JP2017530159A - 放射線で誘発された粘膜炎、食道炎、小腸炎、大腸炎、及び胃腸管急性放射線症候群を予防又は治療するための胃腸管投与多孔質消化管吸着剤ポリマーの使用 - Google Patents
放射線で誘発された粘膜炎、食道炎、小腸炎、大腸炎、及び胃腸管急性放射線症候群を予防又は治療するための胃腸管投与多孔質消化管吸着剤ポリマーの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明においては、（例えば、経口で、栄養管若しくは胃経管によって、造瘻経路によって、又は直腸経路によって）消化管投与される１又はそれを越える消化管吸着剤ポリマーを用いて、放射線被爆によって引き起こされる急性又は慢性の口腔粘膜炎、食道炎、小腸炎、大腸炎、又は胃腸管急性放射線症候群（ＧＩ−ＡＲＳ）を予防又は治療するための組成物及び方法を開示する。【選択図】図１
Description
[0001]本出願は、２０１４年１０月２日出願の米国仮出願６２／０５８，８６４の利益を主張する。その開示事項はその全部を参照として本明細書中に包含する。
[0002]本発明は多孔質消化管吸着剤ポリマー(enteron sorbent polymers)の分野に存する。本発明はまた、口腔粘膜炎、食道炎、放射線小腸炎、大腸炎、及び胃腸管急性放射線症候群を低減、予防、及び／又は治療することの分野にも存する。
[0002]本発明は多孔質消化管吸着剤ポリマー(enteron sorbent polymers)の分野に存する。本発明はまた、口腔粘膜炎、食道炎、放射線小腸炎、大腸炎、及び胃腸管急性放射線症候群を低減、予防、及び／又は治療することの分野にも存する。
[0003]治療、エネルギー、又は武器のための放射性物質が広く存在することにより、不測又は意図的のいずれかの被爆を有効に治療するための医学的準備の必要性が強調されている。癌の放射線治療から、或いは水又は空気中に放射線物質が広く散布されること（例えば、放射能爆弾、原子力発電所災害、又は核爆発）のような急性放射線被曝からの高エネルギー放射線（例えばガンマ線又はＸ線）の被爆は、身体を貫通して、細胞死及び組織損傷のような有害な影響を引き起こす可能性がある。宇宙線及び太陽フレアは、高高度及び大気圏外において太陽フレア中に体験する高エネルギー放射線の他の形態であり、同様の組織障害を引き起こす可能性がある。胃腸（ＧＩ）管に影響が与えられる場合には、放射線は、口腔粘膜炎（頭部及び頸部の照射）、食道炎（通常は胸部の照射）、並びに放射線小腸炎及び大腸炎（腹部及び骨盤の照射による）、並びにより広範には胃腸管急性放射線症候群（ＧＩ−ＡＲＳ）を引き起こす可能性がある。現時点においては、二次医療及び対症療法の他には、被爆後の照射毒性を予防、治療、又は軽減するための認可されている薬物療法又は対応策は存在しない。
[0004]照射の急性生理学的効果の１つは急性放射線症候群（ＡＲＳ）であり、これはまず胃腸管において現れる（ＧＩ−ＡＲＳ）。急性期は放射線被曝の数日以内に起こり、これは上皮の陰窩及び潰瘍の消失を引き起こす腸のクローン化可能細胞の消失によって引き起こされる。症状及び合併症としては、腸粘膜バリアが傷つけられるにつれて、体重減少、下痢、脱水、感染症への感受性、並びに細菌及び毒素の移動が挙げられる。腸から血液への細菌の移動及び内毒素血症は、敗血性ショック及び死亡を引き起こす可能性がある。
[0005]放射線障害はまた、急性放射線被曝の後遺症（ＤＩ−ＤＥＡＲＥ）を引き起こす可能性もある。ＡＲＳと同様に、放射線被曝の後遺症も有害な健康への影響を有する。これは、日本の高線量放射線被曝の生存者から、及びまた放射線腫瘍治療からも明らかである。放射線癌治療を受けた患者は、治療の数ヶ月後及び数年後にしばしば急性及び遅発性のＧＩ腸疾患の両方を発症する。後遺症においては、下痢、便秘、閉塞症、瘻孔、重傷の炎症反応症候群、及び敗血症のＧＩ症状が高い発生率で存在し、骨盤腫瘍の治療を受けた患者の５０％において発生している。
[0006]ＧＩ−ＡＲＳのキャラクタリゼーションは、造血系（Ｈ−ＡＲＳ）のような他の症候群にリンクする。ＧＩ−ＡＲＳを誘発する全ての放射線量は骨髄に大きな影響を与える。これは、損傷した腸上皮を通って細菌が移動することによって、ＧＩ炎症及び感染症の重篤度に影響を与える。高線量放射線に対する主要な臓器の後遺症は、他の臓器の損傷も伴う。例えば、ＤＥＡＲＥによって肺の損傷が起こる。サイトカイン、細菌毒素、及び他の炎症メディエーターは、疾患において重要な役割を果たす。炎症を減少させることは、期待される治療を与える可能性がある。例えば、数多くの研究は、抗癌効果を有する炎症の減少に関するものであった。
[0007]これらの疾患のそれぞれは、通常は高い罹病率及び死亡率を伴う。したがって、放射線被曝の急性及び遅発性の有害作用の両方を予防（放射線防護剤と呼ばれる）及び緩和（緩和剤と呼ばれる）するための処置法を想到することが不可欠である。
[0008]消化管吸着剤ポリマーは、これらの疾患を予防又は治療するのに比類なく適している。消化管吸着剤ポリマーは、非吸収性で高多孔質の消化管吸着剤ポリマーを用いるＧＩ管のための新規な胃腸管投与（例えば、経口、経鼻胃管又は胃経管、造瘻経路、又は直腸経路による投与）の局所的抗炎症療法である。消化管吸着剤ポリマーは、気孔捕捉及び表面吸着に基づいて管腔内サイトカイン、細菌毒素、及び他のメディエーターを封鎖して、それらを身体から排出する。消化管吸着剤ポリマーは、腸炎、腸透過性、腸管内腔から体循環への細菌及び毒素の移動、下痢のような腸炎の症状、全身性炎症反応症候群、及び敗血症を減少させることによって、ＧＩ−ＡＲＳにおける死亡の危険性を潜在的に減少させることができる。
[0009]放射線癌治療においては、消化管吸着剤ポリマーはガンマ線安定性及び放射線透過性であり、安定状態で維持され、放射線治療を阻害しない。ＧＩ小腸炎及び他の関連する疾患を軽減することによって、消化管吸着剤ポリマーは、放射線治療のデ・エスカレーションに関係する有害事象を最小にすることを可能にすることができる。或いは、これは、腫瘍致死を向上させる目的の放射線量及び同時に行う化学療法のエスカレーションに役立てることができる。消化管吸着剤ポリマーは、放射線防護剤及び／又は被爆後の放射線緩和剤として機能することができる。
[0010]全身放射線被曝によるか又は宇宙飛行中の放射線小腸炎の予防においては、消化管吸着剤ポリマーは自己投与することができる。これらはまた、高線量被爆後のＧＩ放射線緩和剤として機能させることもできる。
[0011]好ましい消化管吸着剤ポリマーとしては、架橋剤と、１又はそれを越える次の重合性モノマー：ジビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ブチルアクリレート、オクチルアクリレート、セチルメタクリレート、セチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、及びメチルアクリレートとの反応から誘導される架橋ポリマー材料が挙げられる。
[0012]幾つかの態様においては、消化管吸着剤ポリマーの固体形態は特徴として多孔質である。幾つかの固体形態は、消化管吸着剤ポリマーが、直径１０〜２５０，０００Åの気孔の全容積として０．３〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーを有する気孔構造を有することを特徴とし；その架橋ポリマー材料の直径１０〜２５０，０００Åの気孔容積の、直径２５０〜２５０，０００Åの気孔容積に対する比率が７：１より小さく、その架橋ポリマー材料の直径１０〜２５０，０００Åの気孔容積の、直径５０〜２５０，０００Åの気孔容積に対する比率が２：１より小さい。
[0013]幾つかの態様においては、消化管吸着剤ポリマーは、０．１ミクロン〜２センチメートルの範囲の直径を有するビーズ形態で製造することができる。幾つかのポリマーは、粉末、ビーズ、又は他の規則的若しくは不規則形状の粒子の形態である。
[0014]幾つかの方法においては、望ましくない分子は炎症メディエーターであり、刺激物質は、サイトカイン、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝産物、プロスタサイクリン、βエンドルフィン、アナンジミド（anandimide)、２−アラカドニルグリセロール（arachadonylglycerol）、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性ＣＤ４０リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、無細胞ヘモグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、細菌及びウィルス毒素、内毒素、薬物、血管作動性物質、外来抗原、及び抗体を含む。
[0015]本発明の幾つかの方法は、消化管吸着剤ポリマーを（例えば、経口、経直腸、経鼻胃管又は胃経管経由、或いは人体内の造瘻経路で）胃腸管投与するように実施することができる。
[0016]幾つかの態様においては、消化管吸着剤ポリマーの複数の固体形態は、０．１ミクロン〜２センチメートルの範囲の直径を有する粒子を含む。
[0017]好ましい消化管吸着剤ポリマーは生体適合性である。
[0017]好ましい消化管吸着剤ポリマーは生体適合性である。
