JP2017525718A - アミジン誘導体組成物及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
BDDCSは、APIの溶解度及び透過性に応じてそれらを4つに分類する。クラスIのAPIは、高い溶解度及び高い透過性を有し、クラスIIのAPIは、低い溶解度及び高い透過性を有し、クラスIIIのAPIは、高い溶解度及び低い透過性を有し、クラスIVのAPIは、低い溶解度及び低い透過性を有する。BDDCSにおけるより高いクラスのAPIは、有効な薬学的に許容される製品に製剤化する際により低いクラスのAPIよりも大きな課題に直面する。これらの4つのクラスのうち、クラスIVに分類されるAPIは、溶解度の問題も透過性の問題もいずれにも対処しなければならないため、有効量のAPIを送達することができる経口経路による投与用の製剤に製剤化するのが最も困難である(BDDCSが化学的安定性に本質的に対処しないことに留意されたい)。薬物開発におけるBDDCSの役割については、概して、L.Z.Benet J Pharm Sci.2013,102(1),34−42に記載されている。
i)5以下の水素結合供与体(窒素原子または酸素原子と1つ以上の水素原子)
ii)10以下の水素結合受容体(窒素または酸素原子)
iii)500ダルトン未満の分子質量
iv)5以下のオクタノール−水分配係数log P
Xが、CHまたはNであり、
Yが、CHまたはNであり、
Aが、C=OまたはCH2であり、
R1が、水素またはC1〜4アルコキシ基であり、
R2が、1つまたは2つのヒドロキシル基によって任意に置換されるC1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、結晶形態、もしくはプロドラッグを含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む液体薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含む。
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b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含む。
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b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含む。
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b.極性有機溶媒またはその混合物と、任意に1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されている。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む液体薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
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b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
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b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む液体薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
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b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む液体経口薬学的組成物を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む固体経口剤形を含み、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.極性有機溶媒またはその混合物と、1つ以上の共溶媒とを含む薬学的組成物が充填されており、これらの共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤、吸収促進剤、または前述のものの組み合わせとして機能する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、及びC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、及びC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、及びC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、及びC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール及び任意にC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール及び任意にC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール及び任意にC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール及び任意にC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
c.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
d.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
c.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
d.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
c.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
d.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
c.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
d.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
e.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
f.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.0〜40%のC3〜6ジオール、10〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール及び0.1%〜10%で存在するビタミンE及び5〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、0.1%〜10%で存在するビタミンE、及び5〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール及び0.1%〜10%で存在するビタミンE、及び5〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜99%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール及び0.1%〜10%で存在するビタミンE及び5〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、00.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、0.1%〜10%で存在するビタミンE、及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、0.1%〜10%で存在するビタミンE、及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、0.1%〜10%で存在するビタミンE、及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、0.1%〜10%で存在するビタミンE、及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%のC3〜6ジオール及び1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜10%で存在するビタミンE及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜10%で存在するビタミンE、及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜10%で存在するビタミンE、及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.50〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、00.1〜10%で存在するビタミンE及び1〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコールと、0.1〜10%で存在する0.1〜10%のビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールと、0.1〜10%で存在するビタミンE、及び0〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0〜10%で存在するC2〜6モノアルコール、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE、及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.C3〜6ジオール及び200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコールを含む30〜80%の極性プロトン性溶媒(このC3〜6ジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)と、0.1%〜10%で存在するビタミンE及び1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルのうちの少なくとも1つとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.1,2−プロパンジオール及び400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコールを含む65〜80%の極性プロトン性溶媒(この1,2−プロパンジオールは、極性プロトン性溶媒の割合の最大2分の1(例えば、最大で40%まで)で存在してもよい)、0〜7.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜10%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコール、0〜5%のC10〜18アルキル硫酸塩、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコール、0〜5%のC10〜18アルキル硫酸塩、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコール、0〜5%のC10〜18アルキル硫酸塩、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0〜10%のC2〜6モノアルコール、0〜5%のC10〜18アルキル硫酸塩、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
c.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
a.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の200〜1000の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のビタミンE、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルとを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の400〜600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の400〜600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の400〜600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.70〜75%の400〜600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、クエン酸、またはそれらの組み合わせ、及び24〜28%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−36(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む経口液体薬学的組成物等の経口薬学的組成物を含む。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
a.本明細書で定義される形態Aと、
b.72.7%の400または600の数平均分子量(Mn)を有するポリエチレングリコール、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000とを含む薬学的組成物を含有する。
