JP2017525700A - ピラゾール類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、中枢神経系疾病の治療に有効なＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体阻害剤である、ピラゾール誘導体に関する。【化１】

Description

（優先権）
本出願は、２０１５年４月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／１４６，６２９号及び２０１４年８月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／０３７，８１５号に対する優先権を主張するものであり、これらの出願の全内容は本明細書において参照により援用されている。
（発明の分野）
本発明は、ピラゾール誘導体、並びに様々な疾病及び病気の治療を目的とした、それらピラゾール誘導体の化合物の使用に関する。
グルタミン酸塩は、脳内に広く分布している主要な興奮性神経伝達物質の１つである。興奮性伝達子としてのグルタミン酸塩の役割が最初に示唆されたのは、グルタミン酸塩の静脈内投与がけいれんを誘発することが観察された１９５０年代であるが、グルタミン酸作動性神経伝達物質系全体が、その様々な受容体で検出されたのは、多数のアンタゴニストが開発され、あるいは、ＰＣＰ及びケタミンと同様に、アンタゴニストとして同定された１９７０年代及び１９８０年代以降のことである。１９９０年代においては遂に、分子生物学が、グルタミン酸作動性受容体を分類するための手段となった。
グルタミン酸塩は、哺乳類の中枢神経系における主な興奮性神経伝達物質であり、脳において興奮性シナプス伝達を媒介する向イオン性グルタミン酸受容体の亜型が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体にわたって偏在して分布し、シナプス可塑性、シナプス形成、興奮毒性、記憶獲得及び学習において重要な役割を果たす。ＮＭＤＡ受容体は、静止膜電位にてＭｇ2+で遮断されるという点で、向イオン性グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体）の他の主な亜型とは異なり、高度にＣａ2+透過性であって、２種の別個の神経伝達物質：グルタミン酸塩及びグリシン（又はＤ−セリン）による同時活性化を必要とする（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ ＳＦ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ」．２０１０；６２（３）：４０５〜９６）。ＮＭＤＡ受容体を介したＣａ2+の内向き流束によって、シグナル伝達カスケードが誘発され、シナプス効果の長期増強（ＬＴＰ）（Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」２００７；５２（１）：７７〜８６）及び長期抑制（ＬＴＤ）（Ｍａｓｓｅｙ，ＰＶ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ」．２００４ ８；２４（３６）：７８２１〜８）の両方を含むシナプス可塑性の種々の形態に決定的に重要な遺伝子発現が調節される。
哺乳類のＮＭＤＡ受容体の大部分は、必須ＧｌｕＮ１ユニット２つ及び可変ＧｌｕＮ２受容体サブユニット２つ（それぞれ、ＧＲＩＮ１遺伝子、及び４種あるＧＲＩＮ２遺伝子のうちの１つによってコードされる）から構成されるヘテロテトラマーを形成する。一方又は両方のＧｌｕＮ２サブユニットは、潜在的にＧｌｕＮ３Ａ又はＧｌｕＮ３Ｂサブユニットで置換され得る。ＧＲＩＮ１遺伝子生成物が８つのスプライスバリアントを有するのに対し、４種の別個のＧＲＩＮ２遺伝子（ＧＲＩＮ２Ａ−Ｄ）が存在し、それらのＧＲＩＮ２遺伝子によって４種の別個のＧｌｕＮ２サブユニットがコードされる。ＧｌｕＮ１サブユニット上にはグリシン結合部位が存在し、ＧｌｕＮ２サブユニット上にはグルタミン酸結合部位が存在する。
ＧｌｕＮＲ２サブユニットは、ＮＭＤＡ受容体アセンブリの機能的及び薬理学的特性の判定において主要な役割を果たし、脳の様々な領域内で特異的分布を呈する。例えば、ＧｌｕＮ２Ｂサブユニットは、主として哺乳類成体の脳内の前脳部に発現し（Ｐａｏｌｅｔｔｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．，「Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ」．２０１３；１４（６）：３８３〜４００，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ」．１９９３；３３８（３）：３７７〜９０）、学習、記憶処理、気分、注意力、感情及び疼痛知覚に関与する（Ｃｕｌｌ−Ｃａｎｄｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ」．２００１；１１（３）：３２７〜３５）。
ＧｌｕＮ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体機能を調節する化合物は、双極性障害、大鬱病性障害（Ｍｉｌｌｅｒ ＯＨ ｅｔ ａｌ．，「ｅＬｉｆｅ」．２０１４；３：ｅ０３５８１；Ｌｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」．２０１１；６９（８）：７５４〜６１）、治療抵抗性鬱病（Ｐｒｅｓｋｏｒｎ ＳＨ ｅｔ ａｌ．「Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ」．２００８；２８（６）：６３１〜７）及び他の気分障害（例えば、産後鬱病、季節性感情障害及びこれらに類するもの）、アルツハイマー病（Ｈａｎｓｏｎ ＪＥ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ」．２０１５；７４：２５４〜６２；Ｌｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ」．２０１１；３１（１８）：６６２７〜３８）、パーキンソン病（Ｄｕｔｙ Ｓ，「ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ」．２０１２；２６（１２）：１０１７〜３２；Ｓｔｅｅｃｅ−Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ」．２０００；１６３（１）：２３９〜４３；Ｌｅａｖｅｒ ＫＲ ｅｔ ａｌ．「Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ」．２００８；３５（１１）：１３８８〜９４）、ハンチントン舞踏病（Ｔａｎｇ ＴＳ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ」．２００５；１０２（７）：２６０２〜７；Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ」．２００４；９２（５）：２７３８〜４６）、多発硬化症（Ｇｒａｓｓｅｌｌｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」．２０１３；１６８（２）：５０２〜１７，Ｆａｒｊａｍ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ」．２０１４；１３（２）：６９５〜７０５）、認知障害（Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．２０１４，「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ」．２０１４；１８（１０）：１１２１〜３０）、頭部損傷（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ」．１９９９；８９０：５１〜８）、脊髄損傷、卒中（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ」．２００３；９８（２）：３９７〜４０３）、てんかん（Ｎａｓｐｏｌｉｎｉ ＡＰ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ」．２０１２ Ｊｕｎ；１００（１〜２）：１２〜９）、運動障害（例えば、ジスキネジア）（Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ」．２００６；２１（１）：９〜１７）、様々な神経変性病（例えば、筋萎縮性側索硬化症（Ｆｕｌｌｅｒ ＰＩ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ」．２００６；３９９（１〜２）：１５７〜６１）又は細菌性若しくは慢性感染症に関連する神経変性）、疼痛（例えば、慢性、癌性、術後性及び神経障害性疼痛（Ｗｕ ＬＪ ａｎｄ Ｚｈｕｏ Ｍ，「Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」．２００９；６（４）：６９３〜７０２）、糖尿病性神経障害、片頭痛（Ｐｅｅｔｅｒｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．，「Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ」．２００７；３２１（２）：５６４〜７２）、脳虚血（Ｙｕａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｕｒｏｎ」．２０１５；８５（６）：１３０５〜１８）、精神分裂症（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ Ｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ」．１９９９；１０（３）：４６１〜５）、脳炎（Ｄａｌｍａｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，「Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ」．２００８；７（１２）：１０９１〜８．）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（Ｗｏｎ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｎａｔｕｒｅ」．２０１２；４８６（７４０２）：２６１〜５）、記憶及び学習障害（Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，「Ｎａｔｕｒｅ」．１９９９；４０１（６７４８）：６３〜９）、強迫性障害（Ａｒｎｏｌｄ ＰＤ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ」．２００９；１７２（２）：１３６〜９．）、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Ｄｏｒｖａｌ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，「Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ」．２００７；６（５）：４４４〜５２）、並びに中毒性疾患（例えば、アルコール中毒、薬物中毒）（Ｎａｇｙ Ｊ，２００４，「Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ」．２００４；３（３）：１６９〜７９．；Ｓｈｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ」．２０１１；１０８（４８）：１９４０７〜１２）を含むがこれらに限定されない、多くの神経障害及び精神障害の治療に有効であり得る。
ＮＲ２Ｂ受容体を阻害する化合物が、本明細書に記載されている。
一態様では、式（Ｉ）：
の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はＮ−酸化物が、本明細書に記載されている。
本発明はまた、医薬品中に用いられる治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物、及び任意選択的に医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、ヒト用又は動物用医薬品中に用いることができる。
本発明は、ＮＭＤＡ活動過多、最も好ましくはＮＲ２Ｂの活動過多に関連する障害を治療する方法を更に提供するものであり、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはこれらのＮ−酸化物を投与することを含む。
本発明はまた、それを必要とする患者における中枢神経系障害を治療する方法も提供するものであり、この方法は、前記患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む。
本発明はまた、本明細書に記載されているいずれの方法にも用いられる化合物を提供する。本発明は、本明細書に記載されているいずれの方法にも用いられる薬剤を調製するための化合物の使用を更に提供するものである。
本発明に係る１つ又は２つ以上の実施形態の詳細は、付随する下記の発明を実施するための形態に述べられている。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、発明を実施するための形態並びに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
例示的な化合物及び組成物
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物を提供するものであり、式中、
ｎ＝１又は２であり、
Ｈｅｔは、
から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから選択されるハロゲン；直鎖状又は分枝状で、少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜6アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；ヒドロキシ、ハロゲンから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜6アルコキシ；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ１〜３アルコキシ；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、−Ｏ−Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、−Ｓ−Ｃ1〜3アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、−ＳＯ2−Ｃ1〜3アルキル；及び−ＳＦ5から選択され；あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって、少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ；ハロゲン；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で置換された、Ｃ1〜3アルコキシ、から選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で任意選択的に置換された、５〜７員の炭素環式化合物；又はＯ、Ｓ又はＮであり得る１〜３つのヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ；ハロゲン；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で置換された、Ｃ1〜3アルコキシから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で任意選択的に置換された、５〜７員の複素環を形成し、
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素；ハロゲン；及び直鎖状又は分枝状で、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5アルキルから選択され；但し、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは、水素を表すことを条件とし；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素；ハロゲン；Ｃ1〜6アルキルアミノ及びジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノをはじめとするアミノ；直鎖状又は分枝状で、ハロゲン、ヒドロキシから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；直鎖状又は分枝状で、少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5アルコキシ；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；及び少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で置換された、Ｃ1〜3アルコキシから選択され；かつ
Ｒ7は、水素；直鎖状又は分枝状で、少なくとも１つの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；及び少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で置換された、Ｃ1〜3アルコキシから選択される。
特定の実施形態では、ｎは１である。
他の実施形態において、Ｒ1及びＲ2のどちらか一方は水素を表さない（すなわち、Ｒ1及びＲ2が両方とも水素を表すわけではない）。Ｒ1及びＲ2は、水素とは異なる場合、フェニル環のメタ位又はパラ位に位置することが好ましい。例えば、フェニル環は、水素以外の置換基を、第３位、第４位、第３位と第４位、又は第３位と第５位に、含有し得、他の全ての位置に水素を置換基として有する。
幾つかの特定の実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；直鎖状又は分枝状で、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜4アルキル；例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；例えば、シクロプロピル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ−Ｃ1〜3アルキル；例えば、メトキシメチル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル；例えば、シクロプロピルメチル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルコキシ；例えば、シクロプロピルメトキシから選択される。
他の特定の実施形態において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；直鎖状又は分枝状で、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；例えば、メチルから選択され；但し、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素であることを条件とする。
幾つかの実施形態において、Ｒ3及びＲ4は両方とも水素である。
更に他の実施形態において、Ｈｅｔは、
から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素；Ｆ；Ｃｌ；アミノ；直鎖状又は分枝状で、ハロゲン原子、ヒドロキシから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル；直鎖状又は分枝状で、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；例えば、メトキシ；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル；並びに少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル；例えば、シクロプロピルメチルから選択され；かつ
Ｒ7は、水素；直鎖状又は分枝状で、ハロゲン、ヒドロキシから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルメチル；あるいは、少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。
幾つかの実施形態において、ｎは１であり；Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｆ；Ｃｌ；２〜３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜2アルキル；最高３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜2アルコキシから選択され、Ｈｅｔは、
であり；
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に水素、Ｆ、及びＣｌから選択され、但し、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素を表すことを条件とし；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素；アミノ；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキルから選択され；かつ
Ｒ7は、水素；直鎖状又は分枝状で、ハロゲン、ヒドロキシから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル；及び少なくとも１つの置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；及び少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ又は３つのハロゲン原子で置換された、Ｃ1〜3アルコキシ；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルから選択される。
