、クリストマン（Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ）ＪＫ、オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）第２１巻：５４８３〜５４９５、２００２年に記載された、溶液中のおよびＤＮＭＴの活性部位への共有結合後の、ＤＮＡにおける５−アザシトシン残基の開環および加水分解の反応経路を参照されたい）。１つの考えられる救済手段は、疎水性マトリックス中に配合され得る５−アザプロドラッグを腫瘍部位に送達することである。こうした適切に配合されたマトリックスは、加水分解を防止するだけでなく、ＥＰＲ（ｅｎｈａｎｃｅｄｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）などの他の利益をもたらすことがある。

ＥＰＲは、特定の大きさの分子または製剤（脂質ナノ液滴など）が正常組織より高濃度で腫瘍組織に蓄積しやすい特性である。腫瘍は、それらの栄養および酸素供給のため新生血管からの血液供給に依存している。これらの新たに形成された腫瘍血管は通常、形態および構造が異常である。これらは、広い開窓のある配列の乱れた不完全な内皮細胞を有し、ナノ液滴の進入を可能にする。さらに、腫瘍組織は通常、有効なリンパドレナージが見られない。よってナノ液滴は優先的に腫瘍部位に浸透することができ、よりゆっくりと除去され、腫瘍部位での活性薬剤の蓄積につながる。ナノ液滴の大きさは、それらの腫瘍浸透能を支配する決定的な設計パラメーターである。腫瘍輸送は拡散律速プロセスであるため、より小さな大きさ（≦２０ｎｍ）のナノ粒子はほとんど例外なく、より大きな大きさ（≧１００ｎｍ）の粒子より腫瘍組織を通してより効率的に拡散することが分かっている。

疎水性ナノ液滴に５−アザヌクレオシドを配合するには、５−アザヌクレオシドプロドラッグが疎水性であること、かつキャリア部分がシトシン環の加水分解による開裂の前に腫瘍部位で速やかに遊離されることが必要とされる。こうした役割は、糖のＯＨ基または塩基のＮＨ_２基をトリメチルシリル（ＴＭＳ）などのシリル基で修飾することにより果たすことができる。ＴＭＳは、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）によりアメリカ航空宇宙局（ＮＡＳＡ）向けに多くの動物種を対象に行われた研究において、鎮静作用以外に比較的無毒であることが示されている。１００〜２００ｍｇ／ｋｇのＴＭＳの腹腔内または静脈内投与により、齧歯動物においてＴＭＳの速やかな吸収、および浅麻酔に必要な１ｍｇ／ｍＬの血中レベルが生じる。ピリミジンおよびＴＭＳの分子量を踏まえると、治療用量の医薬ピリミジンの投与後に毒性を発揮するレベルに達する可能性は低い。

ここに、シリル基によるヌクレオシドの変性が説明される。代表的な実施形態において５−アザシチジンはＴＭＳで変性されて実施例６に説明されるように２’，３’，５’−トリ（トリメチルシリル）−５−アザシチジン（ＮＵＣ０２５）を供給した。

本発明の一態様において、シリル化ピリミジンプロドラッグが提供される。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグは、シチジンの類似体である。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグは、シチジンのトリメチルシリル類似体である。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグはチミジンの類似体である。一つの実施形態において、シリル化ピリミジンプロドラッグはチミジンのトリメチルシリル類似体である。

一つの実施形態において、本発明は下記構造の２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジンのシリル化プロドラッグを提供する。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選ばれ、Ｒ_１又はＲ_２の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）である場合、Ｒ_３，Ｒ_４及びＲ_５は独立して水素又はアルキルから選ばれる。一つの実施形態においてＲ_１はＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）でＲ_２は水素である。他の実施形態において、Ｒ_１は水素でＲ_２はＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）である。更なる実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２はＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）である。一つの実施形態において、Ｒ_３，Ｒ_４及びＲ_５はメチルである。

一つの実施形態において、本発明は、下記構造の２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン，トリメチルシリル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジンのシリル化プロドラッグを提供する。

一つの実施形態において、本発明は、下記構造の２，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジンのシリル化プロドラッグを提供する。