i)ビタミンEは、0〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
ii)ビタミンEは、0.1%〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1%〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1%〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iii)ビタミンEは、0〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iv)ビタミンEは、0.1〜1%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、2.0〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、1.0〜4.0%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
v)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vi)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
i)ビタミンEは、0〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
ii)ビタミンEは、0.1%〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1%〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1%〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iii)ビタミンEは、0〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iv)ビタミンEは、0.1〜1%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、2.0〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、1.0〜4.0%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
v)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vi)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
i)ビタミンEは、0〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
ii)ビタミンEは、0.1%〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1%〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1%〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iii)ビタミンEは、0〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iv)ビタミンEは、0.1〜1%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、2.0〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、1.0〜4.0%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
v)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vi)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
i)ビタミンEは、0〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
ii)ビタミンEは、0.1%〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1%〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1%〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iii)ビタミンEは、0〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iv)ビタミンEは、0.1〜1%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、2.0〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、1.0〜4.0%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
v)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vi)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
i)ビタミンEは、0〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
ii)ビタミンEは、0.1%〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1%〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1%〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iii)ビタミンEは、0〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iv)ビタミンEは、0.1〜1%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、2.0〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、1.0〜4.0%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
v)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vi)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
i)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
ii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
iii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
本発明で使用される化合物は、式(I)のもの、
Xが、CHまたはNであり、
Yが、CHまたはNであり、
Aが、C=OまたはCH2であり、
R1が、水素またはC1〜4アルコキシ基であり、
R2が、1つまたは2つのヒドロキシル基によって任意に置換されるC1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基である、式(I)のもの、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、結晶形態、及びプロドラッグである。
本開示はまた、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩の特定の結晶形態である。3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩のかかる特定の結晶形態は、形態A及びCとして指定される。さらに、形態A及びCの薬学的組成物もまた提供される。
本発明で使用される式(I)の化合物は、体内で本発明の化合物へと変換される塩、水和物、エステル、及びプロドラッグの形態で存在し、任意に投与され得る。例えば、本発明の化合物を、当該技術分野において周知の手順に従って、様々な有機及び無機酸、ならびに塩基に由来するそれらの薬学的に許容される塩の形態へと変換し、その形態でそれらを使用することは、本発明の範囲内である。
ヒドロキシル基であって、かかる置換基の例としては、2−ヒドロキシエチルが挙げられる、ヒドロキシル基、
アルコキシ基であって、具体的には、C1〜4アルコキシであり、かかる置換基の例としては、メトキシメチルまたは2−エトキシエチルが挙げられる、アルコキシ基、
アシルオキシ基であって、アシル部分が、R−C(=O)−の群であり、式中、Rが、アルキル基(上で定義され、例証されたC1〜4またはC5〜30アルキル基等)またはベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない炭化水素基であり、かかる置換基の例としては、アセチルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、2−(ピバロイルオキシ)エチル、及び2−メチル−1−(ピバロイルオキシ)プロピルが挙げられる、アシルオキシ基、
炭酸塩基であって、炭酸塩基に付着するものが、式RO−C(=O)−O−の部分であり、
式中、Rが、C1〜6アルキルであり、かかる置換基の例としては、イソプロピルメチルカーボネートが挙げられ、エステル部分が、式
(CH3)2CH−O−C(=O)−O−CH2−を有する、炭酸塩基、
5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル基であって、かかる置換基の例としては、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルが挙げられる、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル基、
Gly(グリシン)、Ala(アラニン、CH3CH(NH2)CO−)、Arg(アルギニン)、Asn(アスパラギン)、Asp(アスパラギン酸)、Cys(システイン)、Glu(グルタミン酸)、His(ヒスチジン)、Ile(イソロイシン)、Leu(ロイシン、(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO−)、Lys(リジン)、Met(メチオニン)、Phe(フェニルアラニン)、Pro(プロリン)、Ser(セリン)、Thr(トレオニン)、Trp(トリプトファン)、Tyr(チロシン)、Val(バリン)が挙げられるが、これらに限定されないアミノ酸残基であって、アミノ酸残基が、そのアミン終端、そのカルボン酸終端、または側鎖により付着され得、かかる置換基の例としては、バリンメチル、2−(バリン)エチル、2−(バリン)プロピル、2−(フェニルアラニン)エチル、2−(イソロイシン)エチルが挙げられる、アミノ酸残基、
3〜8個の環原子を有する飽和複素環基であって、その少なくとも1個の環原子(好ましくは1個、2個、または3個、より好ましくは1個または2個)が、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、アジリジニル、アゼチジニル、そしてピペリジル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼピニル、アゾシニル,1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されず、かかる置換基の例としては、2−(モルホリノ)エチルが挙げられる、飽和複素環基、からなる群から選択される。
アンモニア;
ヒドロキシルアミン(−NH2OH)
アルキルアミン、具体的には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、sec−ブチルアミン、及びtert−ブチルアミン等のC1〜4アルキルアミン;
ジアルキルアミン、具体的には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、N−メチルエチルアミン、ジプロピルアミン、N−メチルプロピルアミン、N−メチルイソプロピルアミン、N−エチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ(sec−ブチル)アミン、及びジ(tert−ブチル)アミン等のジ(C1〜4アルキル)アミン;
ベンジルアミン及びベンズヒドリルアミン等のアリルアルキルアミン及びジアリルアルキルアミン;
アミノ酸置換アルキルエステルに関して上で定義され、例証されたもの等のアミノ酸残基;
3〜8個の環原子を有する飽和窒素含有複素環アミンであって、その少なくとも1つの環原子が、窒素原子であり、他のヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、そしてピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼピン、及びアゾシンが挙げられるが、これらに限定されない、飽和窒素含有複素環アミンとの反応によって形成されるもの、が挙げられる。
プロドラッグであって、アミジンが、ヒドロキシル基に結合される、プロドラッグ、
プロドラッグであって、アミジンが、アルキル基に結合される、上で定義され、例証されたもの等のプロドラッグ、
アミノ酸残基を有するプロドラッグであって、アミノ酸残基が、アミノ酸置換アルキルエステルに関して上で定義され、例証されたとおりであり、かかるプロドラッグの例としては、バリンアミドが挙げられる、プロドラッグ、ならびに
