JP2017521482A - 神経保護効用のあるアマンタジン硝酸エステル化合物及びその調製と医療応用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1,R2,R3は同一もしくは異なって、それぞれは水素、置換もしくは非置換炭化水素基、ヘテロアリール基、硝酸エステル基であり、且つR1,R2,R3では少なくとも一つは硝酸エステル基を含む。
R1,R2は同一もしくは異なって、それぞれは水素、置換もしくは非置換炭化水素基、ヘテロアリール基、硝酸エステル基である;
Z1はR3硝酸エステル基を連続する直鎖或いは分枝のある炭素鎖である。式中Z1には置換できるヘテロ原子、アルキル基、アリール基或いはヘテロアリール基であり、且つZ1の炭素原子数は1-6、1-5,2-5或いは2-4である。
R2は水素、直鎖或いは分岐鎖アルキル、置換もしくは非置換炭化水素基、ヘテロアリール基である;
Z1とZ2は同一もしくは異なって、それぞれ硝酸エステル基を連続する直鎖或いは分岐鎖炭素鎖で、式中Z1とZ2にはそれぞれ置換できるヘテロ原子、アルキル基、アリール基或いはヘテロアリール基であり、且つZ1とZ2それぞれの炭素原子数は1-6、1-5,2-5或いは2-4である。
Z1、Z2とZ3は同一もしくは異なって、それぞれ前記硝酸エステル基を連続する直鎖或いは分枝のある炭素鎖で、式中Z1、Z2とZ3にはそれぞれ置換できるヘテロ原子、アルキル基、アリール基或いはヘテロアリール基であり、且つZ1、Z2とZ3それぞれの炭素原子数は1-6、1-5,2-5或いは2-4である。
化合物AD-003e 1.48 g (5 mmol)を30 mL乾燥したジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却して、3 mL の無水酢酸と発煙硝酸の混合液(無水酢酸と発煙硝酸の体積比は3:2)を加え、氷水浴を維持して10-15分間反応させる。そして、反応液を30 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、ジクロロメタンを分離した後、水層をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出する。ジクロロメタンを合併して30 mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ジクロロメタンを減圧蒸留した後無色の粗油状物を取得する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: ジクロロメタン=10:1)無色の油状物NM-002a1.07 g (62.9%)を取得する。
化合物NM-002a 680 mg (2 mmol)の中に塩化水素飽和のエーテル溶液5 mLを加え、室温で反応させ、TCL観測する。反応終了の際、白い固体が析出される。それを濾過して無水エーテルで洗浄して、純粋なNM-002 390 mg (70.7%)が得られる。ESI-MS: m/z 341.0 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.88 (s, 3 H), 1.19-1.29 (m, 2 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.38-1.52 (m, 4 H), 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.66-1.73 (m, 2 H), 2.18-2.24(m, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 8.11 (s, 3 H)。
50 mLの丸底フラスコを氷水浴で冷却した後、丸底フラスコに20 mLの濃硫酸、2 mLのノルマルヘキサンと化合物NM-003a 970 mg (4 mmol)を注ぎ入れる。氷水浴を維持して、徐々にギ酸(1.8 mL)を滴加した後、氷水浴反応を3時間続ける。そして、反応液を100 mLの氷水に注入し、固体を析出する。静置して吸引ろ過した後浅黄色固体を得る。固体が乾燥した後、酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液のpHを9-10までにアルカリ化して水層を分離する。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出して(30 mL×3)、水溶液を合併して、希塩酸溶液をpHが3程に酸化する。吸引ろ過、乾燥した後、純粋な化合物NM-004a 640 mg (77%)を得る。ESI-MS: m/z 207 ([M-H]-)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.11 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.31-1.44 (m, 4 H), 1.47 (s, 2 H), 1.51-1.64 (m, 2 H), 1.66-1.81(m, 4 H), 2.01 (m, 2 H), 11.99 (s, 1 H)。
50 mLの丸底フラスコに化合物NM-004a 624 mg (3 mmol)を入れ、氷水浴で冷却する。濃硝酸0.55 mLを加え、平均に撹拌する。混合液に3.5 mL の濃硫酸を滴加して、氷水浴反応一時間後、アセトニトリル2.5 mL (4.8 mmol)を滴加し、氷水浴反応を1時間続けた反応液を20 mLの氷水に注ぎ入れ、30分激しく撹拌して一夜を静置する。そして、白い固体を析出し、吸引ろ過して、適当な用量の水で洗浄した後火干しする。化合物NM-004b (580 g, 73%)を得て、純化する必要がなく、直接的に次の反応に投入することができる。ESI-MS: m/z 266 ([M+H]+)。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.74 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.15 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.26-1.35 (m, 2 H), 1.36-1.47 (m, 2 H), 1.52-1.70 (m, 4 H), 1.72-1.86 (m, 5 H), 1.88-1.98(m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。
化合物NM-004b 878 mg (3.3 mmol)を取って10mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷水浴で冷却し、順次に0.5 mLのトリエチルアミンと0.5 mL のエチルクロロホルメートを加え、30分の氷水浴を経て、氷浴を除去し、室温で4時間反応した後濾過し、適量のテトラヒドロフランでろ過ケーキを洗浄してろ液を収集する。ろ液に1.5 gの水素化ほう素ナトリウムを加え、滴下漏斗でゆっくり一時間1 mLの水を滴加した後一時間反応を続ける。TLC観測し、反応した後、反応系に30 mLの水を加え、回転乾燥テトラヒドロフランを減圧する。水層は酢酸エチルで(20 mL×4) 抽出して酢酸エチル、25 mL 0.5 N塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液と水を合併して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧して蒸発乾燥した後粗油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)最後に、白い固体NM-004c 348 mg (42%)を収集する。ESI-MS: m/z 252.2 ([M+H]+)。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.03-1.20 (m, 4H), 1.28 (m, 4 H), 1.58 (m, 4 H), 1.75 (m, 5 H), 2.09 (s, 1 H), 3.02 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.38 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.33 (s, 1 H)。