一つの実施形態において、本発明は、下記構造の２’，２’−ジフルオロゼブラリンのシリル化プロドラッグを提供する。

一つの実施形態において、本発明は、下記構造の２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザゼブラリンのシリル化プロドラッグを提供する。

一つの実施形態において、本発明は、下記構造の２’，２’−ジフルオロデオキシリボース−トリフルオロチミジンのシリル化プロドラッグを提供する。

一つの実施形態において、本発明は、下記構造のアザシチジンのシリル化プロドラッグを提供する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_４及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。一つの実施形態においてＲ_１はＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）で、Ｒ_２及びＲ_３は水素である。他の実施形態において、Ｒ_１は水素、Ｒ_２はＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）、Ｒ_３は水素である。更なる実施形態において、Ｒ_１及びＲ_２は水素でＲ_３はＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）である。同様に、本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３のうちの２つがＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）である全ての可能な組み合わせを提供する。一つの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３の各々がＳｉ（Ｒ_３）（Ｒ_４）（Ｒ_５）である。一つの実施形態において、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６はメチルである。

他の実施形態において、本発明は、一つ又は二つのＲ基（例えばＴＭＳ基）がＮ４アミノ基に結合（ｃｏｕｐｌｅ）された上記のシチジンプロドラッグを提供する。

一つの代表的な実施形態において、Ｎ−シリル化プロドラッグは下記構造を有する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７及びＲ_８は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７又はＲ_８の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。一つの実施形態において、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６はメチルである。

上述の本発明のシリル化ピリミジン化合物において、“アルキル”の用語はトリアルキルシリル基のアルキル基を表わし、直鎖、分岐又は環状のアルキル基であってもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）である。ある実施形態において、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基である。ある特定の実施形態において、アルキル基はメチル基である。ある実施形態において、トリアルキルシリル基の各アルキル基は同じである（例えばトリメチルシリル）。他の実施形態において、トリアルキルシリル基は、２又は３の異なるアルキル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）を含む。

本開示は、代表的なシリル化治療用ピリミジン化合物を提供する。ここに示した本発明を教える観点から、本発明が治療用ピリミジン化合物のシリル化バージョン（即ち、シリル化治療ピリミジン化合物）を含むことは認められるであろう。多くの治療用ピリミジン化合物がそれらの有用性と限界と同様に技術分野で知られている。本発明は治療用ピリミジン化合物の新種であるシリル化治療用ピリミジン化合物を提供することによって、それらの限界に取り組む。本発明のシリル化治療用ピリミジン化合物は、治療用ピリミジン化合物に有利な、以前は達成不可能な、有利な特性を提供する。ここに列挙され実証された代表的なシリル化ピリミジン化合物の利点は、シリル化治療用ピリミジン化合物のものになる。シリル化の効果は、治療用ピリミジン化合物を親水性にして、本発明の組成物を用いてすぐに投与されることである。ある態様において、本発明のシリル化ピリミジン化合物は、生体内で脱シリル化合物（即ち、治療用ピリミジン化合物）を放出（例えばＳｉ−Ｏ結合の加水分解により）するプロドラッグである。このように、本発明のシリル化治療用化合物はすぐに投与されるので、増加された生体利用効率を有し、より有効な効果のある作用点に有利にデリバリーすることができる。

本発明の別の態様において、シリル化ピリミジンプロドラッグの製造方法が提供される。本発明のシリル化ピリミジン化合物はピリミジン化合物を、本技術分野で知られているようなシリル化薬剤（例えば、トリメチルシリルクロライド）で処理することにより製造することができる。ある実施形態において、シリル反応性アミンとヒドロキシル基を有するピリミジン化合物に対して、本発明のシリル化ピリミジン化合物は、アミン基とヒドロキシル基の両方がシリル化される。他の実施形態において、シリル反応性アミンとヒドロキシル基を有するピリミジン化合物に対して、本発明のシリル化ピリミジン化合物はヒドロキシル基のみがシリル化される。