カルバミン酸、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、またはヘキシルカルバミン酸等のC1〜6アルキルカルバミン酸等のアルキルカルバミン酸、が挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、その最も広範な態様または好ましい態様、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグのいずれかで、本明細書で定義される有効量の式(I)の化合物を活性成分として含有する。具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、式(I)の化合物を活性成分として含有する。別の具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸を活性成分として含有する。別の具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩を活性成分として含有する。別の具体的な態様では、本発明の薬学的組成物は、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩の結晶形態Aを活性成分として含有する。これらの化合物は、本明細書において「活性成分」、「API」、または「活性医薬成分」として記載される。
上述の形態を含む本開示の組成物は、1つ以上の賦形剤を含む。賦形剤は、APIを可溶化し、APIの増加した透過性を提供し、かつ/またはAPIの増加した安定性を提供するのに役立ち得る。一態様では、賦形剤は、APIを可溶化し、APIの増加した透過性を提供し、かつ/またはAPIの増加した安定性を提供するのに役立ち得る。別の態様では、賦形剤は、APIを可溶化し、APIの増加した透過性を提供するのに役立ち得る。別の態様では、賦形剤は、APIを可溶化し、APIの増加した安定性を提供するのに役立ち得る。
具体的には、本発明に従う極性有機溶媒の使用が、結果として生じた液体組成物が、剤形中(特に、排他的に硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤ではないが)に含有することができるように、十分な濃度で、本発明で使用される活性医薬成分が溶解することを可能にし、その剤形を1日当たり1〜4回、もしくは1日当たり1〜3回、かつまれにさらに毎日1回または2回で投与すると、治療的血漿レベルを達成することができることを本発明者らは予想外に見出した。これは、経口剤形に製剤化することが非常に困難であり、結果として一般に、非経口的に投与されるBDDCSのクラスIVにおけるAPIの低溶解度及び透過性を考慮しても予想外であると考えられる。
一実施形態では、極性有機溶媒は、アルコールまたはその混合物を含む。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容されるアルコールまたはその混合物を含む。薬学的に許容されるアルコールは、通常1日量で、かつ通常の薬学的剤形で消費される場合、無毒であると考えられるものであり、食品医薬品局(Food & Drug Administration)によって一般に安全と認められる(GRAS)それらのアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。ある特定の実施形態では、アルコール、特にC2〜6モノアルコールはまた、共溶媒であると考えられ、例えば、賦形剤混合物が、賦形剤混合物(活性成分を除く)の全重量に基づく重量による割合として表されるある特定の実施形態では、そのようなものとして記載され得る。
一実施形態では、極性有機溶媒は、ジオール以外のC3〜6ポリオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、C3〜6ジオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容されるC3〜6ポリオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容されるC3〜6ジオールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。薬学的に許容されるC3〜6ポリオール及びジオールは、通常1日量で、かつ通常の薬学的剤形で消費される場合、無毒であると考えられるものであり、食品医薬品局によって一般に安全と認められる(GRAS)それらのアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。C3〜6ポリオール及びジオールはまた、それらが両方、その中で使用される化合物を可溶化することができ、それら自体が生理学的流体中で可溶性であり、故に、これらの化合物に関連する溶解度及び透過性問題の両方に対処する可能性がある点から、本発明において有利である。C3〜6ジオールの例としては、1,2−プロパンジオール(α−プロピレングリコール)、1,3−プロパンジオール(β−プロピレングリコール)、1,2−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、1,2−ペンタンジオール、1,5−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール、及び1,6−ヘキサンジオールが挙げられるが、これらに限定されない。C3〜6ポリオールの例としては、グリセロールが挙げられるが、これに限定されないC3〜6トリオールが挙げられる。前述のもののうちのいずれかの混合物はまた、使用され得る。一実施形態では、極性有機溶媒は、C3〜6ポリオール及びC3〜6ジオール、例えば、1,2−プロパンジオール、グリセロール、またはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
一実施形態では、極性有機溶媒は、(C2〜3)アルキレングリコールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一実施形態では、極性有機溶媒は、薬学的に許容される(C2〜3)アルキレングリコールまたはその混合物を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。薬学的に許容される(C2〜3)アルキレングリコールは、通常1日量で、かつ通常の薬学的剤形で消費される場合、無毒であると考えられるものであり、食品医薬品局によって一般に安全と認められる(GRAS)それらの(C2〜3)アルキレングリコールが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書において、「ポリ(C2〜3)アルキレングリコール」という用語は、概して、一般式を有する化合物を意味する。
H−(O−CH2−CHR)n−OH
式中、Rは、Hまたはメチルであり、nは、少なくとも2である。式中、Rは、Hであり、化合物は、ポリエチレングリコールである。式中、Rは、メチルであり、化合物は、ポリプロピレングリコールである。
H−(O−CH2−CH2)n−OH
式中、nは、少なくとも2である。典型的には、nは、2〜24、例えば4〜22、例えば8〜16、例えば8〜10、または12〜14にわたる。一実施形態では、ポリエチレングリコールは、線状である。別の実施形態では、ポリエチレングリコールは、分岐状である。
H−(O−CH2−CH(CH3))n−OH
式中、nは、少なくとも2である。典型的には、nは、2〜18にわたる。一実施形態では、ポリプロピレングリコールは、線状である。別の実施形態では、ポリプロピレングリコールは、分岐状である。
100%のポリエチレングリコール600、
20%の1,2−プロパンジオール及び80%のポリエチレングリコール600、
50%の1,2−プロパンジオール及び50%のポリエチレングリコール600、
最大50%の1,2−プロパンジオール及び50%以上のポリエチレングリコール600、
6%の1,2−プロパンジオール及び94%のポリエチレングリコール600、
26.5%の1,2−プロパンジオール、66.9%のポリエチレングリコール600、及び6.6%のエタノール、
25.8%の1,2−プロパンジオール、67.7%のポリエチレングリコール600、及び6.5%のエタノール、
20%の1,2−プロパンジオール、70%のポリエチレングリコール600、及び10%のエタノール、
20%の1,2−プロパンジオール、75%のポリエチレングリコール600、及び5%のエタノール、
10%の1,2−プロパンジオール、85%のポリエチレングリコール600、及び5%のエタノールが挙げられ、
これらの割合は、極性溶媒の混合物(すなわち、活性成分及びいずれの他の賦形剤も除く)の全重量の割合として表される。
本発明の製剤は、1つ以上の共溶媒をさらに含み得る。本明細書において使用される場合、共溶媒という用語は、上述の極性有機溶媒以外の製剤中に存在する任意の他の賦形剤を含む。特定の共溶媒は、吸収促進剤及び安定剤を含む。上で論じたように、アルコールは、ある特定の実施形態では、共溶媒であるとも考えられ得る。
ある特定の実施形態では、本発明の共溶媒は、他の有益な特性を有することに加えて、APIの吸収を増加させ得る。したがって、かかる共溶媒は、少なくとも部分的に、吸収促進剤として作用し得る。少なくとも部分的に、吸収促進剤として作用する共溶媒の使用が、本発明で使用される活性医薬成分を、剤形(特に、排他的に硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤等のカプセル剤ではないが)中に投与されるときに可能にし、その剤形を1日当たり1〜4回、1日当たり1〜3回、及びまれにさらに毎日1回または2回で投与すると、治療的血漿レベルを達成することができることを本発明者らは予想外に見出した。
一実施形態では、共溶媒は、少なくとも部分的に、安定剤として作用する。したがって、本発明の組成物はまた、少なくとも部分的に、安定剤として作用する1つ以上の共溶媒を含み得る。少なくとも部分的に、安定剤として作用する共溶媒の使用が、本発明で使用される化合物を、経口剤形(例えば硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセル剤)中に製剤化されることを可能にし、その経口剤形は、(光分解、酸化、及び/または昇温等の因子に対して)両方安定的であり、1日当たり1〜4回、1日当たり1〜3回、及びまれにさらに毎日1回または2回で投与すると、治療的血漿レベルを達成することができることを本発明者らは見出した。
i)ビタミンEは、0〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
ii)ビタミンEは、0.1%〜10%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1%〜7.5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1%〜5%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iii)ビタミンEは、0〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iv)ビタミンEは、0.1〜1%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、2.0〜6.0%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、1.0〜4.0%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
v)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは、0.1〜5%で存在してもよく、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vi)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は、0.1〜3%で存在してもよく、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vii)ビタミンEは、0.1〜2%で存在してもよく、C2〜6モノアルコールは存在せず、C10〜18アルキル硫酸塩は存在せず、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルは、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
i)D−α−トコフェロールは、0〜10%で存在してもよく、エタノールは、0〜7.5%で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、0〜5%で存在してもよく、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000は、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
ii)D−α−トコフェロールは、0.1%〜10%で存在してもよく、エタノールは、0.1%〜7.5%で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、0.1%〜5%で存在してもよく、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000は、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iii)D−α−トコフェロールは、0〜2%で存在してもよく、エタノールは、0.1〜6.0%で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、0.1〜3%で存在してもよく、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000は、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
iv)D−α−トコフェロールは、0.1〜1%で存在してもよく、エタノールは、2.0〜6.0%で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、1.0〜4.0%で存在してもよく、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000は、0〜5%または5〜30%で存在してもよく、