250 mL 丸底フラスコに化合物NM-004c1.26 g (5 mmol)、3 gの固体水酸化ナトリウムと20 mLのジエチレングリコールを入れ、170 ℃で15時間逆流する。室温に冷却したら、反応液を40 g砕氷に入れて、よく撹拌した後、混合液を酢酸エチル(20 mL×4)で抽出する。酢酸エチルを合併して、30 mLの水と30 mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を乾燥した後浅黄色粗油状物を得る。粗生成物を50 mLの乾燥した酢酸エチルに溶解して撹拌の上で乾燥のHClを入れて、大量の白い固体が析出する。それを吸引ろ過して、固体を適当な乾燥酢酸エチルで洗浄して乾燥し白い固体NM-004d 850 mg (69.4%)を得る。ESI-MS: m/z 210.3 ([M + H]+)。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.74 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.15 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.26-1.35 (m, 2 H), 1.36-1.47 (m, 2 H), 1.53-1.68 (m, 4 H), 1.74-1.85 (m, 3 H), 1.88-1.96(m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 7.43 (s, 3 H)。
化合物NM-004d 2.45 g, (10 mmol)を20 mLの水に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液をpHが10前後にアルカリ化して、酢酸エチル(30 mL×4)で抽出する。酢酸エチルを合併して、30 mLの水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧して溶剤を蒸発した後無色の油状の遊離アミン1.57 g(7.5 mmol)を得る。純化しないままに直接50 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解し、順次に1.56 g (15.6 mmol )のトリエチルアミン、2.55 g (11.7 mmol)のBoc無水化合物とDMAP 10 mgを入れて、室温で5時間反応させ、TLCで観測する。反応した後、反応液に30 mLの飽和アンモニウムクローリド溶液を焼入れする。溶剤を減圧して乾燥した後(50 mL×4)の酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを合併して、30 mL 0.1 Nの塩酸和30 mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧して蒸発乾燥した後油状の粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)最後に、白い固体NM-004e 1.58 g (68%)を収集する。ESI-MS: m/z 310.3 ([M + H]+)。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.03-1.19 (m, 4 H), 1.24 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H), 1.44 -1.58 (m, 4 H), 1.52-1.73 (m, 2 H), 2.08 (s, 1 H), 3.02 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.38 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.36 (s, 1 H)。
化合物NM-004e 620 mg (2 mmol)を10 mLの乾燥除水したジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却して、無水酢酸と発煙硝酸の混合液に(無水酢酸と発煙硝酸の体積比は3:2))入れる。氷水浴反応を10-15分間させ、反応液を10 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウム溶液に入れ、ジクロロメタンを分離した後、水層をジクロロメタン(10 mL ×3)で抽出してジクロロメタンを合併する。10mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ジクロロメタンを減圧して蒸留した後、無色の油状粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: ジクロロメタン=10:1)最後に、無色の油状物NM-004f 505 mg (73.4%)を収集する。ESI-MS: m/z 377.2 ([M + Na]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm):0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.08-1.23 (m, 4 H), 1.26-1.49 (m, 14 H), 1.56-1.82 (m, 5 H), 2.12 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.50 (s, 1 H)。
化合物NM-004f 710 mg (2 mmol)に5 mLの塩化水素飽和のエーテル溶液を入れ、室温で反応させる。反応終了の際、白い固体が析出される。濾過して、無水エーテルで白い固体を洗浄して、純粋のNM-004が得られる。乾燥した後、NM-004 380 mg (65.5%)を得る。ESI-MS: m/z 255.1([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm):0.78 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.15-1.28 (m, 4 H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 4 H), 1.57-1.67 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 8.21 (s, 3 H)。