２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジンの調製は実施例１に提供される。２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジンの調製は実施例２に提供される。２’，２’−ジフルオロゼブラリンの調製は実施例３に提供される。２’，２’−ジフルオロデオキシリボース−トリフルオロチミジンの調製は実施例４に提供される。本発明のシリル化ピリミジンプロドラッグは、ピリミジン類似物をテトラヒドロフラン中で過剰量のトリメチルシリルクロライド及びトリエチルアミンで処理することにより製造される。あるいは、本発明のシリル化ピリミジンプロドラッグは、ピリミジン類似物を過剰量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンと触媒量の硫酸アンモニウムで１２５℃で処理することにより製造される。代表的なシリル化ピリミジンプロドラッグである２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリルの調製は、実施例５に提供される。

他の態様において、本発明は、ヒト又は動物目的物に対して、単独で、又は他の治療及び／又は抗ガン剤と共に投与されるのに好適な薬学的に許容し得る担体と一緒の、本発明の少なくとも１つのシリル化ピリミジンプロドラッグを含む組成物を提供する。本発明のシリル化ピリミジンプロドラッグは、補形薬及び哺乳動物目的物へのシリル化ピリミジンプロドラッグの投与を容易にする他の化合物を含む、薬学的に許容可能な担体を追加的に含む組成物に処方されてもよい。

本発明の一つの態様において、薬学的に許容可能な担体は親油性の媒体である。親油性の媒体は、例えばオイルを含む様々な親油性の媒体のどれでもひとつであり得る。一つの実施形態において、親油性の媒体はトコフェロール（例えば、α−トコフェロール）を含む。一つの実施形態において、親油性の媒体はコーン油を含む。親油性の媒体として有用な代表的なオイルは以下のものを含む。

様々な鎖長さのカルボン酸を含む脂肪酸及びそのエステルであって、大部分は直鎖であるが分岐していてもよく、例えばカプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘン酸、さらには飽和又は不飽和脂肪酸及びエステル；
以下に限定されるものではないが、たとえば、大豆油、綿実油、菜種油、魚油、ヒマシ油、ＣａｐｍｕｌＭＣＭ、Ｃａｐｔｅｘ３００、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２、グリセリルモノオレエート、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、ベヘン酸グリセリルおよびモノグリセリドのジアセチル酒石酸エステルなどのグリセリドを含む、合成してもあるいは天然の供給源に由来してもよい、モノ−、ジ−またはトリグリセリドを形成するためにグリセリンでエステル化された脂肪酸；
ポリエチレングリコールなどの他の部分に結合（共役結合）されたグリセリド（たとえば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｂｒａｆａｃ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ）；
ジミリスチルホスファチジルコリン、卵レシチンおよびＰＥＧ化リン脂質などの天然あるいは合成のリン脂質；
脂肪アルコール（ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル）または糖（ソルビタンモノオレエート、ＳＰＡＮ８０、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリン酸スクロース）を含む他の脂肪エステル；
ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ベンジルアルコールなどの脂肪アルコール、またはベンジルベンゾエートなどそのエステルもしくはエーテル；
脂溶性ビタミンおよび誘導体、たとえば、ビタミンＥ（トコフェロールおよびトコトリエノールと、トコフェロールおよびトコトリエノール誘導体、たとえばコハク酸ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥおよびコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）などのすべてを含む）。

ある種の実施形態では、本発明のシリル化ピリミジン化合物は、ナノエマルジョンなどのエマルジョンに配合してもよい。シリル化ピリミジン化合物の濃度は、化合物、エマルジョン成分、および投与される所望の濃度に応じて異なってもよい（たとえば、０．５〜約１０ｍｇ／ｍＬ）。エマルジョン中の油滴の大きさも必要に応じて異なってもよい（たとえば、１０〜２００ｎｍまたは１００ｎｍ未満）。本発明の代表的なシリル化ピリミジン化合物（ＮＵＣ０４１）を含むナノエマルジョンは、実施例５に記載される。

別の態様では、本発明は、癌などの細胞の増殖性疾患に罹患しているヒトまたは動物被検体を処置する方法を提供する。本発明の化合物により処置可能な代表的な細胞増殖性疾患は、白血病、リンパ腫および骨髄腫などの血液癌と、固形腫瘍癌（たとえば、乳房、卵巣、膵臓、結腸、結腸直腸、非小肺および膀胱）、肉腫および神経膠腫などの非血液癌とを含む。本発明は、ヒトまたは動物被検体の処置を必要とするヒトまたは動物被検体を処置する方法であって、本発明の治療有効量の１種または複数種のシリル化ピリミジンプロドラッグを、単独または１種または複数種の他の治療剤および／または抗癌剤と組み合わせて被検体に投与することを含む方法を提供する。