v)D−α−トコフェロールは、0.1〜2%で存在してもよく、エタノールは、0.1〜5%で存在してもよく、ラウリル硫酸ナトリウムは、0.1〜3%で存在してもよく、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000は、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vi)D−α−トコフェロールは、0.1〜2%で存在してもよく、エタノールは存在せず、ラウリル硫酸ナトリウムは、0.1〜3%で存在してもよく、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000は、5〜30%または20〜40%で存在してもよく、
vii)D−α−トコフェロールは、0.1〜2%で存在してもよく、エタノールは存在せず、ラウリル硫酸ナトリウムは存在せず、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000は、5〜30%または20〜40%で存在してもよい。
20%の1,2−プロパンジオール、70%のポリエチレングリコール600、及び10%のエタノール、
20%の1,2−プロパンジオール、75%のポリエチレングリコール600、及び5%のエタノール、
20%の1,2−プロパンジオール、75%のポリエチレングリコール600、2.5%のエタノール、及び2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、
20%の1,2−プロパンジオール、77.5%のポリエチレングリコール600、及び2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、
10%の1,2−プロパンジオール、85%のポリエチレングリコール600、及び5%のエタノール、
20%の1,2−プロパンジオール、52.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、
20%の1,2−プロパンジオール、72.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、及び2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、
20%の1,2−プロパンジオール、72.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、及び2.5%のドデシル硫酸ナトリウムを含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)、
20%の1,2−プロパンジオール、67.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び5%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、
20%の1,2−プロパンジオール、67.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び5%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)、
20%の1,2−プロパンジオール、62.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び10%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、
20%の1,2−プロパンジオール、62.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び10%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)、
20%の1,2−プロパンジオール、52.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、
20%の1,2−プロパンジオール、52.5%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び10%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)を含む92%の混合物、
20%の1,2−プロパンジオール、72.45%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.025%のtert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、及び0.025%の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、
20%の1,2−プロパンジオール、72.45%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.025%のtert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、及び0.025%の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールを含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)、
20%の1,2−プロパンジオール、72.45%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.025%のtert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、及び0.025%の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、
20%の1,2−プロパンジオール、72.45%のポリエチレングリコール600、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、0.025%のtert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、及び0.025%の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールを含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)、
72.1%のポリエチレングリコール600、27.2%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び0.7%のD−α−トコフェロール、
72.1%のポリエチレングリコール600、27.2%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び0.7%のD−α−トコフェロールを含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される);
72.75%のポリエチレングリコール600、27.2%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、0.025%のtert−ブチル4−ヒドロキシアニソール及び0.025%の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、
72.75%のポリエチレングリコール600、27.2%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、0.025%のtert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、及び0.025%の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールを含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)、
72.7%のポリエチレングリコール600、26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び0.7%のD−α−トコフェロール、
72.7%のポリエチレングリコール600、26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び0.7%のD−α−トコフェロールを含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)、
72.7%のポリエチレングリコール600、26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び0.7%のクエン酸、
72.7%のポリエチレングリコール600、26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び0.7%のクエン酸を含む92%の混合物、ならびに8%の水(典型的には、活性成分の溶解後に添加される)が挙げられる。
本発明で使用される化合物の投与量は、治療される対象の年齢、性別、体重、及び生理学的条件等のいくつかの因子に応じて変化し得る。しかしながら、本明細書に記載される製剤は、本発明で使用される式(I)の活性化合物(特に3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、その塩酸塩、及び形態A)が、治療有効量の活性化合物を対象に送達することができる経口剤形に製剤化されることを初めて可能にする。
本発明の組成物は、ヒトまたは非ヒト対象のいずれかに投与され得る。非ヒト対象の例としては、ネコ、イヌ、ウサギ、ハムスター、モルモット、スナネズミ、マウス、及びラット等のコンパニオンアニマル、ならびに畜牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及びウマ等の家畜が挙げられる。一実施形態では、対象は、ヒト対象である。
製剤を、当業者に周知の手順によって調製し得る。液体として製剤化されるとき(特に、排他的に軟ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤を充填するためではないが)、液体は、溶液、懸濁液、乳濁液であるか、または他の液体形態であり得る。液体製剤中の薬物を、溶解、乳化、または懸濁し得る。充填製剤は、熱を必要として、薬物または賦形剤を融解して、カプセル剤を充填するために液体を形成し得る。製剤は、製造中及びカプセル剤への封入後に、物理的及び化学的安定性を呈さなければならない。
典型的には、金属ピンをゲル化剤溶液(例えばゼラチン)中に浸してメッキすることによって、硬質ゲルカプセル剤を2つの部分に作製する。ゼラチンを、乾燥し、ピンから除去する。2ピースカプセル剤を、閉鎖単位として薬学的製造者に提供する。使用前、2つの半分を分離し、カプセル剤のより低い半分には、粉末、ペレット、または液体を充填する。カプセル剤のより低い半分は、圧力をかけられる。カプセル剤内の粉末、ペレット、または液体は、活性成分(複数可)及び任意の賦形剤を含有する。粉末賦形剤としては、結合剤、崩壊剤、充填剤、流動促進剤、及び保存剤が挙げられ得る。液体賦形剤としては、溶媒、界面活性剤、懸濁化剤、保存剤、及び抗酸化剤が挙げられ得る。
本発明者らは、式(I)、(I’)、及び(II)の化合物を本発明に従って使用して、遺伝性血管性浮腫及び後天性血管性浮腫(AAE)、ならびに他の状態を治療することができることを初めて見出した。この点において、式(I)、(I’)、及び(II)の化合物は、好ましくは、本明細書に記載される経口組成物の形態で投与される。しかしながら、本発明のこの態様では、式(I)の化合物の使用は、一般的適用性のものであり、本明細書に記載される経口組成物に制限されず、化合物は、したがって、経口(例えば舌下または経頬)、非経口(例えば皮下、脂肪内、関節内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、静脈内、または動脈内)、経皮、直腸、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、経膣、眼球内、または局所送達経由(例えば、カテーテルまたはステント)を含む当業者に既知のいかなる様式でも投与され得る。
XRPD方法
1.伝送モードXRPD
X線粉末回折パターンを、ファインフォーカス源であるOptix longを使用して産生されたCu放射の入射ビームを使用してPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。楕円状段階的多層膜鏡を使用して、Cu Kα X線放射を、標本を通して検出器に焦点を合わせた。分析の前に、ケイ素標本(NIST SRM 640d)を分析して、Si(111)ピークの観察された位置が、NIST認定位置と一致していたことを検証する。試料の標本を、すり鉢及びすりこぎを用いて粉末化した後、3μm厚の膜との間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い散乱防止伸長部、及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小化した。入射及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広幅化を最小化した。回折パターンを、標本から240mm離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器(X’Celerator)、及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、鏡前の入射ビーム拡散スリット(DS)及び散乱防止スリット(SS)を含む本報告のデータセクションでの上述の画像を示す。
