CN113556939A - 具有1,2-链烷二醇的抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种组合物，该组合物包含浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分；浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂和/或浓度为至少约0.05M的α‑羟基酸缓冲剂；(C8‑C12)1,2‑链烷二醇；以及任选地水。该组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。在某些实施方案中，水以比以下组分中的每种组分更大的重量百分比存在于该组合物中：该季胺抗菌剂组分；该多元羧酸螯合剂，如果存在的话；该α‑羟基酸缓冲剂，如果存在的话；以及该(C8‑C12)1,2‑链烷二醇。在某些实施方案中，水以比任何其它组分更大的重量百分比存在于该组合物中。

Description

具有1,2-链烷二醇的抗微生物组合物
背景技术
抗微生物剂的使用在现代医学治疗中占有重要的地位。这在皮肤病学以及皮肤和伤口抗菌领域中尤其如此，其中对于处理患有细菌、真菌或病毒感染或病变的皮肤、粘膜或开放性创伤的最有效疗程很多情况下包括局部抗微生物剂诸如抗生素的使用。数十年来，药物主要依赖于抗生素来对抗全身感染以及局部感染。
抗生素是由微生物产生的有机分子，其在稀溶液(例如，小于10μg/ml并且通常小于1μg/ml的溶液)中具有破坏或抑制细菌和其它微生物生长的能力。它们通常在非常低的浓度下有效，并且通常是安全的，具有非常少的(如果有的话)副作用。抗生素通常具有窄范围的抗微生物活性。此外，它们通常作用于细胞膜中非常特定的位点或作用于非常特定的代谢途径。这可趋于使得细菌通过自然选择、编码耐药性的质粒的传递、突变、或通过其它方式相对容易地产生对抗生素的耐药性(即，遗传上获得的耐受更高浓度的抗生素的能力)。耐药性不仅消除了药物治疗病痛的能力，而且还可使患者面临更大的风险，尤其是如果抗生素是常规全身使用的一种抗生素。
另一方面，抗菌剂是通过抑制代谢途径或改变细胞外被膜或两者来破坏或抑制微生物和病毒的合成分子。它们往往具有更广的抗微生物活性，并且通常通过非特异性手段起作用，诸如破坏细胞膜、氧化细胞组分、使蛋白质变性等。这种非特异性活性使得微生物难以产生对抗菌剂的临床耐药性。例如，极少有关于抗菌剂诸如碘、低级醇(乙醇、丙醇等)、氯己定、季胺表面活性剂、氯化酚的临床耐药性报告。然而，这些化合物中的一些的使用浓度通常会引起刺激或组织损伤，尤其是反复使用时。此外，与抗生素不同，许多抗菌剂在高浓度的有机化合物存在下不具有活性。例如，据报道，含有碘或季胺化合物的制剂由于有机物质的存在而失活，诸如在鼻腔分泌物或阴道分泌物中，并且甚至可能在皮肤上。
组分的制剂可能影响抗微生物剂的性能和潜在的刺激性。例如，许多常规的抗微生物组合物的粘度太低和/或亲水性太强而不能保持足够的亲和性和持久性，从而不能对潮湿的组织(诸如前鼻孔或开放、渗出或感染的病变)提供足够的抗微生物活性。据报道，溶剂的存在可能降低许多抗菌剂的抗微生物活性。此外，据报道，许多表面活性剂可通过将抗菌剂隔离在胶束中来降低抗菌剂的功效。(H.B.Kostenbauer，《消毒、灭菌和保存》(Disinfection,Sterilization,and Preservation)第44章，第一版，1968，C.A.Lawrence和S.S.Block)。另外，表面活性剂通常与促进刺激有关。
因此，仍然需要有效的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物在用于哺乳动物组织上，尤其是用于潮湿的哺乳动物组织上(诸如鼻道、前鼻孔、阴道和伤口中)时产生极小的耐药性并且具有良好的耐受性。
发明内容
本公开提供了抗微生物组合物以及使用所述组合物的方法。当局部施用时，特别是施用到粘膜组织(即，粘膜)时，此类组合物通常是有用的，但也可治疗多种表面。它们可提供对微生物，尤其是细菌、真菌和病毒的有效减少、预防或消除。优选的是，所述微生物的种类相对广泛，使得本发明的组合物具有广谱活性。
有利的是，本发明的组合物提供有效的局部抗微生物活性，并因此可用于皮肤、伤口和/或粘膜上的微生物(包括病毒、细菌、真菌、支原体和原生动物)引起或加重的病症的局部治疗和/或预防。
在一个方面，本公开的组合物可包含浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分；浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂和/或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；(C8-C12)1,2-链烷二醇；和水。所述组合物可在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。所述水以比以下组分中的每种组分更大的重量百分比存在于所述组合物中：所述季胺抗菌剂组分；所述多元羧酸螯合剂，如果存在的话；所述α-羟基酸缓冲剂，如果存在的话；以及所述(C8-C12)1,2-链烷二醇。在某些实施方案中，所述水以最大量存在。
在另一方面，本公开的组合物可包含浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分；浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂和/或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及任选地，水。所述水可以0重量％至约75重量％存在于这些组合物中。当组合物包含≥50重量％水时，组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。当组合物包含<50重量％水时，通过用去离子水以1:1(w/w)稀释组合物并充分混合而制备的稀释的组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。
在另一方面，本公开的组合物可包含抗菌剂组分，所述抗菌剂组分每分子包含至少2个季胺基团并且具有至少约0.04重量％的浓度；浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂和/或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及任选地，水。
在又一方面，本公开的组合物可包含浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分；浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂和/或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；(C8-C12)1,2-链烷二醇；和水。所述组合物在23℃下可具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。所述水以比所述组合物中的任何其它组分更大的重量百分比存在于所述组合物中。
在上述实施方案中的任一个中，季胺抗菌剂组分可选自：苯乙铵盐、C12-C18烷基吡啶
Figure BDA0003130736640000041
盐、C12-C18烷基三甲基铵盐、二-(C8-C16)烷基二甲基铵盐、聚季铵盐化合物、烷基二甲基苄基铵盐或奥替尼啶盐，以及上述季胺和奥替尼啶抗菌剂组分中的任何两种或更多种的组合物。
在上述实施方案中的任一个中，所述多元羧酸螯合剂可选自：柠檬酸或其盐、琥珀酸或其盐、苹果酸或其盐、酒石酸或其盐、己二酸或其盐、乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸或其盐，以及乙二醇-双(b-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸或其盐、乙二胺-N,N'-双(2-羟基苯乙酸)、多磷酸盐、多膦酸盐以及它们的组合物。
在上述实施方案中的任一个中，所述组合物还可包含β-羟基酸。β-羟基酸可选自β-羟基丙酸、水杨酸、β-羟基丁酸、托品酸和曲索卡酸。
在上述实施方案中的任一个中，(C8-C12)1,2-链烷二醇可包括1,2-辛二醇。
在另一方面，本公开提供处理创伤的方法。该方法可包括将根据上述实施方案中任一项所述的组合物施用到伤口部位。
重要的是，本发明的组合物能够破坏哺乳动物组织上或组织中的微生物。因此，所采用的浓度一般来讲大于已被用于只是保存某些局部涂敷的组合物的浓度，所述局部涂敷用组合物的目标是防止微生物的生长，而不是抗菌。例如，所述浓度可为至少0.1重量％，优选至少0.2重量％，并且更优选至少0.5重量％。通常，抗菌剂可以组合物的至少1重量％、优选至少2重量％并且通常至少3重量％的浓度采用。所有重量％基于“即用型”或“已用型”组合物的总重量。
如本文所述，“有效量”是指组合物中的一种或多种抗菌剂组分的量，当以一定量、一定频率施用并持续施用一段时间时，所述一种或多种抗菌剂组分作为整体提供减少、预防或清除一种或多种微生物的抗微生物(包括例如抗病毒、抗菌或抗真菌)活性，从而获得可接受的微生物水平。通常，这种水平足够低，不会引起临床症状，并且有利地为不能检测到的水平。应当理解，在本发明的组合物中组分的浓度或含量(当分别考虑时)不会破坏可接受的水平，或者作为可能不能杀死的、或可能不会那么快地杀死的不希望的微生物的广泛的一种频谱；然而，当一起使用时，上述组分提供增强的抗微生物活性(如与在相同条件下单独使用的相同成分相比)。另外，应当理解(除非另外指明)，列出的组分的浓度为“即用型”或“已用型”组合物的浓度。组合物可为浓缩形式。即，组合物的某些实施例可为浓缩物形式，所述浓缩物形式由使用者用适当的载体进行稀释。
“亲水性”或“水溶性”是指在温度为23℃时，基于亲水性材料和水的总重量，材料在去离子水(或指定的其它水溶液)中的分散或溶解量为至少7重量％，优选为至少10重量％，更优选为至少20重量％，甚至更优选为至少25重量％，甚至更优选为至少30重量％，并且最优选为至少40重量％。如果在60℃下将化合物与水充分混合至少4小时，让其冷却至23-25℃24小时并充分混合该组合物后，其在一个路径长度为4cm的广口瓶中看起来是均匀清澈的溶液，而没有明显的混浊、相分离或沉淀，则认为所述组分已溶解。通常，当置于1×1cm的槽中时，采用合适的分光光度计在655nm波长下进行测量，所述样品表现出大于70％的透射率。剧烈摇动亲水组分在水中的5重量％混合物后，水分散性亲水材料分散在水中形成均匀浑浊的分散体。优选的亲水性组分是水溶性的。