化合物NM-003a3.66 g (15.0 mmol)を45 mLの乾燥トルエンに溶解させ、順次に0.122 g ( 0.74 mol)のAIBN、4.95 g (16.7 mmol)のn-Bu3SnH、3.10 g (31.0 mmol)のアクリル酸エチルを入れ、窒素ガス保護条件で110 ℃で3時間逆流させ、TLC観測する。反応が完全に終わった後、冷却させ、反応液を105 mL 0.2 Mのアンモニア水に入れ、一時間撹拌したら、酢酸エチル(100 mL×4)で抽出し、有機相を合併し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、減圧して溶剤を除去し、無色の透明な液体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=6:1)最後に、無色の透明な液体NM-005a (2.50 g, 62.8%)を得る。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.72 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.10 (m, 4 H), 1.17 (t, 3 H, J = 7.8 Hz), 1.32 (m, 10 H), 1.53 (s, 2 H), 1.97(s, 2 H), 2.21 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.02 (q, 1 H, J = 7.2 Hz)。
化合物NM-005a2.50 g (9.5 mmol)の中に60 mLのメタノールと5 mLの水を入れ、撹拌して溶解した後3.2 g (57 mmol)の水酸化カリウムを入れ、室温で12時間反応し、TLC観測する。反応が完全に終わった後、減圧して溶剤を除去し、30 mLの水と20 mLの酢酸エチルを入れて抽出し、有機異物を除去する。水層を濃塩酸でPHが1-2までに調節すると大量の白い固体が析出され、減圧吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄して、乾燥した後白い固体NM-005b 1.60 g (71.6%)を得る。ESI-MS: m/z 237.1 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.10 (m, 4 H), 1.32 (m, 10 H), 1.54 (s, 2 H), 1.97(s, 2 H), 2.14 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 11.98 (s, 1 H) 。
化合物NM-005b 1.6 g (6.8 mmol)を50 mL の丸底フラスコに氷浴で冷却し、1.1 mL の濃硝酸を入れ、よく撹拌する。混合物に徐々に6.8 mL の濃硝酸を滴加した後、一時間氷浴反応する。ゆっくりアセトニトリルを滴加し、一時間氷浴反応を続ける。反応液を30 mLの氷水に入れ、激しく30分撹拌して、酢酸エチル(50 mL×5)で抽出して、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、減圧を経て溶剤を除去して、無色の粘りのきつい液体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフ分離して(溶出剤は酢酸エチル)最後に、無色の透明な粘りのきつい半固体NM-005c1.60 g (80.6% )が得られる。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.11 (m, 4 H), 1.28 (m, 6 H), 1.54 (m, 4 H), 1.73 (m, 5 H), 2.08 (s, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 3.16 (s, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H) 。
化合物NM-005c2.8 g (9.5 mmol)を10 mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、氷水浴で冷却し、順次に1.5 mLのトリエチルアミンと1.5 mL (15.8 mmol)のクロロ蟻酸エチルを入れ、30分氷水浴の後、氷浴を撤去し、室温で4時間続けて反応した後濾過し、テトラヒドロフランでろ過ケーキを洗浄してろ液を収集して、式中に2.7 g(0.07 mol)の水素化ほう素ナトリウムを入れ、ゆっくり1.8 mLの水を滴加して、ろ液が滴加した後室温で続けて2時間反応する。そして、反応系に50 mLの水を加え、減圧してテトラヒドロフランを除き、酢酸エチル(50 mL×5)で水層を抽出して、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過、減圧して溶剤を除去した後粗油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(メタノール: 酢酸エチル=1:6)無色透明な粘りのきつい半固体NM-005d 1.7 g (63.75%)を得る。ESI-MS: m/z 280.1 ([M+H]+)。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.11 (m, 4H), 1.36 (m, 6 H), 1.54 (m, 4 H), 1.73(m, 5 H), 2.08 (s, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H) 。
100 mLの丸底フラスコの中に順次に化合物NM-005d 1.7 g (6.1 mmol)、5.5 g (0.14 mol)の水酸化ナトリウム、35 mLのジエチレングリコールを入れる。混合液を175 ℃で16 h逆流反応させた後、室温で冷却し、反応液を50 g砕氷に入れてよく撹拌した後、酢酸エチルとメチルtert-ブチルエーテルの混合液で溶剤を抽出する(V酢酸エチル:Vメチルtert-ブチルエーテル=4:1, 50 mL×6)。有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過、減圧して溶剤を除去した1.1 g茶色の液体を得る。純粋化する必要がなく、直接再び乾燥したジクロロメタン(50 mL)を入れ、順次に2.5 mLのトリエチルアミンとBoc無水化合物1.1 g (5 mmol)を入れて室温下で5時間撹拌してTLCで反応を観測する。反応が終わった後、飽和塩化ナトリウム溶液で何回も洗浄し有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、減圧して溶剤を除く後、茶色の油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=1:5)無色透明な液体NM-005e 0.48 g (23.38%)を得る。1H-NMR (CDCl3-d, ppm): 0.80 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.14 (m, 2 H), 1.20 (m, 4 H), 1.33 (m, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 1.51 (m, 2 H), 1.61(m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.78(m, 2 H), 2.17(m, 1 H), 3.61 (m, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.43 (s, 1 H) 。
化合物NM-005e 380 mg (1.1 mmol)を取って8 mLの乾燥したジクロロメタンに溶解させ、氷浴で冷却する。1.2 mLの無水酢酸と発煙硝酸の混合液(V無水酢酸:V発煙硝酸=3:2,) を入れて、10-15分間反応して、TLCで観測する。全部反応した後、反応液を40 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れジクロロメタンで続けて抽出し(20 mL×3)、ジクロロメタンを合併して、飽和塩化ナトリウムで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して減圧して溶剤を除去すると、無色の油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=20:1)無色の油状物 NM-005f 230 mg (53.41%)を得る。1H-NMR (CDCl3-d, ppm): 0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.10 (m, 2 H), 1.23 (m, 6 H), 1.33 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.51 (m, 2 H), 1.68(m, 4 H), 1.68(m, 4 H), 1.77 (m, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H) 。