XRPDパターンを、ファインフォーカス源であるlong及びニッケルフィルタを使用して産生されたCu Kα放射の入射ビームを使用してPANalytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて収集した。回折計を、対称的なBragg−Brentanoジオメトリを使用して構成した。分析の前に、ケイ素標本(NIST SRM 640d)を分析して、Si111ピークの観察された位置が、NIST認定位置と一致していたことを検証した。試料の標本を、無シリコンバックグラウンド基質の中央に置かれた薄い環状層として調製した。散乱防止スリット(SS)を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小化した。入射及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広幅化を最小化した。回折パターンを、試料から240mm離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器(X’Celerator)、及びData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。
DSC分析を、TA Instruments 2920示差走査熱量計を使用して行った。温度較正を、NIST追跡可能インジウム金属を使用して行った。試料を、アルミニウムDSC皿上へ置き、蓋で覆い、重量を正確に記録した。手動ピンホールで(T0CHSMP)密封され、試料皿として構成された秤量されたアルミニウム皿、T−zeroを、細胞の基準側面上に置いた。形態Aのために使用された走査方法は、10℃/分の速度で−30℃〜275℃であった。形態Cのために使用された走査方法は、10℃/分の速度で−30℃〜250℃であった。
TG分析を、TA Instruments 2950熱重量分析器を使用して行った。温度較正を、ニッケル及びAlumel(商標)を使用して行った。各試料を、アルミニウム皿の中に置き、TG炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。形態Aのためのデータ取得パラメーターは、10℃/分の速度で0℃〜250℃にわたる温度であった。形態Cのためのデータ取得パラメーターは、10℃/分の速度で25℃〜350℃にわたる温度であった。
中間体メチル6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(2h)の合成をスキーム2で説明する。
ジクロロメタン(840mL)中メチル6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−3−メトキシピコリナート(2f)(0.16mmol)溶液に、AlCl3(193g、1.5mol)を添加した。反応混合物を、窒素下で12時間還流で加熱した。〜2Lの1N HClを緩徐に添加した後、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル/DMEを用いて数回再抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で蒸発させて、粗生成物6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−3−ヒドロキシピコリン酸を得た。6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−3−ヒドロキシピコリン酸溶液に、メタノール(1.1L)中塩化アセチル(110mL)溶液を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、次いで、真空で濃縮乾固させた。一度メタノールと共蒸発した後、化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム及びクロロホルム中の3%のメタノールを用いて溶出されるシリカゲル、500g)によって精製し、6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−3−ヒドロキシピコリン酸(2g)を得た。
メチル6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−3−エトキシピコリナート(2f)(58.0g、208mmol)撹拌溶液に、0〜5℃でCH2Cl2(1.3L)中BBr3(79mL、834mmol)を添加した。反応混合物を、室温まで温めることを可能にし、18時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、無水メタノール(1L)を、明るい黄色っぽい固体残渣に添加した。不溶性固体を、濾過により収集した(36g)。母液を、蒸発させ、MeOH(2×200mL)と共蒸発させた。不溶性固体(36g)を、MeOH(500mL)及び塩化アセチル(50mL)で処理し、室温で18時間撹拌した(現段階では、反応混合物は透明であった)。混合物を、乾燥するまで蒸発させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc層から分離した白色の固体を、濾過により収集し、水で洗浄し(2×20mL)、50℃で真空で乾燥させ、6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)−3−ヒドロキシピコリン酸(2g)(5.36g、10%)を白色の固体として得た。融点92〜95℃.1HNMR(DMSO−d6)δ11.04(s,1H、D2Oと交換可能)、8.37(t、J=6.0、1H、D2Oと交換可能)、8.12(d,J=8.7Hz、1H),7.57(d,J=8.7Hz、1H),3.90(m,3H),3.15(m,2H),1.04(m、1H),0.41(m,2H),0.24(m,2H).IR(KBr):3346、3205、1684cm−1;MS(ES+):251.1(M+1);C12H14N2O4.0.1H2Oの計算分析値:C、57.18;H、5.67;N、11.14;実測値:C、57.11;H、5.61;N、11.09。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=8.6,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J=8.6,1H),4.09(d,J=12.6,3H),3.48−3.24(m,2H),1.18−1.01(m,1H),0.69−0.44(m,2H),0.42−0.20(m,2H).MS(ES+):405.17,100%,M+Na。
3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸(3i)の合成を、スキーム3に示すように説明する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.67(s,1H),9.11(s,2H),8.97(s,2H),8.74(s,1H),7.90(d,J=7.8,1H),7.80(s,1H),7.72−7.58(m,4H),6.99(dd,J=11.3,17.7,1H),6.78(s,1H),5.95(d,J=17.2,1H),5.38(d,J=11.9,1H),3.82(s,3H),3.18(s,2H),1.06(s,1H),0.43(d,J=7.9,2H),0.25(d,J=4.7,2H);MS(ES+)514.0(M+1);C28H27N5O5.HCl.H2Oの計算分析値:C,59.21;H,5.32;N,12.33;実測値:C,59.43;H,5.21;N,12.06。
この手順を、最終濾過後に濾過ケーキを2.87kgの水の代わりに2.87kgのメチルtert−ブチルエーテルですすいで引っ張り乾燥させたことを除いて、実施例1Aと同一の様式で行った。生成物を40〜43℃及び50mbarで乾燥させて、形態Aとして3−[2−(4−カルバミミドイルフェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニルフェニル]−6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(7b)を得た。
実施例1の化合物の物理化学的特性
pKa実験をUV測定法(水中)及び電位差測定法(メタノール共溶媒中)の両方により行った。この化合物の滴定を9回行い、すべて低pH〜高いpH(2.0〜12.0)のものであった。
実施例1の化合物のCaco−2二方向性透過性を既知のP−gp阻害剤ベラパミルの不在下及び存在下で評価した。この化合物は透過性の低い化合物であると観察され、P−gpの基質であるようには見えない。結果を表4に示す。
水溶解度
水溶解度アッセイを実施例1の化合物を用いて0.1Mリン酸カリウム(pH7.4)、絶食状態及び食物を与えた状態をシミュレートした胃液、ならびに絶食状態及び食物を与えた状態をシミュレートした腸液(FaSSGF、FeSSGF、FaSSIF、FeSSIF)中で行った。各溶液中の目標濃度は100μMであった。DMSO中の実施例1の化合物の10mMストック溶液を96ウェルプレートに分注し(1ウェル当たり10μL)、窒素下で乾燥させた。これらの水溶液(1mL)を乾燥試料に添加し、400rpm及び37℃の軌道プレート振盪機上で混合した。24時間後、これらの試料を3,220rcf(相対遠心力)で10分間遠心分離し、10μLの結果として生じた上清を除去し、LC/MS/MSによる分析のために希釈した。試験試料と同じになるように希釈したDMSO中100μMの実施例1の化合物の単一点標準と比較することによって定量を行った。試料を三連で調製した。テストステロン及びベラパミルを基準化合物として使用した。結果を表5に示す。
クエン酸リン酸緩衝液中の実施例1の化合物のpH溶解度曲線を生成して、遊離塩基材料の溶解度に対するpHの影響を評価した。結果を図1に示す。pHを調整することによる水溶解度への重大な影響はない。
様々な有機溶媒における実施例1の化合物の溶解度を測定した。溶解度アッセイを、沈殿物が形成されるまで激しく撹拌しながら、適切な有機溶媒へ実施例1の化合物を順次添加することによって行った。その後、結果として生じた懸濁液を室温で24時間振盪し、濾過し、結果として生じた溶液を適切な分析方法により分析した。実施例1の化合物の結果として生じた溶液の濃度を、基準標準物質の溶液を使用して単一点較正曲線と比較することによって定量を行った。結果を表6に示す。
様々な界面活性剤における実施例1の化合物の溶解度を測定した。溶解度アッセイを、沈殿物が形成されるまで激しく撹拌しながら、適切な有機溶媒へ実施例1の化合物を順次添加することによって行った。その後、結果として生じた懸濁液を室温で24時間振盪し、濾過し、結果として生じた溶液を適切な分析方法により分析した。実施例1の化合物の結果として生じた溶液の濃度を、基準標準物質の溶液を使用して単一点較正曲線と比較することによって定量を行った。結果を表7に示す。
様々な有機溶媒、それらの混合物、及び界面活性剤を含むいくつかのものにおける実施例1の化合物の溶解度を測定した。水性溶解度アッセイを、適切な有機溶媒への実施例1の化合物の逐次付加によって行い、同時に、沈殿物が形成されるまで活発に撹拌した。その後、結果として生じた懸濁液を室温で24時間振盪し、濾過し、結果として生じた溶液を適切な分析方法により分析した。化合物1の結果として生じた溶液の濃度を、基準標準物質の溶液を使用して単一点較正曲線と比較することによって定量を行った。結果を表8に示し、ここでは、すべての割合が、賦形剤(すなわち、活性を除く)の全重量に対する重量で表されており、以下の略語を使用する。
PEG=ポリエチレングリコール
PG=1,2−プロパンジオール
EtOH=エタノール
SLS=n−ドデシル硫酸ナトリウム
Tween80=ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸モノエステル
#は、0.25%(混合物(すなわち、活性成分を含む)の全重量の割合として表される)で添加された化合物を示す。
*は、10%(混合物(すなわち、活性成分を含む)の全重量の割合として表される)で添加された化合物を示す。
!は、100mgで添加された化合物を示す。
これらの研究の目的は、賦形剤の様々な組み合わせでの実施例1のバイオアベイラビリティを評価することであった。すでに報告された溶解度データに基づいて、溶媒の組み合わせを、製剤組成物の経口吸収に対する影響を研究するために評価した。以下の基準を使用して、さらなる製剤研究のために溶媒及び促進剤を選択した。
●実施例1の化合物の溶解度は、治療用量を送達するのに十分でなくてはならなかった
●腸粘膜にわたる実施例1の化合物の透過性は、許容される血漿濃度を送達するのに十分でなくてはならなかった
●製剤は、現在の市販の経口医薬製品において見出される濃度及び/または量の薬学的に許容される賦形剤を使用することになる
●製剤は、世界的な規制上の要求に見合う、許容される物理化学的安定性を呈さなくてはならなかった。
●経口製剤は、一般的な薬学的機器及びプロセスで製造及び包装され得る
水性投薬溶液(ng/mL)を使用したラットにおける胃内投薬後の血漿濃度(ng/mL)
実施例1の化合物の化学的安定性は、様々なストレス条件(昇温)下で研究されてきた。これは、環境条件(温度、酸素、光)のために生じ得るあらゆる化学反応を加速するために、医薬工業において標準的技法である。化学的安定性はまた、実施例1の化合物を用いて製剤成分の相溶性または安定性を決定するために、加速された条件下で研究される。ストレス研究からの安定性データが、可能性のある安定性課題を示す場合、次いで、さらなる研究は、安定性問題を識別し、それを解決するために必要とされる。
実施例1の化合物の2つの部分、相1、二重盲検、プラセボ制御研究を、健康対象に行った。研究の部分1は、単回漸増投与後の実施例1の化合物の安全性、耐用性、ならびに薬物動態学的(PK)及び薬力学的(PD)特性を評価した。対象を、5つの系列群に登録し、絶食条件下で実施例1の化合物(50mg、125mg、250mg、500mg、または1000mg、n=6/群)またはプラセボ(n=2/群)を受容させた。曝露における食品影響評価を可能にするために、群4(500mgまたはプラセボ)に登録された対象は、その後、高脂肪朝食後の実施例1の化合物の2回目の投与を受容した。
全41人の対象を部分1に登録し、40人の対象が研究を終了した。実施例1の化合物を受容した群5の1人の対象は、服薬不履行のために中止し、その後交代された。
50〜1000mgの実施例1の化合物(部分1)の絶食、単回経口用量のための薬物動態学的パラメーターの概要を、表16に提示する。群別の実施例1の化合物の平均濃度を図7に示す。このデータはまた、高脂肪朝食後に投与された500mgの単回経口用量のために提示される。