“疏水性”或“水不溶性”是指在23℃下不会显著溶解于去离子水中的材料。“不显著”是指该材料在水中的溶解度基于疏水性材料和水的总重量计小于5重量％，优选小于1重量％，更优选小于0.5重量％，并且甚至更优选小于0.1重量％。可以这样来确定溶解度，在23℃下将化合物以适当的浓度与水彻底混合至少24小时(或者在高温下进行，如果这是溶解化合物所必需的话)，使其在23-25℃处静置24小时并观察样品。在路径长度为4cm的玻璃广口瓶内，样品应该具有第二相的迹象，该第二相可以为液体或固体，并且可以在顶部、底部分离或分布在整个样品中。对于结晶化合物必须注意避免产生过饱和溶液。应混合各组分并进行观察。出现浑浊或存在可见的沉淀或分离的相则表明已经超出了溶解度极限。通常，当置于1×1cm比色皿中用合适的分光光度计在655nm波长下进行测量时，样品的透射率小于70％。对于不足以用肉眼可观察到的溶解度的测定，使用放射性标记的化合物测定溶解度，如“在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中长链脂肪酸的溶解度的常规溶解度估算”(Conventional Solubility Estimations”in Solubility of Long-Chain Fatty Acidsin Phosphate Buffer at pH 7.4)，Henrik Vorum等人，生物化学与生物物理学报(Biochimica et.Biophysica Acta.)1126(1992)135-142中所述，该文献全文以引用方式并入本文。
“抗生素”是指由微生物制备的有机化学化合物，该有机化学品在稀浓度(例如<3％wt/wt)中具有破坏或抑制微生物的能力并且用于治疗传染病。这还可以涵盖半合成化合物或合成化合物，半合成化合物为由微生物制备的化合物的化学衍生物，合成化合物作用于对于细胞存活必要的非常具体的生化路径。
“抗菌剂”是指本文所述的杀死病原的和非病原的微生物的化学试剂。在使用适当中和剂的杀灭率测定中，当在35℃的Mueller Hinton肉汤中以0.25重量％的浓度进行测试时，优选的抗菌剂在1-3x107cfu/ml的初始接种物中，在60分钟内表现出至少4个对数级的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌降低，如“氯己定(异噻唑啉酮(Kathon CG)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的混合物)的体外抗菌活性”(The Antimicrobial Activity in vitroof chlorhexidine,a mixture of isothiazolinones(Kathon CG)and cetyl trimethylammonium bromide(CTAB))，G.Nicoletti、V.Boghossian、F.Gurevitch、R.Borland和P.Mogenroth，《医院感染杂志》(Journal of Hospital Infection)，(1993)，第23卷，第87-111页中所述，该文献全文以引用方式并入本文。抗菌剂通常更广泛地妨碍细胞代谢和/或细胞外被膜。抗菌剂可为小分子或聚合物。小分子抗菌剂的分子量通常小于约500g/摩尔，并且优选小于350g/摩尔。聚合物抗菌剂的分子量可高得多。
如本文所用，“防腐剂”是指引入组合物中以防止组合物的生物污染和/或劣化的抗菌剂。这些通常以小于0.50重量％并且通常小于约0.1重量％的含量存在。
“去集落化”是指存在于组织内或组织上的、未必导致即刻临床症状的微生物(例如，细菌和真菌)在数量上的减少。去集落化的示例包括但不限于鼻腔和伤口中的去集落化。通常，与“受感染的组织”相比，“集落化的组织”中存在较少的微生物。当组织完全去集落化时，则微生物已被“根除”。
“受试者”和“患者”包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠或其它哺乳动物。
“伤口”是指对于主体的创伤，其涉及在正常皮肤或暴露于组织下的粘膜组织屏障的破裂，由例如撕裂、手术、烧伤引起的对皮下组织例如压疮、不良循环等的损伤。伤口被理解为既包括急性伤口也包括慢性伤口。
术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制性含义。
如本文所用，“一个”、“一种”、“该/所述”、“至少一种”和“一种或多种”可互换使用。术语“和/或”是指所列出的要素(例如，预防和/或治疗病痛是指预防、治疗或既治疗又预防进一步的病痛)中的一个或全部。
另外，在本文中，通过端点表述的数值范围包含该范围内所含的所有数值(例如，1至5包含1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本发明的上述发明内容并非旨在描述本发明的每个公开的实施方案或每种实施方式。以下描述更为具体地举例说明了例示性实施方案。在本申请全文的若干处，通过实施例列表提供了指导，这些实施例能够以各种组合使用。在每种情况下，所引用的列表都只用作代表性的组，并且不应被理解为排他性列表。
具体实施方式
本发明提供抗微生物(包括如抗病毒、抗菌和抗真菌)组合物。这些组合物包含一种或多种抗微生物(C8-C12)1,2-链烷二醇。这些组合物还包含浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分。此外，这些组合物包含至少约0.05M的多元羧酸螯合剂。某些组合物包含浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂组分，作为多元羧酸螯合剂的替代或补充。在某些优选的实施方案中，α-羟基酸也是多元羧酸，诸如柠檬酸、苹果酸和酒石酸。本公开的组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。
本公开的组合物任选地包含水。在某些实施方案中，水以比以下组分中的每种组分更大的重量百分比存在于组合物中：季胺抗菌剂组分；多元羧酸螯合剂，如果存在的话；α-羟基酸缓冲剂，如果存在的话；以及(C8-C12)1,2-链烷二醇。在某些实施方案中，水以比组合物中的任何其它组分更大的重量百分比存在于组合物中。
在某些实施方案中，水以0重量％至约75重量％存在于组合物中。当组合物包含≥50重量％水时，组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。当组合物包含<50重量％水时，通过用去离子水以1:1(w/w)稀释组合物并充分混合而制备的稀释的组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。
这种组合物很好地粘附到身体组织(即，哺乳动物组织，例如皮肤、粘膜组织和伤口)上，并且因此为局部涂敷非常有效。因此，本发明提供该组合物的多种多样的用途。特别优选的方法涉及局部施用，特别是施用到皮肤损伤、伤口和粘膜组织(即，包括前鼻孔和上呼吸道其它组织的粘膜)。本文中，这种组织为哺乳动物组织的优选实例。
本发明的组合物可用于提供有效的局部抗微生物活性。例如，它们可用于手部消毒，特别是在术前手部消毒中。它们可用于对各个身体部位进行消毒，特别是用在患者术前皮肤抗菌剂中。
本发明的组合物可以用于提供有效的局部抗微生物活性，从而治疗和/或预防多种病痛。例如，它们可以用于治疗和/或预防由在皮肤和/或粘膜诸如在鼻子(前鼻孔、鼻咽腔、鼻腔等)、外耳和中耳、口、直肠、阴道或其它相似组织中的那些上的微生物(例如，革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、原生动物、支原体、酵母、病毒和甚至类脂包膜病毒)引起或加重的病痛。造成或加剧这种病痛的特别相关的生物体包括：葡萄球菌属物种(Staphylococcus spp.)、链球菌属物种(Streptococcus spp.)、假单胞菌属物种(Pseudomonas spp.)、肠球菌属物种(Enterococcus spp.)和埃希杆菌属物种(Esherichiaspp.)、细菌，以及疱疹病毒、曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)、镰刀菌属物种(Fusariumspp.)、念珠菌属物种(Candida spp.)以及它们的组合物。特别毒性的生物体包括：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括抗性菌株，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus,MRSA)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcus faecali)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus,VRE)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(Escherichia coli)、黑曲霉(Aspergillus niger)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、棒曲霉(Aspergillusclavatus)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、厚孢镰刀菌(Fusarium chlamydosporum)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)，以及它们的组合物。
本发明的组合物可用于预防和/或治疗一种或多种由微生物引起的感染或其它病痛。具体地讲，本发明的组合物可用于预防和/或治疗以下病痛中的一种或多种：皮肤损伤、皮肤病症诸如脓疱病、湿疹、婴儿以及失禁成人的尿布疹、造瘘装置周围的炎症、带状疱疹和开放性伤口(例如，割伤、擦伤、烧伤、撕裂、慢性伤口)中的细菌感染；坏死性筋膜炎；外耳感染；由细菌、病毒或真菌污染引起的急性或慢性中耳炎(中耳感染)；阴道或直肠的真菌和细菌感染；阴道酵母菌感染；细菌性鼻炎；眼部感染；感冒疮；生殖器疱疹；金黄色葡萄球菌在前鼻孔中的定植(例如，在手术或血液透析之前)；粘膜炎(通常由非侵入性真菌引起的粘膜炎症)；慢性窦炎(例如，由细菌或病毒污染引起的慢性窦炎)；非侵入性真菌诱导的鼻窦炎；慢性结肠炎；克罗恩氏病；烧伤；尿布疹；足癣(即，脚气)；股癣(即，运动员痒)；体癣(即，癣)；念珠菌病；链球菌性喉炎、链球菌性咽炎以及其它的A组链球菌感染；红斑痤疮(通常称为成人粉刺)；牛皮癣；感冒；以及呼吸病痛(例如，哮喘)。
