JP2017526674A - 新規ulk1阻害剤およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づき、2014年8月25日に出願された米国仮特許出願第62/041,559号および2015年6月24日に出願された同第62/184,212号の優先権を主張するものであり、これらの出願のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所により付与された補助金R01 CA172,229およびR01 CA188,694ならびに国防総省により付与されたW81XWH−13−1−0043のもとで政府支援によりなされた。政府は、本発明についてある一定の権利を有する。
または薬学的に許容されるその塩である。
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(a)式I:
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩と;
(b)mTOR阻害剤と;
(c)少なくとも1つの薬学的に許容される添加物と
を含む、医薬組成物を提供する。
特に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、概して、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。下記の参考文献は、本発明において使用される用語の多くの一般的定義を当業者に提供するものである:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版、1994);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編、1988);The Glossary of Genetics、第5版、R.Riegerら(編)、Springer Verlag(1991);およびHaleおよびMarham、The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。全体的に、本明細書において使用される命名、ならびに薬、有機化学およびポリマー化学における実験手順は、当技術分野において周知であり、一般的に用いられるものである。
一態様では、本明細書において開示されているのは、ULK1阻害剤として機能する化合物である。
R10は、ハロゲン;−OR11(ここで、R11は、H、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである);−NR1R2(ここで、R1およびR2は、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成する)からなる群から選択されるか;またはR4およびR10は、一緒になって、環式構造を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、または任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているカルボキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、一緒になって、環式構造を形成し;
R6は、Hまたはハロアルキルである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩も、本明細書において開示されている。
R1およびR2は、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、および任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され;
R6は、Hである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩
も、本明細書において開示されている。
EANWLAASIYLDGKKK(配列番号2)
YANWLAASIYLDKKKK(配列番号3)
YANWMAASIYLDGKKK(配列番号4)
YANWRAASIYLDGKKK(配列番号5)
YANWLAASDYLDGKKK(配列番号6)
YANWLAASIDLDGKKK(配列番号7)。
本明細書において開示されている化合物は、異常なまたは正常でないオートファジーによって媒介される疾患を治療するまたは阻害する際に有用となり得る。そのような疾患において、本明細書において開示されている化合物は、過度のまたは望ましくないオートファジー、すなわち、疾患を誘発すること、悪化させること、または維持することを、阻害することができる。例証的な疾患は、遺伝子STK11、PTEN、TSC1、TSC2および/またはPIK3CAにおける突然変異から生じる、あるいは、mTOR基質バイオマーカーであるホスホ−S6Kまたはホスホ−4ebp1によって示される、疾患または状態を含む。例証的な疾患は、結節性硬化症(TSC)、がん、新生物、クローン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、および成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症(SENDA)を含むがこれらに限定されない。例証的ながんは、膠芽細胞腫、転移性固形腫瘍、乳がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎細胞癌、B細胞慢性リンパ性白血病、黒色腫、腺癌、結腸直腸、および腎臓がんを含むがこれらに限定されない。
本開示の別の態様は、対象への投与のために調製された、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物の1つまたは複数を含む、医薬組成物を含む。開示化合物の治療有効量は、投与ルート、対象の種および治療されている対象の物理的特徴によって決まることになる。考慮に入れることができる具体的な要因は、疾患の重症度および段階、体重、食習慣ならびに併用薬剤を含む。開示化合物の治療有効量を決定するためのこれらの要因の関係は、当業者によって理解されている。医薬組成物は、ULK1阻害剤およびmTOR阻害剤の両方を、単一投薬単位または形態で含んでよい。
マイクロ波照射下で実施した反応は、CEM10mL反応容器またはChem Glass厚壁圧力容器(100mL、38mm×190mm)の何れかを使用し、CEM Discoverマイクロ波反応器中で行った。反応の進行は、逆相HPLCおよび/または薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。液体クロマトグラフィー−質量分析は、水および0.1%ギ酸でドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用し、WatersまたはShimadzu HPLC機器の何れかを使用して行った。逆相精製は、水および0.1%ギ酸でドープしたアセトニトリルまたはメタノールを使用して行った。TLCは、シリカゲル60 F254コーティング済みプレート(0.25mm)を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(粒径32〜63μm)または酸化アルミニウム(活性化、塩基性、約150メッシュサイズ)を使用して行った。全ての生成物は、UVランプおよび/もしくはヨウ素および/もしくはCAMまたは塩基性KMnO4を検出目的で使用し、TLC分析(単一スポット、特に明記しない限り)により均一になるよう精製した。NMRスペクトルは、周囲温度にて400MHz分光器上で記録した。1Hおよび13C NMRの化学シフトは、内部標準として残留する溶媒を使用し、δとして報告する;CDCl3:7.26、77.16ppm;CD3OD:3.31、49.00ppm;DMSO−d6:2.50、39.52ppm、CD3CN:1.94(1H)、1.32(13C)ppm。略語を使用した:質量分析(MS)、炭素担持パラジウム(Pd−C)、アセトニトリル(MeCN)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル(Et2O)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、メタノール(MeOH)、テトラヒドロフラン(THF)。
5−ハロ−2,4−(ジアリールアミノ/オキソ/チオ)−ピリミジン誘導体の合成
5−ハロ−N2,N4−ジアリールピリミジン−2,4−ジアミン誘導体の合成(反応条件AおよびC、方法1を使用)
適切なアミン(10mmol、1当量)のDMF(30mL)中溶液に、2,4,5−トリクロロピリミジン(13mmol、1.3当量)およびK2CO3(13mmol、1.3当量)を加えた。反応混合物を75℃で5時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、水(300mL)中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し集め、続いて50%アセトニトリル水溶液で洗浄し、乾燥して、所望の2,5−ジハロ−N−アリールピリミジン−4−アミン誘導体を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した(方法1a)。2,5−ジクロロ−N−アリールピリミジン−4−アミン(1mmol、1当量)および適切なアニリン(2mmol、2当量)の混合物をnBuOH(10mL)に溶解し、110℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で減少させた。粗製の残留物は自動分取HPLCを使用して精製して、所望の5−ハロ−N2,N4−ジアリールピリミジン−2,4−ジアミン誘導体を得た(方法1b)。
2,5−ジクロロ−N−アリールピリミジン−4−アミン誘導体の合成(反応条件BおよびC、方法2を使用)
適切なアミン(1mmol、1当量)のnBuOH(10mL)中溶液に、2,4,5−トリクロロピリミジン(1mmol、1当量)およびDIPEA(1mmol、1当量)を加えた。得られた混合物を110℃で4〜5時間撹拌した(方法2a)。反応混合物を室温に冷却し、同じ反応混合物に適切なアニリン(1mmol、1当量)およびDIPEA(1mmol、1当量)を加え、110℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で減少させた。粗製の残留物を自動分取HPLCを使用して精製して、所望の5−ハロ−N2,N4−ジアリールピリミジン−2,4−ジアミン誘導体を得た(方法2b)。
2,5−ジクロロ−N−アリールピリミジン−4−アミン誘導体の合成(反応条件AまたはB、方法3を使用して得られた中間体から、反応条件Dを使用)
2,5−ジハロ−N−アリールピリミジン−4−アミン誘導体(1mmol、1当量)のEtOH(10mL)中溶液に、適切なアミン(1mmol、1当量)および数滴のHClを加えた。反応混合物を60℃で4〜5時間撹拌した(方法3a)。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、1N NaOH溶液で中和し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗製の残留物を自動分取HPLCを使用して精製して、所望の5−ハロ−N2,N4−ジアリールピリミジン−2,4−ジアミン誘導体を得た(方法3b)。
2−(5−トリフルオロメチル−2−(アリールアミノ/オキソ/チオ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド誘導体の合成
N2,N4−ジアリール−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン誘導体の合成(反応条件EおよびF、方法4を使用)
5−トリフルオロメチル−2,4−ジクロロピリミジン(4.6mmol、1当量)のDCE:tBuOH(1:1、40mL)中溶液に、ZnCl2(5.5mmol、1.2当量)を0℃で加えた。1時間後、DCE:tBuOH(4mL)中の適切なアニリン(1当量)およびトリエチルアミン(4.6mmol、1.2当量)を反応混合物に加えた。1.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOHで摩砕し、濾過し、乾燥して、所望の5−トリフルオロメチル−4−クロロ−N−アリールピリミジン−2−アミン誘導体を得た(方法4a)。5−トリフルオロメチル−4−クロロ−N−アリールピリミジン−2−アミン誘導体(1mmol、1当量)のnBuOH(10mL)中溶液に、適切なアニリン(1mmol、1当量)およびDIPEA(1mmol、1当量)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で減少させた。粗製の残留物を自動分取HPLCを使用して精製して、所望の5−トリフルオロメチル−N2,N4−ジアリールピリミジン−2,4−ジアミン誘導体を得た(方法4b)。