本発明の１種または複数種のシリル化ピリミジンプロドラッグを含む組成物は、治療有効量のシリル化ピリミジンプロドラッグを送達するために投与される。シリル化ピリミジンプロドラッグ（単数または複数）の治療有効量は一般に最大耐容量まで及ぶが、濃度は重要ではなく、大きく異なってもよい。主治医により採用される正確な量は、言うまでもなく、化合物、投与経路、患者の体調および他の要因に応じて異なる。１日投与量は、単回投与として投与してもよいし、あるいは投与用に複数回に分けてもよい。本発明のシリル化ピリミジンプロドラッグの投与は、任意の効果的な経路により、たとえば、非経口的にまたは経口的に達成される。

実際に投与される本発明のシリル化ピリミジンプロドラッグの量は治療有効量であり、この用語は、本明細書において相当に有益な効果を発揮するのに必要とされる量を表すのに使用される。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から外挿してもよい。動物モデルは典型的には、望ましい投薬量範囲および投与経路を判定するのにも使用される。こうした情報はその後、ヒトまたは他の哺乳動物の投与に有用な用量および経路を判定するのに使用できる。有効用量の判定は、十分に当業者の能力の範囲内である。したがって、実際に投与される量は、処置が施される予定である個体に依存し、好ましくはあまり副作用を有さずに所望の作用が達成されるように最適化された量である。

次の実施例は、本発明を説明するために提供されるが、本発明を制限しない。

実施例１
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジンの調製
２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）の調製のために、スキームＩに示される２つの選択的な経路が使用された。

Ａ．１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）経由の３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）の調製

（１）出発物質である本技術分野で公知の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（Ｃｈｏｕら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１９９２，５６５−５７０頁）が、ＷＯ２００６／０７０９８５に記載される方法と同様の方法で、１−ブロモ類似体に変換された。出発物質のリボース（３．９ｇ、１０．３ミリモル）は３１ｍｌのトルエンに溶解され、乾燥トリエチルアミン（１．４３ｍｌ、１０．３ミリモル）が添加された。溶液は０℃に冷却され８ｍｌのトルエン中のジフェニルホスホリルクロライド（２．６４ｍｌ、１２．３ミリモル）が１５分間で添加された。反応混合物は、室温に加温され、３．５時間インキュベートされた。反応は１ＭＨＣｌ（１０．２ｍｌ）の添加により停止され、トルエン層が分離され、水層は１０ｍｌのエーテルで抽出された。有機層は合わされ、水、飽和ＮａＨＣＯ_３及び飽和ＮａＣｌ（各２０ｍｌ）で抽出され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。溶媒が除去され、生成物は、ヘキサン−酢酸エチル溶離液でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより分離された。収量、収率は４．６ｇ、７３％。

（２）中間体として工程（１）に説明されたように調製されたジフェニルホスフェート類似体（４．６ｇ、７５ミリモル）に対し、酢酸中のＨＢｒ（３０％、１．６ｍｌ、８１．３ミリモル）が添加され、反応混合物は室温で６．５時間インキュベートされた。反応混合物は、８０ｍｌの塩化メチレンで希釈され、氷水、飽和ＮａＨＣＯ_３及び飽和ＮａＣｌ（各１００ｍｌ）で２回抽出された。有機層はＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、蒸発され、α及びβ異性体の９：１混合物である１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ、３．１ｇ、９３％）を得た。

（３）５−アザシトシン（９８％、アルドリッチ、５．０ｇ、４４．８ミリモル）と硫酸アンモニウム（２５ｍｇ）がヘキサメチルジシラザン（２５ｍｌ）中に懸濁され、クロロトリメチルシラン（０．２ｍｌ）が添加された。反応混合物は、還流器で１７時間加熱された。透明溶液が冷却され、蒸発され、乾燥キシレンで２度共蒸発され、真空乾燥され、その全体が次のグリコシル化工程に使用される、白っぽい固体のシリル化５−アザシトシン（〜７ｇ）を得た。