[0018]更に他の更なる態様においては、本発明は、重合性モノマー及び少なくとも１種類の開始剤を含む有機相を形成し；少なくとも１種類の分散剤、少なくとも１種類の遊離基開始剤、及び少なくとも１種類の緩衝剤を含む水相を形成し；撹拌することによって有機相を水相中に分散させて有機液滴の懸濁液を形成し；そして、分散剤で被覆された有機相液滴の懸濁液を加熱することによって有機相を重合して、それによって消化管吸着剤ポリマー上に生体適合性の表面被覆を形成する；ことを含む、有機相及び水相を含む生体適合性表面被覆ポリマー系を含む消化管吸着剤ポリマーを製造する方法に関する。
[0019]他の態様においては、本発明は、消化管吸着剤ポリマーを製造するための少なくとも１種類の架橋剤及び少なくとも１種類の分散剤を含み、分散剤が消化管吸着剤ポリマー上に生体適合性の表面を形成している、生体適合性の被覆を有する消化管吸着剤ポリマーに関する。
[0020]他の態様においては、生体適合化ポリマーはポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）を含む。更に他の態様においては、生体適合化ポリマーは、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（ビニルアルコール）、及びこれらの混合物を含む群から選択される。他の態様においては、塩はナトリウム及びカリウム塩であり、更に他の態様においては、塩は水溶性の塩である。
[0021]更に他の態様においては、分散剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（メタクリル酸）の塩、及びポリ（アクリル酸）の塩、並びにこれらの混合物を含む群から選択される。
[0022]本発明において有用な幾つかの消化管吸着剤ポリマーは、下記において製造者別にリストされているもののような、スチレン、ジビニルベンゼン、エチルビニルベンゼン、並びにアクリレート及びメタクリレートモノマーの重合性及び共重合性モノマーから製造される多孔質ポリマーである：Rohm and Haas Company（現在はDow Chemical Companyの一部）：（ｉ）Amberlite（登録商標）XAD-1、 Amberlite（登録商標）XAD-2, Amberlite（登録商標）XAD- 4、Amberlite（登録商標）XAD-7、Amberlite（登録商標）XAD-7HP、Amberlite（登録商標）XAD-8、Amberlite（登録商標）XAD-16、Amberlite（登録商標）XAD-16HP、Amberlite（登録商標）XAD-18、Amberlite（登録商標）XAD-200、Amberlite（登録商標）XAD-1180、Amberlite（登録商標）XAD-2000、Amberlite（登録商標）XAD-2005、Amberlite（登録商標）XAD-2010、Amberlite（登録商標）XAD-761、及びAmberlite（登録商標）XE-305のような多孔質消化管吸着剤ポリマー、並びにAmberchrom（登録商標）CG 71s、m、c、Amberchrom（登録商標）CG 161s、m、c、Amberchrom（登録商標）CG 300s、m、c、及びAmberchrom（登録商標）CG 1000s、m、cのようなクロマトグラフィーグレードの消化管吸着剤ポリマー。Dow Chemical Company: Dowex（登録商標）Optipore（登録商標）L-493、Dowex（登録商標）Optipore（登録商標）V-493、Dowex（登録商標）Optipore（登録商標）V-502、Dowex（登録商標）Optipore（登録商標）L-285、Dowex（登録商標）Optipore（登録商標）L-323、及びDowex（登録商標）Optipore（登録商標）V-503。Lanxess (以前はBayer and Sybron)：Lewatit（登録商標）VPOC 1064 MD PH、Lewatit（登録商標）VPOC 1163、Lewatit（登録商標）OC EP 63、Lewatit（登録商標）S 6328A、Lewatit（登録商標）OC 1066、及びLewatit（登録商標）60/150 MIBK。Mitsubishi Chemical Corporation：Diaion（登録商標）HP 10、Diaion（登録商標）HP 20、Diaion（登録商標）HP 21、Diaion（登録商標）HP 30、Diaion（登録商標）HP 40、Diaion（登録商標）HP 50、Diaion（登録商標）SP70、Diaion（登録商標）SP 205、Diaion（登録商標）SP 206、Diaion（登録商標）SP 207、Diaion（登録商標）SP 700、Diaion（登録商標）SP 800、Diaion（登録商標）SP 825、Diaion（登録商標）SP 850、Diaion（登録商標）SP 875、Diaion（登録商標）HP 1MG、Diaion（登録商標）HP 2MG、Diaion（登録商標）CHP 55A、Diaion（登録商標）CHP 55Y、Diaion（登録商標）CHP 20A、Diaion（登録商標）CHP 20Y、Diaion（登録商標）CHP 2MGY、Diaion（登録商標）CHP 20P、Diaion（登録商標）HP 20SS、Diaion（登録商標）SP 20SS、Diaion（登録商標）SP 207SS。Purolite Company：Purosorb（登録商標）AP 250、及びPurosorb（登録商標）AP 400。並びにKaneka Corp.：Lixelleビーズ。
[0023]概説及び以下の詳細な説明は例示及び例証のみのものであり、添付の特許請求の範囲において規定される発明を限定するものではない。本発明の他の形態は、ここに与える発明の詳細な説明を考慮すれば当業者に明らかになるであろう。
[0024]概要及び以下の詳細な説明は、添付の図面と組み合わせて読むと更に理解される。本発明を例示する目的で本発明の代表的な態様を図面において示すが、本発明は、開示されている具体的な方法、組成、及び装置に限定されない。更に、図面は必ずしも等縮尺ではない。
[0035]本発明は、本明細書の一部を形成する添付の図面及び実施例に関連して与えられている以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができる。本発明は、ここに記載及び／又は示した具体的な材料、装置、方法、用途、条件、又はパラメーターに限定されず、ここで用いる技術用語は例のみの意図で特定の態様を説明する目的のためであり、特許請求する発明を限定することは意図しないことを理解すべきである。本明細書において用いる「複数」という用語は、１つより多いことを意味する。値の範囲が示されている場合には、他の態様は１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを包含する。同様に、先行詞の「約」を用いることによって値が概算値として表されている場合には、この特定の値は他の態様を形成することが理解される。全ての範囲は包含的であり、組み合わせることができる。
[0036]明確にするために別の態様の関連で本明細書において記載する本発明の幾つかの特徴はまた、単一の態様において組み合わせて与えることもできることを認識すべきである。これとは逆に、簡潔にするために単一の態様の関連で記載する本発明の種々の特徴はまた、別々か又は任意のサブコンビネーションで与えることもできる。範囲において示した値に対する更なる言及は、その範囲内のありとあらゆる値を包含する。
[0037]以下の規定は、本発明の理解を促進することを意図する。
[0038]「生体適合性」という用語は、消化管吸着剤ポリマーが生理液、生体組織、又は生物と接触している時間中に許容できない臨床的変化を生起させることなく、消化管吸着剤ポリマーを生理液、生体組織、又は生物と接触させることができることを意味するように定義される。幾つかの態様においては、消化管吸着剤ポリマーは、生物の腸及び消化管によって許容されると意図される。本発明の消化管吸着剤ポリマーは、好ましくは非毒性である。生体適合性の吸着剤は、非生分解性、生分解性、又は吸収性ポリマーであってよい。
[0038]「生体適合性」という用語は、消化管吸着剤ポリマーが生理液、生体組織、又は生物と接触している時間中に許容できない臨床的変化を生起させることなく、消化管吸着剤ポリマーを生理液、生体組織、又は生物と接触させることができることを意味するように定義される。幾つかの態様においては、消化管吸着剤ポリマーは、生物の腸及び消化管によって許容されると意図される。本発明の消化管吸着剤ポリマーは、好ましくは非毒性である。生体適合性の吸着剤は、非生分解性、生分解性、又は吸収性ポリマーであってよい。
[0039]本明細書において用いる「消化管吸着剤ポリマー」という用語は、腸内(adenteron)吸着剤ポリマー及び腸外吸着剤ポリマーを包含する。
[0040]多孔質のＳＴ／ＤＶＢコポリマー樹脂上の被覆／分散剤によって、材料に向上した生体適合性を与えることができる。
[0040]多孔質のＳＴ／ＤＶＢコポリマー樹脂上の被覆／分散剤によって、材料に向上した生体適合性を与えることができる。