本発明の具体的な化合物は、限定されないが、
■ ４−［２−［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチルピラゾール、
■ ５−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−エチルピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１−エチルピラゾール−４−イル）エチル］ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−（１−エチルプロピル）−ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−シクロペンチル−ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ １，３−ジメチル−５−［［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
■ １−メチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ ４−［２−［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ４−［３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ ５−［［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール、
■ ４−［２−［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピラゾール、
■ ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−エチル−ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール、
■ ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール、
■ ４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−フェニル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ピラゾール、
■ １，３−ジメチル−５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
■ １−メチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
■ １−メチル−３−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
■ １，３−ジメチル−５−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
■ ５−［［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ ５−［［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ４−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ ４−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
■ １−メチル−４−［［４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−ピラゾール、
■ ペンタフルオロ−［３−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］］フェニル］−スルファン、
■ ４−［２−［４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ５−［［４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ４−（４−クロロフェニル）−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール、
■ ４−（４−クロロフェニル）−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
■ ３−［［４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ ５−［［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
■ ３−［［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
■ １−メチル−３−［（４−フェニルピラゾール−１−イル）メチル］ピラゾール、
■ １，３−ジメチル−５−［（４−フェニルピラゾール−１−イル）メチル］ピラゾール、
■ １−メチル−５−［（４−フェニルピラゾール−１−イル）メチル］ピラゾール、
■ ４−［［４−（３−ジフルオロメトキシ−４−クロロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ４−［［４−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ４−［［４−（３−（１，１−ジフルオロエチル−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ３−［［４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
■ ３−［［４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（マレイン酸塩として）、及び
■ ３−［［４−（３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（マレイン酸塩として）である。
本発明はまた、医薬品中に用いられる治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはこれらのＮ−酸化物、及び任意選択的に医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、ヒト用又は動物用医薬品中に用いることができる。
特定の定義
用語「アルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。幾つかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。幾つかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当すると見なされる基が挙げられる。幾つかの実施形態において、アルキルとは、直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。これらの実施形態における具体的な実施例は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル及びｔ−ブチル）、ヘキシル及びこれらに類するものである。
用語「ハロアルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの水素がハロゲンで置換されている、直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。幾つかの実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基である。幾つかの実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル基である。１つの例示的な置換基は、フルオロである。本発明の好ましい置換アルキル基には、トリフルオロメチル基のようなトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。ハロアルキルとしては、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2−ＣＦ3、及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施例において、（ハロ）アルキルという用語は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキルを指す。これらの実施形態の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する単環式非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びこれらに類するものが挙げられる。
用語「環状基」には、完全飽和、部分不飽和、及び芳香族炭素環又は複素環が包含され、これらの環には芳香族（「アリール」又は「ヘテロアリール」）又は非芳香族環状基、例えば、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有し得る５〜７員の単環式環系が包含される。ヘテロ原子を含有する複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化され得る。複素環基は、環又は環系の任意のヘテロ原子若しくは炭素原子に結合され得る。幾つかの実施形態では、複素環の１つ又は２つ以上の炭素原子を酸化することによってカルボニル基が形成される。環状基は、非置換であるか、あるいは１つ又は２つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、Ｃ1〜6（ハロ）アルキル、Ｃ1〜6（ハロ）アルコキシ、ＯＨなどを担持し得る。
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基である。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基である。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。特定の実施形態において、アルコキシという用語は、単独で用いられるか、又は他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−アルキルの基を指す。これらの実施形態におけるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ及びこれらに類するものが挙げられる。（ハロ）アルコキシという用語は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルコキシを指す。（ハロ）アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシが挙げられる。
用語「複素環」とは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を任意選択的に含有する、単環式又は二環式炭化水素環構造を表す。複素環は、環中に２〜１０個の炭素原子を有し得る。
用語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。用語「ハロ」又は「ハロゲン原子」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。特定の実施形態において、ハロとは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフッ素、塩素及び臭素、より具体的にはフッ素及び塩素を指す。
「ベンジル」及び−ＣＨ2−フェニルは、互換可能に用いられる。
「ＧｌｕＮ２Ｂ受容体」とは、ＧｌｕＮ２Ｂ又はＮＲ２Ｂサブユニットを含有するＮＭＤＡ受容体を指す。
「医薬的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。特定の実施形態において、「医薬的に許容される」とは、健全な医療良識の範囲内に包含され、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、妥当な有益性／危険性の比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
式（Ｉ）の化合物は、同様に本発明の範囲内に含まれる塩を形成し得る。特に明記しない限り、本明細書中の式（Ｉ）の化合物に対する参照は、その塩類に対する参照を含むものと理解される。様々な実施形態において、本明細書中に用いられている「塩（類）」という用語は、無機酸及び／若しくは有機酸、及び塩基を用いて生成された酸性塩及び／又は塩基性塩を示す。双極性イオン（内錯塩又は分子内塩）は、本明細書中に用いられている「塩（類）」という用語に包含される（かつ、例えば、化合物がカルボキシル基のような酸残基を含んで、形成され得る）。また、アルキルアンモニウム塩のような第四級アンモニウムも、本明細書中に含まれる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する培地等で、又は水性培地等で、化合物を或る量の（例えば、当量の）酸又は塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥させることにより、形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸などの酢酸又はトリハロ酢酸を用いて形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfates）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸から形成されるものなど）、スルホン酸塩（本明細書中で述べたものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えば、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、及びこれらに類するものが挙げられる。
例示的な塩基性塩（例えば、化合物にカルボキシル基などの酸性残基を含んで形成されるもの）としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン；並びにアミノ酸を有する塩、例えば、アルギニン、リジン及びこれらに類するものが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、及び硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジル及び臭化フェネチル）、並びにその他等の薬剤で四級化され得る。
「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容されていて、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。そのような塩としては、具体的には（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を含んで形成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンホスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を含んで形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン；又は、有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）との配位結合物（coordinates）のいずれかで置換されたときに形成される塩が挙げられる。更なる塩類としては、あくまで例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩のような非毒性の有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。
特定の実施形態において、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって改質される、本開示の化合物誘導体を指す。医薬的に許容される塩類の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及びこれらに類するものが挙げられる。本発明に係る医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の非毒性塩が挙げられる。本発明に係る医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。そのような塩は、一般的に、それらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量的な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製できる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性培地が、好ましい。好適な塩類の一覧は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及び「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ」，６６，２（１９７７）に見出される。
「医薬的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。「医薬的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、さもなければ薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体、又は希釈剤として用いられかつ該薬剤と相溶する、例えば、不活性物質のような、毒性を有さず、生物学的に許容され、かつ別様に被験対象に投与するうえで生物学的に適した物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
「被験対象」にはヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」、及び「被験対象」は、本明細書において互換可能に使用されている。
何らかの疾患又は障害を「治療すること」又はそれらの「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の進展を阻止する又は低減させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、被験対象により認識され得ない少なくとも１つの身体的パラメーターを寛解させることを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延することを指す。
本発明による治療方法では、そのような疾病、障害、又は病気に罹患しているか、あるいはそれを有すると診断された被験対象に、治療有効量の本発明による医薬品を投与する。「治療有効量」とは、指定の疾病、障害、又は病気に対する当該の治療を必要とする患者において、概ね所望される治療的若しくは予防的効果を得るのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに、例えば、投与様式、投与経路又は薬物送達；化合物の薬物動態；疾病、障害、は病気の重症度及び経過；被験対象が以前又は現在受けている治療；被験対象の健康状態及び薬剤への応答；並びに治療する医者の判断などの日常的要素を考慮に入れることによって、確定することができる。用量の例は、被験対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回若しくは分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
「本発明の化合物」、「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を包含することが意図され、この表現は、文脈が容認する場合、医薬的に許容される塩、多形体、Ｎ−酸化物、溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されていても、いなくても、それらの塩及び文脈が容認する場合は溶媒和物を包含することが意図される。
更に、本発明は、不斉炭素原子を含有する本発明の化合物の事例においてＤ形態、Ｌ形態、及びＤとＬとの混在に関し、また、１つを超える不斉炭素原子が存在する事例においてジアステレオマー形態に関する。不斉炭素原子を含有し、かつ概してラセミ化合物として生じる本発明の化合物は、公知の方法で、例えば、光学活性な酸を使用して、光学活性異性体に分離され得る。しかしながら、また、最初から、光学活性な出発物質を使用し、次いで、対応する光学活性化合物又はジアステレオマー化合物を、最終生成物として得ることが可能である。
また、本発明の化合物には、互変異性形も含まれる。単一結合と隣接する二重結合とのスワップにより、互変異性形態が生ずると共に、同時的にプロトンが遊走する。互変異性形態には、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が包含される。例示的なプロトトロピー互変異性体としては、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、アミド−イミド酸の対、エナミン−イミンの対、及び環状形態が挙げられ、これらのプロトトロピー互変異性体では、複素環系、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールの２つ以上の位置がプロトンで占有され得る。互変異性形態は、平衡状態にあるか、又は適切な置換により、立体配置的に一形態にロックされ得る。
また、本発明の化合物には、中間体又は最終的な化合物において発生する原子の全ての同位体も包含され得る。同位体には、原子番号が同じで質量数が異なる原子が包含される。例えば、水素の同位体としては、三重水素及び重水素が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物、並びにこれらの医薬的に許容される塩類の溶媒和物、多形体、Ｎ−酸化物、及び水和物も包含される。
