JP2017520291A - 流れる血液の特性の非侵襲的光学測定方法 - Google Patents

Abstract

例えば、血液成分の濃度を計測するために、身体内部の血管内を流れる血液の特性を生体内で非侵襲的に光学測定する方法であり、血管をマーキングするために、身体が、一つの超音波周波数（ｆＵＳ）の超音波ビームを照射され、身体が、その血管と共に少なくとも一つの光波長の光を照射されて、その後方散乱光が検出器で検出され、その血管外において身体から後方散乱された光成分が、超音波ビームの超音波周波数（ｆＵＳ）と一致する周波数（ｆＭＧ）で変調され、その血管内において後方散乱された光成分が、流れる血液でのドップラー効果のために、超音波ビームの周波数（ｆＵＳ）に対して、そのドップラーシフト（ｆＤ）だけシフトされた周波数（ｆＭＧ）で変調され、評価ユニットを用いて、そのシフトされた周波数（ｆＭＧ）で変調された信号成分が、検出器で測定された検出器信号から抽出される。

Description

本発明は、身体内部の血管内を流れる血液の特性を生体内で非侵襲的に光学測定する方法に関する。流れる血液の特性の測定とは、例えば、血液成分の濃度、例えば、血液のブドウ糖濃度、ヘモグロビン濃度、さもなければ酸素飽和度の計測を意味する。しかし、本発明による方法は、身体内部を流れる血液の温度測定にも関する。

この場合、本発明の背景において、光、例えば、レーザービームを用いて、後方散乱された光の評価による光学的分析が行なわれ、測定箇所、即ち、血流路は、パルス状の超音波ビームを用いて「マーキング」される。その場合、例えば、レーザー光源の光は、身体内に照射されて、後方散乱された散乱光の測定及び評価によって、探索しているパラメータを様々な手法で求めている。その場合、生きている組織は、約５５０ｎｍ〜１，０００ｎｍの電磁ビームに対して大きな透過性（生物学的窓）を有するので、通常可視帯域と赤外帯域の電磁ビーム、例えば、レーザービームが使用されている。超音波ビームを用いた測定箇所の位置特定は、超音波フィールドと血液又は組織の相互作用に基づいている。その超音波フィールドは、血液及び組織との相互作用によって、光学特性、特に、反射性能又は散乱性能の変化を引き起こす。それは、超音波ビームの周波数による後方散乱光の変調を引き起こし、その結果、評価手順において、変調成分を抽出することができる。

そのような超音波位置特定により流れる血液の特性を光学的に測定する方法は、例えば、特許文献１により知られている。その超音波ビームは中心の血管内部に集束されており、超音波ビームに関する固定的なパルス長と繰返し時間が規定されている。更に、光源とそれに隣接する、血管上方の皮膚表面で後方散乱された光を検出する検出ユニットは、その光源と検出ユニットの大半の光受容器の間の間隔が検査される血管組織の深さと一致するように配置されている。目的の組織が、少なくとも二つの離散的な光波長により照射されて、後方散乱光が測定され、検出器表面及び多数の超音波パルスに渡って積分されている。それらの算出値から、信号に寄与する超音波の焦点体積と血液速度を考慮して、血管内の濃度を計算することができる。その場合、測定箇所、即ち、血流路に超音波フィールドを集束させることは、そのようにして線源位置特定を実現しているので重要である。

特許文献２には、脈動する血液中のブドウ糖濃度を測定する方法が記載されており、一つの測定サイクル内で、少なくとも二つの照射ＮＩＲ波長により血液の透過性能及び／又は散乱性能を複数回検出して、血液中のブドウ糖濃度に依存する指標値を計算し、その指針値と事前に求めた校正表の比較によって、血液中のブドウ糖濃度を算出している。その場合、１，５６０〜１，６３０ｎｍの波長帯域から第一の波長を選定し、７９０〜８１５ｎｍの波長帯域から第二の波長を選定して、両方の波長の透過性能及び／又は散乱性能の比率を計算しており、その血液温度と関係する比率が、校正表から血液中のブドウ糖濃度を読み取るための指標値としての役割を果たしている。その場合、血液温度の出来る限り正確な計測が重要である。

この背景技術に鑑みて、特許文献３は、媒質、有利には、含水媒質の温度の非侵襲的光学計測方法を記載しており、調査すべき媒質が、（その位置が媒質の温度に依存する）吸収線帯域内の赤外光及び／又は可視光を照射されて、その吸収線帯域内での光の吸収が測定されて、その測定から、校正データとの比較により温度が算出されている。その場合、吸収線帯域内での吸収最大値の異なる側に有る少なくとも二つの離散的な光波長により媒質を照射することと、それらの算出された二つの吸収値の互いの比率又は関数関係から、温度に依存する少なくとも一つの測定値又は温度に依存する測定関数を決定することと、その測定値又はその測定関数から、事前に収集しておいた校正データとの比較により温度を決定することとが重要である。その光学温度測定においても、身体内部の測定箇所、例えば、血流路をパルス状の超音波ビームを用いてマーキングすることができる。

