CN106977382A - 4‑（3‑氟苄氧基）苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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翟吉胜
郑忠辉
岳姗姗
李程鹏
徐玲
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法。将间氟氯苄、对羟基苯甲醛、缚酸剂和乙腈加入反应瓶，升温回流反应；反应完毕后，蒸去乙腈，加水重精制得4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛。缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。本发明不加催化剂，避免使用碘化钠或碘化钾，成本低；采用惰性溶剂乙腈做溶剂，反应效果出人意料地好，副反应少；水精制可以同时去掉无机盐和有机杂质，后处理方法大大简化，本发明工艺稳定、操作简单、可操作性强、适合工业化生产，收率97.0％以上，HPLC含量高达99.0％以上。

Description

4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法。
背景技术
沙芬酰胺由Newron制药公司开发，可以提高帕金森病患者的运动和认知功能。
CN105061245A提供一种高纯度沙芬酰胺的制备方法，且其中公开了4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备，间氟氯苄(或间氟溴苄)与对羟基苯甲醛反应，反应溶剂为醇类(甲醇、乙醇、异丙醇)或甲苯，催化剂为碘化钠，后处理方法：过滤洗涤去掉无机盐，蒸去溶剂，加水溶解并用甲苯萃取，蒸去甲苯，甲苯/正己烷重结晶得目标产物，收率92.6％。存在以下缺点：
(1)需要使用昂贵的碘化钠做催化剂。
(2)使用乙醇等作为反应溶剂，而乙醇可以与两个反应物(间氟氯苄(II)、对羟基苯甲醛(III))发生反应，产生多个副产物。
(3)收率低，仅92.6％。
(4)后处理方法极其复杂：1)过滤、洗涤去掉无机盐；2)蒸去溶剂；3)加水溶解，并用甲苯萃取；4)蒸去甲苯；5)甲苯/正己烷重结晶得目标产物。尤其是使用极性小的混合溶剂做重精制溶剂，析晶困难，析出油状物，难以工业化。6)如果该工艺工业化还要将精制母液中的正己烷/甲苯蒸馏出来，进行套用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，成本低，副反应少，工艺稳定，操作简单，收率97.0％以上，HPLC含量高达99.0％以上，适合工业化生产。
本发明所述的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
将间氟氯苄(II)、对羟基苯甲醛(III)、缚酸剂、乙腈加入反应瓶，升温回流反应；反应完毕后，蒸去乙腈，加水重精制得环化物I(4-(3-氟苄氧基)苯甲醛)。
缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
反应方程式如下：
间氟氯苄、对羟基苯甲醛和缚酸剂的摩尔比为1.00：1.00：1.05～1.20。
间氟氯苄与乙腈的配比为1.00：5～10，间氟氯苄以g计，乙腈以mL计。
间氟氯苄与水的配比为1.00：5～10，间氟氯苄以g计，水以mL计。
反应时间为10-12小时。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，4-(3-氟苄氧基)苯甲醛为抗帕金森药沙芬酰胺中间体，本发明收率97.0％以上，HPLC含量高达99.0％以上。
(2)本发明不加催化剂，避免使用碘盐(碘化钠、碘化钾等)或溴盐(溴化钠、溴化钾等)，成本低。
(3)本发明采用惰性溶剂乙腈做溶剂，不必加催化剂，且反应效果出人意料地好，副反应少。
(4)水精制可以同时去掉无机盐和有机杂质，后处理方法大大简化，后处理方法简单，省去了过滤除去无机盐，省去了甲苯萃取、蒸甲苯等操作。水代替正己烷/甲苯混合溶剂进行重精制，简单易行。精制溶剂所用的水不必套用，简化了操作。
(5)工艺稳定、操作简单、可操作性强、适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
加入28.92g(200mmol)化合物II、24.42g(200mmol)化合物III、碳酸钾210mmol、150ml乙腈，升温至回流反应12h。蒸去溶剂得油状物，加150ml水搅拌降温析晶，室温过滤、干燥得化合物I，收率97.04％，HPLC含量99.53％。
对制备得到的化合物进行测试，结构确证数据如下：
MS(m/z)：231.0[M+H]+，203.0[M-CO+H]+1；
HNMR：δ5.27(s，2H)，δ7.16(q，3H)，δ7.31(d，2H)，δ7.45(m，1H)，δ7.88(d，2H)，δ9.90(s，1H)；
13CNMR：δ69.45(1C)，δ114.94(1C)，δ115.23(1C)，δ115.38(2C)，δ124.31(1C)，δ130.63(1C)，δ131.18(2C)，δ132.50(1C)，δ139.88(1C)，δ161.31(1C)，δ163.74(1C)，δ191.95(1C)。
实施例2
加入28.92g(200mmol)化合物II、24.42g(200mmol)化合物III、碳酸钠240mmol、290ml乙腈，升温至回流反应12h。蒸去溶剂得油状物，加290ml水搅拌降温析晶，室温过滤、干燥得化合物I，收率97.22％，HPLC含量99.47％。
实施例3
加入28.92g(200mmol)化合物II、24.42g(200mmol)化合物III、碳酸钠220mmol、250ml乙腈，升温至回流反应10h。蒸去溶剂得油状物，加250ml水搅拌降温析晶，室温过滤、干燥得化合物I，收率97.52％，HPLC含量99.55％。

Claims (6)

1.一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：将间氟氯苄、对羟基苯甲醛、缚酸剂和乙腈加入反应瓶，升温回流反应；反应完毕后，蒸去乙腈，加水重精制得4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：间氟氯苄、对羟基苯甲醛和缚酸剂的摩尔比为1.00：1.00：1.05～1.20。
4.根据权利要求1所述的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：间氟氯苄与乙腈的配比为1.00：5～10，间氟氯苄以g计，乙腈以mL计。
5.根据权利要求1所述的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：间氟氯苄与水的配比为1.00：5～10，间氟氯苄以g计，水以mL计。
6.根据权利要求1所述的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法，其特征在于：反应时间为10-12小时。
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