本明細書に用いられている「化合物」という用語は、特に明記しない限り、描写されている構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を包含することを意味する。
本明細書において、用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する１個又は２個以上の原子に、不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、或る化合物の「同位体変種」は、放射性標識する、すなわち、例えば、重水素（2Ｈ又はＤ）、炭素１３（13Ｃ）、窒素１５（15Ｎ）などの１つ又は２つ以上の非放射性若しくは放射性同位体を含むことができる。そのような同位体置換が行われる化合物において、存在する場合は以下の原子は、例えば、任意の水素が2Ｈ／Ｄであり得る、任意の炭素が13Ｃであり得る、又は任意の窒素が15Ｎであり得るように変わり得ること、及びそのような原子の存在又は配置は、当業者によって決定され得ることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬剤及び／又は基質組織分布研究に使用され得る場合に、放射線同位体による同位体変種の調製を含むことができる。本発明の放射標識化合物は、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの診断法にて使用することができる。放射性同位体の三重水素（すなわち3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち14Ｃ）は、取り込みが容易でしかも検出手段としてすぐに使えるという点で特に有用である。更に、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎのような陽電子放出同位体により置換されている化合物を調製することもでき、基質受容体占有率を検査する陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。
本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であっても、なくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。一態様において、本明細書には、式Ｉの化合物の重水素化又は三重水素化類似体が提供されている。
同じ分子式を有するが性質において異なるか、又はその原子の結合の配列において異なるか、又は空間におけるその原子の配置において異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。空間におけるその原子の配置において異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として、存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置き換えにおいて変動する化合物をいう。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、等価であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であって、これらは、酸又は塩基による処理により、同様に形成される。
互変異性体形態は、目的の化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。
本発明の化合物はまた、「回転異性体」、すなわち、異なる配座に至る回転が妨害されて、それによって１つの配座異性体からもう１つの配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁が克服される場合に起こる配座異性体としても存在し得る。
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を備え得るため、そのような化合物は、個体（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体又はこれらの混合物として生成され得る。
そうでないことが示されない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は呼称は、個々のエナンチオマーと、それらのラセミ混合物又はそれ以外の混合物との両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である。
幾つかの実施形態において、本化合物は、プロドラッグとして提供され得る。本明細書中に用いられている用語「プロドラッグ」は、被験対象に投与した際、代謝過程又は化学工程による化学変換を経て、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び／若しくは溶媒和物を生ずる化合物を示す。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物、及びこれらの塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、形成された若しくは検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。例えば、本発明の化合物に富む組成物は、部分分離の範疇に含まれ得る。実質的分離の範疇に含まれ得るのは、本発明の化合物若しくはこれらの塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％含有する組成物である。
本明細書において、語句「任意選択的に置換された」とは、置換されていない場合もあれば又は置換されている場合もあることを意味する。本明細書において、用語「置換」とは、水素原子が除去されかつ置換基で置換されていることを意味する。所定の原子における置換は、原子価による制限を受ける。
本発明による化合物は、治療的に用いることができる薬理学的に重要な特性を有することが見出されている。本発明の化合物は、単独で使用することも、互いに組み合わせて使用することも、又は他の活性化合物と組み合わせて使用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体の阻害剤、より具体的にはＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の亜型に特異的な阻害剤であり得る。したがって、本発明の化合物及びその塩、また、それらの化合物又はそれらの塩を含む医薬製剤は、ＮＲ２Ｂ受容体の活動過多に関連する、それに付随する、及び／若しくはそれに包含される障害、並びに／又はＮＲ２Ｂ受容体を阻害することが重要とされる障害の治療並びに予防の目的に使用できることは、本発明の主題の一部分である。
様々な実施形態において、本発明の化合物は、ＮＲ２Ｂ受容体阻害剤であり、ＩＣ50値＜１０μＭ、好ましくは≦１μＭ、より好ましくは≦１００ｎＭである。
例示的な治療法
これらの塩、溶媒和物及び水和物を包含する本発明の化合物は、ヒトをはじめとする哺乳類の中枢神経系障害を治療する目的に使用できる。
より具体的には、本発明は、神経障害及び精神障害の治療に関し、これらの障害としては、限定されないが、（１）気分障害又は気分（感情性）障害；（２）不安障害をはじめとする神経性ストレス関連及び身体表現性障害；（３）心理的発育障害；（４）生理的撹乱及び身体的要因に関連する行動症候群；（５）錐体路外障害及び運動障害；（６）偶発発作性障害、及び発作性障害、てんかん；（７）疼痛；（８）神経変性形態；（９）脳血管疾患、急性及び慢性；及び何らかの脳血管疾患後遺症が挙げられる。
本発明に従って治療され得る気分障害又は気分（感情性）障害の例としては、限定されないが、例えば、鬱病、軽躁病、躁病、及び混在形態などのＩ型双極性障害；ＩＩ型双極性障害；単発性抑鬱性若しくは再発性大鬱病性障害、小鬱病性障害、分娩後発症の鬱病性障害、精神病性症状を伴う鬱病性障害などの鬱病性障害；循環気質、気分変調、躁鬱寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害が挙げられる。
本発明に従って治療され得る神経性、ストレス関連及び身体表現性障害に属する障害の例としては、限定されないが、不安障害（例えば、全身性不安障害；広場恐怖、特定の恐怖症、社会恐怖症、慢性不安障害を伴う又は伴わないパニック障害）；強迫性障害；外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害；他の神経性障害、例えば、非人格化−現実感喪失症候群が挙げられる。
本発明に従って治療され得る心理的発育障害の例としては、限定されないが、アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉障害、小児自閉症及び過活動性障害、特定の運動機能発達障害、特定のスカラースキル発達障害を含むがこれらに限定されない、広汎性発達障害が挙げられる。
本発明を用いて治療され得る生理的撹乱及び身体的要因に関連する行動症候群の例としては、分娩後及び産後鬱病を含むがこれらに限定されない産褥関連の精神障害及び行動障害；神経性食欲不振症及び神経性過食症を含むがこれらに限定されない、摂食障害が挙げられる。
本発明に従って治療され得る錐体路外障害及び運動障害の例としては、限定されないが、パーキンソン病；第２のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に包含されるパーキンソニズム；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むがこれらに限定されない他の錐体外路障害及び運動障害；神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むがこれらに限定されない神経遮断薬誘発性運動障害；脚不穏症候群、スチィッフマン症候群が挙げられる。
本発明に従って治療され得る大脳基底核の機能不全及び／又は変性を伴う運動障害の更なる例としては、限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニアを含むがこれらに限定されないジストニア；捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア（精神薬理学薬物により誘発される）が挙げられるが、これらに限定されない。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頸）、眼瞼けいれん（眼瞼のけいれん）、四肢ジストニア（書痙などの四肢のけいれん）、顎口腔ジストニア及びけいれん性発声障害（声帯のけいれん）が挙げられる。
本発明に従って治療され得る偶発発作性障害、及び発作性障害の例としては、限定されないが、てんかん、例えば、局在関連の（限局性）（局部的）特発性てんかん及び限局性発症の発作を伴うてんかん性症候群；局在関連の（限局性）（局部的）症候てんかん及び単純局部発作を伴うてんかん性症候群；局在関連の（限局性）（局部的）症候てんかん及び複合局部発作を伴うてんかん性症候群；乳児期筋クローヌス性てんかん、新生児けいれん（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、筋クローヌス性てんかん（衝撃的小発作）及び非特異性の無緊張症、間代性、ミオクローヌス性、強直性、強直性・間代性てんかん発作を含むがこれらに限定されない全身性特発性てんかん及びてんかん性症候群などが挙げられる。
本発明に従って治療され得る更なるてんかんの例としては、限定されないが、ミオクローヌス欠神てんかん、ミオクロニー失立発作てんかん、乳児けいれんてんかん、レノックス−ガストー症候群、サラーム攻撃、症候性早期ミオクロニー脳症、ウェスト症候群、小発作及び大発作；てんかん重積状態が挙げられる。
疼痛の例としては、限定されないが、持続性身体表現性障害などの心理的要因に関連する疼痛性障害；急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛；背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むがこれらに限定されない生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛；リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むがこれらに限定されない筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛；神経、神経根及び叢障害（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害（例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛が挙げられる。
神経変性の形態を含む疾病の例としては、限定されないが、急性神経変性（例えば、卒中、広汎性及び局所性脳損傷、硬膜外、硬膜下及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷）；並びに慢性神経変性（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、及びＡＬＳ）が挙げられる。
脳血管疾患の例としては、限定されないが、くも膜下出血、脳内出血及び他の非外傷性頭蓋内出血；脳梗塞、卒中；前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄（脳梗塞に帰結しないもの）；脳動脈解離、脳動脈瘤、脳アテローム性動脈硬化症、進行性血管白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管障害、並びに脳血管疾患の後遺症が挙げられる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物の投与は、疾病の予防（例えば、疾病、病気若しくは障害の素因を生じ得るが、障害の病理又は徴候を未だ経験していない個体、あるいはこれを呈していない個体における、疾病、病気若しくは障害の予防）に、効果的である。
例示的な医薬組成物
本発明は、医薬品（例えばヒト用又は動物用医薬品）に使用するための、治療有効量の式Ｉの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物を含む医薬組成物を、更に提供するものである。幾つかの実施形態において、本組成物は、医薬的に許容される担体を更に含む。
医薬組成物を生成するための生理学的に許容される担体、希釈物及び／又はアジュバントに加えて、本発明による化合物、若しくはこれらの塩、溶媒和物、又はこれらのプロドラッグが有効量使用される。活性化合物の用量は、患者の投与経路、年齢及び体重、治療対象となる疾病の性質及び重篤度、並びに類似の要因に応じて異なる場合がある。１日用量は、単回投与として１回投与するのでもよいし、あるいは２回以上の１日用量に細分してもよく、概して０．００１〜５０００ｍｇである。特に好ましくは０．１〜３０００ｍｇ、例えば、１〜２０００ｍｇの一日用量を投与する。
好適な投与形態は、経口、非経口、静脈内、筋内、局所、吸入、経鼻、及び舌下製剤である。特に好ましいのは、本発明による化合物の経口投与製剤、非経口（例えば、静脈内若しくは筋内）投与製剤、経鼻製剤（例えば、乾燥粉末）又は舌下製剤を利用することである。慣習的なガレヌス製剤形態、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、分散性粉末、粒状体、水溶液、アルコール含有水溶液、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、ジュース、又はドロップを用いてもよい。
固体医薬品形態は、不活性成分及び担体物質、例えば、炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、乳糖、デンプン、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコーン油、高分子脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、又は植物性若しくは動物性脂肪、又は固体高分子ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）を含み得；経口投与に好適な製剤は、所望される場合、付加的な香味料及び／又は甘味剤を含み得る。
液状医薬品形態は、滅菌可能であり、かつ／又は、適宜に、防腐剤、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、溶媒、塩、糖若しくは糖アルコール（浸透圧調整用若しくは緩衝用）などの補助剤、並びに／又は粘度調整剤を含む。
そのような添加物の例は、酒石酸塩及びクエン酸塩緩衝液、エタノール及び金属イオン封鎖剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸及びその非毒性塩）である。高分子ポリマー、例えば、液状ポリエチレン酸化物、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストラン、又はゼラチンは、粘度の調整に好適である。固体担体物質の例は、デンプン、乳糖、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、並びにポリエチレングリコールのような固体高分子ポリマー類である。
非経口投与又は局所投与用の油性懸濁液は、例えば、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン（brasidic）酸、エルカ酸、又はオレイン酸のような脂肪酸鎖中に、８〜２２個の炭素原子を有する液状脂肪酸エステルなどの植物性油脂、合成油脂又は半合成油脂であってもよく、当該の脂肪酸は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はこれらの異性体、グリコール又はグリセロールのような、１〜６個の炭素原子を有する一価〜三価アルコールでエステル化される。そのような脂肪酸エステルの例は、市販のミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール６−カプリン酸、飽和脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール、オレイン酸エチル、とりわけ、例えば、人工ダックテール腺脂肪、ココナッツ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ポリオール脂肪酸エステルなどの蝋状脂肪酸エステル類である。粘度の異なるシリコーン油、又は脂肪族アルコール、例えば、イソトリデシルアルコール、２−オクチル−ドデカノール、セチルステアリルアルコール若しくはオレイルアルコール、又は脂肪酸、例えば、オレイン酸もまた好適である。なお更に、ヒマシ油、甘扁桃油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油、又はダイズ油などの植物油を使用することも可能である。
好適な溶媒、ゼラチン化剤及び可溶化剤は、水又は水混和性溶媒である。好適な物質の例は、エタノール又はイソプロピルアルコールなどのアルコール類、ベンジルアルコール、２オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタル酸塩、アジピン酸塩、プロピレングリコール、グリセロール、ジ又はトリプロピレングリコール、蝋、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルフォリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノンなどである。
セルロースエーテルは、水又は有機溶媒（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はエチルセルロース、又は溶性デンプン）の両方に溶解し、又は膨張し得るため、フィルム形成剤として使用できる。
ゼラチン化剤とフィルム形成剤との混合もまた、完全に可能である。この事例において、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びこれらの塩、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、アルギン酸又はアルギン酸プロピレングリコールなどのイオン巨大分子が、ナトリウム塩、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガム、又はカラゲナンとして使用される。追加的な製剤助剤として、グリセロール、粘着力の異なるパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン及びノバンチソル（novantisolic）酸を用いることができる。また、調合を行うには、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸塩、ポリエトキシル化ヒマシ油又はモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート（例えば、ツイーン）、セチルアルコール、レシチン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウム、又はモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の界面活性剤、乳化剤又は湿潤剤を使用する必要のある場合もある。エマルジョンを安定化させるための、安定剤（モンモリロナイト又はコロイド状ケイ酸など）、又は、例えば活性物質の分解を防ぐための抗酸化剤（例えばトコフェロール、又はブチルヒドロキシアニソール）、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料を、同様に、所望される製剤を調製する際に使用できる。
非経口投与用製剤は、アンプル又はバイアルなどの個別用量単位形態とすることができる。溶液としては、活性化合物の水溶液、好ましくは水性溶液、特に等張溶液及び懸濁液を使用するのが好ましい。これらの注入形態は、すぐに使える製剤として利用することもできるし、又は活性化合物、例えば、該当する場合、他の固体担体物質を含有する凍結乾燥物を、所望される溶媒又は懸濁化剤と混合することによって、使用の直前に調製することもできる。
