JP2017521057A - シードトレイン法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容を参照によって本明細書に組み入れる、2014年6月9日出願の米国仮特許出願第62/009,553号への優先権を主張する。
他のシードトレイン法よりもいくつかの利点を実現する、シードトレイン法が本明細書において提供される。これらのシードトレイン法の非限定的な態様は、本明細書に記載されており、任意に組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載されているシードトレイン法は、(a)槽に含まれている第1の培養培地に、複数の組換え哺乳動物細胞(例えば、本明細書に記載されているかまたは当分野において公知の組換え哺乳動物細胞のいずれか)を加えて、第1の細胞培養物を得る工程を含む。いくつかの例において、第1の培養培地に加えられた複数の組換え哺乳動物細胞は、約4.5×107細胞と約450×107細胞との間(例えば、約9.0×107細胞と約450×107細胞との間、約22.5×107細胞と約450×107細胞との間、約45×107細胞と約450×107細胞との間、約67.5×107細胞と約450×107細胞との間、約90×107細胞と約450×107細胞との間、約112.5×107細胞と約450×107細胞との間、約135×107細胞と約450×107細胞との間、約157.5×107細胞と約450×107細胞との間、約180×107細胞と約450×107細胞との間、約4.5×107細胞と約405×107細胞との間、約9.0×107細胞と約405×107細胞との間、約22.5×107細胞と約405×107細胞との間、約45×107細胞と約405×107細胞との間、約67.5×107細胞と約405×107細胞との間、約90×107細胞と約405×107細胞との間、約112.5×107細胞と約405×107細胞との間、約135×107細胞と約405×107細胞との間、約157.5×107細胞と約405×107細胞との間、約180×107細胞と約405×107細胞との間、約4.5×107細胞と約360×107細胞との間、約9.0×107細胞と約360×107細胞との間、約22.5×107細胞と約360×107細胞との間、約45×107細胞と約360×107細胞との間、約67.5×107細胞と約360×107細胞との間、約90×107細胞と約360×107細胞との間、約112.5×107細胞と約360×107細胞との間、約135×107細胞と約360×107細胞との間、約157.5×107細胞と約360×107細胞との間、約180×107細胞と約360×107細胞との間、約4.5×107細胞と約315×107細胞との間、約9.0×107細胞と約315×107細胞との間、約22.5×107細胞と約315×107細胞との間、約45×107細胞と約315×107細胞との間、約67.5×107細胞と約315×107細胞との間、約90×107細胞と約315×107細胞との間、約112.5×107細胞と約315×107細胞との間、約135×107細胞と約315×107細胞との間、約157.5×107細胞と約315×107細胞との間、約180×107細胞と約315×107細胞との間、約4.5×107細胞と約270×107細胞との間、約9.0×107細胞と約270×107細胞との間、約22.5×107細胞と約270×107細胞との間、約45×107細胞と約270×107細胞との間、約67.5×107細胞と約270×107細胞との間、約90×107細胞と約270×107細胞との間、約112.5×107細胞と約270×107細胞との間、約135×107細胞と約270×107細胞との間、約157.5×107細胞と約270×107細胞との間、約180×107細胞と約270×107細胞との間、約4.5×107細胞と約225×107細胞との間、約9.0×107細胞と約225×107細胞との間、約22.5×107細胞と約225×107細胞との間、約45×107細胞と約225×107細胞との間、約67.5×107細胞と約225×107細胞との間、約90×107細胞と約225×107細胞との間、約112.5×107細胞と約225×107細胞との間、135×107細胞と約225×107細胞との間、約4.5×107細胞と約180×107細胞との間、約9.0×107細胞と約180×107細胞との間、約22.5×107細胞と約180×107細胞との間、約45×107細胞と約180×107細胞との間、約67.5×107細胞と約180×107細胞との間、約90×107細胞と約180×107細胞との間、約4.5×107細胞と約135×107細胞との間、約9.0×107細胞と約135×107細胞との間、約22.5×107細胞と約135×107細胞との間、約45×107細胞と約135×107細胞との間、約4.5×107細胞と約90×107細胞との間、約9.0×107細胞と約90×107細胞との間、約22.5×107細胞と約90×107細胞との間、または約45×107細胞と約90×107細胞との間)とすることができ、槽内に含まれる第1の培養培地の体積に応じて変わり得る。例えば、第1の液体培養培地に加えられている複数の細胞は、第1の細胞培養物において、約0.10×106細胞/mLと約0.80×106細胞/mLとの間(例えば、約0.10×106細胞/mLと約0.75×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.70×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.65×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.60×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.55×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.50×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.45×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.40×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.35×106細胞/mLとの間、約0.10×106細胞/mLと約0.30×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.80×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.75×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.70×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.65×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.60×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.55×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.50×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.45×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.40×106細胞/mLとの間、約0.15×106細胞/mLと約0.35×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.80×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.75×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.70×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.65×