2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
6−(4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製(方法4a)
4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
4−クロロ−N−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンの調製
2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−クロロ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−クロロ−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−ブロモ−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(2−(1H−インドール−5−イルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−クロロ−2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−クロロ−2−(2−オキソインドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
ブロモ−N4−(ピリジン−2−イル)−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−(2−(1H−インドール−5−イルアミノ)−5−ブロモピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
5−クロロ−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−クロロ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−クロロ−N2−(1H−インドール−5−イル)−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N2−(1H−インドール−5−イル)−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−(4−(3−(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
5−((4−((3−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オンの調製
5−クロロ−N2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N−メチル−2−(5−(トリフルオロメチル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミドの調製
N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−クロロ−N2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−(2−(5−メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
6−(4−(ベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
2−(5−クロロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−クロロ−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−(4−(フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
2−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
N2−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N4−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−(5−クロロ−2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
N2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−N4−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−(5−クロロ−2−(o−トリルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(3−(5−クロロ−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アセトニトリルの調製
5−クロロ−N2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−(4−メチルピリミジン−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((5−フルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
2−(5−クロロ−2−(6−メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
6−(4−(チアゾール−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−メチル−2−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミドを合成するための一般スキーム
N−メチル−2−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミドの調製
2−(3−(2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アセトニトリルの調製
6−(4−(ベンジルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−(4−(フェニルエチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを合成するための一般スキーム
6−(4−(フェニルエチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−フェネチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを合成するための一般スキーム
6−((4−フェネチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((5−メチル−4−((3−(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
(E)−6−(4−アリール−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを合成するための一般スキーム
(E)−6−(4−スチリル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
(E)−N−メチル−2−((アリール−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドを合成するための一般スキーム
(E)−N−メチル−2−((5−スチリル−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドの調製
6−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−メチル−2−(5−フェニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミドの調製
2−(5−クロロ−2−(2−クロロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
N−メチル−2−(2−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミドの調製
N−メチル−2−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
2−(5−クロロ−2−(3,5−ジモルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを合成するための一般スキーム
2−(5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
6−(4−(ベンジルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(((4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジン−2−イル)メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(2,3−ジメチルフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−メチル−2−((5−(フェニルエチニル)−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドを合成するための一般スキーム
N−メチル−2−((5−(フェニルエチニル)−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドの調製
N−メチル−2−((5−フェネチル−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドを合成するための一般スキーム
N−メチル−2−((5−フェネチル−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドの調製
2−(5−ブロモ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
N−メチル−2−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−フェニルピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドの調製
2−(2−(3,5−ジモルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,5−ジモルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
N−メチル−2−(5−(トリフルオロメチル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンズアミドの調製
2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドの調製
3−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドの調製
2−メルカプト−N−メチルベンズアミドの調製
6−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミンの調製
三置換ピリミジンの調製に関する一般的合成スキーム:
N−メチル−2−((2−(フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)ベンズアミドの調製
2−((2−((5−ブロモ−2−メチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((3−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((4−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドおよび2−((4−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オールの調製。