全48人の対象を研究の部分2に登録し、47人の対象が研究を終了した。1日目の初回投薬及び7日目の最終投薬のための実施例1の化合物についての薬物動態学的パラメーターの概要を、表17に提示する。実施例1の化合物の平均濃度を図10A及びBに示す。投薬日及び群にわたって、最大濃度を投与後およそ2時間で達成した。濃度は、次いで、およそ10時間の最終除去半減期(24時間にわたって計算された)を伴って双指数関数的に低下した。対象間の1日目のAUCinf及び7日目のAUCtau値が、概して類似した場合、実施例1の化合物は、反復投薬と共に時間非依存の薬物動態を呈した。反復投薬後、投薬の第1日目と比較して、Cmax及びおよそ30%のAUCにおいて蓄積があった。7日目の幾何平均曝露(AUCtau及びCmax)は、増加する用量と共に増加した。薬物曝露は、1日3回400mgの用量比率であった。1日3回400mgで、7日目の投薬前幾何平均薬物レベル及び変動係数(CV)は、28.6ng/mL及び77%であり、投薬前幾何平均最大薬物レベル及びCVは、152ng/mL及び57%であった。25ng/mLを超える実施例1の化合物の血漿濃度は、HAE及びAAE等であるがこれらに限定されない治療する状態において有効であると予想される。
単回用量、無作為化、3期間クロスオーバー研究を行って、硬ゼラチンカプセル剤として製剤化された実施例1の化合物に対する、軟ゼラチンカプセル剤として製剤化された実施例1の化合物の相対バイオアベイラビリティを評価し、実施例1の化合物の薬物動態への食品の影響を決定した。この研究の目標は、夜間絶食に続いて健康対象に投与されたとき、硬ゼラチンカプセル剤に対する、軟ゼラチンカプセル剤中の実施例1の化合物の相対バイオアベイラビリティ及び薬物動態を確認することであった。加えて、本研究は、健康対象への軟ゼラチンカプセル剤中の400mgの実施例1の化合物の単回用量投与に続く実施例1の化合物の薬物動態への高脂肪食事の影響を推定した。硬及び軟ゼラチンカプセル剤を、以下のそれぞれ実施例8及び9のように調製した。
治療A:夜間絶食に続く4×100mgの硬ゼラチンカプセル剤としてのBCX4161 400mg
治療B:夜間絶食に続く4×100mgの軟ゼラチンカプセルとしてのBCX4161 400mg
治療C:高脂肪食事に続く4×100mgの軟ゼラチンカプセル剤としてのBCX4161 400mg
一実施形態では、100mgの(塩酸塩としての)実施例1の化合物は、賦形剤:以下に記載される方法に従って、白色の不透明体、サイズ00、硬ゼラチンカプセル剤に充填されたドデシル硫酸ナトリウム、エタノール、ポリエチレングリコール600、1,2−プロパンジオール、及びコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000からなる配合された溶液に製剤化される。製剤成分、それらの機能、及び質/公定書標準品を表19に提供する。
充填製剤の製造
1.ポリエチレングリコール600(PEG600)及びビタミンETPGSを、オーブンで55±5℃で加熱して成分を溶融した。溶融した成分の最終温度及び加熱の開始/停止時間/日付を記録した。
2.磁気撹拌子を、蓋を有する標識アンバーガラス瓶中に置いた。
3.ドデシル硫酸ナトリウムを、秤量ボートに分注した。
4.ステップ1においてすでに加熱されたPEG600を、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
5.ステップ2からの撹拌子を含有する標識アンバーガラス瓶からの蓋を除去し、保持し、磁気撹拌プレート上に置いた。
6.ドデシル硫酸ナトリウムを、アンバーガラス瓶に装填した。
7.PEG600(ステップ9)を、ラウリル硫酸ナトリウム(ステップ6)を含有する含有するに装填し、撹拌が、空気の取り込みをすることなく、液体中に小さな渦を作るために開始した。時間及び最終混合速度設定を記録した。
8.プロピレングリコールを、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
9.プロピレングリコールを、ステップ7からのアンバーガラス瓶に分注し、混合を継続し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。
10.磁気撹拌プレートの加熱設定を調整して、瓶の含有量を45℃(±5℃)まで加熱し、含有量の初期及び最終温度、ならびに加熱開始及び停止時間を以下に記録した。
11.ステップ1においてすでに加熱されたビタミンETPGSを、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
12.ビタミンETPGSを、ステップ15からのアンバーガラス瓶に分注し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。磁気撹拌プレートの設定加熱を調整して、45℃(±5℃)で瓶の含有量を維持し、含有量の初期及び最終温度、ならびに混合開始及び停止時間を、以下に記録した。混合を、透明な溶液が得られるまで継続した。
13.ステップ12からのアンバーガラス瓶の含有量の加熱を中断し、溶液が、混合の間、環境温度(≦27℃)まで冷却することを可能にした。撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。以下の冷却開始及び停止時間、混合速度設定、ならびに溶液最終温度を記録した。
14.エタノールを、清潔なポリプロピレンビーカーに分注した。
15.エタノールを、ステップ13からのアンバーガラス瓶に分注し、アンバーガラス瓶を閉蓋した。溶液の混合を、少なくとも10分間継続し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。以下の混合開始及び停止時間を記録した。
16.実施例1の化合物を、秤量ボートに分注した。
17.アンバーガラス瓶(ステップ15)を開け、実施例1の化合物(ステップ16)を、アンバーガラス瓶に緩徐に分注した。アンバーガラス瓶を閉蓋し、混合を透明な溶液が得られるまで継続し、撹拌を調整して、空気の取り込みをすることなく、液体中の小さな渦を維持した。以下の混合開始及び停止時間を記録した。
1.空の硬ゼラチンカプセル剤を秤量し、平均の空のカプセル剤重量を決定した。
2.使い捨て注入器及び以下の手順を使用して空のカプセル剤を手動で充填するために、実施例1の化合物の溶液(ステップ17)を使用した。
a)バランスを量る
b)空のカプセル剤を得て、次いで、カプセルの本体からカプセルのキャップを分離し、両方の部分をバランス上に配置し、カプセルの本体を直立位置に維持することを保証する。
c)空のカプセル剤重量を記録する。
d)実施例1の化合物の十分な量の溶液を、カプセルの本体に充填して、カプセル剤総重量が、充填限界内であることを保証する。
e)最終総カプセル剤重量を記録する。
f)充填されたカプセル剤本体及びキャップをバランスから回収する。
g)カプセルのキャップをカプセル剤本体上に配置し、手動で閉じる。カプセルのキャップ及び本体を、「音を立てて」閉まるまで手動で圧縮する。カプセル剤を粉砕してはならない。カプセル剤が、充填及び閉じるプロセス中に破損する場合、カプセル剤をごみ袋に収集する。
h)新たな空のカプセル剤シェルを用いて充填プロセスを繰り返す。
i)充填し、閉じたカプセル剤を、空のScrew Top Vialに直立位置に配置する(すなわち、カプセルのキャップが、バイアル/閉鎖部分に向かって上部の方である)。閉鎖部分をバイアル上に配置し、手動で締める。
j)カプセル剤の必要とされる数が充填され、バイアルされるまでか、または実施例1の化合物の溶液が消耗されるまで繰り返す。
別の実施形態では、100mgの(塩酸塩としての)実施例1の化合物は、賦形剤:以下に記載される方法に従って、白色の不透明体、サイズ00、軟ゼラチンカプセル剤に充填されたポリエチレングリコール600、D−α−トコフェロール、及びコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000からなる配合された溶液に製剤化される。製剤成分、それらの機能、及び質/公定書標準品を表20に提供する。
別の実施形態では、100mgの実施例1B(形態A)の化合物は、賦形剤:以下に記載される方法に従って、白色の不透明体、サイズ00、軟ゼラチンカプセル剤に充填されたポリエチレングリコール600、D−α−トコフェロール、及びコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000からなる配合された溶液に製剤化される。製剤成分、それらの機能、及び質/公定書標準品を表21に提供する。
Claims (97)
- 前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩である、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物が、結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aである、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記化合物の塩化物含有量が、0.65を超え、1.0以下(APIに対する塩)である、請求項3または請求項4に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記組成物が、少なくとも100mgの前記式(I)の化合物を含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、C2〜6モノアルコール、C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、エタノール、1,2−プロパンジオール、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、1,2−プロパンジオール、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、1,2−プロパンジオールと、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールと、任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物を含み、前記溶媒が、最大で40%の1,2−プロパンジオール、10%のエタノール、及び10%の水を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600である、請求項11に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C2〜6モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項12に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、1,2−プロパンジオールと、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールと、任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物であり、前記溶媒が、5〜40%の1,2−プロパンジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールを含有し、前記溶媒が、最大で10%のC2〜6モノアルコール及び10%の水を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600である、請求項14に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C2〜6モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項15に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、1,2−プロパンジオールと、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールと、任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物であり、前記溶媒が、1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールを含有し、前記溶媒が、最大で10%のC2〜6モノアルコール及び10%の水を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600である、請求項18に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C2〜6モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項18に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、1,2−プロパンジオールと、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールと、任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方との混合物であり、前記溶媒が30〜80%で存在し、前記1,2−プロパンジオールが前記極性プロトン性溶媒の前記割合の2分の1を超えて存在することはなく、前記溶媒が、最大で10%のC2〜6モノアルコール及び10%の水を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600である、請求項20に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C2〜6モノアルコール及び前記水が存在しない、請求項21に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールならびに任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方のみであり、前記溶媒が、最大で10%のエタノール及び10%の水を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒がポリエチレングリコール600のみである、請求項23に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C2〜6モノアルコール及び前記水が存在せず、前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールが80%を超えて存在することはない、請求項24に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C2〜6モノアルコール及び前記水が存在せず、前記ポリエチレングリコール600が50〜80%で存在する、請求項24に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、前記賦形剤の全重量の30重量%〜90重量%の量で存在する、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記極性プロトン性溶媒が、前記賦形剤の全重量の50重量%〜80重量%の量で存在する、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記ソ溶媒が、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0.1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記ソ溶媒が、0.1〜10%で存在するD−α−トコフェロール、0.1〜7.5%で存在するドデシル硫酸ナトリウム、及び0.1〜50%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含み(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記共溶媒が、0.1〜2%で存在するビタミンE、0.5〜5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び20〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記ソ溶媒が、0.1〜2%で存在するD−α−トコフェロール、0.5〜5%で存在するドデシル硫酸ナトリウム、及び20〜40%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含み(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記共溶媒が、0.1〜10%で存在するビタミンE及び0.1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記ソ溶媒が、0.1〜10%で存在するD−α−トコフェロール及び0.1〜50%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含み(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記共溶媒が、0.1〜2%で存在するビタミンE及び20〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記ソ溶媒が、0.1〜2%で存在するD−α−トコフェロール及び20〜40%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含み(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項7〜28のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記共溶媒が、0.1〜1%で存在するビタミンE及び20〜30%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項23〜26のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記ソ溶媒が、0.1〜1%で存在するD−α−トコフェロール及び20〜30%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含み(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記共溶媒が、安定剤、吸収促進剤、または安定剤及び吸収促進剤の両方を含む、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が0.1〜10%の量で存在し、前記吸収促進剤が0.1%〜50%の量で存在する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、ビタミンE、クエン酸、少なくとも1つのtert−ブチル基及び任意に(C1〜4)アルコキシ基で置換されるフェノール、ならびに前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤であり、前記吸収促進剤が、界面活性剤、ビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステル、及び前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、D−α−トコフェロール、クエン酸、tert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、及び前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤であり、前記吸収促進剤が、コハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、(C6〜22)アルキル硫酸塩、及び前述のもののうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項42に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記賦形剤が、C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で40%のC3〜6ジオール、10%のC2〜6モノアルコール、10%の水、10%の安定剤、及び40%の吸収促進剤を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記賦形剤が、5〜40%のC3〜6ジオール、20〜95%の200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で10%のC2〜6モノアルコール、10%の水、10%の安定剤、及び40%の吸収促進剤を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記賦形剤が、1〜50%のC3〜6ジオール、1〜90%の200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で10%のC2〜6モノアルコール、10%の水、10%の安定剤、及び40%の吸収促進剤を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記賦形剤が、30〜80%のC3〜6ジオールと200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールとの混合物(前記C3〜6ジオールが前記混合物の前記割合の2分の1を超えて存在することはない)、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で10%のC2〜6モノアルコール、10%の水、10%の安定剤、及び40%の吸収促進剤を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記賦形剤が、200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコール、安定剤、吸収促進剤、ならびに任意にC2〜6モノアルコール及び水のうちの一方または両方を含み、前記賦形剤が、最大で10%のC2〜6モノアルコール、10%の水、10%の安定剤、及び40%の吸収促進剤を含有する(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項39に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、0.1〜10%で存在する、ビタミンE、クエン酸、少なくとも1つのtert−ブチル基及び任意に(C1〜4)アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、前述のもののうちのいずれかの組み合わせの0.1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C3〜6ジオールが1,2−プロパンジオールであり、前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜10%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、tert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.1〜7.5%で存在するドデシル硫酸ナトリウム、0.1〜50%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、0.1〜2%で存在する、ビタミンE、クエン酸、少なくとも1つのtert−ブチル基及び任意に(C1〜4)アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.5〜5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、20〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C3〜6ジオールが1,2−プロパンジオールであり、前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜2%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、tert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.5〜5%で存在するドデシル硫酸ナトリウム、20〜40%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、または前述のものの組み合わせであり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、0.1〜10%で存在する、ビタミンE、クエン酸、少なくとも1つのtert−ブチル基及び任意に(C1〜4)アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C3〜6ジオールが1,2−プロパンジオールであり、前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜10%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、tert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.1〜50%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000であり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、ビタミンE、クエン酸であり、前記安定剤が、0.1〜2%で存在する、ビタミンE、クエン酸、少なくとも1つのtert−ブチル基及び任意に(C1〜4)アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、20〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記C3〜6ジオールが1,2−プロパンジオールであり、前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜2%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、tert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、20〜40%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000であり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項44〜47のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、0.1〜10%で存在する、ビタミンE、クエン酸、少なくとも1つのtert−ブチル基及び任意に(C1〜4)アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、20〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜10%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、tert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.1〜7.5%で存在するドデシル硫酸ナトリウム、20〜40%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、0.1〜2%で存在する、ビタミンE、クエン酸、少なくとも1つのtert−ブチル基及び任意に(C1〜4)アルコキシ基で置換されるフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.5〜5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、20〜30%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステル、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜2%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、tert−ブチル4−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、0.5〜5%で存在するドデシル硫酸ナトリウム、20〜30%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、0.1〜10%での、ビタミンE、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、20〜40%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜10%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、20〜40%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000であり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記安定剤が、0.1〜2%での、ビタミンE、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、20〜30%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルである(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記200〜1000の数平均分子量を有する1つ以上のポリエチレングリコールがポリエチレングリコール600であり、前記C2〜6モノアルコールがエタノールであり、前記安定剤が、0.1〜2%で存在する、D−α−トコフェロール、クエン酸、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせであり、前記吸収促進剤が、20〜30%で存在するコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000であり(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される、請求項48に記載の液体経口薬学的組成物。
- 0〜40%の1,2−プロパンジオール、10〜99%のポリエチレングリコール600、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び任意に1〜2.5%のドデシル硫酸ナトリウムを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 5〜40%の1,2−プロパンジオール、20〜95%のポリエチレングリコール600、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び任意に1〜2.5%のドデシル硫酸ナトリウムを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 1〜50%の1,2−プロパンジオール、1〜90%のポリエチレングリコール600、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び任意に1〜2.5%のドデシル硫酸ナトリウムを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 1〜99%のポリエチレングリコール600、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、及び20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 50〜90%のポリエチレングリコール600、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び任意に1〜2.5%のドデシル硫酸ナトリウムを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 30〜80%の1,2−プロパンジオールとポリエチレングリコール600との混合物(前記1,2−プロパンジオールが最大で40%で存在する)、0.1〜5%のD−α−トコフェロール、20〜30%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000、及び任意に1〜2.5%のドデシル硫酸ナトリウムを含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 72.7%のポリエチレングリコール600、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 20%の1,2−プロパンジオール、52.5%の400または600の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、5%のエタノール、2.5%のドデシル硫酸ナトリウム、及び20%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、請求項65〜72のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物が、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩である、請求項65〜72のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物が、結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aである、請求項65〜72のいずれか一項に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記組成物が、50mg〜2.5gの用量の前記活性成分を提供する、請求項1に記載の液体経口薬学的組成物。
- 前記賦形剤が、
C3〜6ジオール、200〜1000の数平均分子量を有するポリ(C2〜3)アルキレングリコール、及びC2〜6モノアルコールからなる群から選択される1〜99%の少なくとも1つの極性プロトン性溶媒と、0.1〜10%で存在するビタミンE、0.1〜7.5%で存在するC10〜18アルキル硫酸塩、及び0.1〜50%で存在するビタミンEポリ(C2〜3)アルキレングリコールジカルボン酸エステルからなる群から選択される少なくとも1つの共溶媒と、を含む(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)、請求項1〜5のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物。 - 薬学的に許容されるシェルを含むカプセル剤であって、前記シェルが、請求項7〜77のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物を含有する、カプセル剤。
- 硬カプセル剤である、請求項78に記載のカプセル剤。
- 軟カプセル剤である、請求項78に記載のカプセル剤。
- 薬学的に許容されるシェルを含む軟ゼラチンカプセル剤であって、前記シェルが、72.7%のポリエチレングリコール600、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含む液体経口薬学的組成物(前記百分率は前記賦形剤の全重量に対する重量に基づき表される)と、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩、及び結晶性3−[2−(4−カルバミミドイル−フェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニル−フェニル]−6−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態Aからなる群から選択される化合物と、を含有する、軟ゼラチンカプセル剤。
- 少なくとも100mgの前記化合物を含有する、請求項81に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
- 対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも2時間〜4時間にわたって少なくとも10ng/mLの治療有効量の前記化合物を提供する、請求項82に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
- 対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも2時間〜4時間にわたって少なくとも15ng/mLの治療有効量の前記化合物を提供する、請求項82に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
- 対象に投与される場合、対象への投与後少なくとも2時間〜4時間にわたって少なくとも25ng/mLの治療有効量の前記化合物を提供する、請求項82に記載の軟ゼラチンカプセル剤。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜77のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項78〜85のいずれかに記載のカプセル剤。
- 遺伝性血管性浮腫の治療に使用するための、請求項1〜77のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項78〜85のいずれかに記載のカプセル剤。
- 薬剤の製造における、請求項1〜77のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項78〜85のいずれかに記載のカプセル剤。
- 遺伝性血管性浮腫の治療用の薬剤の製造における、請求項1〜77のいずれかに記載の液体経口薬学的組成物または請求項78〜85のいずれかに記載のカプセル剤。
- 遺伝性血管性浮腫の治療を必要とする対象における遺伝性血管性浮腫を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項1〜77のいずれかに記載の経口薬学的組成物または請求項78〜85のいずれかに記載のカプセル剤を投与することを含む、方法。
- カリクレイン阻害機構により治療可能な疾患または状態を治療する方法であって、有効量の請求項1〜77のいずれかに記載の経口薬学的組成物または請求項78〜85のいずれかに記載のカプセル剤を投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態が遺伝性血管性浮腫である、請求項92に記載の方法。
- i)7.3、9.5、18.5、及び21.9°(2θ±0.2°2θ)にピークを有する粉末XRDパターン、ii)図13に示される粉末XRDパターン、及びiii)前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性3−[2−(4−カルバミミドイルフェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニルフェニル]−6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態A。
- i)14.7、20.3、22.5、22.7、26.1、及び26.7°(2θ±0.2°2θ)にピークを有する粉末XRDパターン、ii)図14に示される示差走査熱量測定サーモグラム、vii)図15に示される熱重量測定サーモグラム、iv)図16に示される走査電子顕微鏡法によって決定される結晶構造、及びv)前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによってさらに特徴付けられる、請求項93に記載の結晶性3−[2−(4−カルバミミドイルフェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニルフェニル]−6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態A。
- i)図14に示される示差走査熱量測定サーモグラム、ii)図15に示される熱重量測定サーモグラム、iii)図16に示される走査電子顕微鏡法によって決定される結晶構造、及びiv)前述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されるデータによってさらに特徴付けられる、請求項93に記載の結晶性3−[2−(4−カルバミミドイルフェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニルフェニル]−6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態A。
- 前記形態Aの塩化物含有量が、0.65以上であり、1.0以下(APIに対する塩)である、請求項93に記載の結晶性3−[2−(4−カルバミミドイルフェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニルフェニル]−6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態A。
- 72.7%のポリエチレングリコール600、0.7%のD−α−トコフェロール、及び26.6%のコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000を含む液体賦形剤組成物中に可溶化され、前記化合物の割合が前記賦形剤混合物の全重量の割合として表される、請求項93に記載の結晶性3−[2−(4−カルバミミドイルフェニルカルバモイル)−5−メトキシ−4−ビニルフェニル]−6−(シクロプロピルメチルカルバモイル)ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩形態A。
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