总之，本发明的组合物可用于预防和/或治疗由微生物感染(例如，酵母、病毒、细菌感染)引起的多种局部病痛。
本发明的组合物可在多种表面上使用。例如，它们可用于哺乳动物组织(特别是皮肤、粘膜组织、慢性伤口、急性伤口、烧伤等)和硬质表面，诸如医用(例如，外科手术)装置、地砖、工作台面、盆、盘以及手套(例如，外科手术手套)。它们也可由例如拭子、布、海绵、泡沫、非织造物和纸制品(例如，纸巾和擦拭物)递送。通常，具有疏水性组分的组合物用于哺乳动物组织(特别是皮肤、粘膜组织、伤口)和与此类表面接触的医疗装置上，而具有亲水性组分的组合物用于这些表面以及其它硬质表面(例如，地砖)上。
因此，本发明还提供本发明组合物的各种使用方法。本发明的各种实施方案包括：预防微生物在哺乳动物组织(特别是皮肤和/或粘膜)上引起或加重的病痛的方法；对受试者的鼻腔、前鼻孔和/或鼻咽的至少一部分的微生物进行去集落化的方法；治疗受试者中耳感染的方法(通过中耳、咽鼓管和/或鼓膜)；治疗受试者慢性窦炎的方法(通过治疗呼吸系统的至少一部分，特别是上呼吸道系统，包括鼻腔、前鼻孔和/或鼻咽)；治疗受试者皮肤脓疱病的方法；治疗和/或预防受试者哺乳动物组织(特别是皮肤、粘膜组织和/或伤口)感染的方法；治疗烧伤的方法；杀灭或灭活微生物(例如，杀灭细菌和/或真菌，或灭活病毒)的方法；提供残余的抗微生物功效(例如，抗菌、抗真菌和/或抗病毒功效)的方法，该残余的抗微生物功效由在表面(诸如皮肤、粘膜组织、伤口和/或接触此类表面的医疗装置)上留下残留物或赋予状况而产生，该残留物或状况保持有效并提供显著的抗微生物活性；预防和/或治疗受试者由微生物感染引起的感冒和/或呼吸病痛的方法；对受试者的咽喉/食道的至少一部分的微生物进行去集落化的方法；以及对受试者的口腔的至少一部分的微生物进行去集落化的方法。
应当理解，本发明的组合物可用于没有病痛临床指征的情况。例如，本发明的组合物可用于对受试者的鼻腔(即，鼻前庭后方的空间)、前鼻孔(即，鼻中通向鼻腔的开口，也称为外鼻孔)和/或鼻咽(即，咽的位于食物进入咽的点上方的部分，即，咽喉)的至少一部分的微生物进行去集落化的方法。测试组合物对前鼻孔进行去集落化的有效性的合适模型已经建立并描述于K.Kiser等人“感染和免疫”(Infect and Immunity)67(10),5001-5006(1999)中，该文献全文以引用方式并入本文。本发明的组合物还可用于从伤口对微生物进行去集落化。
使用本发明的组合物的去集落化方法尤其可用于免疫低下患者(包括肿瘤患者、糖尿病患者、HIV患者、移植物患者等)，尤其可用于真菌诸如曲霉属物种和镰刀菌属物种。
具体地讲，本发明的组合物可用于急性和慢性伤口以消除细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，其可显示或可不显示感染的临床征象，诸如炎症、脓、渗出物等。另外，重要的是应当注意，本发明的某些组合物可杀灭脂质包膜病毒，该脂质包膜病毒非常难以杀灭并且可引起带状疱疹(疱疹)、慢性窦炎、中耳炎和其它局部疾病。
本领域的普通技术人员使用本领域熟知的试验和细菌筛选法，将容易地确定何时本发明的组合物提供抗微生物活性。一个容易进行的试验涉及在适当的温度处，将选定的已知或易得的活性微生物菌株，诸如肠球菌属物种(Enterococcus spp.)、葡萄球菌属物种(Staphylococcus spp.)、链球菌属物种(Streptococcus spp.)、假单胞菌属物种(Pseudomonas spp.)或沙门氏菌属物种(Salmonella spp.)以预定的细菌生物负荷水平暴露在培养基中的测试组合物中。对于本发明的优选组合物，这最方便地通过实施例部分中所述的菌落生物膜测试来完成。简而言之，在足够的接触时间后，收集包含暴露的细菌样本的等分试样，稀释并析出于合适的培养基上。所述析出的细菌样本培养合适的时间段并计数生长在板上的活的细菌菌落的数目。一旦菌落已被计数，将易于确定由测试组合物引起的细菌数量的减少。细菌减少通常报告为通过初始log10种菌计数和暴露后的log10种菌计数之间的差值而测量的log10减少。在10分钟后，本发明的优选组合物对测试细菌具有平均至少4个对数级的减少。
如实施例部分中所述测试许多优选的组合物对铜绿假单胞菌(革兰氏阴性菌，ATCC号15442)的抗微生物活性。一般来讲，铜绿假单胞菌通常最难杀灭。本发明优选的组合物还表现出非常快的抗微生物活性。如实施例部分所示，优选的制剂能够在暴露10分钟后，并且优选地在暴露5分钟后，获得对铜绿假单胞菌至少4个对数级的平均对数级减少。更优选的组合物能够在暴露10分钟后，并且优选地在暴露5分钟后，获得对这三种生物体至少5个对数级，并且甚至更优选地至少6个对数级的平均对数级减少。
就残余的抗微生物功效而言，本发明的组合物优选地在施用到影响部位后或在受试者前臂上测试组合物后至少0.5小时、优选地至少1小时并且甚至更优选地至少3小时内保持至少1个对数级、更优选地至少1.5个对数级减少值并且甚至更优选地至少2个对数级的平均对数级减少。
因此，这种组合物可以在一天或数天中涂敷多次以处理局部感染或根除不希望的细菌(例如，金黄色葡萄球菌的鼻腔去集落化)。
本发明优选的组合物包含有效量的(C8-12)1,2-链烷二醇，以快速杀灭或灭活在皮肤、皮肤损伤和粘膜上的微生物。在任何实施方案中，(C8-12)1,2-链烷二醇包括1,2-辛二醇。在某些实施方案中，(C8-C12)1,2-链烷二醇以至少约0.05重量％、至少约0.1重量％、至少约0.2重量％、至少约0.5重量％、至少约1.5重量％、或至少约2重量％的浓度存在。在任何实施方案中，(C8-C12)1,2-链烷二醇以小于或等于3重量％、小于或等于2重量％、小于或等于1.5重量％、小于或等于1.0重量％、或小于或等于0.5重量％的浓度存在。在某些实施方案中，使用一种或多种剂量，基本上所有的微生物在五天内，优选的是在三天内，更优选的是在两天内，并且最优选的是在24小时之内被根除或灭活。
本发明的优选组合物通常对皮肤、皮肤损伤和粘膜(包括前鼻孔、鼻腔、鼻咽腔和上呼吸道的其它部分)具有较低的刺激水平。例如，本发明的某些优选组合物比得自葛兰素史克公司(Glaxo Smith Kline)的
Figure BDA0003130736640000141
膏剂(在皮肤上)或BACTROBAN鼻(在前鼻孔中)产品刺激性更小。
本发明的优选组合物在相当长的时间内为实质性的，以确保足够功效。例如，本发明的某些组合物在涂敷的位点保持抗微生物活性至少4小时，并且更优选的是，至少8小时。
本发明的优选组合物是物理稳定的。在此定义的“物理稳定的”组合物为在23℃下储存至少3个月、并且优选至少6个月而不会由于基本的沉降、结晶、相分离等而显著改变原始状态。当将组合物的10毫升(10-mL)样品放在15-mL锥形有刻度的塑料离心管(康宁)中并使用由西德奥斯特罗德市(Osterode，West Germany)的贺利氏(Heraeus Sepatech GmbH)制造的LabofugeTM B，型号2650离心机(或在2275×g下的类似离心机)在3,3000转每分钟(rpm)下离心10分钟时，如果该组合物的10毫升样品在管的底部或顶部没有可见的相分离，这种尤其优选的组合物为物理稳定的。
本发明优选的组合物表现出良好的化学稳定性。在23℃下初始5天平衡周期过去后，在40℃处在密封容器中老化4个星期之后，最优选的组合物保持季胺组分和1,2-链烷二醇组分两者的至少97％的平均值。百分比保持率应理解为保留下来的抗菌剂组分的重量百分比。通过将保留在密封容器(不引起降解)中老化(即，除了初始5天平衡周期之外的老化)的样品的量与同样条件下制备的(优选为同一批)并且允许在23℃下保存5天的样品中实际测量的含量相比可以确定所述百分比保持率。优选使用气相色谱法或高效液相色谱法来测定抗菌剂组分的含量。
一般来讲，本发明的组合物可以为下列形式中的至少一种：
疏水性膏剂：组合物用疏水相(如，矿脂、增稠的或胶凝的水不溶性油等)配制并且任选地具有少量水溶性相。
水包油型乳剂：组合物可以为这样一种制剂，其中抗微生物组分(例如，(C8-12)1,2-链烷二醇)乳化入乳状液中，乳状液包括疏水性组分的离散相和包括水以及任选地一种或多种极性亲水性载体以及盐、表面活性剂、乳化剂和其它组分的连续相。这些乳状液可以包括水溶性或水溶胀性的聚合物以及一种或多种有助于稳定乳状液的乳化剂。这些乳剂可含有季胺抗菌剂组分。
增稠的含水组合物：这些体系包含已被增稠以获得至少500厘泊(cps)，更优选地至少1,000cps，甚至更优选地至少10,000cps，甚至更优选地至少20,000cps，甚至更优选地至少50,000cps，甚至更优选地至少75,000，甚至更优选地至少100,000，并且甚至更优选地至少250,000cps(并且甚至高达500,000cps、1,000,000cps或更高)的粘度的水相。粘度使用本文所述的粘度测试测定。这些体系可通过如下所述的合适的天然的、经改性的天然或合成的聚合物来增稠。另选地，增稠的含水凝胶可使用合适的多乙氧基化烷基链表面活性剂来增稠，所述多乙氧基化烷基链表面活性剂可有效地增稠组合物以及其它非离子、阳离子或阴离子乳化剂体系诸如POLAWAXTM、COSMOWAXTM和CROTHIXTM以及得自禾大公司(CrodaInc.)的阳离子(INCROQUATTM Behenyl TMS)和阴离子(CRODAPHOSTM)体系。
亲水性组合物：这些为这样的体系，其中连续相除了水还包括至少一种水溶性亲水性组分。制剂还可以任选地包含高达约20重量％的水。在一些组合物中较高的浓度可以为合适的。合适的亲水性组分包括一种或多种二醇(诸如甘油、丙二醇、丁二醇等)；聚乙二醇(PEG)；环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物；每分子具有一个或多个疏水部分的多烷氧基化表面活性剂；硅氧烷共聚多元醇；以及它们的组合物。本领域的技术人员将认识到，乙氧基化度应该足以使得亲水性组分在23℃下水溶或水分散。在一些实施方案中，水含量小于组合物的10重量％并且更优选地小于约5重量％。在某些实施方案中，水以比以下组分中的每种组分更大的重量百分比存在于组合物中：季胺抗菌剂组分；多元羧酸螯合剂，如果存在的话；α-羟基酸缓冲剂，如果存在的话；以及(C8-C12)1,2-链烷二醇。
在某些实施方案中，当通过本文所述的粘度测试测量时，组合物具有至少20cps，优选地大于100cps，更优选地大于1000cps，甚至更优选地大于10,000cps，并且最优选地大于25,000cps的粘度。优选为较高的粘度来降低迁移以及提供亲和性(抵抗被流体移除)，从而确保长期的抗微生物活性。当通过粘度测试测量时，最优选的组合物在23℃-25℃处具有超过50,000cps，并且最优选地超过100,000cps的粘度。最优选的组合物，甚至在加热到32℃、35℃或高达37℃之后，仍满足这些粘度值，以确保在接触哺乳动物组织时，这些组合物保留固着性。