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.60×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.55×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.50×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.45×106細胞/mLとの間、約0.20×106細胞/mLと約0.40×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.75×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.70×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.65×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.60×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.55×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.50×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.45×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.40×106細胞/mLとの間、約0.25×106細胞/mLと約0.35×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.80×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.75×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.70×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.65×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.60×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.55×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.50×106細胞/mLとの間、約0.30×106細胞/mLと約0.45×106細胞/mLとの間、または約0.30×106細胞/mLと約0.40×106細胞/mLとの間)の初期細胞密度をもたらすのに十分とすることができる。
工程(a)における第1の細胞培養物の取得後、本明細書に記載されているシードトレイン法は、(b)第1の細胞培養物を約1.0×106細胞/mL〜約20.0×106細胞/mLの間(例えば、約1.0×106細胞/mL〜約17.5×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約15.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約12.5×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約10.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約7.5×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約2.5×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約20.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約17.5×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約15.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約12.5×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約10.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約7.5×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約20.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約17.5×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約15.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約12.5×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約10.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約7.5×106細胞/mLの間、約7.5×106細胞/mL〜約20.0×106細胞/mLの間、約7.5×106細胞/mL〜約17.5×106細胞/mLの間、約7.5×106細胞/mL〜約15.0×106細胞/mLの間、約7.5×106細胞/mL〜約12.5×106細胞/mLの間、約7.5×106細胞/mL〜約10.0×106細胞/mLの間、約10.0×106細胞/mL〜約20.0×106細胞/mLの間、約10.0×106細胞/mL〜約17.5×106細胞/mLの間、約10.0×106細胞/mL〜約15.0×106細胞/mLの間、約10.0×106細胞/mL〜約12.5×106細胞/mLの間、約12.5×106細胞/mL〜約20.0×106細胞/mLの間、約12.5×106細胞/mL〜約17.5×106細胞/mLの間、または約12.5×106細胞/mL〜約15.0×106細胞/mLの間)の細胞密度範囲まで回分培養する工程を含む。細胞密度を決定するための様々な異なる方法が、当分野で公知である(例えば、光学顕微鏡および血球計算盤の使用、または例えば、Countess(登録商標)自動細胞カウンター(Life Technologies)、Cellometer(登録商標)(Nexcelom Bioscience)、Luna(商標)自動細胞カウンター(Logos Biosystems)のような自動細胞カウンター、またはVi−Cell(登録商標)細胞生存率分析器の使用)。
本明細書に記載されているシードトレイン法は、(c)潅流バイオリアクター中に含まれる第2の培養培地に、ある体積の工程(b)の第1の細胞培養物を加えて、約0.10×106細胞/mL〜約0.8×106細胞/mL(例えば、上記の第1の細胞培養物に関して記載されている初期細胞密度または初期細胞密度の範囲のいずれか)の間の範囲の初期細胞密度を有する第2の細胞培養物を得る工程をさらに含む。当業者が理解することができる通り、第2の細胞培養物に関して約0.10×106細胞/mL〜約0.80×106細胞/mLの間の範囲の初期細胞密度に到達させるために、第2の培養培地に加える適切な体積の第1の細胞培養物は、第1の細胞培養物の細胞密度および第2の培養培地の体積から決定することができる。