化合物NM-005f 110 mg ( 0.29 mmol) を25mLの丸底フラスコ中に入れ、10 mLの塩化水素が飽和するエーテル溶液を加え、室温下で30-45分間反応して、TLCで観測する。反応した後、減圧して、溶剤を除去し、無色の油状物を得る。そして、20 mLの無水エーテルを入れ減圧して、溶剤を除去し、固体が析出するまでに何度も繰り返す。吸引ろして過ろ過ケーキを無水エーテルで洗浄して、乾燥した後白い固体NM-005 (32 mg, 39.4%)を得る。ESI-MS: m/z 283.1([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.77 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.18 (m, 6 H), 1.30 (m, 4 H), 1.46 (m, 4 H), 1.60 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 2.18(m, 1H), 4.49 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 8.18 (s, 3 H)。
原材料1,3- アマンタジンジオール8.4 g (50 mmol) を250 mLの凝縮装置の付着された二口丸底フラスコに入れ、氷水浴で冷却させる。56 mLの濃硫酸を入れてよく撹拌した後、5 mLの無水ギ酸をゆっくり滴加した後、氷水浴反応を2時間続けてから、室温下で10時間反応する。そして、浅黄色粘りのきつい透明な反応液をゆっくりと200 gの氷水に注ぎ入れる。この際大量の白い固体が析出される。吸引ろ過してろ過ケーキを水で洗浄した後、乾燥させると化合物NM-008a8.9 g (79.5%)が得られる。ESI-MS: m/z 223.2 ([M-H]-)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.56-1.88 (m, 12 H), 2.06 (s, 2 H), 12.12 (s, 2 H)。
化合物NM-008a2.24 g (10 mmol)を100 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解し、氷水浴で冷却させる。順次に混合液に3.0 mLのトリエチルアミンと3.0 mLのクロロ蟻酸エチルを入れ、氷水浴30分した後、氷浴を除去し、室温で4時間反応させる。濾過して、適量なテトラヒドロフランで濾過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集する。ろ過液に6 gの水素化ほう素ナトリウムを入れ、滴下漏斗で1時間内にゆっくり3 mLの水を滴加した後、反応を1時間続ける。TLCで観測し、反応が終わった後、反応系に50 mLの水を注ぎ、テトラヒドロフランを減圧して乾燥する。水層を酢酸エチルで抽出し(40 mL×4)、酢酸エチル層を合併し、50 mL 0.5 Nの塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液と水それぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶剤を減圧乾燥した後白い固体粗生成物が得られる。白い固体を酢酸エチルで洗浄し、最後に白い固体NM-008b 1.08 g(55%)が得られる。ESI-MS: m/z 274.2 ([M+2K]2+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.14 (s, 2 H), 1.26-1.47 (m, 8 H), 1.54 (s, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.99 (d, 4 H, J = 5.5 Hz), 4.30 (t, 1 H, J = 5.5 Hz)。
化合物NM-008bの白い固体784 mg (4 mmol)を取って25 mLの丸底フラスコ入れ、5 mLの無水酢酸を入れて、よく撹拌する。懸濁液に2-3滴の(触媒量)過塩素酸を入れ、室温下で3時間反応させる。反応液を20 gの氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し(20 mL×3) 酢酸エチルを合併して、30 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウムと30 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して溶剤を蒸発した後、無色の油状粗生成物が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=10:1)無色の油状NM-008c1.0 g (90%)を得る。ESI-MS: m/z 298.3 ([M+H2O]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.284 (s, 2 H), 1.36-1.52 (m, 8 H), 1.59 (s, 2 H), 2.02 (s, 8 H), 3.66 (s, 4 H)。
化合物NM-008c 840 mg (3 mmol)を取って25 mLの丸底フラスコ入れ氷浴で冷却させる。0.55 mLの濃硝酸を入れてよく撹拌する。混合液にゆっくりと3.5 mLの濃硫酸を滴加した後、1時間氷浴反応させる。ゆっくりアセトニトリル(2.5 mL, 4.8 mmol)を滴加し、1時間氷浴反応を続ける。そして、反応液を20 mLの氷水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル(20 mL×4)で抽出して、酢酸エチルを合併して、30 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウムと30 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して溶剤を蒸発した後、無色の油状粗生成物を得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=10:1)無色の油状NM-008c 1.0 g (90%)を得る。ESI-MS: m/z 360.3 ([M+Na]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H)。
化合物NM-008d 670 mg (2 mmol)を取って25 mLの丸底フラスコ入れ、18%HCl 10 mLを加え、48時間逆流反応させる。減圧して、水を蒸発して乾燥した後、白い固体を得られ、それを酢酸エチルで洗浄したあと、NM-008e 296 mg (60%)が得られる。ESI-MS: m/z 21.3 ([M+H]+)。