季胺抗菌剂和奥替尼啶组分。特别优选的此类化合物具有一个、两个、三个或更多个C8-C18烷基或芳烷基链，并且可由下式表示：
R1R2NR3R4+X-
其中R1和R2是可在可用的位置上被N、O或S取代的Cl-C18直链或支化烷基、烷芳基或芳烷基链，前提条件是R1或R2中的至少一者是可在可用的位置上被N、O或S取代的C8-C18直链或支化烷基、烷芳基或芳烷基链。R3和R4是Cl-C6烷基、苯基、苄基或C8-C12烷芳基基团。R3和R4还可以形成环，诸如与季胺基团的氮形成吡啶环。X为阴离子，优选卤离子，并且最优选Cl-或Br-。其它阴离子可包括甲基硫酸根、乙基硫酸根、磷酸根等。优选的此类化合物包括单烷基三甲基铵盐、单烷基二甲基苄基铵盐、二烷基二甲基铵盐、氯化苄乙氧铵和奥替尼啶。
适用于根据本公开的抗菌剂组合物中的季胺抗菌剂的非限制性示例包括奥替尼啶盐、苯乙铵盐、C12-C18烷基吡啶
Figure BDA0003130736640000171
盐、C12-C18烷基三甲基铵盐、二-(C8-C16)烷基二甲基铵盐、聚季铵盐化合物、烷基二甲基苄基铵盐以及上述季胺抗菌剂组分中的任何两种或更多种的组合物。
季胺抗菌剂组分通常以至少约0.01重量％、至少约0.05重量％或至少约0.1重量％的浓度添加到组合物中。该浓度优选地小于或等于10重量％，更优选地小于或等于5重量％，并且最优选地小于或等于1.0重量％。
本发明的抗微生物组分(例如，季胺抗菌剂组分、(C8-C12)1,2-链烷二醇)可组合使用，或与其它抗菌剂一起使用，以便有效杀灭组织上的微生物。与本文所述的那些一起使用的另外的抗菌剂包括过氧化物；美国专利号8,512,723和10,016,501中所公开的抗微生物脂质，这两个专利均全文以引用方式并入本文；美国专利号10,016,501中所公开的另外的阳离子抗菌剂；(C6-C14)烷基羧酸和烷基酯羧酸、抗微生物天然油以及它们的相容组合，如美国专利号8,512,723中所提供的；二苯醚、酚、卤代酚、双酚、间苯二酚及其衍生物、酰苯胺以及它们的组合物。
在某些实施方案中，本公开的组合物包含多元羧酸螯合剂以增强其它抗微生物组分的抗微生物活性。活性增强尤其可用于抵抗革兰氏阴性细菌，诸如大肠杆菌和假单胞菌属物种。螯合剂优选地影响细菌的细胞外被膜的完整性。尽管未受理论束缚，但是目前据信，螯合剂通过允许抗菌剂更容易地进入细胞的细胞质和/或通过促进细胞外被膜分裂和/或通过破坏微生物代谢起作用。
适用于本公开组合物中的多元羧酸螯合剂的非限制性示例包括柠檬酸或其盐、琥珀酸或其盐、苹果酸或其盐、酒石酸或其盐、己二酸或其盐、乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸或其盐，以及乙二醇-双(b-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸或其盐、乙二胺-N,N'-双(2-羟基苯乙酸)、多磷酸盐、多膦酸盐以及它们的组合物。优选地，当EDTA存在于组合物中时，使用游离酸或单-或二盐形式的EDTA。
在某些实施方案中，本公开的抗菌剂组合物可包含α-羟基酸来代替多元羧酸螯合剂(或作为其补充)。适用于本公开组合物中的α-羟基酸的非限制性示例包括柠檬酸或其盐、扁桃酸或其盐、苹果酸或其盐、酒石酸或其盐、葡萄糖酸或其盐、葡糖酸内酯、乙醇酸或其盐、乳酸或其盐以及上述α-羟基酸中的任何两种或更多种的组合物。这些酸可以是D、L或DL形式的，并且可以游离酸、内酯或其偏盐的形式存在。所有这种形式均涵盖在术语“酸”的范围内。优选地，以摩尔计至少10％的酸以游离酸形式存在。更优选地，以摩尔计至少25％的酸以游离酸形式存在。在某些优选的实施方案中，可用于本发明的组合物中的α-羟基酸选自：乳酸、扁桃酸、苹果酸以及它们的混合物。其它合适地α-羟基酸描述于美国专利号5,665,776中，该专利全文以引用方式并入本文。
任选地，在任何实施方案中，本公开的组合物还包含β-羟基酸。适用于本公开的组合物中的β-羟基酸的非限制性示例包括β-羟基丙酸、水杨酸、β-羟基丁酸、托品酸、曲索卡酸以及前述β-羟基酸中的任何两种或更多种的组合物。
α-羟基酸和/或β-羟基酸优选地以其质子化的游离酸形式存在。所有α-羟基酸和/或β-羟基酸不必以游离酸形式存在，然而，本文所列的优选浓度是指以游离酸形式存在的量。另外，包含羧酸基的α-羟基酸和/或β-羟基酸优选地具有至少一个、更优选地至少两个处于其游离酸形式的羧酸基团。本文给出的浓度假定是这种情况。
可在本发明的组合物中以适宜的量使用一种或多种α-羟基酸和/或β-羟基酸以产生期望的结果。在一个优选的实施方案中，基于所述即用型组合物的总重量，它们以大于0.1重量％、优选大于0.25重量％、更优选大于0.5重量％、甚至更优选大于1重量％、并且最优选大于约2重量％的总量存在。在一个优选的实施方案中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量不大于10重量％。更高的浓度会变得具有刺激性。
α-羟基酸和/或β-羟基酸优选地以不大于50毫摩尔/100克配制组合物的浓度存在。在大多数实施方案中，α-羟基酸、β-羟基酸优选地以不大于50毫摩尔/100g、更优选地不大于30毫摩尔/100g并且最优选地不大于25毫摩尔/100g配制组合物的浓度存在。
α-羟基酸。α-羟基酸为通常由下列化学式表示的化合物：
R5(CR6OH)nCOOH，
其中：R5和R6各自独立地为H或Cl-C8)烷基(直链的、支链的或环状的)、C6-C12芳基或C6-C12芳烷基或烷芳基(其中所述烷基为直链的、支链的或环状的)，其中R5和R6可任选地被一种或多种羧酸基团取代；并且n＝l-3，优选地，n＝l-2。
β-羟基酸。β-羟基酸为通常由下列化学式表示的化合物：
R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH或
Figure BDA0003130736640000191
其中：R7、R8和R9各自独立地为H或C1-C8)烷基(饱和直链的、支链的或环状的基团)、C6-C12芳基或C6-C12芳烷基或烷芳基(其中所述烷基为直链的、支链的或环状的)，其中R7和R8可任选地被一种或多种羧酸基团取代；m＝0或1；n＝1-3(优选地，n＝1-2)；并且其中R21为H、(C1-C4)烷基或卤素。
任选地，本发明的组合物可包含亲水性组分或水溶性组分以帮助使多元羧酸螯合剂(如果存在的话)和/或α-羟基酸缓冲剂在组合物中增溶和/或物理稳定，和/或增强抗微生物功效和/或抗微生物功效的速度。就杀灭速度和杀灭程度而言，在疏水性膏剂中引入足量的亲水性组分可增加抗微生物活性。虽然旨在不受理论的束缚，但亲水性组分的引入可允许更多的(C8-C12)1,2-链烷二醇在使用期间在表面上可用或更快速地扩散到膏剂形式的组合物的表面。
某些组合物可为溶液、乳剂(分散在另一液体/凝胶/糊剂中的一种液体/凝胶/糊剂)、分散体(液体/凝胶/糊剂中的固体)或它们的组合物。
亲水性材料通常是在23℃下水中溶解度为至少7重量％，优选至少10重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少25重量％，并且甚至更优选至少40重量％的化合物。最优选地，亲水性组分在23℃下可与水无限混溶。
示例性亲水性组分包括(但不限于)：水、多元醇、低级烷基醚(即，具有足够少量的碳原子以符合上述的溶解度极限，并且通常具有不大于C6并且通常不大于C4的烷基链)、N-甲基吡咯烷酮、烷基酯(即具有足够少量的碳原子以符合上述的溶解度极限，并且通常具有不大于C6并且通常不大于C4的烷基链)，以及它们的组合物。优选地，亲水性组分包含多元醇、低级烷基醚和短链酯。更优选地，亲水性组分包含多元醇。
合适的多元醇(即，具有不止一个羟基的有机化合物)的分子量小于500，优选小于400，并且更优选小于200。多元醇的示例包括(但不限于)：甘油、聚丙二醇、双丙甘醇、三丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、季戊四醇、三羟甲基丙烷、三羟甲基乙烷、三羟甲基丁烷、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、泛醇、多元醇的乙二醇加合物、多元醇的环氧丙烷加合物、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、赤藓醇、山梨糖醇、糖(如，蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、木糖、蔗糖、海藻糖)、糖醇等。某些优选的多元醇包括二醇类(即，包括包含两个羟基的那些)，其包括甘油和丙二醇。某些其它优选的多元醇包括：蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、以及山梨糖醇。
醚包括以下材料，例如二甲基异山梨醇、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段和无规共聚物，以及月桂基聚氧乙烯醚-4。烷基酯包括：甘油三乙酸酯、乙酸甲酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、多乙氧基化乙二醇的酯、以及它们的组合物。
在某些优选的实施方案中，可用于本发明组合物中的亲水性组分包括选自二醇的那些，特别是甘油和丙二醇以及它们的混合物。
在某些优选的实施方案中，基于即用型组合物，亲水性组分以不大于75重量％、优选不大于60重量％、更优选不大于50重量％、甚至更优选不大于30重量％的总量存在。当亲水性组分相对于组合物中的其它组分以最大量存在时，其被称为“载体”。
对于某些应用，可能有利的是在包含亲水性组分载体的组合物中配制(C8-C12)1,2-链烷二醇，所述组合物用可溶性、溶胀性或不溶性(例如不溶性)有机聚合物增稠剂或无机增稠剂来增稠，所述无机增稠剂诸如二氧化硅、热解法二氧化硅、沉淀二氧化硅、二氧化硅气凝胶和炭黑等；其它颗粒填充剂，例如碳酸钙、碳酸镁、高岭土、滑石粉、二氧化钛、硅酸铝、硅藻土、氧化铁和氧化锌、粘土等；陶瓷微球或玻璃微泡；陶瓷微球诸如可以商品名“ZEOSPHERES”或“Z-LIGHT”得自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,Minn.)的那些。上述填充剂可单独使用或组合使用。