第2の培養培地に加えられる第1の細胞培養物の体積は、例えば、0.30L〜約100Lの間(例えば、約0.30L〜約90Lの間、約0.30L〜約80Lの間、約0.30L〜約70Lの間、約0.30L〜約60Lの間、約0.30L〜約50Lの間、約0.30L〜約40Lの間、約0.30L〜約30Lの間、約0.30L〜約20Lの間、約0.30L〜約10Lの間、約1.0L〜約100Lの間、約1.0L〜約90Lの間、約1.0L〜約80Lの間、約1.0L〜約70Lの間、約1.0L〜約60Lの間、約1.0L〜約50Lの間、約1.0L〜約40Lの間、約1.0L〜約30Lの間、約1.0L〜約20Lの間、約1.0L〜約10Lの間、約2.5L〜約100Lの間、約2.5L〜約90Lの間、約2.5L〜約80Lの間、約2.5L〜約70Lの間、約2.5L〜約60Lの間、約2.5L〜約50Lの間、約2.5L〜約40Lの間、約2.5L〜約30Lの間、約2.5L〜約20Lの間、約2.5L〜約10Lの間、約5.0L〜約100Lの間、約5.0L〜約90Lの間、約5.0L〜約80Lの間、約5.0L〜約70Lの間、約5.0L〜約60Lの間、約5.0L〜約50Lの間、約5.0L〜約40Lの間、約5.0L〜約30Lの間、約5.0L〜約20Lの間、約5.0L〜約10Lの間、約15L〜約100Lの間、約15L〜約90Lの間、約15L〜約80Lの間、約15L〜約70Lの間、約15L〜約70Lの間、約15L〜約60Lの間、約15L〜約50Lの間、約15L〜約40Lの間、約15L〜約30Lの間、約15L〜約20Lの間、約20L〜約100Lの間、約20L〜約90Lの間、約20L〜約80Lの間、約20L〜約70Lの間、約20L〜約60Lの間、約20L〜約50Lの間、約20L〜約40Lの間、約30L〜約100Lの間、約30L〜約90Lの間、約30L〜約80Lの間、約30L〜約70Lの間、約30L〜約60Lの間、約30L〜約50Lの間、約40L〜約100Lの間、約40L〜約90Lの間、約40L〜約80Lの間、約40L〜約70Lの間、約40L〜約60Lの間、約50L〜約100Lの間、約50L〜約90Lの間、約50L〜約80Lの間、約50L〜約70Lの間、約60L〜約100Lの間、約60L〜約90Lの間、約60L〜約80Lの間、約70L〜約100Lの間、約70L〜約90Lの間、または約80L〜約100Lの間)とすることができる。
本明細書に記載されているシードトレイン法は、(d)第2の細胞培養物を約5.0×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間(例えば、約5.0×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約40×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約30×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約20×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約40×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約30×106細胞/mLの間、約10×106細胞/mL〜約20×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約40×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約30×106細胞/mLの間、約15×106細胞/mL〜約20×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約40×106細胞/mLの間、約20×106細胞/mL〜約30×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約40×106細胞/mLの間、約25×106細胞/mL〜約30×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間、約30×106細胞/mL〜約40×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約40×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約50×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約60×106細胞/mL〜約70×106細胞/mLの間、約70×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約70×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約70×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約70×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約70×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約70×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約70×106細胞/mL〜約80×106細胞/mLの間、約80×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約80×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約80×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約80×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約80×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約80×106細胞/mL〜約90×106細胞/mLの間、約90×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約90×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約90×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約90×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約90×106細胞/mL〜約100×106細胞/mLの間、約100×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約100×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約100×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約100×106細胞/mL〜約110×106細胞/mLの間、約110×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、約110×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、約110×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間、約120×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間、
約120×106細胞/mL〜約130×106細胞/mLの間、または約130×106細胞/mL〜約140×106細胞/mLの間)の細胞密度まで潅流培養する工程をさらに含む。