経鼻製剤は、水性若しくは油性溶液、又は水性若しくは油性懸濁液として存在し得る。それらは、また、使用前に好適な溶媒又は懸濁化剤を用いて調製される凍結乾燥物としても存在し得る。
吸入可能な製剤は、粉末、溶液又は懸濁液として存在し得る。吸入可能な製剤は、例えば、乳糖等の好適な製剤助剤と活性成分との混合物のような、粉末の形態のものが好ましい。
製剤は、慣習的な抗菌及び無菌状態の下で生成、分取され、封入される。
上述されているように、本発明の化合物は、更なる活性薬剤、例えば、中枢神経系障害の治療に有用な治療活性化合物を用い、併用療法として投与され得る。本発明における例示的な化合物としては、限定されないが、
■ 三環系抗鬱薬、例えば、イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、
■ 四環系抗鬱薬、例えば、ミアンセリン、
■ セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファキシン、
■ 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、
■ 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、
■ モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、トラニルシプロミン、モクロベミド、及び
■ 他の抗鬱薬、例えば、オキシトリプタン、アゴメラチン、が挙げられる。
併用療法では、単一用量形態にて幾つかの活性成分を含有する組成物として、及び／又は個別用量形態にて個体活性成分を含有するキットとして、活性成分を調合できる。併用療法に用いられる活性成分は、同時投与してもよいし、又は別個に投与してもよい。
前述の明細書は、あくまで例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。本化合物が単一のエナンチオマーであることは（Ｒ／Ｓ*）の接頭辞で示してあるが、図示されている立体化学は任意的なものであって、絶対立体化学を断定したものではない。
略語：
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下の通りである。
化学的構造
中間体（１）：ＳＥＭ−ピラゾロ−４−ボロン酸ピナコールエステルの合成：
国際公開第２０１１／１３０１４６号、８４頁の手順に従って、ＳＥＭ−ピラゾロ−４−ボロン酸ピナコールエステルを調製した。ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）中に溶かした溶液を、０℃まで冷却し、窒素雰囲気中にて水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（６．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。
反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２３．６５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。
この反応混合物を、氷（およそ２００ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌した。冷めた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。化合させた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＳＥＭ−ピラゾロ−４−ボロン酸ピナコールエステルを得た（２７．６ｇ、８６％の収率）。
中間体（２）：３−（クロロメチル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の合成：
工程１：
１．２３ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ4をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶かした懸濁液に、５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃にて少量加えた。０℃にて１時間、及び室温にて１２時間撹拌した後、混合物を水とメタノールの溶液（ｖ／ｖ、８５：１５）（１００ｍＬ）で加水分解した。金属水酸化物を濾過し、エタノールで洗浄した。
有機層を分離させ、水層をジクロロメタン（３回×１００ｍＬ）で抽出した。続いて、これらの抽出物を上記の有機層と化合させ、（Ｎａ2ＳＯ4上で）乾燥させて、蒸発乾固させた。トルエン−アセトン−エタノール（ｖ／ｖ、１：１：１）溶離剤として使用して、残留シロップを得、フラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上で精製した。
適切な画分から溶媒を除去し、（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノールを得た。収率：８４０ｍｇ（６０％）
工程２：
（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（８４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした混合物に、０℃にて無希釈のＳＯＣｌ2（１００ｍＬ）を部分的に加え、室温にて１２時間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ2を減圧蒸留によって除去した。残渣をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、濾過して、ジエチルエーテルを加えることにより、白色板状晶を生じた。収率：１．１１ｇ（９５％）ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）１５９．０［Ｍ＋Ｈ］+
中間体（３）：３−（クロロメチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の合成：
Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，ｖｏｌ．１９（２３），７５５５〜７５６０の手順に従って、５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
中間体（２）について説明されている手順に従って、５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから順に、中間体（３）、すなわち３−（クロロメチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）１４５．６［Ｍ＋Ｈ］+
中間体（４）：４−（クロロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の合成：
国際公開第２００９／１３７３３８号の手順に従って、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール及び酢酸エチルを１時間還流させ、続いて、８０℃にてヒドラジン水和物のエタノール溶液で２時間撹拌した。
中間体（２）について説明されている手順に従って、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから順に、中間体（４）、すなわち４−（クロロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）１３０．５［Ｍ＋Ｈ］+
中間体（５）：４−（クロロメチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の合成：
中間体（４）について説明されている手順に従って、３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを同様に得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール及び３−オキソ−ペンタノン酸エチルエステルを１時間還流させ、続いて、８０℃にてヒドラジン水和物のエタノール溶液を２時間撹拌した。
中間体（２）について説明されている手順に従って、３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから順に、中間体（５）、すなわち４−（クロロメチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を同様に得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）１４４．６［Ｍ＋Ｈ］+
中間体（６）：３，５−ビス（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の合成：
Ｔ．Ｇ．Ｓｃｈｅｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９８５，２４，２３３４〜２３３７に従って、中間体（６）を合成した。
本発明において有用な市販の中間体としては、
■ ５−（クロロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、ＶｉｔａｓＭＬａｂから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢＬ０１９５３８
■ ５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、ＡＢＣＲから入手可能、注文ＩＤ：ＡＢ２２４３７２
■ ３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、ＡＢＣＲから入手可能、注文ＩＤ：ＡＢ２００７４７
■ ４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能、注文ＩＤ：ＣＢＲ０１６９６−１Ｇ
■ ４−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、ＡＢＣＲから入手可能、注文ＩＤ：ＡＢ２６６２４６
■ ３−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能、注文ＩＤ：３１３３６９
■ ４−（クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、ＣｈｅｍＤｉｖから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢ０１−４３６０
■ ３−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、ＣｈｅｍＤｉｖから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢ２０−２５５７
■ ４−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、ＣｈｅｍＤｉｖから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢ５７−１５４９
■ ５−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩、ＣｈｅｍＤｉｖから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢ５７−３４３５
■ ３−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＥＮ３００−８４０８４
■ ３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＥＮ３００−７４５７６
■ ３−（クロロメチル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＥＮ３００−８４０９１
■ ４−（２−クロロエチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢＶ−３４５４３９００
■ ５−（２−クロロエチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢＶ−３８１３６８１７
■ ４−（２−クロロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢＶ−４１１７８３５８
■ ５−（２−クロロエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＢＢＶ−３８１３６１７９
■ ４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｐｅａｋｄａｌｅ，ＵＫから入手可能、注文ＩＤ：１００２４６５
■ ４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｐｅａｋｄａｌｅ，ＵＫから入手可能、注文ＩＤ：３００２９１４
■ ４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、ＡＢＣＲから入手可能、注文ＩＤ：ＡＢ２３５３４７
■ ４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、ＡＢＣＲから入手可能、注文ＩＤ：ＡＢ２３３７４３
■ ４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、Ｅｎａｍｉｎｅから入手可能、注文ＩＤ：ＥＮ３００〜０７０２３、が挙げられる。
実施例１：４−［２−［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールのコハク酸塩：
工程１：４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン：
４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンは、その全体が本明細書において参照により援用されている国際公開第２００７／０６５６５５号に記載されている方法に従って調製された。
４−ブロモ−２−クロロフェノール（１０．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（１５ｍＬ）を加え、続いて、クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２１．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を室温で１５分撹拌した後、窒素下にて１００℃で２時間加熱した。この混合物を水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させ、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（７．５ｇ、６１％収率）を無色油として得た。
工程２：４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−ＳＥＭ−１Ｈ−ピラゾール：
４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ−ピラゾロ−４−ボロン酸ピナコールエステル（１７．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（６．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、トルエン（３００ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物を減圧し、窒素を補充し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．１５５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。
９０℃にて６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液を溶離剤として）を用いて精製し、エタノールからの再結晶化により生成物が得られた。収率：６．０８ｇ（５６％）。
工程３：４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール：
４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−ＳＥＭ−１Ｈ−ピラゾール（５．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化水素の４．０Ｍジオキサン溶液（３４ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して固体にし、これをＥｔＡｃ（２００ｍＬ）中に溶かした。
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）を加え、層を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で３回抽出した。化合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体にした。次いで、この生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィにより、シリカゲル上で（ＣＨ2ＣＬ2／ＭｅＯＨ １００／０〜９５／５で溶出させて）精製した。生成物が含有されている画分を濃縮することによって、白色固体を得た。収率：２．６ｇ（７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２４５．６［Ｍ＋Ｈ］+
工程４：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール：
４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に溶かした溶液を減圧し、窒素を補充し、続いて、この溶液に６０％水素化ナトリウム含有パラフィン油（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温にて２０分間撹拌した後、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（ＣｈｅｍＤｉｖ、ＢＢ０１−４３６０）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。
有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、０〜１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させ、４−｛２−［４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１２３ｍｇ、６７％収率）を無色樹脂として得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３６７．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ １．９８（ｓ、６Ｈ）；２．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３５）；４．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３５）；７．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３４）；７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；１１．９２（ｓ、１Ｈ）。
工程５：４−｛２−［４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールのコハク酸塩の形成
４−｛２−［４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）とコハク酸（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）との混合物にエタノール（３０ｍＬ）を加え、この混合物を７８℃まで加熱し、溶液が清澄になるまで５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、結果として得られた固体を減圧下で５０℃にて一晩乾燥させて、実施例１（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。コハク酸塩（Ｃ4Ｈ6Ｏ4）（融点：７９〜８１℃）
表１中の実施例は、実施例１の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを適切なクロロアルキル−１Ｈ−ピラゾール誘導体で置換することにより調製された。
実施例１８：４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール：
実施例１の記載と同様、５−ブロモ−２−クロロ−フェノールを５−ブロモ−２−フルオロ−フェノールで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例１８の化合物を調製した。
融点：７８〜８１℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０９．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ３．３１（ｓ、２Ｈ）；７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２７）；７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、２Ｈ）；８．２６（ｓ、２Ｈ）；８．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０１）；１２．８０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１９：４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール：