在具有相对较低水含量的某些优选实施方案中，基于即用型组合物，水优选地以小于20重量％、优选地小于10重量％、更优选地小于5重量％、并且甚至更优选地小于2重量％的量存在。这有助于组合物的化学稳定性并且可减少刺激。对于某些其它实施方案，可以使用大量水，甚至水可以作为主要组分，只要组合物为高度粘稠的。优选地，此类高度粘稠的组合物的粘度为至少500厘泊(cps)，更优选地至少1,000cps，甚至更优选地至少10,000cps，甚至更优选地至少20,000cps，甚至更优选地至少50,000cps，甚至更优选地至少75,000cps，甚至更优选地至少100,000cps，并且甚至更优选地至少250,000cps(并且甚至高达500,000cps、1,000,000cps或更高)。粘度可如下面粘度测试中所述进行测量。最优选的组合物，甚至在加热到32℃或甚至35℃或高达37℃之后，仍满足这些粘度值，以确保在接触哺乳动物组织时，这些组合物保留固着性。
在本发明的一些实施方案中，当通过本文所述的粘度测试测量时，组合物具有至少20cps，优选地至少100cps的粘度。优选为较高的粘度来降低迁移以及提供亲和性(抵抗被流体移除)，从而确保长期的抗微生物活性。
疏水性组分本发明的某些优选组合物还包含一种或多种疏水性材料。疏水性材料通常为有机化合物，其在23℃下为液体、凝胶状物质、半固体或固体，并且其水中溶解度为低于5重量％，优选低于1重量％，更优选低于0.5重量％，并且甚至更优选低于0.1重量％。这些材料包括在化妆品领域中通常被认为是润滑剂的化合物。
一般润滑剂的示例包括但不限于：长(即，C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯以及醇的多乙氧基化衍生物；任选地被-OH在可用的位置处取代的(C4-C12)二元酸或二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C2-C18)烷基或(C6-C12)芳基酯，以及这些的多乙氧基化衍生物；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；以及聚醚聚硅氧烷共聚物。疏水性组分的另外的示例包括：环状二甲基聚硅氧烷(包括挥发性环状硅树脂例如D3和D4)、聚二烷基硅氧烷、聚芳基/烷基硅氧烷、硅氧烷共聚多元醇、长(即，C8-C18)直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链(即，C8-C36)烷基和烯基酯、长链(即，C8-C36)烷基和烯基胺或酸；包括直链和支链烷烃和烯烃的烃，例如异链烷烃(如，异辛烷、异十二烷、异十八烷等)、角鲨烯和矿物油、聚硅氧烷聚亚烷基共聚物、二烷氧基二甲基聚硅氧烷；(C12-C22)烷基和(C12-C22)烯基醇，和衍生自石油的烷烃例如异链烷烃、矿脂、矿脂USP，以及精炼的天然油(尤其是NF或USP级)例如橄榄油NF、棉籽油、花生油、玉米油、芝麻油、红花油、大豆油等等、以及它们的共混物。在某些优选的实施方案中，在本发明的组合物中可用的疏水性组分包括选自下列的那些：矿脂USP和长(即，C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸的短链(C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯以及醇的多乙氧基化衍生物；任选地被OH在可用的位置处取代的(C4-C12)二元酸或二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯(例如己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C1-C9)烷基或(C6-C12)芳基酯(例如三辛酸/癸酸甘油酯)；以及它们的混合物。对于某些特别优选的实施方案，疏水性组分为凡士林。
可在本发明的组合物中以适宜的量使用一种或多种疏水性材料以产生期望的结果。在一个优选的实施方案(其中组合物包含非常少的水或不包含水)中，基于即用型组合物，疏水性组分存在的总量为至少50重量％，更优选至少70重量％，并且甚至更优选至少80重量％。在一个优选的实施方案中，基于即用型组合物计，疏水性组分存在的总量为不大于99重量％，更优选不大于95重量％，并且甚至更优选不大于92重量％。当疏水性组分以最大量存在时，其被称为“载体”。在其中疏水性组分以相同浓度存在的那些制剂中，连续相被称为“载体”。
任选的添加剂本发明的组合物可另外采用药物组合物中常规使用的助剂组分，以其技术领域所确立的方式以及以其技术领域所确立的量使用。因此，例如，该组合物可包含附加的药学相容性的活性物质，以用于结合治疗(诸如补充性抗菌剂、抗寄生虫剂、止痒药、收敛剂、局部麻醉剂、类固醇、非甾族抗炎剂或其它抗炎剂)，或可包含对配制本发明的各种剂型有用的材料，诸如赋形剂、染料、香料、润滑剂、增稠剂、稳定剂、皮肤促渗剂、防腐剂或抗氧化物。
在某些实施方案中，本公开的组合物可任选地包含醇(例如，乙醇)以促进一种或多种组分的溶解并抑制真菌微生物的生长。
技术人员将会认识到，对于本文所述的需要的或可选的组分，所选择的含量或范围将取决于是配制用于直接使用的组合物，或者是使用前需稀释的浓缩物，以及所选择的具体组分，组合物的最终用途，以及技术人员所熟知的其它因素。
可以理解的是，可包含附加的抗菌剂、消毒剂或抗生素并设想其功效。这些包括：例如，加入金属，诸如银、铜、锌；碘以及碘伏；洗必太及其各种盐类，诸如洗必太二葡萄酸盐；阿来西定、聚六亚甲基双胍、聚氯间二甲苯酚、三氯生、包括聚合季胺的抗微生物季胺、包括氯三唑、咪康唑、益康唑、酮康唑及其盐的“唑”抗真菌剂；等等。还可以包括例如硫酸新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、多粘菌素、利福平、四环素等抗生素。然而，优选的组合物由于可能形成耐药性而不含抗生素。
制剂以及制备方法
本发明的组合物中许多具有例外的广谱抗微生物活性，因此一般不是最终灭菌的，但如果需要，可以通过多种工业标准技术灭菌。例如，使用电子束在组合物的最终包装形式下将其灭菌可能为优选的。通过γ辐射或加热灭菌样品也是可以的。还可以使用诸如高压釜的装置通过蒸汽或者通过将制剂在基本上较低的温度(例如60℃-70℃)处保持足以对内容物进行灭菌的时间来对样品进行灭菌。其它灭菌形式可能是可接受的。在制剂中包含防腐剂以抑制某些微生物的生长也是合适的。合适的防腐剂包括：工业标准化合物，例如对羟基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等)、2-溴-2-硝基-1,3-二醇；5-溴-5-硝基-1,3-二氧杂环己烷、氯丁醇、重氮烷基脲、丁基氨基甲酸碘代丙炔酯、苯氧基乙醇、苯乙醇、苄醇、苯甲酸、山梨酸、卤代甲酚、甲基氯噻唑啉酮等，以及这些化合物的组合。
本发明的组合物优选能很好地粘附到哺乳动物组织(尤其是，皮肤、粘膜、和伤口)上，以在长时间内甚至在存在出汗、引流(例如粘膜分泌物)或轻度灌洗的情况下将抗微生物活性给药至预期的位点。组合物可为非水的，但高粘度组合物可包含大量的水。在本发明的制剂中最大量的组分(即，载体)可以为通常用于局部处理人类或动物皮肤的任何传统载体。制剂通常选自以下三种类型中的一种：(1)具有疏水性载体的无水或几乎无水的制剂(即，可包含一种或多种疏水性化合物的疏水性组分以最大量存在)；(2)具有亲水性载体的无水或几乎无水的制剂(即，可包含一种或多种亲水性化合物的亲水性组分以最大量存在)；以及(3)高度粘稠的水基制剂。这些将在下文讨论。
(1)具有疏水性载体的无水或几乎无水的制剂：在本发明的某些优选的实施方案中，组合物包含(C8-C12)1,2-链烷二醇；季胺抗菌剂组分；以及具有少量亲水性组分的疏水性载体中的多元羧酸螯合剂或α-羟基酸缓冲剂。例如，当在凡士林或其它疏水性载体中与某些固体表面活性剂或某些抗菌剂一起配制时，许多抗菌剂和表面活性剂将在高于85℃的温度处溶解于凡士林中；然而，一旦冷却，抗菌剂和/或表面活性剂结晶从溶液中重新沉淀，使得难以产生均匀的制剂。如果加入亲水性化合物(如，乙二醇)的至少0.1重量％，并且优选至少1.0重量％，更优选至少5重量％，并且最优选至少10重量％，则可以获得稳定的制剂。据信，这些制剂生成乳状液，其中抗菌剂组分和/或表面活性剂溶解、乳化或分散在亲水性组分中，该亲水性组分乳化在疏水性组分中。一经冷却并离心，这些组合物是稳定的。
这些制剂可通过如下方法相对容易地制备：首先将疏水性组分(如果存在的话)加热至85℃，在亲水性组分中添加季胺抗菌剂组分以及多元羧酸螯合剂和/或α-羟基酸缓冲剂；冷却至65℃，并且添加(C8-C12)1,2-链烷二醇。另选地，可将季胺和多元羧酸螯合剂和/或α-羟基酸预溶解在亲水性组分中(任选地在添加(C8-C12)1,2-链烷二醇之前或之后，与疏水性组分一起并添加到疏水性组分中)。如果(C8-C12)1,2-链烷二醇或疏水性组分在室温处为固体，则这在确保组合物溶解和均匀性所需的最低温度处进行。
(2)油包水乳剂：可将本发明的(C8-C12)1,2-链烷二醇与季胺抗菌剂组分以及多元羧酸螯合剂和/或α-羟基酸缓冲剂组合配制成油包水乳剂。特别优选的组合物包含至少35重量％、优选至少40重量％、更优选至少45重量％、最优选至少50重量％的油相。如本文所用，油相由不溶于水或优先溶于23℃处存在的一种或多种油的所有组分构成。一般来讲，疏水性组分(油)与任何乳化剂(任选地包括聚合乳化剂)混合在第一容器中并加热至足够的温度以确保均匀的组合物以及后续的稳定乳化。温度通常提高至至少60℃，优选至至少80℃，并且更优选至100℃或更高。在单独的第二容器中，将亲水性成分混合，包括下列中的一种或多种：水、亲水性组分、表面活性剂和酸/碱，以调节最终组合物的pH。第二容器中的内容物在不显著降解任何组分的情况下加热至足够的温度以确保稳定的最终乳状液组合物，通常高于40℃，优选高于50℃，并且更优选高于60℃。使用高剪切搅拌器趁热将第二容器加入到第一容器中。组合物可以连续地混合直至冷却(T<40℃)或如果内容物保持均匀混合就可以静置。如果抗菌剂是热敏感的，则在冷却期间将其添加并混合。如果它不是热敏感的，其可以加入到任一个容器中。这些组合物的粘度可以通过下列方式来调节：改变乳化剂的含量；改变水对油相的比率；选择油相(如，选自油(疏水性组分)，其为更大或更小粘性的)；结合聚合物或颗粒增稠剂等。
(3)亲水性载体：可将本发明的抗菌剂组分配制成亲水性组分，例如基于任选与季胺抗菌剂组分以及多元羧酸螯合剂和/或α-羟基酸缓冲剂组合的上述亲水性化合物的亲水性组分。特别优选的是聚乙二醇(PEG)、二醇以及它们的组合物，包括任选地包含一种或多种二醇的不同分子量PEG的共混物。当使用亲水性组分作为载体(即，以最大量使用的组分，其可包括一种或多种亲水性化合物)时，应优选地进行选择，以保持与使用疏水性载体的无水或几乎无水的制剂的上述那些类似的粘度和熔融温度特性。