（４）工程（２）に説明されたように調製された１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）（０．７８ｇ、１．７７ミリモル）は、グリコシル化工程のために、４ｍｌのアニソールに溶解され、工程（３）のように調製されたシリル化５−アザシトシン固体に転換された。懸濁液は１５０℃に加熱され、２ｍｌのアニソールがすべての固体が完全に溶解するように添加された。４時間後、反応混合物は冷却され、ＳｎＣｌ_４（０．２ｍｌ、２ミリモル）が添加された。反応混合物は１５０℃に６時間再加熱され、室温に冷却され、塩化メチレン（３０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及びシリカゲル（２０ｇ）が添加されて反応停止され、乾燥されて３’−５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）を得た。得られた粉末は、パックされたシリカゲルカラムの最上部に供給され、生成物は、フラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノール溶離液で単離された。β−異性体は最初に溶離され、その後α−異性体が溶離された（部分的な分離のみが達成され、β−異性体の収率は１２％、α−異性体の収率は５％である。）。完全な異性体の分離は、ＧｅｍｉｎｉＣ１８５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）のＲＰＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）−アセトニトリル溶離液で達成された。

化合物IIIβ−異性体のＣＤＣｌ_３中^１ＨＮＭＲ：８．１２ｐｐｍ（s，１Ｈ，Ｈ６），７．８−８．１（ｍ，４Ｈ，ベンゾイル），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ，ベンゾイル），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイル），６．３８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’），５．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），４．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’），４．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）．ＥＳＩＭＳ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，４７１．１［Ｍ−Ｈ］⁻

Ｂ．２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）の調製
ステップＡにおけるように調製された３’，５’−ベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）（１５ｍｇ，α及びβ異性体の３：１混合物）は２ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解され、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中の１ＭＮａＯＭｅが添加された。室温で１時間後、反応混合物は蒸発され、保護解除された異性体はＧｅｍｉｎｉＣ１８５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）のＲＰＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により５０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）−アセトニリトル溶離液で分離された。分離後、直ちに、β−異性体に相当するフラクションがプールされ、１０℃未満で蒸発され、０．４ｍｇ（１９％）の２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）が生成した。

化合物IVのβ−異性体のＤＭＳＯ−ｄ_６中^１ＨＮＭＲ：８．４８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），７．７９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ_２），６．３５（ｂｒ，１Ｈ，３’−ＯＨ），６．０７ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’），５．３０（ｂｒ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４．２３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），３．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），５０ｍＭ酢酸トリメチルアンモニウム（ｐＨ７．５）中のＵＶ２４０ｎｍ（ｓｈ）

Ｃ．１−メチルスルホニル−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物II）を経由する３’，５’−ジベンゾイル−２’,２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）の調製
工程Ａ（３）に説明されるように調製されたシリル化５−アザシトシン（２．３ｇ、９ミリモル）は２ｍｌのアニソールに１３０℃で溶解された。Ｃｈｏｕら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１９９２，５６５−５７０頁に説明されるように調製された１−メチルスルホニル−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物II）（０．４ｇ、０．８７ミリモル）は、１ｍｌのアニソールに溶解され、シリル化５−アザシトシンの熱い溶液に添加された。反応混合物は、１５０℃で７時間インキュベートされ、室温に冷却され、１５ｍｌの塩化メチレン、１５ｇのシリカゲル及び５ｍｌのメタノールが添加されて反応停止され、懸濁液は真空乾燥された。得られた粉末は、パックされたシリカゲルカラムの上部に供給され、クロロホルム−メタノール溶離液によるフラッシュクロマトグラフィーによって単離された。適当なフラクションはプールされ、蒸発され、α−及びβ−異性体の２：１混合物（１００ｍｇ，２５％収率）として３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）を生じた。