本明細書に記載されているシードトレイン法は、(e)生産用バイオリアクター中に含まれる第3の培養培地に工程(d)のある体積の第2の細胞培養物を加えて、約0.25×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの範囲(例えば、約0.25×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、0.25×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約4.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約3.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約2.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約1.0×106細胞/mLの間、約0.25×106細胞/mL〜約0.75×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、0.50×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約4.0×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約3.0×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約2.0×106細胞/mLの間、約0.50×106細胞/mL〜約1.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約4.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約3.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約2.0×106細胞/mLの間、約0.75×106細胞/mL〜約1.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約4.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約3.0×106細胞/mLの間、約1.0×106細胞/mL〜約2.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約4.0×106細胞/mLの間、約2.0×106細胞/mL〜約3.0×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約4.0×106細胞/mLの間、約2.5×106細胞/mL〜約3.0×106細胞/mLの間、約3.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約3.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約3.0×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約3.0×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約3.0×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約3.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約3.0×106細胞/mL〜約4.0×106細胞/mLの間、約4.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約4.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約4.0×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約4.0×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約4.0×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約4.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約5.0×106細胞/mL〜約6.0×106細胞/mLの間、約6.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約6.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約6.0×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約6.0×106細胞/mL〜約7.0×106細胞/mLの間、約7.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約7.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、約7.0×106細胞/mL〜約8.0×106細胞/mLの間、約8.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間、約8.0×106細胞/mL〜約9.0×106細胞/mLの間、または約9.0×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの間)の初期細胞密度を有する生産細胞培養物を得る工程をさらに含む。一部の実施形態では、生産細胞培養物の初期細胞密度は、定常状態の生産細胞密度の少なくとも約8%(例えば、少なくとも約10%、少なくとも約12%、少なくとも約14%、少なくとも約16%、少なくとも約18%、少なくとも約20%、少なくとも約22%、少なくとも約24%、少なくとも約26%、少なくとも約28%、少なくとも約30%、少なくとも約32%、少なくとも約34%、少なくとも約36%、少なくとも約38%、少なくとも約40%、または少なくとも約50%)である。例えば、生産細胞培養物の初期細胞密度は、定常状態の生産細胞密度の約4.0%〜約30%の間(例えば、約4.0%〜約28%の間、約4.0%〜約26%の間、約4.0%〜約24%の間、約4.0%〜約22%の間、約4.0%〜約20%の間、約4.0%〜約18%の間、約4.0%〜約16%の間、約4.0%〜約14%の間、約4.0%〜約12%の間、約4.0%〜約10%の間、約4.0%〜約8.0%の間、約4.0%〜約6.0%の間、約5.0%〜約30%の間、約5.0%〜約28%の間、約5.0%〜約26%の間、約5.0%〜約24%の間、約5.0%〜約22%の間、約5.0%〜約20%の間、約5.0%〜約18%の間、約5.0%〜約16%の間、約5.0%〜約14%の間、約5.0%〜約12%の間、約5.0%〜約10%の間、約5.0%〜約8.0%の間、約10%〜約30%の間、約10%〜約28%の間、約10%〜約26%の間、約10%〜約24%の間、約10%〜約22%の間、約10%〜約20%の間、約10%〜約18%の間、約10%〜約16%の間、約10%〜約14%の間、約10%〜約12%の間、約15%〜約30%の間、約15%〜約28%の間、約15%〜約26%の間、約15%〜約24%の間、約15%〜約22%の間、約15%〜約20%の間、約15%〜約18%の間、約20%〜約30%の間、約20%〜約28%の間、約20%〜約26%の間、約20%〜約24%の間、約20%〜約22%の間、約25%〜約30%の間、または約25%〜約28%の間)とすることができる。当業者が理解することができる通り、生産細胞培養物の場合、約0.25×106細胞/mL〜約10×106細胞/mLの範囲の初期細胞密度に到達させるために、第3の培養培地に加える適切な体積の第2の細胞培養物は、生産用バイオリアクター中の第2の細胞培養物の細胞密度および第3の培養培地の体積から決定することができる。例えば、第3の細胞培養培地に加えられる第2の細胞培養物の体積は、例えば、2.0L〜800Lの間(例えば、本明細書に記載されている第2の細胞培養物の体積の例示的な範囲のいずれか)とすることができる。
組換え哺乳動物細胞は、ヒト、マウス、ハムスターまたはサルの細胞とすることができる。例えば、組換え哺乳動物細胞は、細胞株、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(例えば、CHO DG44細胞、CHO−K1s細胞、C02.31クローナル細胞、A14.13クローナル細胞、C02.57クローナル細胞、およびF05.43クローナル細胞)、Sp2.0、骨髄腫細胞(例えば、NS/0)、B−細胞、ハイブリドーマ細胞、T−細胞、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞(例えば、HEK293EおよびHEK293F)、アフリカミドリサルの腎臓上皮細胞(Vero)またはメイディン−ダービーイヌ(コッカースパニエル)腎臓上皮細胞(MDCK)とすることができる。