在本发明的某些优选实施方案中，组合物为膏剂或霜膏的形式。即，组合物为相对粘稠状态的形式，使得它们适于施用到鼻通道。
(4)水基制剂：本发明的含水组合物是其中水以最大量存在从而形成“载体”的那些。对于这些体系，特别重要的是赋予组合物相对较高的粘度以确保抗微生物组合物不会快速地分散在处理过的区域之外。这些制剂还能很好地粘附到组织上，从而甚至在存在出汗、引流(例如粘膜分泌物)或轻度灌洗的情况下长时间将抗菌剂递送到预期部位。此类高粘度可由增稠剂体系赋予。本发明的增稠剂体系与上述抗菌剂组合物相容，以提供合适的抗微生物功效、化学和物理稳定性、可接受的美容性质以及适于保留在病痛区域中的粘度。
用于本发明组合物中的优选增稠剂体系能够制得非常稳定的粘弹性组合物。通过改变增稠剂的量和类型，可将弹性程度从几乎完全粘稠的组合物调节至高弹性且甚至凝胶状的组合物。如果添加润滑剂，则增加体系的弹性和/或屈服应力赋予增加的稳定性以防止不混溶润滑剂的分离。然而，弹性过大不是优选的，因为弹性过大的组合物通常不提供美容上具有吸引力的产品。
抗微生物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的示例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和例如聚乙二醇的聚合物。
根据本发明的纯抗菌剂组合物可以使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)以气溶胶喷雾递送的形式从加压包装或喷雾器方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送定量的量来确定。可配制例如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和料筒，其含有化合物和合适的粉末基料(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。本领域的技术人员可容易地确定用于制备气溶胶的各种参数和条件，而无需采用过度实验。在一些实施方案中，由于直接递送到肺，吸入药物是优选的。几种类型的定量吸入器通常用于通过吸入进行给药。这些类型的装置包括定量吸入器(MDI)、呼吸致动MDI、干粉吸入器(DPI)、与MDI结合的隔离件/保持室以及喷雾器。用于制备气溶胶递送体系的技术是本领域技术人员众所周知的。一般来讲，此类体系应利用不会显著损害试剂的生物学特性的组分(参见例如Sciarra和Cuse，“气溶胶”(Aerosols)《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，1990，第1694-1712页)，该文献全文以引用方式并入本文。
化合物还可配制于直肠或阴道组合物中，诸如栓剂或滞留型灌肠剂，例如包含常规栓剂基质诸如可可油或其它甘油酯。
粘度
本发明的某些组合物具有至少500厘泊(cps)的粘度，以方便局部涂敷。更优选地，本发明的组合物的粘度为至少1,000cps，甚至更优选至少10,000cps，甚至更优选至少20,000cps，甚至更优选至少50,000cps，甚至更优选至少75,000cps，甚至更优选至少100,000cps，并且甚至更优选至少250,000cps(并且甚至高达约500,000cps、1,000,000cps或更高)。粘度可以在如下所述的粘度测试中测量。优选的制剂即使在32-37℃下施用于哺乳动物组织后也具有高粘度。由于某些任选成分诸如亲水性化合物、疏水性化合物等可影响粘度(正向或负向)，因此所测得的粘度为最终组合物的粘度。
然而，较低粘度的组合物可用于某些应用中，诸如用于治疗中耳感染和慢性窦炎。例如，中耳的病痛(例如，中耳炎或中耳感染)可用本发明的组合物治疗，所述组合物具有低于1000cps、或低于100cps、或低于25cps的粘度，更易于通过外耳或通过鼻部施用到咽鼓管中。粘度通过本文所述的粘度测试测量。
给药方法和装置
根据本发明的操作的局部抗微生物处理方案包括直接涂敷安全且有效量的本文所述的组合物至感染的或处于风险的皮肤、伤口或粘膜；具体地讲，尤其易受微生物污染影响的鼻孔和通道。
可使用多种技术来给药本发明的组合物。通常，组合物以下面的方式给药到皮肤和/或粘膜组织上：允许组合物渗透到皮肤和/或粘膜组织中，相对于穿过组织进入血流。这在需要处理的位点处局部浓缩组合物。可以通过喷雾、浸入、涂搽、滴液、灌注、用毛巾擦拭、吸入等在待处理的区域上完成给药。
在本发明的方法中，抗菌剂组合物可以作为适用于给药于哺乳动物组织(如，皮肤和/或粘膜表面)的制剂提供。合适的制剂可以包括但不限于：霜剂、凝胶、泡沫、膏剂、洗剂、香膏、蜡、软膏、溶液、悬浮液、分散体、油包水或水包油乳液、微乳、糊剂、粉末、油、锭剂、大丸、以及喷剂等。
组合物可由加压容器喷雾。压力可通过外部装置诸如挤压容器、通过使用机械、或通过使用推进剂来提供。合适的推进剂包括氯氟烃(CFC)、氢氯氟烃(HCFC)、氢氟烃(HFC)、氢氟醚(HFE)、全氟化烷烃和(C1-C5)烷烃以及一氧化二氮和二甲醚。
如果以泡沫形式给药，则组合物可由充气分配器诸如购自佛罗里达州庞帕诺比奇的空气喷雾国际公司(Air Spray International Pompano Beach,FL)的F2 Finger泵式发泡器分配。另选地，可使用合适的推进剂诸如上述那些来产生泡沫。
在一些实施方案中，可将本发明的组合物配制成各种消费品，诸如除臭剂、洗发剂、沐浴凝胶、洗涤剂、家用清洁产品等。
对于非常高粘度的制剂，可通过将组合物放置在待治疗的组织中或待治疗的组织上而基本上以固体剂型递送组合物。例如，可将小栓剂型递送物置于前鼻孔中以根除葡萄球菌属物种。
根据需要涂敷本发明的抗微生物组合物的期望位点，可以使用本领域中技术人员已知的各种其它给药方式。例如，中耳的病痛(例如中耳炎或中耳感染)可用本发明的组合物通过鼻部施用到咽鼓管中或可将它们通过鼓膜直接注入中耳中来治疗。制剂可借助注射器或通过扩散横贯鼓膜。渗透增强剂可用于增强横跨鼓膜的扩散。
为了施用于皮肤或粘膜组织，例如，组合物可从可塌缩容器诸如柔性管、吹塑/填充/密封容器、小袋、胶囊等直接施用于组织。在该实施方案中，初级容器本身用于将组合物直接分配到组织上，或者它可用于将组合物分配到单独的施用装置上。例如，为了递送至鼻部或其它局部组织，组合物可直接从管分配并通过多种方式铺展，包括将鼻部外部反复挤压在一起，用管的顶端或用单独的装置(诸如刮刀、棉、人造丝或其它天然或合成基纤维拭子)擦拭。
其它合适的涂敷装置包括具有泡沫顶端、刷子等的涂敷器。重要的是，涂敷器必须能够将需要量的组合物给药于组织上。因此，在大部分情况下，涂敷装置(例如网片和药签)在大于干网片50重量％下并且优选超过干网片100重量％下涂敷到涂敷网片上(在拭子上，这将仅包括网片的重量)。
该可伸缩的容器可以用多个单个层、层合物或共挤出的构造制备。构造材料可以包括：聚烯烃，例如包括低的和线性低密度聚乙烯的低、中或高密度聚乙烯、聚丙烯以及具有其它极性或非极性共聚单体的乙烯和/或丙烯共聚物；聚酰胺，例如尼龙；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯；聚氨酯、聚丙烯酸酯等。在一些构造中，期望的是包括阻碍材料，以抑制制剂的一种或几种组分的蒸发。适宜的阻碍材料包括：聚酯(如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯等)、氟化层例如聚四氟乙烯(PTFE，如，特氟隆)、聚酰胺(如，尼龙)、氯三氟乙烯(ACLAR)、聚偏氟乙烯、以及全氟化单体与部分氟化单体的共聚物(例如四氟乙烯/六氟丙烯/偏二氟乙烯共聚物(得自Dyneon公司的THV含氟热塑性塑料))、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯(PVDC，如，SARAN HB)、乙烯-乙烯醇(EVOH)、聚烯烃(例如聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯以及它们的组合物)。取向的和双轴取向的聚合物为尤其优选的。
尤其优选的阻碍构造包括金属箔屏障，例如铝箔层合物；聚酯和聚烯烃的HDPE、PET、PETG、PEN层合物(具体的讲，PET/HDPE或HDPE/PET/HDPE)；PET和EVOH的层合物；双向取向的尼龙、PVDC、尼龙/EVOH/尼龙(OXYSHIELD OUB-R，)；氯三氟乙烯和其层合物，包括涂覆氧化硅(SiOx，这里x＝0.5-2并且优选1-2)的热塑性塑料的陶瓷层；以及涂覆陶瓷的PET(CERAMIS，得自新泽西州橡树岭的CCL容器/管部门(CCL Container/Tube Division，OakRidge，NJ))。
本发明的组合物可通过使用递送装置施用到粘膜表面上，该递送装置如子宫帽、隔膜和固体基质如棉塞、棉海绵、棉拭子、泡沫海绵和栓剂。
因此，本发明的组合物还可由例如布、海绵、纸制品(例如纸巾、小毛巾和擦拭物)、棉塞、底切填料和牙线递送。
在一些实施方案中，涂药器可用于将装置和/或抗微生物组合物放置在适当的位置，例如，放置在阴道、鼻腔、直肠等的粘膜表面上。这种涂药器的例子包括，例如通常用于插入棉球或栓剂的纸板或塑料管涂药器。
本发明的组合物可以从多种基底处给药以用于给药于组织。例如，组合物可以从擦拭物或垫给药，当接触组织时其将组合物的至少一部分给药于组织。为了施用到鼻腔，组合物可通过非织造拭子(诸如“Q-tip”牌棉拭子)提供到泡沫末端涂药器等中。基底可用于基本上瞬时递送组合物或可保持与组织接触。例如，可以使用合适的涂药器将管状基底递送到前鼻孔，并留在前鼻孔中。装置的环形性质被设计成允许递送活性组分，同时允许患者通过鼻部自由呼吸。
另外，可将本发明的组合物涂覆到接触皮肤、粘膜、伤口等的医疗装置上。此类装置的示例包括导管，诸如尿道导管和血管进入导管。
本公开的组合物可用于在手术部位处形成切口之后和/或在手术部位闭合期间或之前立即冲洗伤口。组合物可用于均匀地润湿所有组织表面。在其它实施方案中，组合物可用于在即将引入外科腔中之前(例如，在膝置换手术中)润湿植入物的表面。
根据本发明的操作的局部抗微生物处理方案包括直接涂敷安全且有效量的本文所述的组合物至感染的或处于风险的皮肤、伤口或粘膜；具体地讲，尤其易受微生物污染影响的鼻孔和通道。可使用多种技术来给药本发明的组合物。通常，组合物以下面的方式给药到皮肤和/或粘膜组织上：允许组合物渗透到皮肤和/或粘膜组织中，相对于穿过组织进入血流。这在需要处理的位点处局部浓缩组合物。可以通过喷雾、浸入、涂搽、滴液、灌注、用毛巾擦拭、吸入等在待处理的区域上完成给药。