2−((2−((3,4−ジメチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((2−クロロ−4−メチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((3,4−ジクロロフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドおよび2−((3,4−ジクロロフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オールの調製
2−((2−((2,5−ジメトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドおよび2−((2,5−ジメトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オールの調製
(実施例110)
N−メチル−2−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)ベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((5−ブロモ−2−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((2−((2,3−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
5−クロロ−N2,N4−ジフェニルピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−((2−((2,3−ジメトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドおよび2−((2,3−ジメトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オールの調製
N−メチル−2−((2−((2−(メチルチオ)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)ベンズアミドおよびN2,N4−ビス(2−(メチルチオ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−((2−((5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)チオ)−N−メチルベンズアミドの調製
6−((4−((2−モルホリノフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−((2−モルホリノフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび4−((2−モルホリノフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−オールの調製
6−((4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−((2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよびN2,N4−ビス(2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよび6,6’−((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン)の調製。
6−((4−((3−(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−メチル−3−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)ベンズアミドの調製
6−((4−((2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−((2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよびN2,N4−ビス(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製。
6−((4−((3,4−ジメチルフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(ナフタレン−1−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよびN2,N4−ジ(ナフタレン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−((5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−((5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−メチル−3−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドの調製
6−((4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製。
6−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−(4−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
N2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−N4−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6,6’−((5−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン)の調製
6,6’−((5−メトキシピリミジン−2,4−ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン)の調製
N2−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N4−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN4−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−N2−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
3−((4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ナフタレン−2−オールおよび3−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ナフタレン−2−オールの調製
3−((4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンズアミドおよび3−((2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミドの調製
N2−(4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN4−(4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−N2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製。
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((5−ブロモ−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((5−クロロ−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび5−クロロ−N2,N4−ビス(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(3,4−ジメチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(3,4−ジメチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製。
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(2,3−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(2,3−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(3−フェノキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(3−フェノキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−(シクロブチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−(シクロブチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−シクロプロピル−N4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N2−(1H−インドール−5−イル)−N4−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N2−(1H−インドール−5−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((5−ブロモ−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((5−ブロモ−4−((6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−(フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−シクロプロピル−N4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((5−ブロモ−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(シクロペンチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−(シクロペンチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−シクロブチル−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−シクロブチル−N4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
以下に記載した三置換ピリミジンの調製に関する一般合成スキーム:
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンおよびN−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンおよび4−(アゼチジン−1−イル)−N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製。
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、N2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2,N4−ジシクロブチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N2,N4−ジシクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−((5−ブロモ−2−((5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドおよびN−(5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドの調製
5−ブロモ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メトキシピリミジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−4−ブトキシ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−N4−シクロプロピル−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−シクロブトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−(4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミンおよびN−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミンの調製