[0041]幾つかの好ましい消化管吸着剤ポリマーは、ジビニルベンゼン及びエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ブチルアクリレート、オクチルアクリレート、セチルメタクリレート、セチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレート、及びジビニルホルムアミドから選択される１又はそれを越えるモノマーから、又はモノマー若しくはその混合物を含む残渣を含む。
[0042]幾つかの態様においては、消化管吸着剤ポリマーは、少なくとも１種類の架橋剤及び少なくとも１種類の分散剤を含む被覆ポリマーである。分散剤は生体適合性であってよい。分散剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（メタクリル酸）の塩、及びポリ（アクリル酸）の塩、並びにこれらの混合物のような化学物質、化合物、又は材料から選択することができ；架橋剤は、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド、及びこれらの混合物を含む群から選択することができる。好ましくは、消化管吸収剤ポリマーを被覆の形成と同時に成長させて、分散剤を消化管吸収剤ポリマーの表面に化学結合させることができる。
[0043]本発明の幾つかの態様は、ポロゲン又は気孔形成剤として有機溶媒及び／又はポリマーポロゲンを用い、その結果として重合中に誘発される相分離によって多孔質ポリマーが生成する。幾つかの好ましいポロゲンは、ベンジルアルコール、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノール／トルエン混合物、シクロヘキサノン、デカン、デカン／トルエン混合物、ジ−２−エチルヘキシルリン酸、ジ−２−エチルヘキシルフタレート、２-エチル−１−ヘキサン酸、２-エチル−１−ヘキサノール、２-エチル−１−ヘキサノール／ｎ−ヘプタン混合物、２-エチル−１−ヘキサノール／トルエン混合物、イソアミルアルコール、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘプタン／エチルアセテート、ｎ−ヘプタン／イソアミルアセテート、ｎ−ヘプタン／テトラリン混合物、ｎ−ヘプタン／トルエン混合物、ｎ−ヘキサン／トルエン混合物、ペンタノール、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）／ジブチルフタレート、ポリスチレン／２-エチル−１−ヘキサノール混合物、ポリスチレン／ジブチルフタレート、ポリスチレン／ｎ−ヘキサン混合物、ポリスチレン／トルエン混合物、トルエン、トリ−ｎ−ブチルホスフェート、１，２，３−トリクロロプロパン／２-エチル−１−ヘキサノール混合物、２，２，４−トリメチルペンタン（イソオクタン）、トリメチルペンタン／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／シクロヘキサノール混合物、及びポリ（プロピレングリコール）／２-エチル−１−ヘキサノール混合物である。
[0044]ここに本発明の詳細な態様を開示するが、開示された態様は単に本発明の例示であり、これらは種々の形態で具現化することができることを理解すべきである。したがって、ここに開示する具体的な構造的及び機能的詳細は限定として解釈すべきではなく、単に当業者に本発明の使用を教示するための基礎として解釈すべきである。下記の具体的な例により本発明をより良好に理解することが可能になる。しかしながら、これらは単に指針の目的で与えるものであり、いかなる限定も与えない。
[0045]本発明の生体適合性の吸着剤組成物は複数の気孔を含む。かかる生体適合性消化管吸着剤ポリマーは、１ｋＤａ未満から１，０００ｋＤａまでの広範囲の毒素を吸着するように設計される。理論によって縛られることは意図しないが、消化管吸着剤ポリマーは所定の分子量の分子を気孔内に封鎖することによって機能すると考えられる。消化管吸着剤ポリマーによって吸着することができる分子の寸法は、消化管吸着剤ポリマーの気孔径が増加するにつれて増加する。逆に、気孔径が所定の分子の吸着のために最適な気孔径を超えて増加すると、かかるタンパク質の吸着は減少する可能性があるか、或いは減少する。
[0046]本発明において用いる消化管吸着剤ポリマーは、好ましくは生体適合性の外表面被覆を有するが、これは特に経口又は直腸投与のような幾つかの状況においては絶対に必要という訳ではない。これらの被覆の幾つかは、遊離基グラフトによって消化管吸着剤ポリマー粒子（例えばビーズ）に共有結合させる。遊離基グラフトは、例えばモノマー液滴がポリマービーズに変化する間に起こすことができる。モノマー液滴を被覆して安定化する分散剤は、液滴内のモノマーが重合してポリマーに変化するにつれて液滴表面と共有結合するようになる。懸濁重合において用いる分散剤が生体適合性を与えるものではない場合には、予め形成されたポリマービーズ上に生体適合性の外表面被覆を共有結合でグラフトすることができる。予め形成されたポリマービーズ上への生体適合性被覆のグラフトは、表面被覆に生体適合性を与える消化管吸着剤ポリマーのモノマー又は低分子量のオリゴマーのいずれかの存在下で遊離基開始剤を作用させることによって行う。
実施例１：消化管吸着剤ポリマーの合成：
[0047]反応器の構成：塔頂スターラー、バッフル、多段階スターラーブレード、水冷凝縮器、熱電対、バブラー、及びガスケット（適当な場合）をジャケット付きケトル（５Ｌ）に取り付けた。全ての使用しないポートは適当な栓でキャップした。上記の熱電対を取り付けた温度制御装置を有する加熱／冷却ユニットを用いて温度を制御した。
[0047]反応器の構成：塔頂スターラー、バッフル、多段階スターラーブレード、水冷凝縮器、熱電対、バブラー、及びガスケット（適当な場合）をジャケット付きケトル（５Ｌ）に取り付けた。全ての使用しないポートは適当な栓でキャップした。上記の熱電対を取り付けた温度制御装置を有する加熱／冷却ユニットを用いて温度を制御した。
[0048]重合：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を室温（ＲＴ）において仕込水(water charge）中に分散し、次に７０℃に加熱した。次に、残りの塩（表１を参照；ＭＳＰ、ＤＳＰ、ＴＳＰ、及び亜硝酸ナトリウム）を仕込水中に溶解した。ＰＶＡ及び塩の溶液を撹拌しながら８０℃に加熱した。適当な液滴寸法を形成するためのｒｐｍに設定した撹拌速度を用いて、開始剤を含む予め混合した有機相を反応器中の水相の上に注ぎ入れた。温度が８０℃に達したら、反応タイマー（１６時間）を始動させた。
[0049]仕上げ，溶媒レベルの印付け：冷却した後、溶媒をビーズのレベルまで吸い出した。反応器に室温（ＲＴ）水を印まで仕込み、５０℃〜７０℃に加熱して３０分間撹拌し、３〜５分間沈降させ、次にビーズレベルまで吸い出した。このようにしてビーズを５回洗浄した。消化管吸着剤ポリマーを６時間水蒸気ストリッピングし、次にオーブン内で一晩乾燥した（約１００℃）。このプロセスによって、球状のジビニルベンゼン多孔質ポリマービーズの形態の清浄な乾燥多孔質吸着剤が得られた。水性条件下で更に反応させるために、このビーズを７０％のＩＰＡで再び湿潤し、ＩＰＡを水と交換した。
実施例２：
[0050]反応器の構成：塔頂スターラー、バッフル、水冷凝縮器、多段階スターラーブレード、熱電対、及びバブラーを、５Ｌのケトル反応器に取り付けた。頂部の蓋と底部のケトルの間にガスケットを取り付けた。全ての使用しないポートは適当な栓でキャップした。上述の熱電対を取り付けた温度制御装置によって調節した加熱マントルを用いて温度を制御した。
[0050]反応器の構成：塔頂スターラー、バッフル、水冷凝縮器、多段階スターラーブレード、熱電対、及びバブラーを、５Ｌのケトル反応器に取り付けた。頂部の蓋と底部のケトルの間にガスケットを取り付けた。全ての使用しないポートは適当な栓でキャップした。上述の熱電対を取り付けた温度制御装置によって調節した加熱マントルを用いて温度を制御した。
[0051]重合：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を室温（ＲＴ）において仕込水の１／２中に分散し、次に７０℃に加熱した。次に、残りの塩（表２を参照；ＭＳＰ、ＤＳＰ、ＴＳＰ、及び亜硝酸ナトリウム）を仕込水の残りの中に溶解した。ＰＶＡ及び塩溶液を反応器に加え、撹拌しながら８７℃に加熱した。適当な液滴寸法を形成するための毎分回転数（ｒｐｍ）（CY12030、４８０ｒｐｍ）に設定した撹拌速度を用いて、開始剤を含む予め混合した有機相を反応器中の水相の上に注ぎ入れた。温度が８７℃に達したら、反応タイマーを１６時間に設定して始動させ、反応を進行させた。
[0052]仕上げ，溶媒レベルの印付け：冷却した後、溶媒をビーズのレベルまで吸い出した。反応器に（ＲＴ）水を印まで仕込み、５０℃〜７０℃の間に加熱して３０分間撹拌した。次に３〜５分間沈降させ、次に液体をビーズレベルまで吸い出した。このようにしてビーズを５回洗浄した。次に、反応器にＲＴのメタノールを印まで仕込み、ＲＴにおいて５分間撹拌した。ビーズを３〜５分間沈降させた。このようにしてビーズを３回洗浄した。消化管吸着剤ポリマーを、ソックスレー装置によってアセトンと共に一晩抽出した。消化管吸着剤ポリマーを８時間水蒸気ストリッピングし、次にオーブン内で約１００℃において一晩乾燥した。このプロセスによって、球状の多孔質ポリマービーズの形態の清浄な乾燥多孔質吸着剤が得られた。この材料をCY12001と呼ぶ。
