JP2017529377A - 泡沫形成組成物、及び活性剤を体腔に送達するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
薬学的に有効な量の過酸化水素;
泡沫を形成するための量のモノグリセリド結晶;
体腔内に3から5のpHを提供する量で存在する少なくとも1つの酸及び/又は緩衝液;
泡沫形成組成物を吹き付け且つ泡沫を形成する量の発泡剤;及び
水を含み、ここで、泡沫形成組成物は体腔への適用に適しており、吹き付けられると泡沫を形成し、泡沫は体温で分解して、3から5のpHで体腔中の組織に過酸化水素を放出する。
水;
37℃未満又は25℃より上の結晶状態における融点を有している、水中に懸濁された固形脂質結晶;及び
組成物を吹き付け且つ泡沫を形成するための噴射剤を含み、ここで、固形脂質結晶は、組成物が噴射剤により吹き付けられる時に泡沫を支持する量で存在し、組成物は、泡沫が体腔により暖められると、泡沫が融点で分解して、含有される泡沫を体腔中の組織へ放出するように、吹き付けられた時に、体腔への適用に適している。
淋病の処置における1つの問題は、抗生物質への耐性の発達である。抗生物質は、それらの作用において特異的であり、細菌細胞膜に対して作用し、細胞壁合成における小さな変化は、抗生物質の不活性化につながりかねない。フェノール化合物及び窒素化合物と同様に、過酸化物、塩素及びヨウ素などのハロゲン、フェノール、及びアルコールなどの、特異的作用が少ない防腐剤は、それらの一般的な殺菌効果により耐性を生成することはほとんどない。しかし、より低い特異性は、通常、毒性に関するより大きな危険性へとつながる。列挙された防腐剤のうち、大半が体腔への投与に適していない。適切なものは過酸化水素(HP)である。
本発明の別の重要な特性は、適用部位においてpHを調節する能力である。健全な膣におけるpHは約4であり、一方で男性に関する淋病感染の主な部位、尿管のpHは、カタラーゼ活性に優れた機会により8と5の間である。本発明は、カタラーゼを阻害するのに十分に低く膣内pHを維持する目的で、アルファヒドロキシル酸を含有している。好ましくは、酸の量は、局所的又は血漿からの病原微生物又は侵入する細胞により、生成されるカタラーゼ活性を阻害するために、5未満のpHを提供するのに十分なものである。3と5の間のpHを提供するために、アルファヒドロキシル酸をベースとする少なくとも1つの緩衝液の使用が、好ましい。好ましい緩衝液は乳酸緩衝液である。好ましいpHは、3から5、より好ましくは3.5から4.5のpHである。緩衝液は、膣又は尿道の流体中で希釈された時に、pHを5より下に維持することができる量で存在するのが好ましい。
本発明は、自己酸化を回避するために、HPのための少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは複数の安定剤を含んでいる。HPのための安定剤は周知であり、任意の適切な安定剤が利用され得る。
本発明は、投与時に吹き付けガスにより加圧された時に泡沫を形成する形態、都合が良い場合には懸濁液又は低粘性半固形物であり得、投与時に泡沫を形成するために吹き付けガスにより加圧され得る。本発明の製剤において、我々は、2つのモノグリセリド、即ちC12モノラウリン及びC14モノミリスチンの好ましい組み合わせが、33℃より上の温度に晒された時に分解する泡沫を作り出すことができることを見出した。この実施形態は、この泡沫の好ましい使用を説明する。しかし、前記製剤は、人体の温度に晒された時に分解する任意の泡沫を利用することができ、本明細書に記載される新規の泡沫送達システム、及び従来の泡沫(convention foams)を含んでいる。故に、任意の適切な泡沫成形組成物が使用され得、本発明は、本明細書に開示される好ましい例に限定されるものではない。
<膣又は他の体腔への製剤の使用>
本発明の製剤は、嫌気性細菌により引き起こされた感染症の処置のために、体腔における使用に適応され得る。適切な体腔の例は、膣、尿管、肛門、及び口腔である。また、鼻及び耳における感染症も、この製剤により処置され得る。
活性剤(active)であるHPは、大抵の微生物に対して活性である。微生物が、例えばカタラーゼ又は同様の酵素によりHPを分解し得る場合に限り、抗菌の能力が損なわれる。本発明の製剤はこのカタラーゼの効果を回避するため、該製剤は広く使用され得る。細菌性腟症及びトリコモナス症と同様に淋病及びカンジダなどの性行為感染症(STI)は、本発明により上手く処置することが可能な場合がある。過酸化水素に敏感な細菌により引き起こされた、膣、尿道、肛門、口腔、及び鼻部、同様に耳に位置する他の感染症は、本発明により処置可能でなければならない。
本明細書に開示された新規のHP泡沫形成組成物は、新規の泡沫送達システムには限定されず、従来の泡沫送達システムと同様に本明細書に開示される新規の泡沫送達システムを利用することができる。
表1における製剤を製造し、過マンガン酸塩滴定法、USP、HPのためのアッセイにより、HPの含有量について試験した。下記手順に従い製造を行った。EDTA、スズ酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、及びシュウ酸ナトリウムを水中に溶かした。適用可能な場合、増粘剤をこの時点で含ませる。乳酸と水酸化ナトリウムを加え、pHを調整した。モノグリセリドを加え、混合物を70から75℃に加熱し、撹拌しながら15分間温度を維持した。15分後、毎分5℃未満で、結晶化が生じる約35℃にまでゆっくりと冷却を行い、その後温度が上昇した。結晶化が完了した後、過酸化水素を加えた。生成物をガラス製アンプルに包装し、30、50、及び70℃で保存した。サンプルを、70℃で保存された生成物については2、4、及び7日目に、50℃で保存されたサンプルについては7、14、及び30日目に、そして30℃で保存された生成物については30及び90日目に採取した。HPの含有量の分析を、酢酸中の組成物の溶解を含む滴定法、及び過マンガン酸カリウムによる色ずれに対する滴定法により行った。