実施例１８の記載と同様、３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例１９の化合物を調製した。
融点：１０５〜１１０℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０：４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール酒石酸塩：
実施例１８の記載と同様、３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−クロロメチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩で置換することにより、実施例２０の化合物を調製した。
融点：樹脂；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３３７．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２１：４−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール：
実施例１の記載と同様、５−ブロモ−２−クロロ−フェノールを５−ブロモ−３−クロロ−フェノールで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例２１の化合物を調製した。
融点：８７〜９０℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２５．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ５．３１（ｓ、２Ｈ）；６．２２（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３５）；７．４９（ｍ、１Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；８．３６（ｓ、１Ｈ）；１２．８１（ｓ、１Ｈ）
実施例２２：１，３−ジメチル−５−［［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾールコハク酸塩：
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを１−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例２２の化合物を調製した。
融点：６９〜７３℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３３６．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．５１（ｓ、３Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、２Ｈ）；５．４０（ｓ、１Ｈ）；６．０１（ｓ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４６）；７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２２）；７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２２）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）。
実施例２３：１−メチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾールコハク酸塩：
実施例２２の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例２３の化合物を調製した。
融点：９０〜９５℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２３．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２４：３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール：
実施例２４の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
工程１：４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）（４．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を氷水中に入れて急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮した。収率：３．１ｇ（６４％）
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例２４の化合物を調製した。
融点：８４〜８８℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２３．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを適切なクロロアルキル−１Ｈ−ピラゾール誘導体で置換することにより、表２中の実施例を調製した。
実施例２８：４−［３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール：
実施例２４の記載と同様、５−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒドを５−ブロモ−３−クロロ−ベンズアルデヒドで置換し、かつ３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例２８の化合物を調製した。
融点：１０４〜１０５℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０９．７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２９：５−［［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを５−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例２９の化合物を調製した。
融点：１３３〜１３６℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３５５．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．５１（ｓ、３Ｈ）；３．３２（ｓ、３Ｈ）；３．７６（ｓ、２Ｈ）；５．４１（ｓ、１Ｈ）；６．１０（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１７）；７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５０）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）。
実施例３０：３−［［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール：
実施例２９の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例３０の化合物を調製した。
融点：８４〜８８℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３４１．７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３１：３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例３１の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（４．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）（４．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を氷水中に入れて急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮した。収率：２．７４ｇ（６１％）
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−１−フルオロ−２−ジフルオロメチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１００〜１０３℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０７．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３１の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを適切なクロロアルキル−１Ｈ−ピラゾール誘導体で置換することにより、表３中の実施例を調製した。
実施例４４：４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾールコハク酸塩：
実施例４４の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
工程１：４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−１−フルオロ−ベンゼン
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）（４．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて混合物を１８時間撹拌した。
反応混合物を氷水中に入れて急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮した。収率：２．７８ｇ（５８％）
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−１−フルオロ−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：９６〜９８℃、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０７．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．０３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１９．１１）；２．５０（ｓ、２Ｈ）；３．３１（ｓ、２Ｈ）；５．３０（ｓ、２Ｈ）；６．２１（ｓ、１Ｈ）；７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０１）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；１２．８０（ｓ、１Ｈ）
実施例４５：４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾールコハク酸塩：
実施例４４の記載と同様、３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例４５の化合物を調製した。
融点：樹脂、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２１．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４６：４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール酒石酸塩：
実施例４４の記載と同様、３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−クロロメチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩で置換することにより、実施例４６の化合物を調製した。
融点：樹脂、Ｌ（＋）−酒石酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３３５．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４７：４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾールコハク酸塩：
実施例４７の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例３１の記載と同様、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを５−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドで置換し、かつ３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１２６〜１２８℃、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２９３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．４２（ｓ、２Ｈ）；２．５０（ｓ、２Ｈ）；５．３２（ｓ、２Ｈ）；６．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．９９）；７．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５５．８６）；７．１３（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．７５）；７．６５（ｍ、１Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）；１２．３２（ｓ、１Ｈ）
実施例４８：１，３−ジメチル−５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール：
実施例４８の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを１−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：６８〜７１℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２１．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．１１（ｓ、３Ｈ）；３．７４（Ｓ、３Ｈ）；５．４１（ｓ、２Ｈ）；６．０２（ｓ、１Ｈ）；
７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２７）；７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２７）；８．０６（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）
実施例４９：１−メチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾールコハク酸塩
実施例４８の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例４９の化合物を調製した。
融点：９０〜９４℃、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５０：１−メチル−３−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール：
実施例５０の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：７３〜７７℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０７．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ３．３２（ｓ、３Ｈ）；３．８１（ｓ、２Ｈ）；５．２７（ｓ、１Ｈ）；６．１８（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．２７）；７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１９）；７．７９（ｄ、１Ｈ、８．１９）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）
実施例５１：１，３−ジメチル−５−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−ピラゾール：
実施例５０の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例５１の化合物を調製した。
融点：１１０〜１１２℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２１．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５２：５−［［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール：
実施例５２の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：６５〜６７℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２８５．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．１３（ｓ、３Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；６．０３（ｓ、１Ｈ）；７．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０５）；７．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８２）；７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．３０）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｓ、１Ｈ）
実施例５３：３−［［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例５２の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例５３の化合物を調製した。
融点：８３〜８６℃、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２７１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５４：５−［［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例５４の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを５−ブロモ−２−フルオロ−１−メチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：８０〜８２℃、コハク酸塩。ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２８５．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．１３（ｓ、３Ｈ）；３．３４（ｓ、３Ｈ）；３．３４（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；６．０４（ｓ、１Ｈ）；７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２４）；７．３４（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８４）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）
実施例５５：３−［［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例５４の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例５５の化合物を調製した。
融点：樹脂、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２７１．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５６：４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール：
実施例５４の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例５６の化合物を調製した。
融点：１３５〜１３９℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２５６．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５７：５−［［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例５７の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：７０〜７４℃、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０１．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．１０（ｓ、３Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；３．３０（ｄ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）；５．３９（ｓ、２Ｈ）；６．０１（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７４）；７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７４）；７．５９（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｓ、１Ｈ）