[0053]変更した反応：仕込物に関しては表３を参照。ポリマーを、イソプロピルアルコールによって約１ベッドボリューム／時で１０回洗浄し、次に精製水によって約１ベッドボリューム／時で１０回洗浄した。消化管吸着剤ポリマーを所望の粒径（CY12030、−１０６／＋４５ミクロン）に篩別し、反応器装置に加えた。過剰の水を床レベルの直上まで吸い出し、次に仕込水を加えた。温度制御装置を４０℃に設定した後に始動させた。塔頂スターラーも同様に始動させた。それぞれの試薬は、システムを４０℃の設定点まで昇温している間に加えた。温度が３０℃〜３４℃の間である時点で、水中の過硫酸アンモニウム（ＡＭＰＳ）を加えた。Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ）及び水は３５℃〜３６℃の間で加えた。ビニルピロリジノン（ＶＰ）は、３９℃〜４０℃の間で加えた。温度が４０℃に達した時点で２時間の反応タイマーを始動させて反応を進行させた。冷却した後、溶媒をビーズのレベルまで吸い出した。次に、ビーズをＲＴ水によって３０分あたり１ベッドボリュームの速度で３回洗浄した。ビーズを６時間水蒸気ストリッピングした。ビーズをイソプロピルアルコールで再湿潤し、精製Ｈ２Ｏ中で１０回洗浄した。次に、消化管吸着剤ポリマーをオーブン内で１００℃において乾燥した。
[0054]このプロセスによって、球状の多孔質ポリマービーズの形態の洗浄な乾燥吸着剤が得られた。この材料をCY14149と呼ぶ。
実施例３：気孔構造の特性分析：
[0055]消化管吸着剤ポリマーの気孔構造を、Micromeritics AutoPore IV9500 V1.09水銀透過度計（Ｈｇ圧入装置）又はMicromeritics ASAP 2010装置（Ｎ２脱着）のいずれかで分析した。図１〜４を参照。
[0055]消化管吸着剤ポリマーの気孔構造を、Micromeritics AutoPore IV9500 V1.09水銀透過度計（Ｈｇ圧入装置）又はMicromeritics ASAP 2010装置（Ｎ２脱着）のいずれかで分析した。図１〜４を参照。
更なる実施例及び代表的な態様：
[0056]電離放射線に被爆すると急性放射線症候群（ＡＲＳ）がもたらされる。Epistem社は胃腸管症候群（ＧＩ−ＡＲＳ）に対する影響を調査した経験があり、これは概して（健康状態／マウスの種／大きさ等に依存して）１２Ｇｙを超える放射線量において起こる。ＧＩ−ＡＲＳは、通常は重篤な体重減少、下痢、及び最終的には被爆の１０日以内の死亡を引き起こす。この研究においては、部分照射（ＰＢＩ）モデルを用いた。５％の骨髄線量抑制（sparing)のレベル（ＰＢＩ−ＢＭ５）を選択し、照射中において下肢（脛骨、腓骨、及び脚部）を鉛遮蔽した。ＰＢＩモデル（２．５〜５％の遮蔽）は不測又はテロリストが引き起こす被爆に関する現実的なモデルであると考えられており、即ちかかる場合においては骨髄の少量が何らかの形で遮蔽されるであろうと思われる。このモデルはまた、幾つかのマウスを血液症候群（Ｈ−ＡＲＳ）に入るのに十分に長く生存させることができる利益も有しており、したがって最終的には両方の症候群の緩和剤を評価するために用いることができる。
[0056]電離放射線に被爆すると急性放射線症候群（ＡＲＳ）がもたらされる。Epistem社は胃腸管症候群（ＧＩ−ＡＲＳ）に対する影響を調査した経験があり、これは概して（健康状態／マウスの種／大きさ等に依存して）１２Ｇｙを超える放射線量において起こる。ＧＩ−ＡＲＳは、通常は重篤な体重減少、下痢、及び最終的には被爆の１０日以内の死亡を引き起こす。この研究においては、部分照射（ＰＢＩ）モデルを用いた。５％の骨髄線量抑制（sparing)のレベル（ＰＢＩ−ＢＭ５）を選択し、照射中において下肢（脛骨、腓骨、及び脚部）を鉛遮蔽した。ＰＢＩモデル（２．５〜５％の遮蔽）は不測又はテロリストが引き起こす被爆に関する現実的なモデルであると考えられており、即ちかかる場合においては骨髄の少量が何らかの形で遮蔽されるであろうと思われる。このモデルはまた、幾つかのマウスを血液症候群（Ｈ−ＡＲＳ）に入るのに十分に長く生存させることができる利益も有しており、したがって最終的には両方の症候群の緩和剤を評価するために用いることができる。
[0057]現時点の研究においては、消化管吸着剤ポリマーの５０％スラリーの有効性を評価して、高線量被爆後のC57BL/6マウスの生存期間に対する効果を求めた。１３．５ＧｙのＬＤ５０１０放射線量を選択した。これは、投与していない動物において１０日目までに５０％死亡率を引き起こす線量である。
[0058]目的：高線量（１３．５Ｇｙ）の部分照射後のC57BL/6マウスの生存期間を増加させる消化管吸着剤ポリマーの５０％スラリーの有効性を求めることである。
[0059]方法：４０匹の雄の８〜１０週齢のC57BL/6マウスを購入し、次に２０匹の２つの群にランダムに分けた。２週間馴致した後、３００ｋＶのＸ線源を用い、骨髄の約５％（両下肢の脛骨、腓骨、及び脚部）を遮蔽して、これらを１３．５Ｇｙの部分照射に被爆させた。次に、照射の２４時間後から開始して、マウスに０．１５ｍＬの水又は０．１５ｍＬの消化管吸着剤ポリマーの５０％スラリーを一日二回経口で強制投与した。投与の直後に、更に０．１５ｍＬの水を全てのマウスに強制投与して、治療剤（スラリー）の投与の移行を促進した。投与量は実験全体にわたって一定に維持した。１５日間の実験全体にわたって、動物の生存数、体重、及び下痢の発症を追跡した。
[0059]方法：４０匹の雄の８〜１０週齢のC57BL/6マウスを購入し、次に２０匹の２つの群にランダムに分けた。２週間馴致した後、３００ｋＶのＸ線源を用い、骨髄の約５％（両下肢の脛骨、腓骨、及び脚部）を遮蔽して、これらを１３．５Ｇｙの部分照射に被爆させた。次に、照射の２４時間後から開始して、マウスに０．１５ｍＬの水又は０．１５ｍＬの消化管吸着剤ポリマーの５０％スラリーを一日二回経口で強制投与した。投与の直後に、更に０．１５ｍＬの水を全てのマウスに強制投与して、治療剤（スラリー）の投与の移行を促進した。投与量は実験全体にわたって一定に維持した。１５日間の実験全体にわたって、動物の生存数、体重、及び下痢の発症を追跡した。
[0060]結果：照射後には、予測されるように急激な体重減少があった。次に群平均は水平状態になり、その後、生存しているマウスにおいて体重の回復が起こった。消化管吸着剤ポリマーを摂取した群はビヒクル群よりも体重減少が少なく、最大体重減少は消化管吸着剤ポリマー治療群においては約５％少なかった。更に、２５％体重減少（安楽死に関してしばしば定められている基準）に達する時間は、消化管吸着剤ポリマー群においては２日間増加した。２５％体重減少までの時間の中央値は、ビヒクル群における５．５日間と比べて７．５日間であり、統計的に有意であった（ｐ＝０．０３）。
[0061]選択した放射線量は、ＬＤ５０１０を与えるが、実際にはＬＤ８５１０をもたらすと評価された。この増加した死亡率は、経口投与に関連する過度の処理／ストレスの結果であると思われる（ＬＤ５０１０は、未治療のマウスにおける放射線生存曲線を基準としている）。消化管吸着剤ポリマーを投与することによって、ＧＩ−ＡＲＳ期間中（即ち１０日目まで）の生存数が向上し、生存期間の平均値及び中央値は１日間シフトした。しかしながら、これは統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．１０４５）。生存している動物の割合における群の間の差は、７〜９日目（即ちＧＩ−ＡＲＳの期間中）において最も大きく；特に、８日目までに生存している動物の割合は、消化管吸着剤ポリマー群に関しては８５％であり、ビヒクル群に関しては５５％であった。しかしながら、この差は統計的有意には完全には達しなかった（ｐ＝０．０８２４）。
[0062]７〜９日目に安楽死させた治療マウスの小腸及び大腸の両方を検査したところ、残留している消化管吸着剤ポリマービーズの痕跡は観察されなかった。群あたりの下痢スコアの合計は、対照群において１匹の重症の動物によって少し歪められたが、ビヒクル群においては４３（１匹の極端なマウスを含めないと３０）、消化管吸着剤ポリマー群においては１４であった。群の平均スコアは、ビヒクル群においては２．１（極端なマウスを含めないと１．６）、消化管吸着剤ポリマー群においては０．７であった。消化管吸着剤ポリマー群における８匹と比べて、ビヒクル群における１４匹のマウスは下痢を発症した。これらの動物の中で、ビヒクル群においては３５（極端なマウスを含めないと２８）、消化管吸着剤ポリマー群においては１２のインシデントが観察された。これらは、ビヒクル群においては２７の軽度のケース及び８の重度のケース（極端なマウスを含めないと２６及び２）、消化管吸着剤ポリマー群においては１０の軽度のケース及び２の重度のケースを含んでいた。統計分析によって、最大スコア及び平均スコアは消化管吸着剤ポリマー群においてより少なかったことが確認された。更に、下痢を発症していた期間の平均割合は、ビヒクル群における約２２％と比べて、消化管吸着剤ポリマー群においては約７％であった。治療の間の差は、最大スコア及び平均スコアに関して完全には統計的に有意ではなかった（それぞれｐ＝０．０８及び０．０６）。しかしながら、下痢を発症していた期間の割合における治療の間の差は、統計的に有意であった（ｐ＝０．０２）。