化合物NM-008e500 mg (2 mmol)を取って25 mLの丸底フラスコ入れ、5 mLのDMFを入れ、順次に式中にトリエチルアミン(800 mg, 8 mmol )、Boc無水化合物 (650 mg, 3 mmol)とDMAP(2 mg)を入れ、室温下で5時間撹拌してTLCで反応を観測し、反応が終わった後、反応液に20 mLの飽和塩化ナトリウム溶液を入れて焼入れ反応する。減圧して溶剤を蒸発した後、水層を酢酸エチル(10 mL×4)で抽出して、酢酸エチルを合併して、10 mL 1 Nの塩酸と10 mL の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧して溶剤を蒸発した後、無色の油状粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=1:1)無色の油状NM-008f 404 mg (65%)を得る。ESI-MS: m/z 312.3 ([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.07 (m, 2 H), 1.20-1.29 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.43 -1.59 (m, 4 H), 1.62-1.72 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 3.02 (d, 4 H, J = 5.5 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 6.39 (s, 1 H)。
化合物NM-008f 624 mg (2 mmol)を10 mLの乾燥除水のジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却させる。2 mL の無水酢酸と発煙硝酸の混合液(無水酢酸:発煙硝酸体積比は3:2)を入れて氷水浴を維持して10-15分間反応を続ける。反応液を10 mL 1 Nの飽和塩化ナトリウム溶液を入れて焼入れ反応する。減圧して溶剤を蒸発した後、水層を酢酸エチル(10 mL×4)で抽出して、酢酸エチルを合併して、10 mL 1 Nの塩酸と10 mL の炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンを分離した後、水層をジクロロメタン(10 mL ×3)で抽出し、ジクロロメタンを合併して、10 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧してジクロロメタンを蒸発した後、無色の油状粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: ジクロロメタン=10:1)無色の油状NM-008g 600 mg (75%)を得る。ESI-MS: m/z 419.3 ([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm):1.37 (s, 9 H), 1.40 (m, 6 H), 1.60 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.17 (m, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 6.66 (s, 1 H)。
化合物NM-008g 401 mg (1 mmol)に塩酸が5 mLの飽和したエーテル溶液を入れ室温下で反応し、TCL観測する。反応終了の際、白い固体が析出される。濾過して、無水エチルで白い固体を洗浄し、純粋なNM-008が得られる。乾燥した後、NM-008 380 mg (65.5%)が得られる。ESI-MS: m/z 255.1([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm):1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H)。
化合物1,3-アマンタジンシュウ酸2.52 g (10 mmol)を100 mLの除水のテトラヒドロフランに入れ氷水浴で冷却する。懸濁液に順次にトリエチルアミン(3.0 mL)とクロロ蟻酸エチル(3.0 mL)を入れて、氷水浴30分間した後、氷浴を除去し、室温下で4時間反応する。そして、濾過して適量のテトラヒドロフランでろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集する。収集したろ液に6 gの水素化ほう素ナトリウムを入れ、滴下漏斗でゆっくりと1時間内で3 mLの水を滴加する。滴加した後、室温で1時間反応を続ける。TLCで観測し、反応が終わった後、反応系に50 mLの水を入れ、減圧してテトラヒドロフランを乾燥する。水層を酢酸エチルで抽出し(40 mL×4)、酢酸エチルを合併して、50 mL 0.5 N塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液と水をそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶剤を減圧して蒸発乾燥した後白い固体の粗生成物が得られる。白い固体を酢酸エチルで洗浄して、最後に白い固体NM-009a1.43 g (63.8%)が得られる。ESI-MS: m/z 247.2 ([M+Na]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.21-1.26 (m, 6 H), 1.33-1.45 (m, 4 H), 1.54 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 3.40-3.47 (m, 4 H), 4.20 (t, 2 H, J = 5.5 Hz)。
1.12 g (5 mmol)の化合物NM-009a白い固体と、5 mL の無水酢酸を取って25 mLの丸底フラスコに入れ、よく撹拌する。懸濁液に2-3滴の(触媒量)過塩素酸を入れ、室温で3時間反応させる。反応液を20 g氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し(20 mL×3) 酢酸エチルを合併して、30 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウムと30 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して溶剤を蒸発した後、無色の油状粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=10:1)無色の油状NM-009b 1.43 g (92.9%)を得る。ESI-MS: m/z 309.3 ([M+H2O]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.25 (s, 2 H), 1.35-1.47 (m, 12 H), 1.55 (s, 2 H), 1.98 (s, 8 H), 4.04 (t, 4 H)。
25 mLの丸底フラスコに化合物NM-009b 616 mg (2 mmol)を入れ、氷水浴で冷却した後、濃硝酸0.4 mLを加え、よく撹拌する。混合物に2.5mL の濃硫酸をゆっくり滴加して、氷水浴反応を1時間させる。アセトニトリル2 mL (4.8 mmol)をゆっくり滴加し、氷水浴反応を1時間続ける。反応液を20 mLの氷水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル(20 mL×4)で抽出する。酢酸エチルを合併して30 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウムと30 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して溶剤を蒸発した後、無色の粗油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=1:3)無色の油状物NM-009c 423 mg (57.9%)を得る。ESI-MS: m/z 366.3 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H)。