Ｄ．２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）の合成
工程Ｃにおけるようにして調製された、３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）（８０ｍｇ，α及びβ異性体の２：１混合物）が２ｍｌの無水メタノールに溶解され、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中の１ＭＮａＯＭｅが添加された。室温で１時間後、反応混合物は蒸発され、保護解除された異性体はＧｅｍｉｎｉＣ１８５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）のＲＰＨＰＬＣにより５０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）−アセトニリトル溶離液で単離された。分離後、直ちに、β異性体に相当するフラクションがプールされ、１０℃未満で蒸発され、２．１ｍｇ（１３％）の２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）が生成した。

化合物IVのＲＰＨＰＬＣ保持時間及びスペクトル特性（即ち、^１ＨＮＭＲ及びＵＶ）は工程Ｂにおけると同じであった。ＥＳＩＭＳ：２６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

スキーム１．３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）及び２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）の合成

実施例２
２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジンの製造
２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（化合物VI）の製造はスキーム２に示されている。

Ａ．３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物Ｖ）の調製
実施例１のようにして製造された３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物III）の純粋なβ−異性体（１４４ｍｇ，０．３０ミリモル）が３ｍｌの塩化メチレンに溶解され、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）及びクロロトリメチルシラン（０．１ｍｌ）が添加された。０．５時間後、反応混合物は５ｍｌ酢酸で希釈され、ナトリウムボロハイドライド（１００ｍｇ、２．６ミリモル）が粉末として添加された。室温で１時間後、反応混合物は蒸発され、ＧｅｍｉｎｉＣ１８５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）のＲＰＨＰＬＣにより５０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）−アセトニリトル溶離液で分離された。生成物に相当するフラクションがプールされ、蒸発され、８３ｍｇ（５７％）の３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物Ｖ）が生成した。

化合物Ｖβ−異性体のＤＭＳＯ−ｄ_６中^１ＨＮＭＲ：７．９３−８．０７（ｍ，４Ｈ，ベンゾイル），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ，ベンゾイル），７．４７−７．６２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイル），６．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’），５．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），４．５５−４．７０（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’及びＨ５’），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）．ＥＳＩＭＳ：４７５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

Ｂ．２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（化合物VI）の製造
工程Ａのようにして製造された３’，５’−ジベンゾイル−２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物Ｖ）（８０ｍｇ、０．１６８ミリモル）が６ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解され、ＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）中の１ＭＮａＯＭｅが添加された。室温で１時間後、反応混合物は酢酸（０．０２ｍｌ）が添加されて反応停止され、蒸発され、保護解除された生成物は、ＧｅｍｉｎｉＣ１８５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）のＲＰＨＰＬＣにより５０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）−アセトニリトル溶離液で単離された。適当なフラクションがプールされ、蒸発され、４９ｍｇ（９５％収率）の２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（化合物VI）が生成した。

化合物VIのＤＭＳＯ−ｄ_６中^１ＨＮＭＲ：５．８７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１'），４．５１及び４．２９（ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝１２．８Ｈｚ，Ｊ_３＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３'），３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５'），３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４'），３．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５'）．ＥＳＩＭＳ：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

スキーム２．２’，２’−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−アザデオキシシチジン（化合物VI）の合成

実施例３
２’，２’−ジフルオロゼブラリンの製造

２’，２’−ジフルオロゼブラリン（化合物VIII）の製造はスキーム３に示されている。

（１）出発物質である１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）が実施例１のようにして製造された。

（２）２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（０．５７ｇ、４．３ミリモル）がヘキサメチルジシラザン（１０ｍｌ）に懸濁された。反応混合物は還流器で１．５時間加熱された。透明溶液はアルゴン中でデカンテーションされ、蒸発され、乾燥キシレンで２回共蒸発され、真空乾燥された。

（３）グリコシル化工程のために、工程（１）のように製造された１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）（１．２０ｇ、２．７ミリモル）が２０ｍｌのジクロロエタンに溶解され、シリル化２−ヒドロキシピリミジンを収容したフラスコに移された。反応混合物はアルゴン中で１６時間還流され、次いでジクロロエタンが１０ｍｌのアニソールと置換され、そして、温度が１５０℃に昇温された。反応混合物は１５０℃で１８時間撹拌され、室温に冷却され、生成物である１−β−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル）−ピリミジン−２−オン（化合物VII）が、メタノール／クロロホルム（３：９７）中でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによってβ−及びα−異性体の混合物（１：６）として分離された。収率：０．０９ｇすなわち７％。