[0063]この初期の概念実証研究において、消化管吸着剤ポリマーは、高線量部分照射モデルにおいてＧＩ−ＡＲＳ期間中に有効性を示した。おそらくは消化管吸着剤ポリマー治療の後の減少した体重減少に直接関係して生存期間が増加し、下痢の重篤度及び期間も減少した。これらの全てが統計的有意性を達成した訳ではなく、観察された死亡率のレベルは強制投与しなかった動物において観察されたものよりも高かった（動物の生存数における有意な向上を達成する能力に影響を与える可能性がある）が、データは非常に有望であり、消化管吸着剤の多孔質ポリマーをＧＩ−ＡＲＳ緩和剤として用いる可能性を更に調べる正当な理由となる。
２．手順
２．１．動物及び飼育：
[0064]この実験のために、合計で４０匹のC57BL/6の雄のマウス（Harlan Laboratories,英国）を購入した。動物は供給時に８〜１０週齢であり、１０〜１２週齢において用いた。全てのマウスを、ＳＰＦ（特定病原体未感染）バリヤユニット内の個別換気ケージ（ＩＶＣ）内に保持した。動物は、付番したケージ及び耳のパンチによって識別した。これらのケージの外側でのマウスの取扱いは、常に滅菌状態の層流装置内で行った。１回では最大で２つのケージを開放した。
２．１．動物及び飼育：
[0064]この実験のために、合計で４０匹のC57BL/6の雄のマウス（Harlan Laboratories,英国）を購入した。動物は供給時に８〜１０週齢であり、１０〜１２週齢において用いた。全てのマウスを、ＳＰＦ（特定病原体未感染）バリヤユニット内の個別換気ケージ（ＩＶＣ）内に保持した。動物は、付番したケージ及び耳のパンチによって識別した。これらのケージの外側でのマウスの取扱いは、常に滅菌状態の層流装置内で行った。１回では最大で２つのケージを開放した。
２．２．飼料及び動物の健康：
[0065]動物には、通常飼料（2918x押出飼料、Harlan UK）を不断で給餌した。動物には、到着時から実験の間中にわたって酸性水を与えた。酸性水はまた、４日目から飼料を湿潤させるのにも用いた。２１±２℃の一定の室温、及び５５±１０％の平均相対湿度を存在させた。昼夜サイクルは、それぞれ１２時間の明期及び暗期で一定にした（０７：００／１９：００に切り替えた）。動物の健康を毎日監視し、ケージは一定間隔で清掃した。
[0065]動物には、通常飼料（2918x押出飼料、Harlan UK）を不断で給餌した。動物には、到着時から実験の間中にわたって酸性水を与えた。酸性水はまた、４日目から飼料を湿潤させるのにも用いた。２１±２℃の一定の室温、及び５５±１０％の平均相対湿度を存在させた。昼夜サイクルは、それぞれ１２時間の明期及び暗期で一定にした（０７：００／１９：００に切り替えた）。動物の健康を毎日監視し、ケージは一定間隔で清掃した。
２．３．放射パラメーター及び線量測定：
[0066]従前の研究に基づいて、ＬＤ５０１０線量を達成する目的で１３．５Ｇｙの線量を選択した。
[0066]従前の研究に基づいて、ＬＤ５０１０線量を達成する目的で１３．５Ｇｙの線量を選択した。
[0067]１５：００±１時間において、動物に照射した。照射は、３００ｋＶ、１０ｍＡで操作するXstrahl RS320Ｘ線セットを用いて行った。Ｘ線管は、２．３ｍｍのＣｕ半値層（ＨＶＬ）の線質を与えるために更なる濾波器を有していた。マウスに麻酔をかけ、プレキシガラス治具内に下肢部を遮蔽して配置し、Ｘ線管の焦点から７００ｍｍの距離に配置した。部分照射（ＰＢＩ−ＢＭ５）を０．８１２Ｇｙ／分の線量率で行った。
[0068]マウス拘束具内に配置した電離チャンバーを用いて一連の照射中のＸ線出力チェックを測定したところ、１３．５Ｇｙの所期の装置線量に関して実際に加えられた線量は１３．４８〜１３．５８の範囲であり、したがって十分に許容できるとみなされる２％の変動限界の範囲内であった。
２．４．ビヒクルの調製及び投与：
[0069]ビヒクルは滅菌水であり、予め調製したアリコートとして供給された。
[0070]投与の前に、シリンジを逆さまにして気泡を強制投与針に向かって上昇させることによってシリンジ内の気泡を除去した後に、押出して０．１５ｍＬの水を排出した。
[0069]ビヒクルは滅菌水であり、予め調製したアリコートとして供給された。
[0070]投与の前に、シリンジを逆さまにして気泡を強制投与針に向かって上昇させることによってシリンジ内の気泡を除去した後に、押出して０．１５ｍＬの水を排出した。
[0071]ビヒクルは、照射の２４〜２５時間後に経口（ｐ．ｏ．）で投与し、次に実験の間中にわたって一日２回（１０時間離して）投与した。この０．１５ｍＬの量は、体重減少にかかわらず実験の間中にわたって調節しなかった。ビヒクルのそれぞれの投与の直後に、更に０．１５ｍＬの水をこれも経口強制投与によって投与した。この量も、実験の間中にわたって調節しなかった。
２．５．消化管吸着剤ポリマーの調製及び投与：
[0072]消化管吸着剤多孔質ポリマービーズは、予め調製したアリコートとして供給された。消化管吸着剤多孔質ポリマービーズ（試料番号：CY14149）は、７０本の２ｍＬポリプロピレンチューブ内で供給され、到着したら４℃において貯蔵した。投与の前に、表面上に空のビーズが浮遊するのを回避するために、懸濁液を引き抜く前にチューブを数回逆さまにしてチューブの底部付近に強制投与針を配した。シリンジを逆さまにして気泡を強制投与針に向かって上昇させることによってシリンジ内の気泡を除去した後に、押出して０．１５ｍＬの消化管吸着剤ポリマーを排出した。
[0072]消化管吸着剤多孔質ポリマービーズは、予め調製したアリコートとして供給された。消化管吸着剤多孔質ポリマービーズ（試料番号：CY14149）は、７０本の２ｍＬポリプロピレンチューブ内で供給され、到着したら４℃において貯蔵した。投与の前に、表面上に空のビーズが浮遊するのを回避するために、懸濁液を引き抜く前にチューブを数回逆さまにしてチューブの底部付近に強制投与針を配した。シリンジを逆さまにして気泡を強制投与針に向かって上昇させることによってシリンジ内の気泡を除去した後に、押出して０．１５ｍＬの消化管吸着剤ポリマーを排出した。
[0073]消化管吸着剤ポリマービーズは、照射の２４〜２５時間後に経口（強制投与によるｐ．ｏ．）で投与し、次に実験の間中にわたって一日２回（１０時間離して）投与した。この０．１５ｍＬの量は、体重減少にかかわらず実験の間中にわたって調節しなかった。ビヒクルのそれぞれの投与の直後に、更に０．１５ｍＬの水をこれも経口強制投与によって投与した。この量も、実験の間中にわたって調節しなかった。
２．６．臨床観察及び体重測定：
[0074]マウスは毎日体重測定し、４日目から臨床観察（下痢）を毎日記録した。マウスは、瀕死になったら安楽死させた。１５％を超える体重減少を示した動物は具合が悪いとみなし、体重減少が２４時間の間２０％より大きい値で持続し、マウスが瀕死状態の兆候（内向挙動、触って冷たい感触によって判断される減少した体温、毛繕いの消失、及びつまんだ際の持続的な皮膚のテンティングによって判断される脱水）も示した場合には、人道的に安楽死させた。７〜９日目に消化管吸着剤ポリマー群からの６匹の瀕死のマウスを剖検のためにランダムに選択して、腸内における試験物の存在を調べた。
[0074]マウスは毎日体重測定し、４日目から臨床観察（下痢）を毎日記録した。マウスは、瀕死になったら安楽死させた。１５％を超える体重減少を示した動物は具合が悪いとみなし、体重減少が２４時間の間２０％より大きい値で持続し、マウスが瀕死状態の兆候（内向挙動、触って冷たい感触によって判断される減少した体温、毛繕いの消失、及びつまんだ際の持続的な皮膚のテンティングによって判断される脱水）も示した場合には、人道的に安楽死させた。７〜９日目に消化管吸着剤ポリマー群からの６匹の瀕死のマウスを剖検のためにランダムに選択して、腸内における試験物の存在を調べた。
３．結果及び議論：
３．１．体重減少：
[0075]照射後には、予測されるように急激な体重減少があった。次に群平均は水平状態になり、その後、生存しているマウスにおいて体重の回復が起こった。消化管吸着剤ポリマーを摂取した群はビヒクル群よりも体重減少が少なく、最大体重減少は消化管吸着剤ポリマー治療群においては約５％少なかった。
３．１．体重減少：
[0075]照射後には、予測されるように急激な体重減少があった。次に群平均は水平状態になり、その後、生存しているマウスにおいて体重の回復が起こった。消化管吸着剤ポリマーを摂取した群はビヒクル群よりも体重減少が少なく、最大体重減少は消化管吸着剤ポリマー治療群においては約５％少なかった。
[0076]体重、及び０日目における体重のパーセントしてプロットした相対体重を、図５及び６に示す。
[0077]体重が少なくとも２５％減少するまでの０日目からの日数を、死亡までの期間と同様の方法で分析した（下記を参照）。２５％体重減少は、しばしば安楽死基準として用いられているレベルであり、したがって多くの者による動物の生存プロットを反映している。広範囲の経験から動物はしばしば被爆後のこの体重減少のレベルから回復することが知られているので、Epistemにおいてはこれを他の苦痛の兆候と組み合わせている。それらの体重の２５％より多くを失わなかった動物を治療群ｖｓ対照群ごとにプロットし（図７）、２５％体重減少までの期間をまとめた（表１）。これは、２５％体重減少までの期間が、消化管吸着剤ポリマー群においては２日間増加したことを示した。２５％体重減少までの期間の中央値は、ビヒクル群における５．５日間と比べて７．５日間であった。この差は統計的に有意であった（ｐ＝０．０３；ログランク検定）。