液体培養培地(培養培地)は、当分野において公知である。液体培養培地は、哺乳動物の血清(例えば、ウシ胎児血清およびウシ血清)、および/または成長ホルモンまたは成長因子(例えば、インスリン、トランスフェリンおよび上皮成長因子)を補給することができる。本明細書に記載されている液体培養培地のいずれも、動物に由来する構成成分を含まない液体培養培地、血清不含の液体培養培地、血清を含む液体培養培地、化学的に規定されている液体培養培地、およびタンパク質不含の液体培養培地:からなる群から選択することができる。化学的に規定されている液体培養培地、動物に由来する構成成分を含まない液体培養培地、血清不含の液体培養培地、および血清を含む液体培養培地の非限定例は、市販されている。
組換えタンパク質は、組換え治療用タンパク質とすることができる。本明細書において提供される方法によって生産することができる組換え治療用タンパク質の非限定例は、免疫グロブリン(軽鎖および重鎖免疫グロブリンを含む)、抗体または抗体断片(例えば、本明細書に記載されている抗体断片のいずれか)、酵素(例えば、ガラクトシダーゼ(例えば、アルファ−ガラクトシダーゼ)、Myozyme(登録商標)、またはCerezyme(登録商標))、タンパク質(例えば、ヒトエリスロポエチン、腫瘍壊死因子(TNF)またはインターフェロンアルファまたはベータ)、または免疫原性または抗原性タンパク質またはタンパク質断片(例えば、ワクチンで使用するためのタンパク質)を含む。組換え治療用タンパク質は、少なくとも1つの多機能組換えタンパク質の足場を含む、操作された抗原結合性ポリペプチドとすることができる(例えば、Gebauerら、Current Opin.Chem.Biol.13巻:245〜255頁、2009年に記載されている組換え抗原−結合タンパク質;および米国特許出願公開第2012/0164066号(それらの全体が参照により組み入れられている)を参照されたい)。抗体である組換え治療用タンパク質の非限定例は、以下を含む:パニツムマブ、オマリズマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アクトクスマブ、アダリムバブ、アデカツムマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アルイロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アチヌマブ、トシリズマブ、バシリジマブ、ベクツモマブ、ベリムバブ、ベバシズマブ、ベシレソマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、カナキヌバム、セルトリズマブ、セツキシマブ、シクスツムマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、デンスマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、イゴモマブ、イムガツムマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、モキセツモマブ、ナタリズマブ、オビヌツズマブ、オレゴボマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラロキヌマブ、ツコツズマブ、トラスツズマブ、ベルツズマブ、ザルツムマブおよびザツキシマブ。本明細書に記載されている方法によって生産することができる組換え治療用抗体の追加例は、当分野で公知である。本方法によって生産することができる組換え治療用タンパク質のさらなる非限定例は、以下を含む:アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、アバタセプト、ガルスルファーゼ、ルトロピンアルファ、抗血友病因子、アガルシダーゼベータ、インターフェロンベータ−1a、ダルベポエチンアルファ、テネクテプラーゼ、エタネルセプト、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン、インターフェロンベータ−1a、イミグルセラーゼ、ドルナーゼアルファ、エポエチンアルファ、インスリンまたはインスリン類似体、メカセルミン、因子VIII、因子VIIa、抗トロンビンIII、タンパク質C、ヒトアルブミン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−11、イデュルスルファーゼ、ガルスルファーゼ、α−1−プロテイナーゼ阻害剤、ラクターゼ、アデノシンデアミナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、チロトロピンアルファ(例えば、Thyrogen(登録商標))およびアルテプラーゼ。本方法によって生産することができる組換えタンパク質の追加例は、酸α−グルコシダーゼ、アルグルコシダーゼアルファ(例えば、Myozyme(登録商標)およびLumizyme(登録商標))、α−L−イズロニダーゼ(例えば、Aldurazyme(登録商標))、イズロン酸スルファターゼ、ヘパランN−スルファターゼ、ガラクトース−6−スルファターゼ、酸β−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼ、N−アセチルグルコサミン−1−ホスホトランスフェラーゼ、α−N−アセチルガラクトサミニダーゼ、酸リパーゼ、リソソーム酸セラミダーゼ、酸スフィンゴミエリナーゼ、β−グルコシダーゼ(例えば、Cerezyme(登録商標)およびCeredase(登録商標))、ガラクトシルセラミダーゼ、α−ガラクトシダーゼ−A(例えば、Fabrazyme(登録商標))、酸β−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ノイラミニダーゼ、ヘキソサミニダーゼA、およびヘキソサミニダーゼBを含む。
本明細書に記載されている回分または潅流培養工程のいずれも、約31℃〜約40℃の温度で行うことができる。熟練専門家は、この温度は、培養工程の間の指定時間点に、例えば、1時間毎または毎日の基準で変えることができることを理解するであろう。例えば、この温度は、細胞(例えば、組換え哺乳動物細胞)を含む槽(例えば、バイオリアクター)の初期播種後、約1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、または約20日間もしくはそれ以上で変えることができるか、またはシフトする(例えば、向上させるかまたは低下させる)ことができる。例えば、温度は、上方(例えば、最大もしくは約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または最大もしくは約20℃の変化)にシフトすることができる。例えば、温度は、下方(例えば、最大もしくは約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または最大もしくは約20℃の変化)にシフトすることができる。
上記の例示的なシードトレイン法のいずれか、および(f)組換え哺乳動物細胞が組換えタンパク質を分泌することが可能となる条件下で生産細胞培養物を潅流培養して、生産細胞培養物から組換えタンパク質を収穫する追加の工程を含む、組換えタンパク質を生産する方法も提供される。