（４）工程（１）〜（３）のようにして製造された１−β−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル）ピリミジン−２−オン（化合物VII）（８５ｍｇ，α及びβ異性体の６：１混合物）が２ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解され、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中の１ＭＮａＯＭｅが添加された。４℃で１時間後、反応混合物は蒸発され、保護解除された異性体は、ＧｅｍｉｎｉＣ１８５ｕ（２１．２×２５０ｍｍカラム）のＲＰＨＰＬＣにより５０ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ７．５）−アセトニリトル溶離液で単離された。分離後直ちにβ異性体に相当するフラクションがプールされ、蒸発され、３．４ｍｇ（７．４％）の２’，２’−ジフルオロゼブラリン（化合物VIII）が生成した。

化合物VIIIβ−異性体のDMSO−d_６中の^１H NMR:８．６６ppm(dd,J_１=４Hz,J_２=２．４Hz,１H),８．５７(dd,J_１=６．８Hz,J_２=２．４Hz,１H),６．６２(dd,J_１=６．８Hz,J_２=４Hz,１H),６．０７(t,J=７．２Hz,１H),４．４２−４．２９(m,１H),４．０５−３．９７(m,２H),３．８８−３．８２(m,１H)． ESI MS:２４９[M+H]⁺．

スキーム．３．２’，２’−ジフルオロゼブラリン（化合物VIII）の合成

実施例４
２’，２’−ジフルオロデオキシリボース−トリフルオロチミジンの製造

２’，２’−ジフルオロデオキシリボース−トリフルオロチミジン（化合物Ｘ）の製造は、スキーム４に示されている。２’，２’−ジフルオロデオキシリボース−トリフルオロチミジン（化合物Ｘ）は、ＳｎＣｌ_４を触媒として用いたアニソール中で、シリル化５−（トリフルオロメチル）ウラシルが、実施例１のようにして製造された１−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエート（化合物Ｉ）でグリコシル化され、次いでメタノール中の触媒量のナトリウムメトキシドで保護解除されることにより製造された。

スキーム４．２’，２’−ジフルオロデオキシリボース−トリフルオロチミジン（化合物Ｘ）の合成

実施例５
代表的なシリル化ピリミジンプロドラッグの製造

２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリル（ＮＵＣ０４１）

方法Ｉ．２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリル（化合物XI）の製造は、スキーム５に示されている。２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリル（化合物XI）は、実施例１のように製造された２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）をテトラヒドロフラン中の過剰量のトリメチルシリルクロライド及びトリエチルアミンで処理することにより製造される。

スキーム５．２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリル（化合物XI）の合成

方法II．２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリル（化合物XI）を製造する別の方法は、次の通りである。２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリル（化合物XI）は、実施例１のように製造された２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン（化合物IV）を過剰量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン及び触媒量の硫酸アンモニウムで１２５℃で処理することにより製造される。生成物はフラッシュクロマトグラフィーによって単離される。

化合物XIは、３ｍｇ／ｍｌの濃度でナノエマルションにうまく形成された。ナノエマルションは、注射可能オイル及びレシチンよりなるオイル相と、等張化剤、安定化剤及び水を含む水相とを有する。エマルションは平均１００ｎｍ未満の油滴を有したオイルインウォーター型である。各ビヒクルは中性ｐＨ（５〜７）であり、略等張である。形成された化合物XIの毒性がマウスによってテストされた。マウスは３日間連続で用量６０ｍｇ／ｋｇまで静脈注射され、１週間の終わりに観察された。体重減少で測定された結果では毒性の証拠はなかった。

実施例６
代表的シリル化ピリミジンプロドラッグ：
２’，３’，５’−トリ（トリメチルシリル）−５−アザシチジン（ＮＵＣ０２５）

本実施例では、本発明の代表的なシリル化ピリミジンプロドラックである２’，３’，５’−トリ（トリメチルシリル）−５−アザシチジン（ＮＵＣ０２５）の特性が記述されている。ＮＵＣ２０５の構造は次の通りである。