[0077]体重が少なくとも２５％減少するまでの０日目からの日数を、死亡までの期間と同様の方法で分析した（下記を参照）。２５％体重減少は、しばしば安楽死基準として用いられているレベルであり、したがって多くの者による動物の生存プロットを反映している。広範囲の経験から動物はしばしば被爆後のこの体重減少のレベルから回復することが知られているので、Epistemにおいてはこれを他の苦痛の兆候と組み合わせている。それらの体重の２５％より多くを失わなかった動物を治療群ｖｓ対照群ごとにプロットし（図７）、２５％体重減少までの期間をまとめた（表１）。これは、２５％体重減少までの期間が、消化管吸着剤ポリマー群においては２日間増加したことを示した。２５％体重減少までの期間の中央値は、ビヒクル群における５．５日間と比べて７．５日間であった。この差は統計的に有意であった（ｐ＝０．０３；ログランク検定）。
３．２．動物の生存率：
[0078]選択した放射線量は、非投与のマウスにおけるＬＤ５０線量の従前の評価値に基づいた。線量応答曲線は非常に急勾配であり、したがって実験がこれらのレベルの生存率を実際に与える可能性は低い。現時点での研究において用いた一日２回の経口強制投与は、水によってマウスに潤いを与える一方で、増加した処理及び投与のストレスによって（特に不健康なマウスにおいて）死亡率が大きく増加する可能性があるので、致死性のレベルに更に影響を与えると思われる。
[0078]選択した放射線量は、非投与のマウスにおけるＬＤ５０線量の従前の評価値に基づいた。線量応答曲線は非常に急勾配であり、したがって実験がこれらのレベルの生存率を実際に与える可能性は低い。現時点での研究において用いた一日２回の経口強制投与は、水によってマウスに潤いを与える一方で、増加した処理及び投与のストレスによって（特に不健康なマウスにおいて）死亡率が大きく増加する可能性があるので、致死性のレベルに更に影響を与えると思われる。
[0079]照射したマウスにおける生存数のレベルを図８にプロットし、これはＬＤ５０１０を与えると評価された線量が実際にはＬＤ８５１０を与えたことを示す。１匹を除く全てのマウスは安楽死させた。１ビヒクル群中の１匹は死亡しているのが発見された（マウス１８）。
[0080]死亡までの時間のカプランメイヤー生存曲線を治療群ごとにプロットし（図９）、生存期間をまとめた（表２）。これは、消化管吸着剤ポリマー群において死亡までの期間が僅かに増加したことを示した。死亡までの期間の平均値及び中央値は両方とも、ビヒクル群における９日間と比べて１０日間であった。しかしながら、この差は統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．１１；ログランク検定）。
[0081]未だ生存している動物の割合における群の間の差は、ほぼ７〜９日目、即ちＧＩ−ＡＲＳの期間中において最も大きく現れ；特に８日目までに生存している動物の割合は、消化管吸着剤ポリマー群に関しては８５％、ビヒクル群に関しては５５％であった。しかしながら、この差は完全には統計的有意には達していなかった（ｐ＝０．０８；フィッシャー正確検定）。
[0082]７〜９日目に安楽死させた治療マウスの小腸及び大腸の両方を検査したところ、消化管吸着剤ポリマービーズの痕跡は観察されなかった。
３．３．下痢：
[0083]下痢は４日目から観察され、これを段階付けた（０は通常の便の硬さであり、１は緩い便であり、２は重症の顕在化した下痢であり；３のスコアは広く肛門周囲／尾の汚れを伴う液体状の糞である）。データを付表中において一覧にし、下図１０においてプロットした。
３．３．下痢：
[0083]下痢は４日目から観察され、これを段階付けた（０は通常の便の硬さであり、１は緩い便であり、２は重症の顕在化した下痢であり；３のスコアは広く肛門周囲／尾の汚れを伴う液体状の糞である）。データを付表中において一覧にし、下図１０においてプロットした。
[0084]群あたりの下痢スコアの合計は、対照群において１匹の重症の動物によって少し歪められているが、ビヒクル群においては４３（１匹の極端なマウスを含めないと３０）、消化管吸着剤ポリマー群においては１４であった。群の平均スコアは、ビヒクル群においては２．１（極端なマウスを含めないと１．６）、消化管吸着剤ポリマー群においては０．７であった。
[0085]消化管吸着剤ポリマー群における８匹と比べて、ビヒクル群における１４匹のマウスは下痢を発症した。これらの動物の中で、ビヒクル群においては３５（極端なマウスを含めないと２８）、消化管吸着剤ポリマー群においては１２のインシデントが観察された。これらは、ビヒクル群においては２７の軽度のケース及び８の重度のケース（極端なマウスを含めないと２６及び２）、消化管吸着剤ポリマー群においては１０の軽度のケース及び２の重度のケースを含んでいた。
[0086]更なる統計分析のために、毎日の下痢スコアを用いて、それぞれの動物に関して３つの集約尺度：最大の下痢スコア；平均の下痢スコア；及び下痢が存在した（即ち＞０のスコアを有していた）期間（この場合には半日単位）の割合；を導いた。これらの集約尺度を治療群ごとにまとめ（表３）、ｔ検定を用いて治療群を比較した。これにより、最大スコア及び平均スコアは、消化管吸着剤ポリマー群においてはより少なかったことが示された。更に、下痢を伴った期間の割合の平均値は、ビヒクル群における約２２％と比べて、消化管吸着剤ポリマー群においては約７％であった。
[0087]治療の間の差は、最大スコア及び平均スコアに関しては完全には統計的に有意ではなかった（それぞれ、ｐ＝０．０８及び０．０６）。しかしながら、下痢を伴った期間の割合における治療の間の差は、統計的に有意であった（ｐ＝０．０２）。
４．結論：
[0088]この初期の概念実証研究において、消化管吸着剤ポリマーは、高線量部分照射モデルにおいてＧＩ−ＡＲＳ期間中に有効性を示した。おそらくは消化管吸着剤ポリマー治療の後の減少した体重減少に直接関係して生存期間が増加し、下痢の重篤度及び期間も減少した。これらのデータは有益な統計的傾向を示し、非常に有望で、消化管吸着剤ポリマーをＧＩ−ＡＲＳ緩和剤又は防護剤として用いる可能性を更に調べる正当な理由となる。
[0088]この初期の概念実証研究において、消化管吸着剤ポリマーは、高線量部分照射モデルにおいてＧＩ−ＡＲＳ期間中に有効性を示した。おそらくは消化管吸着剤ポリマー治療の後の減少した体重減少に直接関係して生存期間が増加し、下痢の重篤度及び期間も減少した。これらのデータは有益な統計的傾向を示し、非常に有望で、消化管吸着剤ポリマーをＧＩ−ＡＲＳ緩和剤又は防護剤として用いる可能性を更に調べる正当な理由となる。
[0089]更なる研究に関しては種々のオプションがあり、それぞれは主として与えられた時点における動物の生存数に対する増加した有効性を示すことを目的とする（実際の時点は、ＧＩ−ＡＲＳ中の適当な時点として規定することができ、通常はＴＢＩモデルにおいては６〜８日目、ＰＢＩ−ＢＭ５モデルにおいては１０日目まで延びる）。而して、８日目において与えられたＬＤ（例えばＬＤ５０）（ＬＤ５０８として規定される）からの満足できる大きな増加が示されなければならない。ＧＩ−ＡＲＳのＴＢＩモデルにおいては、全ての動物は、多少緩和された場合であってもＨ−ＡＲＳのために最終的に死亡する。而して、ＰＢＩモデルは、初期段階のＧＩ−ＡＲＳを生き延びる動物が後期段階のＨ−ＡＲＳも生き延びるのに十分な骨髄機能を維持するように設計される。いずれも、ＧＩ−ＡＲＳ期間中に有効性を示すために適切で許容しうるモデルである。
[0090]有効性を増加させるために、オプションとしては下記のものが挙げられる。
[0091]１．強制投与（これは弱ったマウスにおける処理ストレスのために死亡率を増加させると仮定して）の数又は時間を減少させること。処理ストレスの厳しさは、補水効果によって少し弱めることができ、したがって両方を考慮する必要がある。
[0091]１．強制投与（これは弱ったマウスにおける処理ストレスのために死亡率を増加させると仮定して）の数又は時間を減少させること。処理ストレスの厳しさは、補水効果によって少し弱めることができ、したがって両方を考慮する必要がある。
[0092]２．放射線量を減少させること（ＧＩ毒性範囲内に維持するが、より低い線量はＬＤ５０８〜１０に近づけることができ、「救出する」ことが期待される緩和剤に関する課題がより少なくなることが認められる）。明らかに、動物の生存線量応答曲線はこの投与スケジュールに関しては未知であるが、本発明者らは、ＬＤ曲線は急勾配であり、したがって１３Ｇｙへの少しの減少が十分である可能性があることを確信している。
[0093]３．ＰＢＩからＴＢＩモデルに移行すること。一般に救出するのはより厳しいが、免疫能の欠如（骨髄の生存）及び増加する敗血症の危険性を考慮すると、消化管吸着剤ポリマービーズはこのモデルにおいては異なって挙動する可能性がある。サイトカイン及び細菌毒素の両方の封鎖のプロファイルは異なる可能性がある。
[0094]最後に、更なる有効性が示されたら、作用機序を確認すること（向上した組織病理の実証、細菌毒素の減少、向上したサイトカインプロファイルの実証等）が必要である。
Claims (22)