如果本发明的组合物包含通常具有大于60mol％的聚环氧乙烷的环氧乙烷和环氧丙烷的某些泊洛沙姆嵌段共聚物(诸如可以商品名PLURONIC Fl27和F108购自巴斯夫公司(BASF Corp.)的那些)以及某些改性的纤维素聚合物，并且例如局部施用，则可发生热诱导的胶凝。因此，可选择多种组分用于本发明的组合物中以产生所需的效果。
施用的剂量和频率将取决于许多因素，包括待治疗的病症、抗微生物组分的浓度、待杀灭的微生物等。通常，对于大多数应用，组合物将以至少10毫克/平方厘米(mg/cm2)组织，优选至少约20mg/cm2组织，更优选至少约30mg/cm2组织，并且最优选至少50mg/cm2组织的剂量递送。可以在一天一次或数次(如，2-4)进行涂敷，持续一天或数天。通常，每天涂敷1或2次组合物，持续1-7天。例如，前鼻孔的去集落化可能需要0.25克(g)/鼻孔的剂量，每天施用1-3次，持续1-5天。脓疱病的治疗可能需要每天施用1-3次0.5g/15cm2(33mg/cm2的组织)，持续3-10天。
粘度测试
根据本公开的抗微生物组合物的粘度可在大约22℃和环境压力处用配有D型Brookfield升降架和LV转子的Brookfield LVDV-I+粘度计测量。针对每种具体的样品选择转子和速度，使得粘度计在其范围的中间运行。在测量前，使所有样品于大约22℃处平衡24小时。优选地，在可能最低的速度下进行，但保持在粘度计范围的20-80％内，更优选在粘度计范围的30-70％内取得粘度。在所有的情况下，对样品大小和容器的几何形状进行选择，以确保没有壁效应。所谓“壁效应”是指粘度值不受容器的影响，而基本上与放在无限大的容器内所取得的粘度相同。为此，较低粘度的样品可能需要较大的样品尺寸，以适应较大的转子。用heliopath适配器读取在转子横过的第一道上取得的相对较稳定的最高读数，以此作为各样品的粘度。
示例性实施方案
实施方案A为一种抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物包含：
浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分和/或奥替尼啶；
浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；
(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及
水；
其中所述组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH；
其中所述水以比以下组分中的每种组分更大的重量百分比存在于所述组合物中：所述季胺抗菌剂组分；所述多元羧酸螯合剂，如果存在的话；所述α-羟基酸缓冲剂，如果存在的话；以及所述(C8-C12)1,2-链烷二醇。
实施方案B为一种抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物包含：
浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分和/或奥替尼啶；
浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；
(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及
任选地，水；
其中所述水以0重量％至约75重量％存在于所述组合物中；
其中，当所述组合物包含≥50重量％水时，所述组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH；
其中当所述组合物包含<50重量％水时，通过用去离子水以1:1(w/w)稀释所述组合物并充分混合而制备的稀释的组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。
实施方案C为一种抗菌剂组合物，包含：
浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分和/或奥替尼啶；
浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；
(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及
水；
其中所述组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH；
其中所述水以比所述组合物中的任何其它组分更大的重量百分比存在于所述组合物中。
实施方案D为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述季胺和奥替尼啶抗菌剂组分选自：奥替尼啶盐、苯乙铵盐、C12-C18烷基吡啶
Figure BDA0003130736640000351
盐、C12-C18烷基三甲基铵盐、二-(C8-C16)烷基二甲基铵盐、聚季铵盐化合物、烷基二甲基苄基铵盐、苯扎卤铵、苯乙铵卤化物、奥替尼啶二氢卤化物以及上述季胺抗菌剂组分中的任何两种或更多种的组合物。
实施方案E为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述多元羧酸螯合剂选自：柠檬酸或其盐、琥珀酸或其盐、苹果酸或其盐、酒石酸或其盐、己二酸或其盐、乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸或其盐，以及乙二醇-双(b-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸或其盐、乙二胺-N,N'-双(2-羟基苯乙酸)、多磷酸盐、多膦酸盐以及它们的组合物。
实施方案F为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述α-羟基酸选自：柠檬酸或其盐、扁桃酸或其盐、苹果酸或其盐、酒石酸或其盐、葡萄糖酸或其盐、葡糖酸内酯、乙醇酸或其盐和乳酸或其盐以及上述α-羟基酸中的任何两种或更多种的组合物。
实施方案G为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物还包含β-羟基酸。
实施方案H为实施方案G的抗菌剂组合物，其中所述β-羟基酸选自β-羟基丙酸、水杨酸、β-羟基丁酸、托品酸和曲索卡酸。
实施方案I为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述季胺抗菌剂组分具有约0.01重量％至约1.0重量％的浓度。
实施方案J为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中如果存在所述多元羧酸螯合剂，则所述多元羧酸螯合剂具有约0.5重量％至约25重量％的浓度。
实施方案K为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中如果存在所述α-羟基酸缓冲剂，则所述α-羟基酸缓冲剂具有至多约10重量％的浓度。
实施方案L为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述(C8-C12)1,2-链烷二醇以约0.05重量％至约3重量％的浓度存在。
实施方案M为根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述(C8-C12)1,2-链烷二醇包括1,2-辛二醇。
实施方案N为一种治疗伤口的方法，所述方法包括将根据前述权利要求中任一项所述的组合物施用到伤口部位。
实施方案O为根据前述实施方案中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述组合物在23℃下具有大于或等于3.8且小于5.0的pH。
实施例
材料
Figure BDA0003130736640000371
除非另外指明，否则实施例中所用的所有其它化学品均为试剂级。
pH测量
在每次测量之前，均使用得自Thermo ScientificTM(马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham,MA))的Orion starTMA214PH/ISE测量仪使用其标准校准程序进行所有pH测量。将1克的每种样品组合物置于单独的20mL玻璃小瓶中。将9毫升无菌去离子水添加到每个小瓶中，并且在磁力搅拌下将所得的混合物搅拌过夜。次日测量pH。
菌落生物膜测试
铜绿假单胞菌(购自美国典型培养物保藏中心，菌株编号15442)在胰蛋白酶大豆肉汤(新泽西州富兰克林湖的BD公司(Becton,Dickenson,and Company,Franklin Lakes,NJ))中于37℃处生长至静止期过夜。然后将10微升的过夜培养物以一滴置于无菌聚碳酸酯膜(购自英国肯特的沃特曼公司(Whatman,Kent,United Kingdom)的25毫米直径、0.2微米孔径的5片聚碳酸酯滤膜)上，该无菌聚碳酸酯膜置于含有1.5％琼脂(新泽西州富兰克林湖的BD公司)的胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)上。使细菌在37℃处生长24小时。在生长期之后，将过滤器无菌转移到倾注到无菌聚苯乙烯6孔板内的TSA。当适用时，然后将具有16mm直径开口的无菌硅橡胶环放置在生物膜周围以包含可流动材料。
然后用200微升增稠的凝胶材料或直径为22毫米的示例性制品的盘覆盖细菌，并在37℃处温育20小时。每个样品都测试3次。然后将被细菌覆盖的膜和测试材料都转移到10毫升Dey/Englay(D/E)中和肉汤(新泽西州富兰克林湖的BD公司)中以用于增稠的凝胶材料，或转移到20毫升D/E中以用于示例性制品的盘。将样品在超声处理水浴(2150型，得自康涅狄格州丹伯里的布兰森超声波公司(Branson Ultrasonics Corporation,Danbury,CT))中超声处理1分钟，然后在涡旋混合器上以最大速度混合3分钟。然后将样品在无菌Butterfield的磷酸盐缓冲水中连续稀释10倍，然后将其置于购自美国明尼苏达州圣保罗市3M公司商品名为“3M PETRIFILMTM有氧计数板”的AC Petrifilm培养基上，。将3MPETRIFILM板在37℃处温育48小时，清点存活的菌落形成单位(CFU)的数量，并通过从未经处理的样品的平均对数单位(CFU/样品)中减去经处理的样品的平均对数单位(CFU/样品)计算平均对数单位下降值(“LRV”)。
表2.实施例1-8的组合物。每种组分的值以克(g)为单位列出。
Figure BDA0003130736640000391
表3.实施例9-16的组合物。每种组分的值以克(g)为单位列出。
Figure BDA0003130736640000392
Figure BDA0003130736640000401
实施例1.