N4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−(2−メトキシエチル)−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−(2−メトキシエチル)−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−フェニル−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−メチル−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2−メチル−N4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−(2−メチルアジリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((4−((2−クロロプロピル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンならびに6−((4−((1−クロロプロパン−2−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(メチル(フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−(メチル(フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
5−ブロモ−N4−シクロプロピル−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−N4−シクロプロピル−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−オールの調製
N4−シクロプロピル−N2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−アミノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オンの調製
6−((5−ブロモ−2−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オンの調製
6−((4−(オキセタン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−(オキセタン−3−イル)−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(アゼチジン−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((4−(3−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)アゼチジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(2−エチルヒドラジニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(2−エチルヒドラジニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
2−((2−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−メチルベンズアミドの調製
6−((4−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(ピリミジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(ピラジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(1H−インドール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N2−(2−アミノピリジン−3−イル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N2−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよび6−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−2−オールの調製
6−((4−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N2−(4−アミノピリジン−3−イル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((4−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(イソオキサゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN−シクロプロピル−2−(3−イミノイソオキサゾール−2(3H)−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンの調製
6−((4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
メチル(2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)グリシネートの調製
6−((4−(エトキシアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、6−((4−(ジメチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((4−((2−(ジメチルアミノ)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(ピリダジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN4−シクロプロピル−N2−(4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−N2−(ピリダジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−(2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製
N4−シクロプロピル−N2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−(シクロプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−(2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミドの調製
メチル(2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−L−プロリネートの調製
N−シクロプロピル−2−(2−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(6−メトキシピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(5−メトキシピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((4−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
5−((4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オンの調製
5,5’−((5−ブロモピリミジン−2,4−ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン)の調製
2−((5−クロロ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドおよびN−(5−クロロ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドの調製
6−((4−(1H−ピロール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
5−((5−ブロモ−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オンの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
2−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
N−メチル−2−((2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ベンズアミドの調製
5−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オンの調製
3−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製。
3−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
6−((4−((3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N,N−ジメチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N,N−ジメチルベンズアミドの調製
4−(2−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェノールの調製
(R)−6−((4−(3−メチルモルホリノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メトキシベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ベンズアミドの調製
N4−シクロプロピル−N2−(ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−メチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−3−メトキシ−N−メチルベンズアミドの調製
N−(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アセトアミドの調製
N−(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アセトアミドおよび4−(2−アミノフェノキシ)−5−ブロモ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
2−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェノールの調製
2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−6−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−6−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミドの調製
N4−シクロプロピル−N2−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
1−(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
1−(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
ベンジル(2−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)エチル)カルバメートの調製
N4−シクロプロピル−N2−(ナフタレン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−(シクロプロピルアミノ)キナゾリン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(キノリン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−2−クロロ−4−フェノキシピリミジンの調製