本明細書に記載されている組換えタンパク質を生産する方法は、(潅流培養中)、生産用バイオリアクターから除去される培養培地から組換えタンパク質を単離する工程をさらに含むことができる。生産用バイオリアクターから除去された培養培地から組換えタンパク質を単離する工程は、捕捉、精製、ポリッシング、ウイルスの不活性化、組換えタンパク質を含む流体のイオン濃度および/またはpHの調節、ならびにろ過:からなる群から選択される、1つまたはそれ以上(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは7つ)の単位操作の実施を含むことができる。例えば、組換えタンパク質を単離するための1つまたはそれ以上の単位操作は、1つまたはそれ以上(例えば、2つ、3つ、4つまたは5つ)のマルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS)に組換えタンパク質を含む流体を流すことにより行うことができる。培養培地から組換えタンパク質を単離する工程は、統合された連続法(例えば、例示的な方法は、以下の出願の各々の全内容が参照により本明細書に組み入れられている、米国仮特許出願第61/775,060号、米国仮特許出願第61/856,390号、米国特許出願第14/195,481号、国際特許出願番号PCT/US2014/019909および米国仮特許出願第61/928,906号に記載されている)を使用して行うことができる。例示的な方法は、実質的に細胞不含である組換えタンパク質(例えば、組換え治療用タンパク質)を含む液体培養培地(例えば、生産用バイオリアクターから除去して、ATFシステムによりろ過した液体培養培地)を得る工程を含むことができる。いくつかの工程は、少なくとも1つのクロマトグラフィーカラムを含むマルチカラムクロマトグラフィーシステム(MCCS)に、液体培養培地(例えば、生産用バイオリアクターから除去して、ATFシステムによりろ過した液体培養培地)を連続的に供給する工程を含み、この場合、これらの工程を統合して、液体培養培地から単離組換えタンパク質であるMCCS由来の溶離液に連続的に流す。いくつかの工程は、液体培養培地(例えば、生産用バイオリアクターから除去してATFシステムによりろ過した液体培養培地)を第1のMCCS(MCCS1)に連続的に供給する工程、MCCS1を使用して、液体培養培地から組換えタンパク質を捕捉する工程、組換えタンパク質を含むMCCS1からの溶離液を生産して第2のMCCS(MCCS2)に該溶離液を連続的に供給する工程、および続いて、組換えタンパク質(MCCS2から)を溶出させて、これにより単離組換えタンパク質を生産する工程を含み、この場合、これらの方法を統合して、液体培養培地から単離組換えタンパク質へと連続的に流す。一部の実施形態は、単離組換えタンパク質を医薬剤に製剤化する工程をさらに含む。
本明細書に記載されている方法を行うのに有用で、MCCSまたはMCCS1およびMCCS2を含む生物学的製造システムの例は、米国仮特許出願番号、米国仮特許出願第61/775,060号、米国仮特許出願第61/856,390号、米国特許出願第14/195,481号、国際特許出願番号PCT/US2014/019909および米国仮特許出願第61/928,906号に記載されている(参照により組み入れられている)。全体のシステムは、例えば、合計4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20のクロマトグラフィーカラムを含むことができる。例えば、MCCS、MCCS1および/またはMCCS2は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは10のクロマトグラフィーカラムを含むことができる(または、それぞれが、含むことができる)。
単離組換えタンパク質は、当分野で公知の方法を使用して医薬剤にさらに製剤化することができる。医薬剤は、それらの所期の投与経路(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内)と適合するよう製剤化される。医薬剤は、滅菌賦形剤(例えば、滅菌水または生理食塩水)、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、ベンジルアルコールもしくはメチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどのような抗細菌剤もしくは抗真菌剤、アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩のような緩衝液、および糖(例えば、デキストロース)のような等張剤、ポリアルコール(例えば、マンニトールまたはソルビトール)、または塩(例えば、塩化ナトリウム)、またはそれらの任意の組合せを含むことができる。リポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として使用することができる(例えば、米国特許第4,522,811号を参照されたい)。医薬剤の製造は、アンプル、使い捨てシリンジまたは多回用量バイアル中で製剤化して封入することができる。必要な場合(例えば、注射可能な製剤と同様に)、例えば、レシチンのようなコーティングまたは界面活性剤の使用により適切な流動性を維持することができる。単離組換えタンパク質の吸収は、吸収を遅延させる作用剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を含ませることにより延長することができる。あるいは、制御放出は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムにより実現することができ、このシステムは、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマー(例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸;Alza Corporation and Nova Pharmaceutical、Inc.)を含むことができる。
2工程の例示的なシードトレイン法
実験は、改善されたシードトレイン法を開発するために行った。本明細書において提供されている例示的なシードトレイン法が図1および図2に示されている。慣用的なシードトレイン法と比べて、本明細書において提供されている例示的なシードトレイン法により、2つの中間的なスピナー培養工程がなくなる。図1および2に示されている例示的なシードトレイン法により、スピナー培養(例えば、図1および2における125mLから10Lのスピナー培養)が図1および2のウェーブバイオリアクター(2Lおよび20L)に置き換えられる。図1および2における多回スピナー培養をウェーブバイオリアクターに置き換えることにより、ラミナーフローフードにおける必要な操作数が減り、こうして、密閉システム下での操作が可能となることにより、操作の成功が改善される。N−1潅流培養工程における潅流培養の使用(例えば、図1および2における、ATFろ過装置を備えた50L潅流バイオリアクター)により、50×106生存細胞/mL以上の培養細胞密度の到達がやはり可能となる。N−1潅流培養工程において到達する生存細胞密度が高いことにより、500Lの生産用バイオリアクターにおいて5×106生存細胞/mLという接種密度が可能になり、これにより、慣用的なシードトレイン法により達成される生産用バイオリアクターにおける初期細胞密度よりもかなり高くなる(図1)。本シードトレイン法によって提供される生産用バイオリアクターでの播種密度の高さは、生産用バイオリアクターでの成長期を約5日間、削減する一助となり、50日間の生産用バイオリアクター操作にとって、製造プラント時間の節約となる。図1および2に示されている例示的なシードトレイン法の生産性を試験するために使用される材料および方法は、以下に記載されている。
細胞株および培地
実験はすべて、4mMグルタミン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を補給した、市販の化学的に規定されている細胞培養培地(Life Technologies、Grand Island、NY)およびCHO細胞株を使用して行い、組換えヒト酵素を生産した。
高密度(HD)細胞バンクバイアル(10×107生存細胞/mL、4.5mL/バイアル)を1Lの作業体積のある2Lウェーブ細胞バッグ(GE Healthcare、Piscataway、NJ)に解凍した。2Lのウェーブ細胞バッグ中の生存細胞密度が3.0×106生存細胞/mLに到達すると、培養物を7.5Lの作業体積のある20Lウェーブ細胞バックに拡大した。2Lと20Lのウェーブ細胞バッグの両方に対する振動プラットフォームとして、ウェーブバイオリアクターシステム(モデル20/50EHTD)(GE Healthcare)を使用した。培養物を37℃の温度、16RPMの振動速度、および7°の振動角に維持した。20%のO2と5%のCO2とのガス混合物を0.25slpmの流速でヘッドスペースに加えた。