我々は、泡沫を形成する能力、及びHPの安定性に対する脂質の量の効果を研究した。製剤を実施例1に従い製造し、圧力下で、医薬品等級のプロパンとブタンの50/50の混合物の8%を、中にある金属物質に対して生成物を保護するポリマー製の内部容器を持つエアロゾル容器へと添加することにより、エアロゾルを生成した。
3つのバッチを実施例1に従い製造し、実施例1の方法を用いてHPの安定性に関して試験した。最初に表2に従い製剤1、2、及び3を製造し、次に圧力下で、医薬品等級のプロパンとブタンの50/50の混合物の8%を、中にある金属物質に対して生成物を保護するポリマー製の内部容器を持つエアロゾル圧力容器へと添加することにより、エアロゾルを生成した。加圧容器、及び大気圧でポリエチレン容器に保存された生成物の両方に関して、安定性を試験した。
表5に係る生成物を、ヒツジの血液及び病原体自体からのカタラーゼ産生細胞を含有する培地において、N.gonorrheaに対する効果に関して試験した。生成物を実施例1に従い製造した。
1:1、1:10、及び1:15全ての希釈において、N.gonorrheaを撲滅した。プラセボが含まれるものでは、ペトリ皿上で強力な増殖を確認した(seem)。製剤を1:1000でも希釈して、これらの皿の上で強力な増殖を検出した。
この実施例において、我々は、活性なモノグリセリド及び乳酸を含有する製剤を含めた。この製剤を実施例1に従い製造した。我々は、病原体を含有するブロスに、低下量の活性剤を加えることにより、最小発育阻止濃度を試験した。
泡沫の融点を判定した。
2つの泡沫生成物、一方は商用のもの、他方は本発明に係るものを製造し且つ圧力包装して、泡沫安定性を試験するEP方法の修飾により泡沫安定性を試験する。
60mlの容積、直径26mmのガラス管を、湯煎において37℃に加熱した。ガラス管を取り除き、上下逆さまにした。制御された手順により泡沫が満ちるまで、泡沫を、泡沫誘導用導管を介してガラス管に入れ、前記手順は、最初に開口部から最も遠く離れた腔同容積の容量を満たす工程、及び次に泡沫の送達を最適化するために導管を引き抜く工程を含む。その後、チューブを湯煎に戻した。伸張性、溶解、及びチューブ表面への付着性を調べた。
本発明の泡沫は、ガラス管の容積を完全且つ素早く満たした。湯煎において約30秒後、泡沫は溶け始め、表面に付着した。ガラス管の全内表面を、肉眼により観察されるように、溶解した泡沫で覆った。先行技術の泡沫は、表面との接触時に壊れて容積を満たさず、管の内表面の一部のみが先行技術の泡沫で覆われていた。
適切な化合物は、非ステロイド系抗炎症薬、及び/又はコルチコステロイドを含む。表17において、泡沫ステロイド製剤の例を記載する。ステロイドは噴射剤中で溶解し、生成物中で均質に分布する。
適切な物質の例は、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、及びMyrbetriqなどの膀胱緩和化合物などの、抗コリン化合物である。
本発明の泡沫が表面に付着する能力を調査するために、以下の実験を行った。実施例9の表13に係る約0.4gの生成物を、4mlのポリプロピレン試験管に充填した。試験管を湯煎において37℃に加熱して、泡沫を溶かし、試験管を上下逆さまにすることにより試験管から泡沫を注いだ。その後、試験管を、7.2のpHを持つ0.5mlの人工膣液で繰り返し洗浄した。>25mg/l及び定量的に25と0.5mg/lの間を検出することができる、過酸化物試験(MQvant)を用いて、過酸化水素の存在に関して洗浄液を試験した。人工膣液の組成物を表MMに示し、Maria S.J. TomasとMaria E.Nader−Maciasによる論文“Effect of medium simulating…” in Communication current research and educational topics and trends in applied microbiology, pp. 732−739, 2007から得た。
Claims (25)
- 体腔に活性剤を送達するための泡沫形成医薬組成物であって、
水;
37℃未満又は25℃より上の結晶状態における融点を有している、水中に懸濁された固形脂質結晶;及び
組成物を吹き付け且つ泡沫を形成するための噴射剤
を含み、ここで、固形脂質結晶は、組成物が噴射剤により吹き付けられる時に泡沫を支持する量で存在し、組成物は、泡沫が体腔により暖められると、泡沫が融点で分解して、含有される泡沫を体腔中の組織へ放出するように、吹き付けられた時に、体腔への適用に適している