- 放射線被爆によって引き起こされる急性又は慢性の口腔粘膜炎、食道炎、小腸炎、大腸炎、又は胃腸管急性放射線症候群（ＧＩ−ＡＲＳ）を予防又は治療する方法であって、消化管投与（例えば、経口で、栄養管若しくは胃経管で、造瘻経路で、又は直腸で投与）される１又はそれを越える消化管吸着剤ポリマーを用いる方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、放射線癌治療の合併症（特に、胃腸管合併症、粘膜炎、食道炎、小腸炎、大腸炎、及び胃腸管組織に対する損傷）を予防又は治療のために用いられる方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該放射線源が、放射線によるか、或いは空気、食品、又は水の汚染によって伝達される、ガンマ線、Ｘ線、又は宇宙線（例えば宇宙旅行又は飛行機旅行中、或いは太陽フレアからの被爆）である方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、１又はそれを越える次の重合性モノマー：スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ブチルアクリレート、オクチルアクリレート、セチルメタクリレート、セチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、及びメチルアクリレートと、架橋剤との反応から誘導される架橋ポリマー材料を含む方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、直径１０〜２５０，０００Åの気孔の全容積として０．３〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーを有する気孔構造を有することを特徴とし；該架橋ポリマー材料の直径１０〜２５０，０００Åの気孔容積の、直径２５０〜２５０，０００Åの気孔容積に対する比率が７：１より小さく、該架橋ポリマー材料の直径１０〜２５０，０００Åの気孔容積の、直径５０〜２５０，０００Åの気孔容積に対する比率が２：１より小さい方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、カプセル、錠剤、膏薬、湿布、スラリー形態、坐薬、又は注腸、経口、経直腸、経鼻胃又は胃経管、或いは造瘻経路によって投与される方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、サイトカイン、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝産物、プロスタサイクリン、βエンドルフィン、アナンジミド、２−アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性ＣＤ４０リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、無細胞ヘモグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、細菌及びウィルス毒素、内毒素、薬物、血管作動性物質、外来抗原、及び腸管内腔からの抗体を含むがこれらに限定されない炎症メディエーターを除去する方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが生体適合性である方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、粉末、懸濁液、ビーズ、又は他の規則的若しくは不規則形状の粒子の形態である方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが０．１ミクロン〜２センチメートルの範囲の直径を有する方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、胃腸管粘膜破壊を予防するか、又は胃腸管粘膜の治癒を促進するか、又は両方を行う方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、腸炎、腸管透過性を減少させ、腸管内腔から身体への細菌、内毒素、及び毒素の移動を予防し、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を予防する方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、ヘム急性放射線症候群（Ｈｅｍｅ−ＡＲＳ）、急性放射線被爆の後遺症（ＤＥＡＲＥ）、又は肺のような他の臓器に対する急性放射線症候群の影響の危険性を減少させる方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、ＧＩ−ＡＲＳ又は急性放射線小腸炎若しくは大腸炎における生存率を向上させる方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、ＧＩ−ＡＲＳ又は急性放射線小腸炎若しくは大腸炎における体重減少、下痢、嘔吐、疼痛、体液喪失のような症状を軽減する方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーがガンマ線安定性である方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、ガンマ線安定性であり、放射線治療の前又はそれと同時に投与することができる方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、放射線を吸収しないか又は極僅か吸収し（放射線透過性）、したがって癌のような疾患を治療するための放射線治療線量に影響を与えない方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、放射線を吸収し（放射線不透過性）、追加の放射線防護を与える方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、急性放射線小腸炎又は大腸炎を予防又は軽減しながら癌のような疾患を治療するための、放射線治療のより高くかつ潜在的により有効な線量、或いは放射線治療のより多い線量を可能にするところの放射線防護剤として機能する方法。
- 請求項１に記載の方法であって、該消化管吸着剤ポリマーが、放射線吸収（放射線不透過性）に関係する合併症を予防又は治療し、追加の放射線防護を提供するために使用される方法。
- 放射線被曝によって引き起こされる急性又は慢性の口腔粘膜炎、食道炎、小腸炎、大腸炎、又は胃腸管急性放射線症候群（ＧＩ−ＡＲＳ）を予防又は治療するための組成物であって、１又はそれを越える消化管吸着剤ポリマーを含み；
（ａ）該消化管吸着剤ポリマーが、生体適合性の多孔質ポリマー吸着剤であり；又は
（ｂ）該消化管吸着剤ポリマーが、本明細書において開示する任意の粒径範囲を含み；又は
（ｃ）該消化管吸着剤ポリマーが、急性及び／又は遅発性／慢性放射線小腸炎及び放射線症候群のための放射線防護剤（予防療法）として役立つことができ；又は
（ｄ）該消化管吸着剤ポリマーが、急性又は遅発性／慢性放射線小腸炎若しくは放射線症候群のための放射線被曝後の放射線緩和剤（動的療法）として役立つことができ；又は
（ｅ）該消化管吸着剤ポリマーが、放射線介在性肺症候群に対して正の効果を有し；又は
（ｆ）該消化管吸着剤ポリマーが、放射線介在性ヘム症候群に対して正の効果を有し；又は
（ｇ）該消化管吸着剤ポリマーが、宇宙線又は宇宙放射線の合併症（例えば宇宙においてガンマ線に被爆した宇宙飛行士）を予防及び治療するために用いられ；
（ｈ）該消化管吸着剤ポリマーが、放射線癌治療の合併症（特に胃腸管合併症）を予防及び治療するために用いられ；又は
（ｉ）併用療法としての該消化管吸着剤ポリマーが、有効な癌治療のための放射線治療の線量を促進、維持、及び／又は増加させることができ；又は
（ｊ）該消化管吸着剤ポリマーが、放射能爆弾の爆発、不測の原子力発電所の異常、及びテロ行為による放射線災害の合併症を予防及び治療するために用いられ；又は
（ｋ）該消化管吸着剤ポリマーが、生存帰還を向上させ；又は
（ｌ）該消化管吸着剤ポリマーが、体重維持を助け；又は
（ｍ）該消化管吸着剤ポリマーが、腸炎、腸透過性を減少させ、腸上皮を保護又は治療し、細菌、内毒素、及び毒素の移動を予防し、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、及び敗血症を予防し；又は
（ｎ）該消化管吸着剤ポリマーが、下痢、嘔吐、及び腹痛の重篤度及び期間の症状改善を与え；又は
（ｏ）該消化管吸着剤ポリマーが、１又はそれを越える次の重合性モノマー：スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ブチルアクリレート、オクチルアクリレート、セチルメタクリレート、セチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、及びメチルアクリレートと、架橋剤との反応から誘導される架橋ポリマー材料を含み；又は
（ｐ）該消化管吸着剤ポリマーの固体形態が、直径１０〜２５０，０００Åの気孔の全容積として０．３〜３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーを有する気孔構造を有することを特徴とし；該架橋ポリマー材料の直径１０〜２５０，０００Åの気孔容積の、直径２５０〜２５０，０００Åの気孔容積に対する比率が７：１より小さく、該架橋ポリマー材料の直径１０〜２５０，０００Åの気孔容積の、直径５０〜２５０，０００Åの気孔容積に対する比率が２：１より小さく；又は