5−ブロモ−4−フェノキシ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製。
3−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
3−((5−ブロモ−2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N−シクロプロピルベンズアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−シクロプロピルベンズアミドの調製
6−((4−((5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製。
5−ブロモ−4−クロロ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−2−クロロ−4−(2−(メトキシメチル)フェノキシ)ピリミジンの調製
5−ブロモ−4−(2−(メトキシメチル)フェノキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(キノリン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノンの調製
(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(キノリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
N−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
N−(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
N−(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
1−(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミンの調製
5−ブロモ−4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
5−ブロモ−4−エトキシ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
2−クロロ−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸の調製
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボン酸の調製
4−(シクロプロピルアミノ)−2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルおよび2−(シクロプロピルアミノ)−4−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの調製。
N2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製。
2−(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メチルオキサゾールの調製
5−ブロモ−4−(2−(4−メチルオキサゾール−2−イル)フェノキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
6−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−ニトロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよびN2,N4−ジシクロプロピル−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−2−クロロ−N−フェニルピリミジン−4−アミンの調製
5−ブロモ−N4−フェニル−N2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
メチル(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)カルバメートの調製
メチル(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)カルバメートの調製
N2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
5−ブロモ−2−クロロ−4−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジンの調製
5−ブロモ−4−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
6−((4−フェノキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−((2−フェノキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
6−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの調製
(2−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)メタノールの調製
(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)メタノールの調製
N2−(4−アミノフェニル)−N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンおよびN2,N2’−(1,4−フェニレン)ビス(N4−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン)の調製
N4−シクロプロピル−N2−(キノキサリン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
6−((4−(シクロプロピルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N−(2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
tert−ブチル6−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの調製
N4−シクロプロピル−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン・HClの調製
tert−ブチル(3−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)カルバメートの調製
N−(シクロプロパンカルボニル)−N−(4−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
N−(4−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
6−((4−((3−アミノプロピル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン・HClの調製
5−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)イソインドリン−1,3−ジオンの調製
3−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルプロパンアミドの調製
3−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルプロパンアミドの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェノールの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−4−メトキシ−N−メチルベンズアミドおよび2−((5−ブロモ−4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)オキシ)−4−メトキシ−N−メチルベンズアミドの調製
N−(2−ヒドロキシフェニル)ピバルアミドの調製
N−(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)ピバルアミドの調製
N−(2−((2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−ブロモピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アセトアミドおよび4−(2−アミノフェノキシ)−N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−5−ブロモピリミジン−2−アミンの調製
2−((2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
N−(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
5−ブロモ−4−(キノリン−8−イルオキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンおよび5−ブロモ−2−(キノリン−8−イルオキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−4−アミンの調製
2−((5−ブロモ−2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−N−メチルベンズアミドの調製
2−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オールの調製
2−(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−メチルアセトアミドの調製
N−(2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ベンジル)アセトアミドの調製
4−((1H−インドール−7−イル)オキシ)−5−ブロモ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンおよび2−((1H−インドール−7−イル)オキシ)−5−ブロモ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−4−アミンの調製
5−ブロモ−4−((5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンおよび5−ブロモ−2−((5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−4−アミンの調製
4−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−5−ブロモ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンおよび2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−5−ブロモ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリミジン−4−アミンの調製
シクロプロピル(6−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタノンの調製
N−(3−((2−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
6−((4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロフタラジン−1,4−ジオンの調製
1−(8−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オンおよび1−(8−((5−ブロモ−4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エタン−1−オンの調製
2−((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェノールの調製
2−(ヒドロキシメチル)−N−メチルベンズアミドの調製
2−(((5−ブロモ−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)メチル)−N−メチルベンズアミドの調製