ATF4潅流装置(Refine Technology、Pine Brook、NJ)を装備した15Lのグラス製潅流バイオリアクター(Broadley−James Corporation、Irvine、CA)を使用して、シードトレインN1の段階を模倣した(図1において示されている50Lのバイオリアクター)。酸素を20μmの焼成スパージャーにより加えて、酸素の溶解を40%に制御し、窒素を1mmのドリル穴のスパージャーにより加え、溶解CO2レベルを120mmHg未満に制御した。0.5M炭酸ナトリウムを添加することにより、バイオリアクター培養物のpHを6.85超に維持した。10%の消泡剤溶液(FoamAway、Life Technologies、Grand Island、NY)を添加し、必要に応じて、発泡レベルを制御した。
培養物の細胞密度が25×106生存細胞/mL、50×106生存細胞/mLおよび100×106生存細胞/mLに到達すると、その一定分量をシードトレインN−1バイオリアクターから抜き出し、続いて、3つの異なる接種密度:0.5×106生存細胞/mL、2.5×106生存細胞/mLまたは5.0×106生存細胞/mLで、10mLの作業体積の50mLスピンチューブ(TPP Techno Plastic Products AG、Trasadingen、スイス)に三連で接種した。連続的な潅流はこの規模では行うことができないので、1日1回、再供給を行った。再供給は、1日目に開始し、インキュベータからスピンチューブを取り出し、細胞の回転を5分間、1100RPMに下げ、上澄み液を除去して、次に新しい培地を添加して、細胞を再懸濁することにより行った。再供給戦略は、異なる接種密度条件で同じCSPRが得られるよう設計した。スピンチューブのすべてを37℃の温度、振動速度160RPM、振動角度を卓上に対して45度、相対湿度80%およびCO2濃度5%で、Multitron II震とうインキュベータ(HT Infors、Bottmingen、スイス)中に維持した。
図1に示されている500Lの生産用バイオリアクターを模倣するため、作業体積10Lを有する、15Lバイオリアクター(Broadley−James Corporation、Irvine、CA)を、20μmの焼成スパージャーにより溶解酸素を40%に制御した、ATF4潅流装置(Refine Technology、Pine Brook、NJ)を使用する潅流形式で操作し、1mmのドリル穴のスパージャーにより窒素を加え、溶解CO2レベルを120mmHg未満に維持した。0.5M炭酸ナトリウムを添加することにより、pHを6.85超に維持した。ペリスタポンプにより、10%の消泡剤溶液(FoamAway、Life Technologies、Grand Island、NY)を添加して発泡レベルを制御した。
生存細胞密度は、ViCell XR細胞生存率分析装置(Beckman Coulter、Brea、CA)を使用して決定した。RAPIDLab血流ガス分析器(Siemans、Tarrytown、NY)を使用して、オフラインでpHおよびpCO2を測定した。タンパク質の生産性は、特許権のある光度酵素活性アッセイにより測定した。
図3は、ウェーブ回分培養およびN−1潅流培養を含めた、これらの実施例において記載されている例示的なシードトレイン法の生存細胞密度の成長プロファイルを示している。2Lおよび20Lのウェーブ回分培養の期間は、それぞれ8日間および5日間であった。N−1潅流バイオリアクターを12日間、操作し、最終生存細胞密度は110×106生存細胞/mLおよび細胞生存率は>98%に到達した。生存細胞密度は、9日目に50×106細胞/mLに到達し、これは、(50L N−1のバイオリアクターから)5×106生存細胞/mLで500Lのバイオリアクターに接種するのに必要な細胞密度である。
Claims (76)
- シードトレイン法であって、
(a)槽内に含まれている第1の培養培地に複数の組換え哺乳動物細胞を加えて第1の細胞培養物を得る工程;
(b)第1の細胞培養物を約1.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの細胞密度範囲まで回分培養する工程;
(c)潅流バイオリアクター内に含まれている第2の培養培地に、ある体積の工程(b)の第1の細胞培養物を加えて、約0.25×106細胞/mL〜約0.5×106細胞/mLの範囲の初期細胞密度を有する第2の細胞培養物を得る工程;
(d)第2の細胞培養物を約5×106細胞/mL〜約120×106細胞/mLの間の細胞密度範囲まで潅流培養する工程;および
(e)生産用バイオリアクター内に含まれている第3の培養培地に、ある体積の工程(d)の第2の細胞培養物を加えて、約0.25×106細胞/mL〜約8×106細胞/mLの範囲の初期細胞密度を有する生産細胞培養物を得る工程
を含む前記シードトレイン法。 - (a)における複数の組換え哺乳動物細胞を加える工程は:
凍結細胞バンクを解凍する工程;および
第1の培養培地に、ある体積の解凍細胞バンクを加える工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 凍結細胞バンクは、約10×107細胞/mL〜約50×107細胞/mLの細胞密度範囲を含む、請求項2に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも60%の割合の生存細胞を含む、請求項3に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも90%の割合の生存細胞を含む、請求項4に記載の方法。
- (a)における複数の組換え哺乳動物細胞を加える工程は、第1の培養培地に複数の組換え哺乳動物細胞を含むある体積の第3の細胞培養物を加える工程を含む、請求項1に記載の方法。
- (1)槽内に含まれている第4の培養培地に複数の組換え哺乳動物細胞を加えて、第3の細胞培養物を得る工程;
(2)(1)の第3の細胞培養物を約1.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの細胞密度範囲まで回分培養する工程
をさらに含み、
ある体積の(2)における第3の細胞培養物が(a)において第1の培養培地に加えられる、
請求項6に記載の方法。 - (a)における槽もしくは(1)における槽の一方または両方は、使い捨て単回使用向けバイオリアクターである、請求項7に記載の方法。
- 使い捨て単回使用向けバイオリアクターはプラスチック製滅菌バッグを含む、請求項8に記載の方法。
- (1)における複数の組換え哺乳動物細胞を加える工程は:
凍結細胞バンクを解凍する工程;および
第4の培養培地に、ある体積の解凍細胞バンクを加える工程
を含む、請求項9に記載の方法。 - 凍結細胞バンクは、約10×107細胞/mL〜約50×107細胞/mLの細胞密度範囲を含む、請求項10に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも60%の割合の生存細胞を含む、請求項11に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも90%の割合の生存細胞を含む、請求項12に記載の方法。
- (a)における第1の細胞培養物は、約1.0L〜約50Lの体積範囲を有する、請求項1に記載の方法。
- (a)における第1の細胞培養物は、約5.0L〜約10.0Lの体積範囲を有する、請求項14に記載の方法。
- (c)における第2の細胞培養物は、約5L〜約600Lの体積範囲を有する、請求項1に記載の方法。
- (c)における第2の細胞培養物は、約10L〜約300Lの体積範囲を有する、請求項16に記載の方法。
- (e)における生産細胞培養物は、約50L〜約20,000Lの体積範囲を有する、請求項1に記載の方法。
- (e)における生産細胞培養物は、約100L〜約10,000Lの体積範囲を有する、請求項18に記載の方法。
- (1)における第4の培養培地は、約500mL〜約20Lの体積範囲を有する、請求項7に記載の方法。
- (1)における第4の培養培地は、約500mL〜約10Lの体積範囲を有する、請求項7に記載の方法。
- (a)における槽は、約1.5L〜約100Lの内部容積範囲を有する、請求項1に記載の方法。
- (a)における槽は、約1.5L〜約50Lの内部容積範囲を有する、請求項22に記載の方法。
- (c)における潅流バイオリアクターは、約7.5L〜約1,000Lの内部容積範囲を有する、請求項1に記載の方法。
- (c)における潅流バイオリアクターは、約50L〜約1000Lの内部容積範囲を有する、請求項24に記載の方法。