２’，３’，５’−トリ（トリメチルシリル）−５−アザシチジン（ＮＵＣ０２５）は実施例５において上述された２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン−トリメチルシリルの製造に似た方法により製造される。

表１において、乳房、結腸及び白血病に対するＮＵＣ０２５のインビトロの細胞傷害性が５−アザシチジンと比較されている。

表１ＮＵＣ０２５及び５−アザシチジンのインビトロ細胞傷害性（μＭにおけるＩＣ_５０）

表１のデータは、ＮＵＣ０２５は、インビトロの５−アザシチジンの活性を保有していることを示している。５−アザヌクレオシドのようなプロドラッグは、より長い循環半減期が重要である、インビボの優位性を示すかもしれない。

図１は、加水分解による５−アザシチジン−ＴＭＳプロドラッグ（ＮＵＣ０２５）からの５−アザシチジンの放出を表わしており、少なくとも室温でのＰＢＳにおいて、約８０％の活性ドラッグが回収され得ることを示している。

代表的実施形態が示され及び記載されてきたが、本発明の要旨及び範囲を逸脱しない限り、種々の改変が可能であることは明らかである。

独占的な特性又は特典が要求された発明の実施形態は以下に定義される。

Claims

下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_７及びＲ_８は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_７又はＲ_８の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
下記式で表される請求項１の化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_７は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２又はＲ_７の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
下記式で表される請求項１の化合物。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１又はＲ_２の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
Ｒ_１及びＲ_２がＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６がメチルである請求項１〜３のいずれかの化合物。
下記式で表される請求項４の化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３はＳｉ（ＣＨ_３）_３である。
下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_７及びＲ_８は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_７又はＲ_８の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
下記式で表される請求項６の化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_７は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３又はＲ_７の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
下記式で表される請求項６の化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２又はＲ_３の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３がＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６がメチルである請求項６〜８のいずれかの化合物。
下記式で表される請求項６の化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３はＳｉ（ＣＨ_３）_３である。
下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_７及びＲ_８は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_７又はＲ_８の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
下記式で表される請求項１１の化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_７は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１，Ｒ_２又はＲ_７の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
下記式で表される請求項１１の化合物。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１又はＲ_２の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
Ｒ_１及びＲ_２がＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６がメチルである請求項１１〜１３のいずれかの化合物。
下記式で表される請求項１１の化合物。

式中、Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３はＳｉ（ＣＨ_３）_３である。
下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１又はＲ_２の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
Ｒ_１及びＲ_２がＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６がメチルである請求項１６の化合物。
下記式で表されるシリル化ピリミジン化合物。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は独立して水素又はＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）から選ばれ、Ｒ_１又はＲ_２の少なくとも一つがＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）である場合、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６は独立して水素又はアルキルから選ばれる。
Ｒ_１及びＲ_２がＳｉ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（Ｒ_６）であり、Ｒ_４，Ｒ_５及びＲ_６がメチルである請求項１６の化合物。
請求項１〜１９のいずれかのシリル化ピリミジン化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。
請求項２０の薬剤組成物の有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む、改良された浸透性及び保持性による腫瘍部位への治療ピリミジン化合物のデリバリー方法。
請求項２０の薬剤組成物の有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法。
請求項２０の薬剤組成物の治療的に有効量をこれを必要とする対象に投与する、固形がん腫瘍の治療方法。
シリル化治療用ピリミジン化合物。
請求項２４のシリル化治療用ピリミジン化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。
請求項２５の薬剤組成物の有効量をこれを必要とする対象に投与する、改良された浸透性及び保持性による腫瘍部位への治療ピリミジン化合物のデリバリー方法。
請求項２５の薬剤組成物の有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法。
請求項２５の薬剤組成物の治療的に有効量をこれを必要とする対象に投与する、固形がん腫瘍の治療方法。
固形がん腫瘍が、乳がん、非小細胞肺がん及び結腸がんから選ばれる請求項２８の方法。
請求項２５の薬剤組成物の有効量をこれを必要とする対象に投与することを含む、血液悪性腫瘍の治療方法。
血液悪性腫瘍が白血病である請求項３０の方法。
対象が人間である、請求項２６〜３１のいずれか一つの方法。