5−クロロ−N2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−N4−(2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
2−((3−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−イル)(エチル)アミノ)エタン−1−オールの調製
4−エチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンの調製
4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−アミンの調製
6−((5−ブロモ−4−((4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの調製
N4−シクロプロピル−N2−(4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミンの調製
(方法)
(プラスミド)
ヒトAtg13をコードするcDNA(KIAA0652/AB014,552)は、日本のかずさDNA研究所から入手した。ヒトFIP200、マウスULK1、およびマウスULK2構築物のcDNAは、Open Biosystemsから入手した(それぞれ、クローン3,908,134、6,834,534、および5,709,559)。ヒトAtg101、ヒトVPS34、ヒトアンブラ1およびヒトベクリン−1は、Invitrogenから入手した。マウスシンテニン−1のcDNAは、マウス胚線維芽細胞(MEF)から調製したcDNAライブラリーからクローニングし、マウスシンテニン−1の転写変異体1(NM_001,098,227.1)の配列と合致するように配列を検証した。
使用した細胞シグナル伝達抗体:総4EBP−1(9452番)、総ベクリン(3495番)、Parp(9542番)、総Atg13(6940番)、pAMPK Thr172(2535番)、総AMPKアルファ1(2532番)、pACC Ser79(3661番)、総ACC(4190番)、pAurora(2914番)、pRaptor Ser792(2083番)、総raptor(4978番)、ホスホULK1 ser555(5869番)、pS6(4858番)、Myc(2278番)、LC3B(3868番)、総VPS34(4263番)、pJak2(4406番)。ホスホVPS34 ser249抗体は、Cell Signaling TechnologyのGary Kasofと共同で開発した。
HEK293T、U87MG、PC3、A549およびSV40不死化野生型マウス胚線維芽細胞(MEF)細胞を、10%ウシ胎仔血清(Hyclone、Thermo Scientific)およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM(Mediatech、Manassas、VA)中、37℃、10%CO2中で培養した。FAK MEはDavid Schlaepfer(UCSD)から、ULK1 KOおよびULK1/2 DKO MEFはCraig Thompson(MSKCC)から、VPS34flox/floxMEFはWei−Xing Zong(SUNYSB)から、Atg5 MEFはJay Debnath(UCSF)から、寄贈されたものである。
レンチウイルスshRNA形質導入およびレトロウイルス遺伝子発現は、前述した通りに実施した。簡潔に述べると、pQCXIN Flag ULK1構築物を、アンホパッケージングプラスミドとともに、増殖している293T中にトランスフェクトした。ウイルス含有上清をトランスフェクション48時間後に収集し、濾過して細胞を排除し、標的ULK1−/−MEFまたはA549を、ポリブレンの存在下で感染させた。24時間後、細胞をネオマイシンで選択した。shRNAをコードするpLKO shRNAベクターを、レンチウイルスパッケージングプラスミドvsvg、GAG/pol、およびREVとともに、Lipofectamine 2000を使用してHEK293T細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクション48時間後にウイルスを収集し、Myc ULK1を既に安定的に発現しているMEF(mULK2に対するshRNA 93番)およびU2OS(それぞれhULK1およびhULK2に対するshRNA 8番および91番)に、ポリブレンの存在下、4時間にわたって、収集したウイルスを感染させて、マウスであるMyc ULK1ではなく、内因性ヒトタンパク質をノックダウンした。
ULK1キナーゼ活性を測定するためのガンマ−32Pアッセイは、前述した通りに実施した。簡潔に述べると、Flag ULK1をHEK293T細胞中にトランスフェクトし、20時間後、示されている通りに処理した。免疫沈降物をIP緩衝剤で3回洗浄し、キナーゼ緩衝剤(25mM MOPS、pH7.5、1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、15mM MgCl2)中で洗浄した。熱および冷ATPを、100μMの最終濃度で添加した。基質として、大腸菌(E. coli)から精製されたGSTまたは組換えタンパク質GST−Atg101を、各反応につき1μgで使用した。反応物を沸騰させ、SDS pageゲル上で泳動させた。ゲルを乾燥させ、PhosphoImagerソフトウェアを使用して撮像した。ULK1を評価するための冷アッセイでは、Flag ULK1を一時的に過剰発現させ、HEK293T細胞から免疫沈降させた。次いで、反応物をSDS pageゲル上で泳動させ、PVDF膜に移し、総レベルについてブロットした。
Vps34flox/floxMEFを、Flag−VPS34およびp40FXまたはGFP−DFCP1のいずれかで再構成させた。Creリコンビナーゼを発現しているアデノウイルス(100のMOI)の感染48時間後、細胞を、ガラスカバースリップ上、6ウェル組織培養プレート中ウェル当たり3×105細胞の密度で平板培養した。18時間後、細胞をPBS中4%PFA中で10分間にわたって固定し、PBS中0.2%Triton中で10分間にわたって透過化した。下記の一次抗体を使用した:マウス抗MycエピトープおよびLC3B XP抗体(それぞれ2276および3868、Cell Signaling Technologies)。二次抗体は、抗ウサギAlexa488および抗マウスAlexa594(Molecular Probes、1:1000)であった。次いで、細胞を固定し、DAPIで対比染色した。カバースリップをFluoromountG(SouthernBiothech)に載置した。Openlabソフトウェアと連結されたZeiss Axioplan2落射蛍光顕微鏡で画像を獲得した。mitotrackerの共焦点像を、Zeiss LSM 710レーザー走査型共焦点顕微鏡で撮影した。100倍対物レンズおよび示されている代表的な画像を使用して、条件当たり10ランダムフィールドを獲得した。ガラスカバースリップをFluoromountGとともにプレート上に直接載置し、Zeiss Axioplan2落射蛍光顕微鏡で画像を撮影した。
ペプチド混合物(50mM)を、マルチウェルプレート中、50mM HEPES、pH7.4、25mM MgCl2、0.25mM DTT、12.5mM b−グリセロリン酸塩、5mM EGTA、2mM EDTA、0.1%Tween20、および50mM ATP(0.03mCi/ml)中の示されているキナーゼの存在下、30℃で2時間にわたってインキュベートした。各反応物のアリコートを、ストレプトアビジンでコーティングされた膜(Promega)に移し、これを、前述した通りに、クエンチし、洗浄し、乾燥させた。膜をホスホイメージャースクリーンに曝露して、放射性標識の組込みを定量化した。Microsoft Excelを使用して、ヒートマップを生成した。
293T細胞において過剰発現されているMyc ULK1を、抗Myc抗体(Cell Signaling)とともに腹腔内注射した、ビヒクル、A769,662、またはフェンホルミンのいずれかで処理し、SDS pageゲル上で泳動させ、クマシー染色した。ULK1に対応するゲル上のバンドを切り取り、ジチオスレイトールによる還元、ヨードアセトアミドによるアルキル化、およびトリプシンまたはキモトリプシンによるpH8.3で終夜のゲル内消化、続いて、逆相マイクロキャピラリー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)に供した。LC/MS/MSは、Easy−nLC nanoflow HPLC(Proxeon Biosciences)を、LTQ−Orbitrap XL質量分析計と連結された自己充填内径75μm×15cmのC18カラム(Thermo Scientific)とともに使用して、データ依存性獲得および陽イオンモードにて、300nL/分で実施した。AMPK予測リン酸化部位からのペプチドイオンは、定量的分析のためのMS/MSモードにおいても標的となった。イオントラップにおける衝突誘起解離を介して収集されたMS/MSスペクトルは、Sequest(Proteomics Browser Software、Thermo Scientific)を、Ser/Thr/Tyrリン酸化(+79.97)および試料処理アーチファクトMet酸化(+15.99)、AsnおよびGlnの脱アミド(+0.984)ならびにCysアルキル化(+57.02)のための差示的な修飾とともに使用して、連接した標的およびデコイ(逆)単一のエントリULK1および完全なSwiss−Protタンパク質データベースに対して探索した。リン酸化および非リン酸化ペプチド配列は、下記のSequestスコアリング閾値を最初に渡した場合に同定した:標的データベースに対して、1+イオン、Xcorr≧2.0Sf≧0.4、P≧5;2+イオン、Xcorr≧2.0、Sf≧0.4、P≧5;標的タンパク質データベースに対して、3+イオン、Xcorr≧2.60、Sf≧0.4、P≧5。通過するMS/MSスペクトルを手動で検査して、すべてのb−およびy−断片イオンが、割り当てられた配列および修飾部位とアラインしていることを確かめた。リン酸化の正確な部位の決定は、FuzzyIonsおよびGraphModを使用して補助し、リン酸化部位マップは、ProteinReportソフトウェア(Proteomics Browser Software一式、Thermo Scientific)を使用して作成した。ペプチドヒット(リン酸化および非リン酸化)の偽発見率(FDR)は、逆データベースヒットに基づき、1.5%未満であると推測された。
A549細胞(ATCC CCL185番)およびMEFを、2.5×105細胞/mL(すなわち、6cmの培養皿当たり750,000個の細胞)の濃度で播種し、終夜増殖させ(18時間)、図の説明文において示されている通りに処理した。別段の指示がない限り、「飢餓」はEBSSであり、「対照」は示された時点に完全血清を加えたDMEMである。ウエスタンブロットのための試料を、1×氷冷PBSで1回洗浄し、沸騰しているSDS溶解緩衝剤(10mM Tris pH7.5、100mM NaCl、1%SDS)中で溶解させた。粉砕後、BCA方法(Pierce)を使用して溶解物をタンパク質レベルに対して平衡化し、タンパク質の大きさに応じて、8から15%SDS−PAGEゲルで分割した。PVDF膜を、製造業者の指示に従って、示されている抗体で終夜プローブした。
キナーゼ阻害剤特異性プロファイリングアッセイは、最初に、1μMの化合物14を使用する456キナーゼのパネル(www dot discoverx dot com)に対するDiscoveRx KINOMEscan競合結合アッセイを使用して行った。次いで、化合物14と潜在的に相互作用するキナーゼ(10%未満DMSO対照まで阻害した)を、化合物14の用量曲線を用いる伝統的なin vitroキナーゼアッセイにおいて試験して、酵素活性をモニターし、Reaction Biologyを使用してIC50曲線を決定した。
(ULK1キナーゼコンセンサスリン酸化部位の決定)
その機能に重要となり得るULK1の新規基質を同定するために、本発明者らは、AMPKについて以前に行った通り、配置された縮退ペプチドライブラリーを使用して最適なULK1リン酸化部位コンセンサスモチーフを同定した。これらの実験のための活性ULK1を生成するために、エピトープタグ付きULK1を、HEK293T細胞および親和性樹脂から溶離したペプチド中、そのサブユニットFIP200およびAtg13と共発現させた。過去の研究は、適正なULK1活性にはFIP200およびAtg13の会合が必要とされることを実証した。本発明者らの免疫沈降したULK1/FIP200/Atg13複合体のin vitroキナーゼ活性を検査するために、本発明者らは、進化を越えて保存されたULK1基質であることからin vitroキナーゼ基質としてAtg13を、および哺乳動物細胞において報告されている最古のULK1基質の1つを利用した。精製されたULK1複合体は、用量応答方式でAtg13に対して強固なキナーゼ活性を呈した。精製されたULK1複合体のこの供給源を、配置された縮退ペプチドライブラリー上でのin vitroキナーゼアッセイに供して、その基質に対するULK1の配列優先性を反映している特異的なペプチドライブラリーへの32γ−ATPの選択的移動を明らかにした。