実施例５８：３−［［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例５７の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例５８の化合物を調製した。
融点：樹脂、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２８７．７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５９：３−［［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール：
実施例５９の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを５−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：６２〜６５℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２９１．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ３．８０（ｓ、３Ｈ）；５．２５（ｓ、２Ｈ）；６．１６（ｓ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１７）；７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８０）；７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６０）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）
実施例６０：５−［［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール：
実施例５９の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例６０の化合物を調製した。
融点：９０〜９２℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０５．７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６１：３−［［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例６１の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１０９〜１１２℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２９１．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ３．３０（ｄ、４Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；６．１４（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１２）；７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８５）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６４）；７．９４（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）
実施例６２：５−［［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール：
実施例６２の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例６２の化合物を調製した。
融点：５６〜６０℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０５．７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６３：３−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール：
実施例６３の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−１，２−ジクロロ−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１０６〜１１０℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０８．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ３．８０（ｓ、３Ｈ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；６．１７（ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、２Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）
実施例６４：５−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール：
実施例６４の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例６４の化合物を調製した。
融点：５６〜６０℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２２．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６５：５−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール：
実施例６５の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−１，３−ジクロロ−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：６０〜６４℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３２２．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．１３（ｓ、３Ｈ）；２．８５（ｓ、３Ｈ）；３．３１（ｄ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）；５．３８（ｓ、２Ｈ）；６．００（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７９）；７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７６）；７．５１（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）
実施例６６：３−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例６５の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例６６の化合物を調製した。
融点：樹脂、コハク酸塩；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０８．１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６７：３−［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例６７の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを２−ブロモ−５−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１１１〜１１４℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２８７．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．２５（ｓ、３Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｄ、４Ｈ）；５．２９（ｓ、２Ｈ）；６．１７（ｓ、１Ｈ）；６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７８）；６．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０９）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；１２．１９（ｓ、２Ｈ）
実施例６８：５−［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例６７の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例６８の化合物を調製した。
融点：樹脂、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０１．３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６９：４−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾールコハク酸塩：
実施例６９の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを３−ブロモ−１−シクロプロピル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１２２〜１２５℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２６５．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ０．７２（ｍ、２Ｈ）；０．９５（ｍ、２Ｈ）；２．４２（ｓ、２Ｈ）；２．５０（ｓ、２Ｈ）；３．３１（ｓ、１Ｈ）；５．３０（ｓ、２Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０６）；７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５７）；７．２０（ｓ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５０）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；１２．２９（ｓ、２Ｈ）
実施例７０：４−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾールコハク酸塩：
実施例７０の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１２２〜１２５℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０３．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．３０（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、２Ｈ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；６．０２（ｓ、１Ｈ）；７．４１（ｍ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４）；７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４）；７．８２（ｍ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；１２．５５（ｓ、１Ｈ）
実施例７１：１−メチル−４−［［４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾールコハク酸塩：
実施例７０の記載と同様、３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例７１の化合物を調製した。
融点：樹脂、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３１７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７２：１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−（３−（ペンタフルオロ−l６−スルファニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールコハク酸塩：
実施例７２の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを１−ブロモ−３−ペンタフルオロ−フェニル−スルファンで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１４２〜１４５℃、コハク酸塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３５１．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ ２．４２（ｓ、２Ｈ）；２．５１（ｓ、２Ｈ）；３．３１（ｓ、２Ｈ）；５．３２（ｓ、２Ｈ）；６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２４）；７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７５）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７５）；８．０４（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；１２．４４（ｓ、１Ｈ）
実施例７３：４−［２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール：
実施例７３の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１３０〜１３４℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３０１．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂ １．９４（ｓ、３Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９９）；４．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９９）；７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９）；７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；１１．９１（ｓ、１Ｈ）。
表４中の実施例は、実施例７３の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを適切なクロロアルキル−１Ｈ−ピラゾール誘導体で置換することにより調製された。
実施例７９：３−［［４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール：
実施例７９の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：１０４〜１０６℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３１８．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂
実施例８０：５−［［４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール：
実施例７９の記載と同様、３−クロロメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例８０の化合物を調製した。
融点：９１〜９６℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３３２．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８１：５−［［４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾールコハク酸塩
実施例８１の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：９７〜９９℃、コハク塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３３２．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂
実施例８２：３−［［４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾールコハク酸塩：
実施例８１の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例８２の化合物を調製した。
融点：１１６〜１１８℃、コハク塩、１：１；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）３１８．１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８３：５−［［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール：
実施例８３の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：９０〜９３℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２８９．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）∂
実施例８４：３−［［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール：
実施例８３の記載と同様、５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、実施例８４の化合物を調製した。
融点：９６〜１００℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２７５．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８５：１−メチル−３−［（４−フェニルピラゾール−１−イル）メチル］ピラゾール：
実施例８５の化合物は、以下の反応スキームに従って調製された。
実施例１の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールで置換し、かつ４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールで置換することにより、化合物を調製した。
融点：９１〜９５℃；ＭＳ（ＥＳＩ ｍ／ｚ）２３９．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８５の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを適切なクロロアルキル−１Ｈ−ピラゾール誘導体で置換することにより、表５中の実施例を調製した。
実施例８８：４−［［４−（３−ジフルオロメトキシ−４−クロロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１の記載と同様、４−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−（２−クロロメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（工程４）で置換することにより、実施例８８の化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．８；融点範囲：１４６〜１４８℃
実施例８９：４−［［４−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール：
実施例３１の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−（２−クロロメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（工程４）で置換することにより、実施例８９の化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１．３；融点範囲：１５４〜１５５℃
実施例９０：４−［［４−（３−（１，１−ジフルオロエチル−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール：
実施例４５の記載と同様、４−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−（２−クロロメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（工程４）で置換することにより、実施例９０の化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３３５．３；融点範囲：１１８〜１２０℃
実施例９１：３−［［４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾールコハク酸塩：