100 mL 丸底フラスコに順次に化合物NM-009c1 g(2.7 mmol)、1.5 gの固体水酸化ナトリウムと30 mLのジエチレングリコールを入れ、170 ℃で15時間反応させる。室温にまで冷却したら、反応液に20 mLの水を入れて、酢酸エチル(20 mL×3)で不純物を抽出した後、減圧して水を蒸発して、残した溶液に30 mLのテトラヒドロフラン、1.18 g (5.4 mmol)のBoc無水化合物、540 mg (5.4 mmol)のトリエチルアミンと10 mgのDMAPを入れて室温で5時間反応させる。TCL観測する。反応が完全に終わった後、反応液に20 mLの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し(30 mL×4)、酢酸エチルを合併して、順次に30 mLの水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を乾燥した後浅黄色油状の粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=2:1)、油状化合物NM-009d 700 mg (75.4%)を得る。ESI-MS: m/z 340.4 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H)。
化合物NM-009d 680 mg (2 mmol)を10 mLの乾燥除水のジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却する。2 mL の無水酢酸と発煙硝酸の混合液(無水酢酸:発煙硝酸体積比は3:2)を入れて、氷水浴を維持しながら10-15分間反応を続ける。反応液を10 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウム溶液に入れてジクロロメタンを分離した後、水層をジクロロメタン(10 mL×3)で抽出して、ジクロロメタン液体を合併して、10 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧しジクロロメタンを蒸発した後、無色の油状粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: ジクロロメタン=10:1)無色の油状物NM-008g 620 mg (72.3%)を得る。ESI-MS: m/z 452.1 ([M + Na]+)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.29 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.36 (s, 13H), 1.49-1.53 (t, J = 6 Hz, 4H), 1.52-1.66 (dd, J = 33 Hz, 12 Hz, 4H), 1.68 (m, 2H), 2.09 (m, 1H, CH), 4.53-4.58 (t, J = 7.5 Hz, 4H, 2 × CH2O), 6.46 (s, 1H, NH)。
化合物NM-008g 401 mg (1 mmol)の中に塩化水素飽和のエーテル溶液5 mLを加え、室温で反応し、TCL観測する。反応終了の際、白い固体が析出される。白い固体を濾過して無水エーテルで洗浄すると、NM-008の純粋品380 mg (65.5%)が得られる。ESI-MS: m/z 255.1([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm):1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H)。
3 g (10 mmol)の化合物1,3-ジブロモアダマンタンを30 mLのトルエンに溶解させ、順次に250 mg (1.5 mmol)のAIBN、7 g (24 mmol)のn-Bu3SnH、3 g (30 mmol)のアクリル酸エチルを入れて窒素ガス保護と110 ℃で3時間逆流させる。室温にまで冷却させ、反応液を30 mL 0.2 Mのアンモニア水に入れ、よく撹拌したら、有機相を分離し水層を酢酸エチル(20 mL×4)で抽出し、有機相を合併し30 mLの水と30 mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、減圧して溶剤を除去し、無色油状粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=10:1)最後に、無色の油状液体NM-011a2 g (46.6%)を得る。ESI-MS: m/z 337.4 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.11 (s, 2 H), 1.15-1.19 (m, 6 H), 1.28-1.39 (m, 12 H), 1.53 (s, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 2.19-2.24 (m, 2 H), 4.03 (q, 4 H, J=7.1 Hz)。
50 mLの丸底フラスコに化合物NM-011a2.2 g (6 mmol)を入れ、氷水浴で冷却した後、1. 2 mLの濃硝酸を加え、よく撹拌する。混合物にゆっくりと8.5 mLの濃硫酸を滴加して、氷水浴反応1時間後、アセトニトリル5.6 mL (13.4 mmol)を滴加し、氷水浴反応を1時間続ける。反応液を20 mLの氷水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル(20 mL×4)で抽出し酢酸エチルを合併して30 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウムと30 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧して溶剤を蒸発した後、無色の油状粗生成物が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=1:3)無色の油状物NM-011b 2 g (57.9%)が得られる。ESI-MS: m/z 394.2 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H)。
化合物NM-011b 1 g (2.5 mmol)を取って20 mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、450 mgの水素化ほう素ナトリウムを加える。そして1.33 gの三塩化アルミニウムを10 mLのテトラヒドロフランに溶解して、原材料にゆっくりと滴加し、滴加した後撹拌して一夜を置く。反応液を50 mLの氷水に注ぎ入れ、よく撹拌して酢酸エチルで(30 mL×4) 抽出した溶液を合併して、30 mLの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧して蒸発乾燥した後油状の粗生成物が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(酢酸エチル: メタノール=10:1)最後に、白い固体NM-011c470 mg (60.8%)を収集する。ESI-MS: m/z 310.1 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.05-1.09 (m, 6 H), 1.22-1.39 (m, 8 H), 1.51-1.60 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.76 (s, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 3.30-3.36 (m, 4 H), 4.39 (t, 2 H, J=5.2 Hz), 7.36 (s, 1 H) 。