ことを特徴とする泡沫形成医薬組成物。 - 固形脂質結晶は、リン脂質、モノアシルグリセリド又はジアシルグリセリド、乳酸の脂質エステル、及びn−アセチルエタノールアミドから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項1に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 固形脂質結晶は、組成物の重量に基づき少なくとも0.5重量%、多くとも28重量%の量で存在する、ことを特徴とする請求項1に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 薬学的に有効な量の活性剤を含む、請求項1に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 前記噴射剤は、プロパン、ブタン、イソプロパン、イソブタン、酸素、窒素、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、及び二酸化炭素から成る群から選択された少なくとも1つの化合物を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 前記噴射剤は組成物の1から20重量%の量で存在する、ことを特徴とする請求項1に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 前記組成物は、単一又は二重の区画容器に包装される、ことを特徴とする請求項1に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 前記脂質は、10から16の炭素原子の炭素連鎖長を有しているモノアシルグリセリドから成る群から選択された少なくとも1つの化合物を含み、モノアシルグリセリド間の関係は1:20から20:1である、ことを特徴とする請求項1に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 前記活性剤は、体腔中の感染症の処置のために過酸化水素を含む、ことを特徴とする請求項4に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 前記活性剤は、尿失禁の処置に適している抗コリン薬又は膀胱緩和化合物を含む、ことを特徴とする請求項4に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 前記活性剤は、体腔中の炎症の処置のために抗炎症化合物を含む、ことを特徴とする請求項4に記載の泡沫形成医薬組成物。
- 体腔中の疾患の処置に適している泡沫形成組成物であって、
活性剤としての薬学的に有効な量の過酸化水素;
泡沫を形成するための量のモノグリセリド結晶;
体腔内に3〜5のpHを提供する量で存在する少なくとも1つの酸及び/又は緩衝液;
泡沫形成組成物を吹き付け且つ泡沫を形成する量の発泡剤;及び
水
を含み、ここで、泡沫形成組成物は、泡沫を形成するために吹き付けられた時に体腔への適用に適しており、泡沫は体温で分解して、3から5のpHで体腔中の組織に過酸化水素を放出する
ことを特徴とする泡沫形成組成物。 - 前記モノグリセリド結晶は、C12及びC14の平均鎖長を有している少なくとも2つのモノグリセリドを含む、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 前記泡沫形成組成物は37℃より下の融点を有している泡沫を提供するように処方される、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 前記緩衝液は乳酸である、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 10回の希釈後、pHは3から5の範囲にとどまる、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 前記泡沫形成組成物は保存安定性である、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 前記泡沫形成組成物は発泡剤により加圧される、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 前記泡沫形成組成物は、膣、口、肛門、尿道、鼻、及び耳の感染症の処置のための使用説明書と共に包装される、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 前記使用説明書は、性行為感染症の局所処置のための使用を含む、ことを特徴とする請求項19に記載の泡沫形成組成物。
- 前記泡沫形成組成物は、性行為感染症の局所処置のための使用説明書と共に包装される、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 前記泡沫形成組成物は、過酸化水素のための少なくとも1つの安定剤を含有する、ことを特徴とする請求項12に記載の泡沫形成組成物。
- 体腔中の感染症又は疾患を処置する方法であって、該方法は:
泡沫形成組成物を吹き付ける工程を含み、該泡沫形成組成物は、水、活性剤、及び泡沫を形成するために水中に懸濁された固形脂質結晶を含み、該固形脂質結晶は、37℃未満又は25℃より上の結晶状態における融点を有しており;
前記方法は更に、
体腔に泡沫を適用する工程;及び
泡沫を分解させ且つ体腔中の組織へと活性剤を放出するために、身体が泡沫の分解温度にまで泡沫を暖めることを可能にする工程
を含む、方法。 - 前記体腔は、膣腔、尿道腔、肛門腔、口腔、鼻腔、又は耳腔である、ことを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 体腔中の感染症又は疾患を処置する方法であって、該方法は:
泡沫を形成するために、水、過酸化水素、モノグリセリド結晶、並びに酸及び/又は緩衝液を含む泡沫形成組成物を吹き付ける工程;
体腔に泡沫を適用する工程;及び
泡沫を分解させ、且つ、3から5のpHで体腔内の組織に過酸化水素を放出させるために、身体が泡沫の分解温度にまで泡沫を暖めることを可能にする工程
を含み、ここで、酸及び/又は緩衝液は、体腔内に3から5のpHをもたらす量で存在する
ことを特徴とする方法。
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