実施例２０の記載と同様、４−クロロメチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール（工程４）で置換することにより、実施例９１の化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３３７．３
実施例９２：３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール：
実施例３１の記載と同様、３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを３−クロロメチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール（工程４）で置換することにより、実施例９２の化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１．３
実施例９３：３−［［４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾールマレイン酸塩：
実施例６の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを３−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−ベンゼン（工程１）で置換することにより、実施例９３の化合物を調製した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２８９．４
実施例９４：３−［［４−（３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾールマレイン酸塩：
実施例６の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを３−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（工程１）で置換することにより、実施例９４の化合物を調製した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２９１．３
実施例９５：４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール：
実施例２４の記載と同様、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾールで置換することにより、実施例９５の化合物を調製した。
実施例９６：４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール：
本明細書に記載されている方法を用い、実施例９６の化合物を調製した。
実施例９８：４−（４−クロロフェニル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール：
実施例７３の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを５−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾールで置換することにより、実施例９８の化合物を調製した。
実施例１００：４−（３，４−ジクロロフェニル）−２’−メチル−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール：
実施例１の工程１〜３の記載と同様、４−ブロモ−１−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンを４−ブロモ−１，２−ジクロロ−ベンゼン（工程１）で置換することにより、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
工程４：４−（３，４−ジクロロフェニル）−２’−メチル−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール
酢酸銅（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル及び４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で化合させ、９５℃にて２０時間撹拌した。水及び酢酸エチルを用いて抽出を行い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用い、フラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製した。
実施例１０１：４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−メチル−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール：
実施例１００の記載と同様、４−ブロモ−１，２−ジクロロ−ベンゼンを４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（工程１）で置換することにより、実施例１０１中の化合物を調製した。
実施例１０２：２−（（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：
実施例７３の記載と同様、４−（２−クロロ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］で置換することにより、実施例１０２の化合物を調製した。
実施例１０３：３−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（（５−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール：
実施例１０４：２−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンコハク酸塩：
実施例１０５：２−（１−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンコハク酸塩：
実施例１０６〜１１１は、適切な開始材料を用い、本明細書に記載されている方法に従って調製された。
生物学的アッセイ
ラットＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体への特異的結合の阻害
オスのウィスターラット（１８０〜２００ｇ）をＣＯ2チャンバ内で２分間窒息させて殺した。小脳以外の脳全体を取り除き、氷上で解剖して、密閉式バイアルに入れて−７０℃にて保管した。
膜画分を調製し、標準の技術を用いて試験した。アッセイの際に、脳１ｇを５０ｍＭトリス／１０ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液ｐＨ７．１（２５ｖｏｌ／１ｇの原発組織）２５ｍＬ中に入れて、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ２５（Ｊａｈｎｋｅ ＆Ｋｕｎｋｅｌ，ＩＫＡ−Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用い、２００００ｒｐｍで３０秒間均質化した。ホモジネートを４℃にて４８０００ｇ（ＯＰＴＩＭＡ Ｌ−７０，Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ ９４３０４，ＵＳＡ）で１０分間遠心分離させた。
上清を棄て、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて氷上で２００００ｒｐｍにて３０秒間ペレットを均質化し、４℃にて４８０００ｇで３０分間再び遠心分離させた。結果として生じたペレットを５０ｍＭトリス／１０ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液２５ｍＬ中に再懸濁させ、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて３０秒間均質化し、分取して−７０℃まで冷凍し、使用時まで保管した。
アッセイの当日に解凍した後、膜のアリコート５ｍＬを４℃にて４８０００ｇで３０分間遠心分離した。ペレットを５ｍＭトリス／１ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍＬ中に再懸濁させ、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて２００００ｒｐｍで３０秒間均質化し、４℃にて４８０００ｇで３０分間遠心分離した。これを２回繰り返した。イフェンプロジル結合アッセイで用いる目的に合わせて、下記の通り、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて４℃にて５ｍＭトリス／１ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液５ｍＬ中で最後のペレットを均質化させた。
インキュベーション混合物２００μＬ中には、５ｎｍｏｌ／ｌ［3Ｈ］−イフェンプロジル、至適量の膜調製物、５ｍＭトリス／１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４、１００μＭのＲ（＋）−３−ＰＰＰ、１μＭのＧＢＲ−１２９０９、１μＭのＧＢＲ−１２９３５）及び試験化合物含有１％ＤＭＳＯが含有されていた。１０ＭのＣＰ１０１．６０６の存在下で、非特異的結合を見積もった。試料を４℃にて６０分間インキュベートした。
膜調製物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ Ｓｗｅｄｅｎ）及びＭｉｃｒｏ Ｃｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ，Ｌｉｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）を使用して濾過し、インキュベーションを終了した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂを１％ポリエチレンイミンに予め浸し、濾過後に５０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ＝７．７で念入りに洗浄して、遊離放射活性と結合放射活性とを分離させた。［3Ｈ］−イフェンプロジルの特異的結合を定量するため、シンチレーション計数器（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ １２０５，Ｂｅｒｔｈｏｌｄ，Ｗｉｌｄｂａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）でフィルタを計数した。
試験前に、アッセイの際の至適量の膜調製物を、膜調製物ごとに別々に測定して最適化した。
試験化合物を、６〜１０まで上昇させた濃度（ＩＣ50及びＫｉ測定用）、又は２〜４の濃度（阻害率（％）測定用）のいずれかでスクリーニングした。インキュベーション混合物をピペットで採取するため、ロボットＢｉｏｍｅｋ２０００（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用した。
ＩＣ50値を測定するため、ヒルプロット、２パラメーターモデルを使用した。ＩＮＲ１／ＮＲ２Ｂ結合アッセイでは、［3Ｈ］−イフェンプロジルの解離定数（ＫD）として、９ｎＭが測定された。
ＨＮＲ２ＢＣ：哺乳類の細胞において発現したクローン化ヒトＮＲ１／ＮＲ２Ｂイオンチャネルに対する試験物品の影響
カルシウム流入アッセイ（Ｃａｌｃｉｕｍ ５ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、試験化合物がＮＲ１／ＮＲ２Ｂのアンタゴニストとして作用する能力を評価した。
アンタゴニストを評価するため、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂを陽性対照アゴニスト（Ｍｇ2+フリーＨＢＰＳ＋１００μＭグルタミン酸＋１００μＭグリシン）で活性化した。アゴニストを刺激した後に、各試験物品が信号を阻害する影響を調べて、陽性対照アンタゴニストと比較した（ＭＫ−８０１）。陽性アゴニスト（Ｍｇ2+フリーＨＢＰＳ＋１００μＭグルタミン酸＋１００μＭグリシン）の存在下で誘発させた信号を１００（０％阻害）に設定し、陽性アンタゴニスト（Ｍｇ2+フリーＨＢＰＳ＋１００μＭグルタミン酸＋１００μＭグリシン＋１００μＭのＭＫ−８０１）からの信号を０（１００％阻害）に設定した。
細胞培養：
ｈＮＲ１／ＮＲ２Ｂでトランスフェクトされた安定なＨＥＫ細胞系を使用した。このテトラサイクリン誘発性の細胞系は、ＧＲＩＮ１（ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００７３２７．２）及びＧＲＩＮ２Ｂ（ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００８３４．３）でトランスフェクトされる。１０％ ＦＣＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰｅｎＳｔｒｅｐ）を補給したＤＭＥＭ／Ｆ１２含有の細胞培養フラスコ中で、細胞を培養し、更なる抗生物質を選択した。
アッセイの４８時間前に、９６ウェル（黒色ウェル）透明平底マイクロタイタープレートで、細胞を１ウェル当たり細胞数５００００個の密度にて平板培養した。２４時間後、２ｍＭケタミン及び２００μＭの７−ＣＫＡの存在下で１μｇ／ｍＬテトラサイクリンを加えて、受容体発現を誘発した。受容体が誘導された２４時間後に、このプレートを使用してアッセイを実施した。
アッセイ：
培地を除去し、１００μＭの７−ＣＫＡ含有のＭｇ2+フリーＨＢＰＳを溶かした充填緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）２００μＬを、３７℃にて１時間かけて細胞に装入した。
次いで、試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、希釈して、１００％ＤＭＳＯで８通りの濃度を得た。水及びグリシン／グルタミン酸塩で希釈し、５倍の最終試験濃度にして、９６ウェル薬物プレートを調製した。励起波長４８５ｎｍ及び放出波長５２５ｎｍを用いて、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎで、プレート内の細胞の蛍光強度を測定した。要約すると、記録を開始してから２０秒後に、アゴニストグリシン（１００μＭ）及びグルタミン酸塩（１００μＭ）と一緒に化合物をウェルに加えて、蛍光を９０秒間測定した。
下記の段落に記載されたＩＣ50値を、３つのパラメータープロットを使用して測定した。
ｈＥＲＧ受容体（ＨＥＲＧＢＤ）への特異的結合の阻害
トランスフェクトされた安定なヒトＥＲＧ受容体を含むＨＥＫ細胞系を、アッセイに使用した。細胞どうしを付着して生育させ、１０％ ＦＢＳ、１％非不可欠アミノ酸、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含むＤＵＬＢＥＣＣＯＳのＭＥＭ培地内で維持した。
細胞を週に２〜３回、１：３〜１：４に分配した。結合アッセイ及び膜調製物用に、細胞培養培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。氷冷したプレートから細胞をこすり取ることによって、放射性リガンド結合実験用の粗膜を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１ｍＭ ＫＣｌ／ｐＨ７．２中で調製した。細胞懸濁液を氷上で（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ、３回×２０秒）均質化し、ホモジネートを（１℃、１０００ｇ、ＯＰＴＩＭＡ，ＳＷ２８、２８００Ｕ／分）１０分間遠心させた。続いて、上清を、１０００００ｇ（１℃、ＯＰＴＩＭＡ，ＳＷ２８、２３０００Ｕ／分）で４０分間遠心分離させた。膜ペレットを２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１ｍＭ ＫＣｌ／ｐＨ７．２中で再懸濁させ、−８０℃にて凍結させてから保管した。
膜懸濁液を、アッセイの当日に解凍した後、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ／０．１ｍＭ ＫＣｌ／ｐＨ７．２で更に希釈した。
インキュベーション混合物２００μＬ中には、１．５ｎｍｏｌ／Ｌの３Ｈ−ドフェチライド、至適量の膜調製物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ／０．１ｍＭ ＫＣｌ／（ｐＨ７．２）及び阻害剤含有１％ＤＭＳＯが含有されていた。１０Ｍドフェチライドの存在下で、非特異的結合を見積もった。試料を室温にて９０分間インキュベートした。
インキュベートされた膜調製物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ Ｓｗｅｄｅｎ）及びＭｉｃｒｏ Ｃｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ，Ｌｉｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）を使用して濾過し、結合を終了した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂを１％ポリエチレンイミンに予め浸し、濾過後に０．０５ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ＝７．７で念入りに洗浄して、遊離放射活性と結合放射活性とを分離させた。［3Ｈ］−ドフェチライドの特異的結合を定量するため、シンチレーション計数器（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ １２０５，Ｂｅｒｔｈｏｌｄ，Ｗｉｌｄｂａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）でフィルタを計数した。
化合物試験で膜を用いる前に、アッセイの際の至適量の膜調製物を、膜調製物ごとに別々に測定して最適化した。
試験化合物を、６〜１０まで上昇させた濃度（ＩＣ50及びＫｉ測定用）、又は２〜４の濃度（阻害率（％）測定用）のいずれかでスクリーニングした。インキュベーション混合物をピペットで採取するため、我々は、ロボットＢｉｏｍｅｋ２０００（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を日常的に使用する。
下表のＩＣ50値を、ヒルプロット、２パラメーターモデルを使用して測定した。
ＲＲＮＲ２ＢＢ−ラットＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体への特異的結合の阻害
オスのウィスターラット（１８０〜２００ｇ）をＣＯ2チャンバ内で２分間窒息させて殺した。小脳以外の脳全体を取り除き、氷上で解剖して、密閉式バイアルに入れて−７０℃にて保管した。
膜画分を調製し、標準の技術を用いて試験した。アッセイの際に、脳１ｇを５０ｍＭトリス／１０ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液ｐＨ＝７．１（原発組織１ｇ当たり２５ｖｏｌ）２５ｍＬ中に入れて、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ２５（Ｊａｈｎｋｅ ＆Ｋｕｎｋｅｌ，ＩＫＡ−Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用い、２００００Ｕ／分で３０秒間均質化した。ホモジネートを４℃にて４８０００ｇ（ＯＰＴＩＭＡ Ｌ−７０，Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ ９４３０４，ＵＳＡ）で１０分間遠心分離させた。上清を棄て、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて氷上で２００００Ｕ／分にて３０秒間ペレットを均質化し、４℃にて４８０００ｇで３０分間再び遠心分離させた。結果として生じたペレットを２５０ｍＭトリス／１０ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液５ｍＬ中に再懸濁させ、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて３０秒間均質化し、分取して−７０℃まで冷凍し、使用時まで保管した。
アッセイの当日に解凍した後、膜のアリコート５ｍＬを４℃にて４８０００ｇで３０分間遠心分離した。ペレットを５ｍＭトリス／１ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍＬ中に再懸濁させ、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて２００００Ｕ／分で３０秒間均質化し、４℃にて４８０００ｇで３０分間遠心分離した。この工程を２回繰り返した。イフェンプロジル結合アッセイで用いる目的に合わせて、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて４℃にて５ｍＭトリス／１ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液５ｍＬ中で最後のペレットを均質化させた。
インキュベーション混合物２００μＬ中には、５ｎｍｏｌ／ｌ［3Ｈ］−イフェンプロジル、至適量の膜調製物、５ｍＭトリス／１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４、１００μＭのＲ（＋）−３−ＰＰＰ、１μＭのＧＢＲ−１２９０９、１μＭのＧＢＲ−１２９３５）及び阻害剤含有１％ＤＭＳＯが含有されていた。１０ＭのＣＰ１０１．６０６の存在下で、非特異的結合を見積もった。試料を４℃にて６０分間インキュベートした。