ULK1の位置特異的選択性のマトリックス(図4B)を使用して、ULK1基質コンセンサスと密接に合致している部位についてヒトプロテオームをバイオインフォマティクス的に探索した。本発明者らは、オートファジーにおいてよく確立された高度に保存された役割を有するこれらの候補基質に最初に焦点を合わせることを選択した。ULK1リン酸化部位をin vivoで定義するために、本発明者らは、野生型ULK1が過剰発現された場合に構成的に活性であるという事実を活用し、故に、本発明者らは、HEK293T細胞において野生型またはキナーゼデッドULK1と共発現させた場合のエピトープタグ付き候補標的について、グローバルなリン酸化事象を比較した。これらの条件下で候補タンパク質におけるすべてのホスホ−ペプチドを決定するための質量分析を使用することにより、複数のULK1コンセンサス部位を有する数個の候補タンパク質が、キナーゼデッドではなく野生型ULK1の存在下で高度にリン酸化されたペプチドを含有していることを明らかにした。コンセンサス候補ULK1リン酸化部位を有するコアオートファジータンパク質に焦点を合わせると、下流ATG構成要素のいずれもこのコンセンサスを含有していなかった(例えば、ATG5、ATG7、ATG3、ATG12)が、上流構成要素の多く(FIP200、ATG13、ATG14、ベクリン)がそのような配列を有していたことは、注目すべきことであった。本発明者らは、FIP200、ATG13およびATG101を含むULK1キナーゼ複合体自体の構成要素に最初に焦点を合わせた。
ULK1がオートファジーをどのようにして調節するかをさらに検査するために、本発明者らは、ULK1の小分子ATP競合性キナーゼ阻害剤を同定することを求めた。in vitroでのULK1キナーゼ活性の阻害剤用の化学化合物のライブラリーをスクリーニングして、本発明者らは、化合物14を生成するための医薬品化学の努力を介してさらに精巧になるリード化合物を同定した。化合物14の用量応答分析は、ULK1については107nMおよびULK2キナーゼ活性については711nMのin vitro IC50を明らかにした(図7A)。細胞においてULK1を阻害する化合物14および関連誘導体の能力をさらに特徴付けるために、本発明者らは、エピトープタグ付きVps34をHEK293T細胞において野生型ULK1 cDNAと共発現させた場合に、Vps34 Ser249のリン酸化を阻害するこれらの化合物の能力を試験した。40の化合物をスクリーニングして、本発明者らは、約5μMで使用した場合に過剰発現されたVps34上のP−Vps34を阻害する化合物14を見出した(図7B)。本発明者らは、次に、2つの構造的に異なったULK1阻害剤に対する、それぞれを有するcDNAをHEK293T細胞に導入した場合の、Vps34セリン249対ベクリンセリン15のリン酸化の感受性を検査した。本発明者らは、HEK293Tにおいて、化合物14がベクリンSer15およびVps34 Ser249を匹敵する程度まで阻害したこと(図7C)、また、野生型ULK1と共発現させた場合に過剰発現されたシンテニン−1およびAtg13が受けるバンドシフトを崩壊させること(図11A)を見出した。
本発明者らは、次に、456の精製したヒトキナーゼのDiscoveRx KINOMEscanパネルおよびその後の競合結合アッセイを使用して、化合物14の特異性を検査した。図7Dに見られる通り、化合物14は、非常に選択的であり、10μMで試験した場合、95%超の8つのキナーゼおよび90%超の19のキナーゼのみを阻害した。対照の35%未満を阻害したキノームの%によって測定した場合、化合物14のS(35)選択指数=0.123であり、ここで、S(35)=(35未満の%対照を有する非変異キナーゼの数)/(試験された非変異キナーゼの数)であり(図11B)、これは、Gleevec(登録商標)およびラパチニブを含む臨床腫瘍学における広範な使用でのいくつかのキナーゼ阻害剤に匹敵し、エルロチニブ、ソラフェニブ、およびダサチニブを含む、臨床腫瘍学の使用におけるいくつかの他のキナーゼ阻害剤よりも選択的である。顕著には、このATP結合ポケット競合アッセイによって、化合物14は、FAK、Src、Abl、およびJak3を、Ulk1と同様のIC50で阻害し(図7D)、これは、ULK1以外として顕著であり、該化合物がヒットする他のキナーゼはすべて、チロシン残基に対して作用する。
オートファジーおよび細胞生存をブロックする化合物14の能力を試験するために、最初の研究を、mTOR阻害に対して高度に感受性である、A549肺がん細胞において実施した。本発明者らは、触媒ATP競合性mTORキナーゼ阻害剤AZD8055が、Cyto−IDオートファジー色素の蓄積によって可視化されている通りの強固なオートファジーを誘発し、この効果は5μMの6965による処理によって強く抑制されたことを観察した(図9E)。次に、本発明者らは、ULK1対化合物14によって阻害された他のキナーゼについて要件を遺伝的に評価して、薬理学的なmTOR阻害後にオートファジーを誘発した。GFP−LC3斑点を定量化するための強固なハイスループット顕微鏡法は、GFP−LC3構築物を安定的に発現しているPC3前立腺がん細胞株を使用して確立された。このアッセイを使用して、本発明者らは、化合物14との最良の結合としてDiscovRxスクリーニングにおいて同定された最上位20のキナーゼの集中RNAi分析を実施した。対照siRNAをトランスフェクトした細胞のウェルに対する定量的測定は、mTOR触媒阻害剤INK128またはAZD8055のいずれかによる処理後のGFP−LC3斑点形成における、一致する2倍の誘導を明らかにした(図9Dおよび図9F)。18の試験されたキナーゼのうち、際立って、唯一のキナーゼsiRNA、ULK1が、mTOR阻害剤によって誘発されたLC3斑点をほぼ完全に消失させた(図9D)。mTOR阻害によって誘発されたオートファジー応答をほぼ完全に取り除くULK1 siRNAの能力は、少なくともこの細胞株において、ULK1が、mTOR抑制に応答してオートファジーを刺激するために必須であることを示唆している。
オートファジーの最もよく確立された機能の1つは、栄養枯渇の条件下で細胞生存を促進することである。例えば、MEFにおけるATG5の遺伝的除去は通常の培地条件では細胞の細胞生存に効果を有さないが、そのような細胞が飢餓培地に入れられると、対照細胞と比較して大幅に加速された速度でアポトーシスを受ける。同様に、本発明者らは、ULK1およびULK2に対するRNAiが、栄養枯渇条件下での細胞生存能力の損失において、ATG5に対するRNAiを表現型模写することを以前に実証した。本発明者らの小分子ULK1阻害剤が栄養枯渇条件下で細胞生存を同様に制御するか否かを検査するために、本発明者らは、通常の培地、アミノ酸枯渇培地、またはグルコース枯渇培地という状況において、MEFを化合物14で処理した。アミノ酸枯渇後24時間で、ビヒクル処理したMEFの20%が、伝統的なアポトーシスマーカーであるAnnexinVに対して陽性であった(図8A)のに対し、化合物14で処理した細胞の50%がAnnexinV陽性であった。同様の効果がグルコース枯渇MEFにおいても見られ、ここで、化合物14は、細胞死も促進した。アミノ酸飢餓細胞のイムノブロット経時分析は、活性開裂カスパーゼ−3およびその標的PARPの開裂が、飢餓化合物14で共処理された細胞においてのみかなり観察されたことを明らかにし(図8B)、これは、免疫細胞化学によるアポトーシスマーカーと並行していた(図8C)。興味深いことに、イムノブロット分析は、化合物14処理が、ULK1およびAtg13タンパク質レベルの損失を誘発したが、栄養枯渇条件においてのみであり、栄養豊富条件ではしなかったことを明らかにした。おそらくULK1が活性化されているこの状況においてのみ、化合物14の直接結合がULK1代謝回転を刺激する(図8B)。
腫瘍細胞、特に、化学療法または標的治療薬からの代謝的ストレスに直面している腫瘍細胞の生存におけるオートファジーの役割には、大きな関心が寄せられてきた。本発明者らは、次に、化合物14が、オートファジーが積極的に関わっている条件下で選択的に、腫瘍細胞においてMEFと同様にアポトーシスを促進するか否かを検査した。U87MG膠芽細胞腫細胞およびネズミKras p53肺癌細胞において、化合物14は、栄養飢餓状態で選択的にアポトーシス(AnnexinV+細胞)を促進した(図9A)。mTOR活性がULK1活性の支配的調節因子であること、および本発明者らが以前にmTOR触媒阻害剤による細胞の処理がULK1活性を誘発するために十分であることに留意していたことを考慮して、本発明者らは、mTOR触媒阻害剤による治療の文脈において、ULK1阻害剤に付加する効果を検査した。mTORC1阻害に対して感受性であるようによく確立された細胞株、A549肺がん細胞を使用して、本発明者らは、一定の細胞増殖抑制成長の停止を誘発する1マイクロモル用量のmTOR触媒阻害剤AZD8055を保ちながら、漸増用量のULK1阻害剤で処理した。本発明者らは、AZD8055と組み合わせた5μMの化合物14が、5μMの化合物14単独の9%またはAZD8055単独で処理したそれらの細胞の6%と比較して、A549細胞の22%においてアポトーシスを引き起こしたことを観察した。Annexin−V+アポトーシスA549細胞の誘導は、化合物14の10または20μM投薬時にさらに一層劇的に高められた(図9C)。ULK1阻害剤と組み合わせた栄養枯渇のあるMEFにおいて観察された通り、イムノブロット分析は、細胞死のFACS分析と並行して、ULK1およびmTOR阻害剤の組合せのみが、A549細胞においてカスパーゼ活性化を引き起こすことを明らかにした(図9B)。総ULK1レベルおよびAtg13レベルの分解は、オートファジー活性化刺激(AZD8055)およびULK1阻害剤の存在下でのみ、先の通りに観察された。
Claims (37)
- それを必要とする対象における疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、
治療有効量の、式A:
R10は、ハロゲン;−OR11(ここで、R11は、H、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される);−NR1R2(ここで、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成する)からなる群から選択されるか;
またはR4およびR10は、一緒になって、環式構造を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、もしくは任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているカルボキシル、シアノ、およびニトロからなる群から選択されるか、
またはR5およびR6は、一緒になって、環式構造を形成し;
R6は、Hまたはハロアルキルである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩と、
治療有効量のmTOR阻害剤
とを共投与するステップを含む、方法。 - それを必要とする対象における疾患または状態を治療するための方法であって、対象に、
治療有効量の、
2−(置換)アミノ−4−(置換)アミノ−5−ハロ−ピリミジン、
2−(置換)アミノ−4−(置換)アミノ−5−(ハロ)アルキル−ピリミジン、
2−(置換)アミノ−4−(置換)オキソ−5−ハロ−ピリミジン、
2−(置換)アミノ−4−(置換)オキソ−5−(ハロ)アルキル−ピリミジン、
2−(置換)アミノ−4−(置換)チオ−5−ハロ−ピリミジン、および
2−(置換)アミノ−4−(置換)チオ−5−(ハロ)アルキル−ピリミジン
からなる群から選択される少なくとも1つのULK1阻害剤と、
治療有効量のmTOR阻害剤
とを共投与するステップを含む、方法。 - 疾患または状態が、免疫抑制、抗再狭窄、がん、コーデン症候群、ポイツ・ジェガーズ症候群、結節性硬化症(TSC)、LAM(リンパ脈管筋腫症)、および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1または2に記載の方法。
- 疾患または状態が、腎細胞癌、膵臓癌、結節性硬化症(TSC)、リンパ腫、子宮内膜癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、星状細胞腫、多発性骨髄腫、および肝細胞癌からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項3に記載の方法。
- 疾患または状態が、結節性硬化症(TSC)である、請求項1に記載の方法。
- 疾患または状態が、mTOR依存性である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における抗がん剤耐性疾患を治療するための方法であって、抗がん剤耐性疾患を有する対象に、治療有効量の、式A:
R10は、ハロゲン;−OR11(ここで、R11は、H、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである);−NR1R2(ここで、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成する)からなる群から選択されるか;
またはR4およびR10は、一緒になって、環式構造を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、もしくは任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているカルボキシル、シアノ、およびニトロからなる群から選択されるか、
またはR5およびR6は、一緒になって、環式構造を形成し;
R6は、Hまたはハロアルキルである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。 - 抗がん剤耐性疾患が、mTOR阻害剤耐性がんを含む、請求項7に記載の方法。
- mTOR阻害剤耐性がんが、膠芽細胞腫、転移性固形腫瘍、乳がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、腎細胞癌、B細胞慢性リンパ性白血病、黒色腫、腺癌、結腸直腸、および腎臓がんからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項8に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるオートファジー媒介性の疾患または状態を治療するための方法であって、対象に、治療有効量の、式A:
R10は、ハロゲン;−OR11(ここで、R11は、H、任意選択で置換されているアリールおよび任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される);−NR1R2(ここで、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成する)からなる群から選択されるか;
またはR4およびR10は、一緒になって、環式構造を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、または任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているカルボキシル、シアノ、およびニトロからなる群から選択されるか、
またはR5およびR6は、一緒になって、環式構造を形成し;
R6は、Hまたはハロアルキルである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、
オートファジー媒介性の疾患または状態は、遺伝子STK11、PTEN、TSC1、TSC2、および/もしくはPIK3CAにおける突然変異から生じる疾患もしくは状態、またはmTOR基質バイオマーカーであるホスホ−S6Kもしくはホスホ−4ebp1に関連する疾患もしくは状態を含む、方法。 - 疾患または状態が、結節性硬化症(TSC)、がん、新生物、クローン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、および成人期神経変性を伴う小児期非進行性脳症(SENDA)からなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項10に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるオートファジー媒介性状態を治療するための方法であって、対象に、治療有効量の、少なくとも1つのULK1阻害剤を投与するステップを含む、方法。
- 化合物が、式I:
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、および任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され;
R6は、Hである]
の構造を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物が、
(i)
R1は、Hであり;
R2は、
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシ、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、および任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され;
R6は、Hである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(ii)
R1は、Hであり;
R2は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、および任意選択で置換されているアルコキシからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、および任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され;
R6は、Hである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩;
(iii)
R1は、Hであり;
R2は、任意選択で置換されているヘテロアリール縮合環であり;
R4は、−NR7R8であり、ここで、R7は、Hであり、R8は、任意選択で置換されているヘテロアリール縮合環であり;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、および任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され;
R6は、Hである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩
からなる群から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。 - それを必要とする対象におけるmTOR阻害剤治療の有効性を決定するための方法であって、
mTOR阻害剤が投与されているかまたは投与される予定の対象由来の生物学的試料におけるmTOR基質であるホスホ−S6Kおよびホスホ−4ebp1の少なくとも一方のレベルを検出する少なくとも1つのアッセイを実施するステップと;
mTOR基質であるホスホ−S6Kおよびホスホ−4ebp1の少なくとも一方のレベルを、正常組織において見られるそれぞれの対照レベルと比較するステップ
とを含む方法。 -
R1は、Hであり、
R2は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、および任意選択で置換されているアルコキシからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、および任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され;
R6は、Hである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R4が、−NR7R8であり、ここで、R7およびR8はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、シクロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているアシルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R7が、Hであり、R8が、N−アルキルベンズアミド、フェニル、アルコキシ置換フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、アルコキシアルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
- R4が、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシ、および−O−(N−アルキルベンズアミド)からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R2が、アルコキシ置換フェニルである、請求項18に記載の化合物。
- R2が、少なくとも1個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換されている二環式縮合環である、請求項18または19に記載の化合物。
- R5が、ハロアルキルおよびハロからなる群から選択される、請求項16から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、CF3、Br、およびClからなる群から選択される、請求項16から26のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項16から28のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つのmTOR阻害剤をさらに含む、請求項29に記載の医薬組成物。
- 式A:
R10は、ハロゲン;−OR11(ここで、R11は、H、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである);−NR1R2(ここで、R1およびR2はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成する)からなる群から選択されるか;またはR4およびR10は、一緒になって、環式構造を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシもしくは任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているカルボキシル、シアノ、およびニトロからなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、一緒になって、環式構造を形成し;
R6は、Hまたはハロアルキルである]
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩と;
mTOR阻害剤と;
少なくとも1つの薬学的に許容される添加物
とを含む、医薬組成物。 - 化合物が、式I:
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはNR1R2は、一緒になって、ヘテロ環を形成し;
R4は、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているヘテロアリールオキシ、任意選択で置換されているアルコキシ、N−ヘテロ環式、任意選択で置換されているチオール、および任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
R5は、H、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、および任意選択で置換されているアリールからなる群から選択され、
R6は、Hである]
の構造を有する、請求項31に記載の医薬組成物。 - YANWLAASIYLDGKKK(配列番号1)を含む、組換えペプチド。
- 検出可能な標識とさらにコンジュゲートしている、請求項33に記載の組換えペプチド。
- 検出可能な標識が、フルオロフォアまたは放射性同位体を含む、請求項34に記載の組換えペプチド。
- ULK1のキナーゼ活性を阻害する化合物を同定するスクリーニング方法であって、
候補化合物、ULK1、および請求項33から35のいずれか一項に記載の組換えペプチドを接触させるステップと;
候補化合物の存在下および非存在下で、組換えペプチドのリン酸化を検出するステップと;
候補化合物の非存在下と比較して候補化合物の存在下で組換えペプチドのリン酸化が減少している場合に、ULK1のキナーゼ活性を阻害する化合物を同定するステップ
とを含む、方法。
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