50 mL 丸底フラスコに順次に化合物NM-011c 440 mg(1.4 mmol)、750 mgの固体水酸化ナトリウムと、10 mLのジエチレングリコールを入れ、170 ℃で15時間反応させる。室温にまで冷却したら、反応液に20 mLの水を入れて、酢酸エチル(20 mL×4)で不純物を抽出した後、減圧して水を蒸発して、残した溶液に30 mLのテトラヒドロフラン、560 mg (2.8 mmol)のBoc無水化合物、280 mg (2.8 mmol)のトリエチルアミンと10 mgのDMAPを入れて室温下で5時間反応する。TCL観測する。反応した後反応液に20 mLの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し(30 mL×4)、酢酸エチルを合併して、順次に30 mLの水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を乾燥した後浅黄色油状の粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=2:1)、油状化合物NM-011d 320 mg (55.9%)を得る。ESI-MS: m/z 340.4 ([M+H]+)。1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H)。
化合物NM-011d 680 mg (2 mmol)を10 mLの乾燥除水のジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却させる。2 mL の無水酢酸と発煙硝酸の混合液(無水酢酸:発煙硝酸体積比は3:2)を入れる。氷水浴を維持して10-15分間反応を続ける。反応液を10 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウム溶液に入れて、ジクロロメタンを分離した後、水層をジクロロメタン(10 mL×3)で抽出して、ジクロロメタン液体を合併して、10 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧しジクロロメタンを蒸発した後、無色の油状粗生成物が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: ジクロロメタン=10:1)無色の油状物NM-011e 620 mg (72.3%)を得る。ESI-MS: m/z 452.1 ([M + Na]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm):1.37 (s, 9 H), 1.40 (m, 6 H), 1.60 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.17 (m, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 6.66 (s, 1 H)。
化合物NM-011e 401 mg (1 mmol)の中に塩化水素飽和のエーテル溶液5 mLを加え、室温で反応させ、TCL観測する。反応した後白い固体が析出される。それを濾過して無水エーテルで洗浄して、NM-011の純粋品が得られる。それを乾燥した後、NM-011 380 mg (65.5%)を収集する。ESI-MS: m/z 255.1([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm):1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H)。
3 g (10 mmol)の化合物1,3-ジブロモアダマンタンを30 mLのトルエンに溶解させ、順次に250 mg (1.5 mmol)のAIBN、7 g (24 mmol)のトリブチルスズ、3 g (30 mmol)の2- メタクリル酸エチルを入れて窒素ガス保護下110 ℃で3時間逆流させ、反応した後、室温下に冷却し、反応液を30 mL 0.2 Mのアンモニア水に入れ、よく撹拌したら、有機相を分離し水層を酢酸エチル(20 mL×4)で抽出し、有機相を合併し30 mLの水と30 mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して溶剤を蒸発した後、無色油状粗生成物が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=10:1)最後に、無色の油状液体NM-012a1.6 g (43.1%)を得る。ESI-MS: m/z 337.4 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.97 (s, 2 H), 1.02-1.08 (m, 8 H), 1.15-1.20 (m, 7 H), 1.22-1.40 (m, 7 H), 1.50 (s, 2 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 2.39-2.47 (m, 2 H), 3.98-4.11 (m, 4 H)。
50 mLの丸底フラスコに化合物NM-012a2 g (5.5 mmol)を入れ、氷水浴で冷却した後、1.1 mLの濃硝酸を加え、よく撹拌する。混合物にゆっくりと7.7mL の濃硫酸を滴加して、氷水浴反応1時間後、アセトニトリル4.9 mL (11.7 mmol)を滴加し、氷水浴反応を1時間続ける。反応液を20 mLの氷水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル(20 mL×4)で抽出し酢酸エチルを合併して30 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウムと30 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧して溶剤を蒸発した後、無色の油状粗生成物が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=1:3)無色の油状物NM-011b 1.6 g (69.2%)を得る。ESI-MS: m/z 422.2 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H)。
化合物NM-012b 2 g (4.7 mmol)を取って30 mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、900 mgの水素化ほう素ナトリウムを加える。2.6 gの三塩化アルミニウムを20 mLのテトラヒドロフランに溶解して、原材料にゆっくりと滴加し、滴加した後撹拌して一夜を置く。反応液を50 mLの氷水に注ぎ入れよく撹拌して酢酸エチルで(30 mL×4) 抽出した溶液を合併して、30 mLの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶剤を減圧して蒸発乾燥した後油状の粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(酢酸エチル: メタノール=10:1)最後に、白い固体NM-012c 880 mg (55.6%)を収集する。ESI-MS: m/z 338.1 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.05-1.09 (m, 6 H), 1.22-1.39 (m, 8 H), 1.51-1.60 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.76 (s, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 3.30-3.36 (m, 4 H), 4.39 (t, 2 H, J=5.2 Hz), 7.36 (s, 1 H) 。