步骤：使用DAC 400 FVZ SPEEDMIXER双不对称离心混合器(购自南卡罗来州兰德拉姆的弗兰特科公司(Flacktek,Inc.；Landrum,S.C.))制备表2中所列成分的混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将柠檬酸钠和柠檬酸装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将杯1中的所得组合物以2500rpm混合1分钟。在测试混合物的pH和抗微生物活性之前，将其保持至少过夜。
实施例2.
步骤：用类似于实施例1的步骤制备表2中所列成分的混合物。将BAC溶液、CAP和水装入杯1中，并以2500rpm混合30秒。此后，将柠檬酸钠和柠檬酸装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在杯2中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将杯1中的所得组合物以2500rpm混合1分钟。在测试混合物的pH和抗微生物活性之前，将其保持至少过夜。
实施例3
步骤：用类似于实施例1的步骤制备表2中所列成分的混合物。将CAP和水装入杯1中，并以2500rpm混合30秒。此后，将柠檬酸钠和柠檬酸装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在杯2中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将杯1中的所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例4.
步骤：用类似于实施例1的步骤制备表2中所列成分的混合物。将BAC溶液、CAP和水装入杯1中，并以2500rpm混合30秒。此后，将柠檬酸钠和柠檬酸装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在杯2中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将杯1中的所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例5.
步骤：在顶置式搅拌器中制备水和交联PVP K-90混合物。称量445克水到32oz玻璃广口瓶中，然后将其保持在机械搅拌器下。一次性添加55g交联的K90 PVP，并使其混合2小时。此时间之后，将混合物滚动过夜。使用双不对称离心混合器使用表1中列出的组分制备具有活性物质的制剂。将BAC溶液、CAP、甘油、PVP K-90/水混合物、柠檬酸钠溶液和柠檬酸溶液装入最大100ml Flacktek杯中，并以2500rpm混合60秒。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例6.
PVP K-90/水混合物如实施例5所述制备。使用实施例1中所述的双不对称离心搅拌器和表1中所列的组分制备具有活性物质的制剂。将BAC溶液、CAP、甘油、PVP K-90/水混合物、柠檬酸钠溶液和柠檬酸溶液装入最大100ml Flacktek杯中，并以2500rpm混合60秒。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例7.
使用双不对称离心混合器(如上所述)和表2中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将柠檬酸钠和柠檬酸装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例8.
使用双不对称离心混合器(如上所述)和表2中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将琥珀酸和NaOH溶液装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将杯1中的所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例9.
步骤：使用双不对称离心混合器(如上所述)和表3中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将柠檬酸和NaOH溶液装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例10.
步骤：使用双不对称离心混合器(如上所述)和表3中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将葡糖酸溶液和NaOH溶液装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例11.
步骤：使用双不对称离心混合器(如上所述)和表3中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将乳酸溶液和NaOH溶液装入杯1中，随后以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例12.
步骤：使用双不对称离心混合器(如上所述)和表3中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将酒石酸和NaOH溶液装入杯1中，随后以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例13.
步骤：使用双不对称离心混合器(如上所述)和表3中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将EDTA装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例14.
步骤：使用双不对称离心混合器(如上所述)和表3中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将己二酸和NaOH溶液装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例15.
步骤：使用双不对称离心混合器(如上所述)和表3中列出的组分制备混合物。将BAC溶液、CAP和水装入最大100ml Flacktek杯(“杯1”)中，并以2500rpm混合30秒。此后，将葡糖酸和NaOH溶液装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在最大40ml Flacktek杯(“杯2”)中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将所得组合物以2500rpm混合1分钟。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
实施例16.
步骤：如实施例5中所述制备水和交联PVP K-90混合物。使用双不对称离心混合器(如上所述)制备具有活性物质的制剂。将BAC溶液、CAP、甘油、PVP K-90溶液、琥珀酸和NaOH溶液装入最大100ml Flacktek杯中，并以2500rpm混合60秒。在用于进一步测试之前，将混合物保持至少过夜。
使所有组合物经受如本文所述的pH测试和菌落生物膜测试。结果示于表5中。实施例1-16的每种组合物均显示出抗微生物活性，如LRV为至少1.47所证实。大多数组合物具有>5.0的LRV，并且许多组合物具有>7.0的LRV。除了高度有效的抗微生物特性之外，所有pH大于3或大于约4的组合物还提供抗微生物功效，以及对皮肤和伤口组织的较低刺激性。
比较例1：
步骤：用类似于实施例1的步骤制备表4中所列成分的混合物。将BAC溶液和水装入杯1中，并以2500rpm混合30秒。此后，将柠檬酸钠和柠檬酸装入杯1中并以2500rpm再混合30秒。在杯2中，将甘油和HHX以2500rpm混合30秒，随后转移到杯1中。将杯1中的所得组合物以2500rpm混合1分钟。在随后测试混合物的pH和抗微生物活性之前，将其保持至少过夜。
表4.比较例1的组合物。每种组分的值以克(g)为单位列出。
组分 比较例
1
甘油 10
Natrosol<sup>TM</sup> 250 HHX 3
BAC(50％水溶液) 0.1
CAP -
水 87.05
柠檬酸钠 0.2
一水合柠檬酸 0.15
表5.实施例1-16和比较例1的pH测试和菌落生物膜测试的结果。
如菌落生物膜测试中所述计算LRV。
Figure BDA0003130736640000451
Figure BDA0003130736640000461

Claims (15)

1.一种抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物包含：
浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分和/或奥替尼啶；
浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂和/或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；
(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及
水；
其中所述组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH；
其中所述水以比以下组分中的每种组分更大的重量百分比存在于所述组合物中：所述季胺抗菌剂组分；所述多元羧酸螯合剂，如果存在的话；所述α-羟基酸缓冲剂，如果存在的话；以及所述(C8-C12)1,2-链烷二醇。
2.一种抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物包含：
浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分和/或奥替尼啶；
浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；
(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及
任选地，水；
其中所述水以0重量％至约75重量％存在于所述组合物中；
其中，当所述组合物包含≥10重量％水时，所述组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH；
其中当所述组合物包含<50重量％水时，通过用去离子水以1:1(w/w)稀释所述组合物并充分混合而制备的稀释的组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH。
3.一种抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物包含：
浓度为至少约0.04重量％的季胺抗菌剂组分和/或奥替尼啶；
浓度为至少约0.05M的多元羧酸螯合剂或浓度为至少约0.05M的α-羟基酸缓冲剂；
(C8-C12)1,2-链烷二醇；以及
水；
其中所述组合物在23℃下具有大于或等于3.5且小于5.5的pH；
其中所述水以比所述组合物中的任何其它组分更大的重量百分比存在于所述组合物中。
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述季胺和奥替尼啶抗菌剂组分选自：奥替尼啶盐、苯乙铵盐、C12-C18烷基吡啶
Figure FDA0003130736630000021
盐、C12-C18烷基三甲基铵盐、二-(C8-C16)烷基二甲基铵盐、聚季胺盐化合物、烷基二甲基苄基铵盐、苯扎卤铵、苯乙铵卤化物、奥替尼啶二氢卤化物以及上述季胺抗菌剂组分中的任何两种或更多种的组合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述多元羧酸螯合剂选自：柠檬酸或其盐、琥珀酸或其盐、苹果酸或其盐、酒石酸或其盐、己二酸或其盐、乙二胺-N,N,N’,N’-四乙酸或其盐，以及乙二醇-双(b-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸或其盐、乙二胺-N,N'-双(2-羟基苯乙酸)、多磷酸盐、多膦酸盐以及它们的组合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述α-羟基酸选自：柠檬酸或其盐、扁桃酸或其盐、苹果酸或其盐、酒石酸或其盐、葡萄糖酸或其盐、葡糖酸内酯、乙醇酸或其盐和乳酸或其盐以及它们的组合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，所述抗菌剂组合物还包含β-羟基酸。
8.根据权利要求7所述的抗菌剂组合物，其中所述β-羟基酸选自β-羟基丙酸、水杨酸、β-羟基丁酸、托品酸和曲索卡酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述季铵抗菌剂组分具有约0.01重量％至约1.0重量％的浓度。
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中如果存在所述多元羧酸螯合剂，则所述多元羧酸螯合剂具有约0.5重量％至约25重量％的浓度。
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中如果存在所述α-羟基酸缓冲剂，则所述α-羟基酸缓冲剂具有至多约10重量％的浓度。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述(C8-C12)1,2-链烷二醇以约0.05重量％至约3重量％的浓度存在。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述(C8-C12)1,2-链烷二醇包括1,2-辛二醇。
14.一种治疗伤口的方法，所述方法包括将根据前述权利要求中任一项所述的组合物施用到伤口部位。
15.根据前述权利要求中任一项所述的抗菌剂组合物，其中所述组合物在23℃下具有大于或等于3.8且小于5.0的pH。
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