インキュベートされた膜調製物を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ Ｓｗｅｄｅｎ）及びＭｉｃｒｏ Ｃｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ，Ｌｉｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）を使用して濾過し、結合を終了した。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂを１％ポリエチレンイミンに予め浸し、濾過後に５０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ＝７．７で念入りに洗浄して、遊離放射活性と結合放射活性とを分離させた。［3Ｈ］−イフェンプロジルの特異的結合を定量するため、シンチレーション計数器（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ １２０５，Ｂｅｒｔｈｏｌｄ，Ｗｉｌｄｂａｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）でフィルタを計数した。
化合物試験で膜を用いる前に、アッセイの際の至適量の膜調製物を、膜調製物ごとに別々に測定して最適化した。
試験化合物を、６〜１０まで上昇させた濃度（ＩＣ50及びＫｉ測定用）、又は２〜４の濃度（阻害率（％）測定用）のいずれかでスクリーニングした。インキュベーション混合物をピペットで採取するため、ロボットＢｉｏｍｅｋ２０００（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用した。
下表のＩＣ50値を、ヒルプロット、２パラメーターモデルを使用して測定した。ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ結合アッセイでは、［3Ｈ］−イフェンプロジルの解離定数（ＫＤ）として、９ｎＭが測定された。このアッセイにおける特異的結合は、約８０％であった。
ｈＥＲＧ受容体結合アッセイで試験された参照化合物及びこれらのＩＣ50値を、以下に示す。
マウスの強制水泳試験
マウスの強制水泳試験（鬱病の動物モデル）において、本発明の化合物は１００ｍｇ／ｋｇ以下の投与用量にて有意な抗鬱効果を示す。
本方法は、抗鬱活性を検出するものであり、その全内容が本明細書において参照により援用されているＰｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ著の論文（「Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ」．２２９，３２７〜３３６，１９７７）に準ずる。
マウスは、脱出不可能な状況において泳ぐことを強制された場合、たちまち不動状態になる。不動状態が持続される時間は、抗鬱薬によって短縮される。
オスのＮＭＲＩマウス（Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ、重量２０〜３０ｇ）を、１０ｃｍの水（２２℃）を含有する脱出不可能なシリンダ（高さ＝２４ｃｍ；直径＝１３ｃｍ）の中に一匹ずつ入れた。
マウスを水中に６分間入れて、直近の４分間における不動状態の持続時間を測定した。また、試験開始時から最初の不動状態が生起されるまでの待ち時間も記録した。一群当たり１０匹のマウスを調べた。試験の３０分前に被検物質を経口投与し、ベヒクル対照群と比較した。試験は盲検にて実施された。結果を下表に示す。
本明細書に引用されている全ての特許、特許出願、刊行物及びプレゼンテーションは、その全容が本明細書において参照により援用されている。
様々な変数に関して上記した群の如何なる組み合わせも、本明細書において考察されている。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物が提供されるように、当業者によって選択される。
上述の明細書には本発明の原理が教示してあり、例証目的で本発明の特定の実施形態が述べられ、かつ例証目的で実施例が挙げてあるが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなしに、下記の特許請求の範囲及びその等価物の範疇に入る様々な修正を施し得ることが理解されよう。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    （式中、
    ｎは１又は２であり、
    Ｈｅｔは、
    から選択され、
    Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素；Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択されるハロゲン；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ、及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜6アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜6アルコキシ；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、−Ｏ−Ｃ3〜6シクロアルキル；少なくとも１つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、−Ｓ−Ｃ1〜3アルキル；少なくとも１つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、−ＳＯ2−Ｃ1〜3アルキル；及び−ＳＦ5から選択され、あるいは
    Ｒ1及びＲ2は一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、５〜７員の炭素環式化合物；並びにＯ、Ｓ又はＮであり得る１〜３つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、５〜７員の複素環を形成し、
    Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素；ハロゲン；少なくとも１つのハロゲン原子で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5（ハロ）アルキルから選択され、但し、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素であることを条件とし、
    Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素；ハロゲン；アミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ、及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5アルコキシ；並びにヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキルから選択され、かつ
    Ｒ7は、水素；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜5アルキル；又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキルである）
    の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物。
  2. ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つが水素ではない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つが水素ではない、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ1及びＲ2の少なくとも１つが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜4（ハロ）アルキル、Ｃ3〜6（ハロ）シクロアルキル、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ−Ｃ1〜3（ハロ）アルキル、Ｃ3〜6（ハロ）シクロアルキル−Ｃ1〜3（ハロ）アルキル、及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキル−Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣ1〜3（ハロ）アルキルから選択され、但し、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素であることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｈｅｔは、
    から選択され；
    Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素；Ｆ；Ｃｌ；アミノ；ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ；Ｃ3〜6（ハロ）シクロアルキル；並びにＣ3〜6（ハロ）シクロアルキル−Ｃ1〜3（ハロ）アルキルから選択され、かつ
    Ｒ7は、水素；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜6シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  8. ｎは１であり、
    Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜2（ハロ）アルキル、及びＣ1〜2（ハロ）アルコキシから選択され、
    Ｈｅｔは、
    から選択され、
    Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素、Ｆ、及びＣｌから選択され、但し、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素であることを条件とし、
    Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル、Ｃ3〜6（ハロ）シクロアルキル、Ｃ3〜6（ハロ）シクロアルキル、及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキル−Ｃ1〜3（ハロ）アルキルから選択され、かつ
    Ｒ7は、水素；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3（ハロ）アルコキシ及びＣ3〜6（ハロ）シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ1〜3アルキル；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3（ハロ）アルキル及びＣ1〜3（ハロ）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された、Ｃ3〜5シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. ４−［２−［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチルピラゾール、
    ５−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−エチルピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１−エチルピラゾール−４−イル）エチル］ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−（１−エチルプロピル）−ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−シクロペンチル−ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    １，３−ジメチル−５−［［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
    １−メチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    ４−［２−［４−［４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−［３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    ５−［［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール、
    ４−［２−［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピラゾール、
    ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−１−エチル−ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール、
    ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール、
    ４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−フェニル］−１−［（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−フェニル］−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ピラゾール、
    １，３−ジメチル−５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
    １−メチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
    １−メチル−３−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
    １，３−ジメチル−５−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピラゾール、
    ５−［［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    ５−［［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ４−（３−シクロプロピルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    ４−（３−メチルスルホニルフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピラゾール、
    １−メチル−４−［［４−（３−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−ピラゾール、
    ペンタフルオロ−［３−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］］フェニル］−スルファン、
    ４−［２−［４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ５−［［４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ４−（４−クロロフェニル）−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾール、
    ４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾール、
    ４−（４−クロロフェニル）−１−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾール、
    ３−［［４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    ５−［［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１，３−ジメチル−ピラゾール、
    ３−［［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１−メチル−ピラゾール、
    １−メチル−３−［（４−フェニルピラゾール−１−イル）メチル］ピラゾール、
    １，３−ジメチル−５−［（４−フェニルピラゾール−１−イル）メチル］ピラゾール、及び
    １−メチル−５−［（４−フェニルピラゾール−１−イル）メチル］ピラゾール、並びに
    これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はＮ−酸化物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. ４−［［４−（３−ジフルオロメトキシ−４−クロロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−［［４−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−［［４−（３−（１，１−ジフルオロエチル−４−フルオロ−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ３−［［４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ３−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール、
    ３−［［４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（マレイン酸塩として）、及び
    ３−［［４−（３−（ジフルオロメトキシ）−フェニル）ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（マレイン酸塩として）、並びに
    これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はＮ−酸化物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. ４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−（４−クロロフェニル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２’−メチル−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール、
    ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２’−メチル−２’Ｈ−１，３’−ビピラゾール、
    ２−（（４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
    ３−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−１−（（５−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール、及び
    ２−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン、並びに
    これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、又はこれらのＮ−酸化物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 第２の活性成分を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物を必要とする患者に投与することを含む、ＮＭＤＡ受容体の活動過多に関連する疾病、障害又は病気を治療する方法。
  15. ＧｌｕＮ２Ｂ受容体により媒介される前記障害、疾病又は病気が、双極性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、産後鬱病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部損傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性若しくは慢性感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、精神分裂症、脳炎、自閉症及び自閉症スペクトラム障害、記憶及び学習障害、強迫性障害、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、並びに中毒性疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物を必要とする患者に投与することを含む、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体により媒介される疾病、障害又は病気の治療方法。
  17. ＧｌｕＮ２Ｂ受容体により媒介される前記障害、疾病又は病気が、治療抵抗性の鬱病及び大鬱病性障害からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくはＮ−酸化物を投与することを含む、それを必要とする患者における疾病、障害又は病気を治療する方法。
  19. 前記疾病又は障害が中枢神経系障害である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記疾病又は障害が神経若しくは精神障害である、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記疾病又は障害が、（１）気分障害、（２）神経性、ストレス関連又は身体表現性障害、（３）心理的発育、（４）生理的撹乱及び身体的要因、（５）錐体路外障害及び運動障害に関連する行動症候群、（６）偶発性若しくは発作性、（７）疼痛、（８）神経変性形態、あるいは（９）脳血管疾患である、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記神経性、ストレス関連又は身体表現性障害が、不安障害であり、前記偶発性又は発作性障害がてんかんであり、かつ前記脳血管疾患が急性脳血管疾患又は慢性脳血管疾患である、請求項２１に記載の方法。
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