（ｑ）該消化管吸着剤ポリマーが、炎症メディエーター及び毒素を吸着し、該炎症メディエーター及び刺激物質は、サイトカイン、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、フリーラジカル、プロテアーゼ、アラキドン酸代謝産物、プロスタサイクリン、βエンドルフィン、アナンジミド、２−アラカドニルグリセロール、テトラヒドロビオプテリン、セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、可溶性ＣＤ４０リガンド、生理活性脂質、酸化脂質、無細胞ヘモグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、毒素、細菌及びウィルス毒素、内毒素、薬物、血管作動性物質、外来抗原、及び抗体を含み；又は
（ｒ）該消化管吸着剤ポリマーが、経口、栄養管、胃経管、造瘻経路によって、又は直腸経路によって投与することができる形態であり；又は
（ｓ）該消化管吸着剤ポリマーが、カプセル、錠剤、膏薬、湿布、注腸剤、坐薬、又はスラリー形態であり；又は
（ｔ）（ａ）〜（ｓ）の２又はそれを越える任意の組合せである
組成物。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN118613294A (zh) * | 2021-11-29 | 2024-09-06 | 西托索尔本茨公司 | 经改善的癌症免疫疗法治疗 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03184922A (ja) * | 1989-12-14 | 1991-08-12 | Pola Chem Ind Inc | 皮膚外用剤 |
| JPH08500104A (ja) * | 1992-07-31 | 1996-01-09 | ユー．エス．バイオサイエンス，インコーポレーテッド | 結晶質アミホスチン組成物及びその調製方法並びに使用 |
| WO2002056895A2 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Genzyme Corporation | Ionene polymers and their use in treating mucositis |
| JP2012504655A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-23 | ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション | 全身性炎症の治療のためのポリマー吸着剤の投与 |
| JP2013523772A (ja) * | 2010-04-01 | 2013-06-17 | サイトソーベンツ・コーポレーション | 炎症を治療する方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US6174330B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-01-16 | Schneider (Usa) Inc | Bioabsorbable marker having radiopaque constituents |
| US6046246A (en) | 1998-06-11 | 2000-04-04 | Prometic Biosciences, Inc. | Process for making fluorinated polymer adsorbent particles |
| EP1827039B1 (en) * | 2004-12-14 | 2016-08-17 | Fujitsu Limited | Wireless communication device, and communication method |
| EP1864692A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-12 | Biotempt B.V. | Use of peptides for the control of radiation injury |
| CN101307149B (zh) | 2008-05-30 | 2011-06-01 | 珠海健帆生物科技股份有限公司 | 一种医用吸附剂载体的制备方法 |
| SG171997A1 (en) * | 2008-12-08 | 2011-07-28 | Soligenix Inc | Topically active steroids for use in radiation and chemotherapeutics injury |
| JP5750096B2 (ja) | 2009-03-23 | 2015-07-15 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ | 放射線照射誘発型上皮障害を予防および治療する方法 |
| US10064406B2 (en) * | 2011-01-06 | 2018-09-04 | Cytosorbents Corporation | Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products |
| JP2015530969A (ja) * | 2012-06-29 | 2015-10-29 | サイトソーベンツ・コーポレーション | ポリマーの使用法 |
| EP3200805A4 (en) * | 2014-10-02 | 2018-07-11 | Cytosorbents Corporation | Use of gastrointestinally administered porous enteron sorbent polymers to prevent or treat radiation induced mucositis, esophagitis, enteritis, colitis, and gastrointestinal acute radiation syndrome |
-
2015
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-
2018
- 2018-02-02 US US15/886,978 patent/US10314859B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-03 JP JP2020115831A patent/JP7227192B2/ja active Active
-
2022
- 2022-11-07 JP JP2022177886A patent/JP2023011877A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03184922A (ja) * | 1989-12-14 | 1991-08-12 | Pola Chem Ind Inc | 皮膚外用剤 |
| JPH08500104A (ja) * | 1992-07-31 | 1996-01-09 | ユー．エス．バイオサイエンス，インコーポレーテッド | 結晶質アミホスチン組成物及びその調製方法並びに使用 |
| WO2002056895A2 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Genzyme Corporation | Ionene polymers and their use in treating mucositis |
| JP2012504655A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-23 | ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション | 全身性炎症の治療のためのポリマー吸着剤の投与 |
| JP2013523772A (ja) * | 2010-04-01 | 2013-06-17 | サイトソーベンツ・コーポレーション | 炎症を治療する方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AM J PHYSIOL GASTROINTEST LIVER PHYSIOL, JPN6019026297, 2009, pages 1041 - 1052, ISSN: 0004400142 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020172528A (ja) * | 2014-10-02 | 2020-10-22 | サイトソーベンツ・コーポレーション | 放射線で誘発された粘膜炎、食道炎、小腸炎、大腸炎、及び胃腸管急性放射線症候群を予防又は治療するための胃腸管投与多孔質消化管吸着剤ポリマーの使用 |
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