- (e)における生産用バイオリアクターは、約150L〜約25,000Lの内部容積範囲を有する、請求項1に記載の方法。
- (e)における生産用バイオリアクターは、約150L〜約10,000Lの内部容積範囲を有する、請求項26に記載の方法。
- (1)における槽は、約1L〜約40Lの内部容積範囲を有する、請求項7に記載の方法。
- (1)における槽は、約1L〜約20Lの内部容積範囲を有する、請求項28に記載の方法。
- (c)における潅流培養は、交互タンジェンシャルフローろ過装置を装備した潅流バイオリアクターを使用して行われる、請求項1に記載の方法。
- (e)における初期細胞密度は、約2.0×106細胞/mL〜約8×106細胞/mLの範囲にある、請求項1に記載の方法。
- (e)における初期細胞密度は定常状態の生産細胞密度の少なくとも10%である、請求項1に記載の方法。
- (e)における初期細胞密度は定常状態の生産細胞密度の少なくとも20%である、請求項32に記載の方法。
- 組換えタンパク質を生産する方法であって:
(a)槽内に含まれている第1の培養培地に複数の組換え哺乳動物細胞を加えて第1の細胞培養物を得る工程;
(b)第1の細胞培養物を約1.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの細胞密度範囲まで回分培養する工程
(c)潅流バイオリアクター内に含まれている第2の培養培地に、ある体積の工程(b)の第1の細胞培養培地を加えて、約0.25×106細胞/mL〜約0.5×106細胞/mLの範囲の初期細胞密度を有する第2の細胞培養物を得る工程;
(d)第2の細胞培養物を約5×106細胞/mL〜約60×106細胞/mLの間の細胞密度範囲まで潅流培養する工程;
(e)生産用バイオリアクター中に含まれる第3の培養培地に、ある体積の工程(d)の第2の細胞培養物を加えて、約0.25×106細胞/mL〜約8×106細胞/mLの範囲の初期細胞密度を有する生産細胞培養物を得る工程;
(f)組換え哺乳動物細胞が組換えタンパク質を分泌することが可能となる条件下で、生産細胞培養物を潅流培養する工程;および
(g)生産細胞培養物から組換えタンパク質を収穫する工程
を含む前記方法。 - (a)における複数の組換え哺乳動物細胞を加える工程は:
凍結細胞バンクを解凍する工程;および
第1の培養培地に、ある体積の解凍細胞バンクを加える工程
を含む、請求項34に記載の方法。 - 凍結細胞バンクは、約10×107細胞/mL〜約50×107細胞/mLの細胞密度範囲を有する、請求項35に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも60%の割合の生存細胞を含む、請求項36に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも90%の割合の生存細胞を含む、請求項37に記載の方法。
- (a)における複数の組換え哺乳動物細胞を加える工程は、第1の培養培地に複数の組換え哺乳動物細胞を含むある体積の第3の細胞培養物を加える工程を含む、請求項34に記載の方法。
- (1)槽内に含まれている第4の培養培地に複数の組換え哺乳動物細胞を加えて、第3の細胞培養物を得る工程;
(2)(1)の第3の細胞培養物を約1.0×106細胞/mL〜約5.0×106細胞/mLの細胞密度範囲まで回分培養する工程
をさらに含み、
ある体積の(2)における第3の細胞培養物が(a)において第1の培養培地に加えられる、
請求項39に記載の方法。 - (a)における槽もしくは(1)における槽の一方または両方は、使い捨て単回使用向けバイオリアクターである、請求項40に記載の方法。
- 使い捨て単回使用向けバイオリアクターはプラスチック製滅菌バッグを含む、請求項41に記載の方法。
- (1)における複数の組換え哺乳動物細胞を加える工程は:
凍結細胞バンクを解凍する工程;および
第4の培養培地に、ある体積の解凍細胞バンクを加える工程
を含む、請求項40に記載の方法。 - 凍結細胞バンクは、約1.0×107細胞/mL〜約50×107細胞/mLの細胞密度範囲を含む、請求項43に記載の方法。
- 凍結細胞バンクは、約10×107細胞/mL〜約50×107細胞/mLの細胞密度範囲を有する、請求項44に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも60%の割合の生存細胞を含む、請求項45に記載の方法。
- 解凍細胞バンクは少なくとも90%の割合の生存細胞を含む、請求項46に記載の方法。
- (a)における第1の細胞培養物は、約1.0L〜約50Lの体積範囲を有する、請求項34に記載の方法。
- (a)における第1の細胞培養物は、約5.0L〜約10.0Lの体積範囲を有する、請求項48に記載の方法。
- (c)における第2の細胞培養物は、約5L〜約600Lの体積範囲を有する、請求項34に記載の方法。
- (c)における第2の細胞培養物は、約10L〜約300Lの体積範囲を有する、請求項50に記載の方法。
- (e)における生産細胞培養物は、約50L〜約20,000Lの体積範囲を有する、請求項34に記載の方法。
- (e)における生産細胞培養物は、約100L〜約10,000Lの体積範囲を有する、請求項52に記載の方法。
- (1)における第4の培養培地は、約500mL〜約20Lの体積範囲を有する、請求項53に記載の方法。
- (1)における第4の培養培地は、約500mL〜約10Lの体積範囲を有する、請求項54に記載の方法。
- (a)における槽は、約1.5L〜約100Lの内部容積範囲を有する、請求項34に記載の方法。
- (a)における槽は、約1.5L〜約50Lの内部容積範囲を有する、請求項56に記載の方法。
- (c)における潅流バイオリアクターは、約7.5L〜約1,000Lの内部容積範囲を有する、請求項34に記載の方法。
- (c)における潅流バイオリアクターは、約50L〜約1000Lの内部容積範囲を有する、請求項58に記載の方法。
- (e)における生産用バイオリアクターは、約150L〜約25,000Lの内部容積範囲を有する、請求項34に記載の方法。
- (e)における生産用バイオリアクターは、約150L〜約10,000Lの内部容積範囲を有する、請求項60に記載の方法。
- (1)における槽は、約1L〜約40Lの内部容積範囲を有する、請求項61に記載の方法。
- (1)における槽は、約1L〜約20Lの内部容積範囲を有する、請求項62に記載の方法。
- (c)における潅流培養は、交互タンジェンシャルフローろ過装置を装備した潅流バイオリアクターを使用して行われる、請求項34に記載の方法。
- (e)における初期細胞密度は、約2.0×106細胞/mL〜約8×106細胞/mLの範囲にある、請求項34に記載の方法。
- (e)における初期細胞密度は定常状態の生産細胞密度の少なくとも10%である、請求項34に記載の方法。
- (e)における初期細胞密度は定常状態の生産細胞密度の少なくとも20%である、請求項66に記載の方法。
- 定常状態の生産細胞密度は、5×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間にある、請求項66に記載の方法。
- 定常状態の生産細胞密度は、15×106細胞/mL〜約50×106細胞/mLの間にある、請求項68に記載の方法。
- (f)における潅流培養により、生産細胞培養物は、約1日間〜約10日間の間の期間で定常状態の生産細胞密度に到達する、請求項34に記載の方法。
- (f)における潅流培養により、生産細胞培養物は、約2日間〜約5日間の間の期間で定常状態の生産細胞密度に到達する、請求項70に記載の方法。
- (g)における収穫は、生産用バイオリアクターからの培養培地を抜き取る工程を含む、請求項34に記載の方法
- 培養培地は生産用バイオリアクターから連続的に抜き取られる、請求項72に記載の方法。
- 取り出された培養培地から組換えタンパク質を単離する工程をさらに含む、請求項73に記載の方法。
- 単離は、統合された連続法を使用して行われる、請求項74に記載の方法。
- 単離組換えタンパク質を医薬剤に製剤化する工程をさらに含む、請求項74に記載の方法。
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