50 mL 丸底フラスコに化合物NM-012c 670 mg(2 mmol)、1gの固体水酸化ナトリウムと10 mLのジエチレングリコールを入れ、170 ℃で15時間逆流する。室温にまで冷却したら、20 mLの水を入れ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出する。減圧して、水を蒸発した後、残した溶液に30 mLのテトラヒドロフラン、Boc無水化合物900 mg(4 mmol) 、トリエチルアミン400 mg(4 mmol)とDMAP 10 mgを加え室温下で5時間を反応し、TLCで観測する。反応した後反応液に20 mLの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し(30 mL×4)、酢酸エチルを合併して、順次に30 mLの水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧して溶剤を乾燥した後浅黄色油状の粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: 酢酸エチル=2:1)、油状化合物NM-012d 500 mg (63.3%)を得る。ESI-MS: m/z 340.4 ([M+H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H)。
化合物NM-012d 680 mg (2 mmol)を10 mLの乾燥除水のジクロロメタンに溶解させ、氷水浴で冷却する。2 mL の無水酢酸と発煙硝酸の混合液(無水酢酸:発煙硝酸体積比は3:2)を入れて、氷水浴を維持しながら10-15分間反応を続ける。反応液を10 mL 1 Nの炭酸水素ナトリウム溶液に入れてジクロロメタンを分離した後、水層をジクロロメタン(10 mL×3)で抽出して、ジクロロメタン液体を合併して、10 mL の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧しジクロロメタンを蒸発した後、無色の油状粗生成物が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル: ジクロロメタン=10:1)無色の油状物NM-008g 620 mg (72.3%)を得る。ESI-MS: m/z 508.1 ([M+Na]+)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.93-0.96 (d, J = 9 Hz, 2×CH3), 0.95-1.01 (dd, J= 15 Hz, 6 Hz, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.18-1.20 (d, J = 6 Hz,1H), 1.22-1.24 (d, J= 6 Hz, 1H), 1.30 (s, 4H), 1.36 (s, 9H, C(CH3)3), 1.48-1.56 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 4H, 2×CH2O), 6.41(s, 1H, NH)。
化合物NM-011e 401 mg (1 mmol)の中に塩化水素飽和のエーテル溶液5 mLを加え、室温で反応させ、TCL観測する。反応終了の際、白い固体が析出される。白い固体を濾過して無水エーテルで洗浄し、NM-011の純粋品が得られる。それを乾燥した後、NM-011 380 mg (65.5%)を収集する。ESI-MS: m/z 255.1([M + H]+)。 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H)。
ラット初代小脳顆粒細胞は1.2×105/ウェルで96ウェルプレートに接種し、10% FBS+25 mM KCl+2 mM Glutamine+1%を含む二重性BME培養基を使う。24 h後、10 iM濃度のシタラビンを加え、グリア細胞の増殖を抑制する。第四日から四日ずつ5 mM濃度のブドウ糖を加えて細胞培養器(37 ℃,5% CO2)にて10日培養して、細胞のエネルギー代替及び水分蒸発を補充する。200 iMのグルタミン酸で初代小脳顆粒細胞の興奮性毒性損傷を誘導し、正常対照組、グルタミン酸組、異なったメマンチン硝酸エステル化合物前処理組、メマンチン前処理対照群に分ける。試験の組によって違った濃度の化合物NM-001、NM-002、NM-003、NM-004、NM-005、NM-008、NM-009、NM-011、NM-012及びメマンチンを加えて2 h予保護し、200 iMのグルタミン酸で24 h細胞損傷を誘導し上MTTを加えて、4時間続けて培養し、澄み液を吸い込んだ後、孔ごとに150 iL DMSOを加えて溶解する。よく震えた後にマイクロプレートリーダーによって570 nm波長で吸光度を測定し細胞生存率を計算する。細胞生存率(%)=違った処理組吸光度/正常対照群吸光度×100%。
体重が280 - 295 gであるSD雌ラットがイソフルランで麻酔した後、総動脈の心の近い端と頚外動脈を分離して結びます。線栓を頚の総動脈から内頸動脈に挿入して、血流計で脳の局部血流量変化を測定する。ラットが模型になる前に栓塞した5 minレーザードップラー血流計で右側の脳虚血区の血流量変化を観測し、栓塞した後脳の血流量が正常値の60 %以下に下げることを成功の模型の判断標準とする。
Claims (11)
- R2は水素、R1は直鎖或いは分枝アルキルで且つZ1が含む炭素原子数とR1上の炭素原子数の和は3より少なくないことを特徴とする請求項2に記載の化合物。
- 臭素、アルキル基或いはアルキルカルボキシ基により置換もしくは非置換アマンタジンを原材料とし、Ritter反応を経てアミノ基を導入し、発煙硝酸と前記アマンタジンの炭化水素基エステル化反応を通じて、置換のある側鎖で硝酸エステルを生成する方法を含むことを特徴とする請求項1-6のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
- 健康食品或いは薬物が予防或いは治療に利用される疾患はNMDA受容体、細胞内カルシウム超荷重、NO発生と活性酸素超荷重に関する疾患或いは神経変性疾患である、ことを特徴とする請求項1-7のいずれか一項に記載の化合物の健康食品或いは薬物方面の用途。
- 脳虚血、パーキンソン病、老人性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、運動失調毛細管拡張症、牛海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、原発性側索硬化症、尺骨神経管症候群、緑内障と加齢性黄斑変性症を含むNMDA受容体に関する疾患である、ことを特徴とする請求項8に記載の用途。
- 脳卒中、脳外傷、癲癇、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、老人性痴呆症、酸欠虚血性脳損傷、脳溢血、痴呆症、虚血性心疾患、血栓、粥状動脈硬化症、高コレステロール血症、肺気腫、糖尿病、急性膵炎、アルコールで発生する肝臓疾患と腎臓傷害を含むNOに関する疾患であることを特徴とする請求項8に記載の用途。
- 脳虚血、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動失調毛細管拡張症、牛海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、原発性側索硬化症と尺骨神経管症候群などを含む神経変性疾患であることを特徴とする請求項8に記載の用途。
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