この「超音波タグ付け」方式は、流れる血液の特性の非侵襲的光学測定時に基本的なことであると実証されている。しかし、その方法は、測定品質を最適化するために更に発展させる余地が有る。本発明は、その際に用いられる。

欧州特許第１６０１２８５号明細書 ドイツ特許第１０２００６０３６９２０号明細書 ドイツ特許公開第１０２００８００６２４５号明細書

本発明の課題は、身体内部の血管内を流れる血液の特性の生体内測定を改善できる方法を実現することである。

本課題を解決するために、本発明は、例えば、血液成分の濃度を計測するために、身体内部の血管内を流れる血液の特性を生体内で非侵襲的に光学測定する方法であって、
血管をマーキングするために、身体が、一つの超音波周波数（ｆ_ＵＳ）の超音波ビームを照射され、
身体が、その血管と共に少なくとも一つの光波長の光を照射されて、その後方散乱光が検出器で検出され、
その血管外において身体から後方散乱された光成分が、超音波ビームの超音波周波数（ｆ_ＵＳ）と一致する周波数（ｆ_ＭＧ）で変調され、
その血管内において後方散乱された光成分が、流れる血液によるドップラー効果のために、そのドップラーシフト（ｆ_Ｄ）だけシフトされた周波数（ｆ_ＭＧ）で変調され、
評価ユニットを用いて、そのシフトされた周波数（ｆ_ＭＧ）で変調された信号成分が、検出器で測定された検出器信号から抽出され、次に、この信号成分から、血液の特性、例えば、血液成分の濃度、さもなければ血液の温度が計測される、
方法を提示する。

本発明は、先ず初めに、超音波ビームを用いて測定箇所のマーキングを同時に行なった場合に、身体内部を流れる血液の特性が光学的方法により非侵襲的に生体内で測定できるとの周知の知見から出発している。この周知の従来技術では、超音波ビームの周波数により変調された光成分全体が、評価手順において抽出されている、詳しくは、光が実際に血流路から後方散乱されたものなのか、或いは場合によっては、隣接する組織から後方散乱されたものなのかに依存せずに抽出されている。そのため、従来技術では、超音波ビームが血流路に集束されており、その結果血流路外において後方散乱された光の変調成分が僅かとなるので、それが可能であった。従って、超音波ビームを用いて血流路外の組織の変調も行なわれた場合、測定信号が歪むこととなるので、その方法の成果は超音波ビームの集束に特に大きく依存する。

それに対して、本発明による方法によって、実際に血液から後方散乱された、後方散乱光の光成分だけが実際に評価に導入されることを保証している。この場合、本発明は、一方の流れる血液と他方の周囲の組織から後方散乱された光成分が異なる変調周波数で変調されるとの知見から出発している。周囲の組織内では、変調周波数ｆ_ＭＧは超音波周波数ｆ_ＵＳと同じである。しかし、流れる血液内では、ドップラー効果のために、変化した周波数ｆ_ＭＢでの変調が行なわれる。この変調周波数ｆ_ＭＧは、血液の動きのために、以下の通り、ドップラーシフトの周波数ｆ_Ｄだけ超音波周波数ｆ_ＵＳと異なる。
ｆ_ＭＢ＝ｆ_ＵＳ±ｆ_Ｄ

超音波エコー内に記録されるドップラーシフトｆ_{Ｄｅｃｈｏ}は、以下の通り定義される。
ｆ_{Ｄｅｃｈｏ}＝（２ｖ_Ｂ・ｆ_ＵＳ・ｃｏｓΦ）／ｖ_ＵＳ

変調周波数の変化に関連するドップラーシフトｆ_Ｄは、超音波エコーのドップラーシフト（Ｆ_{Ｄｅｃｈｏ}＝２・ｆ_Ｄ）の１／２である。それは、以下の式から明らかとなる。
ｆ_Ｄ＝（ｖ_Ｂ・ｆ_ＵＳ・ｃｏｓΦ）／ｖ_ＵＳ

この場合、ｆ_ＵＳは超音波周波数、ｆ_Ｄは血液内のドップラーシフト、ｆ_{Ｄｅｃｈｏ}は超音波受信機でのドップラーシフト、ｖ_Ｂは血液速度、ｖ_ＵＳは血液内での超音波速度、Φは血液移動方向と超音波方向の間の角度である。

従って、本発明では、このドップラー効果を活用して、血流路の正確な測位が、詳しくは、集束された超音波ビームを用いて動作させるか否かに関係なく成功する。確かにドップラー効果は周知の従来技術でも使用されていたが、そこでは、大雑把に測定箇所を位置特定する測定準備のためだけに使用されていた。それは、本発明の範囲内でも同様に可能である。血管を発見するために、パルス状の超音波が血管上方の組織に相応の角度で照射されて、その超音波エコーが評価される。この超音波エコーの評価によって、深さ走査手順において、先ず初めに血流路が発見されて位置が特定される。しかし、従来技術と異なり、本発明は、血流路の発見手順においてドップラー効果を活用することに限定されるのではなく、ドップラーシフトの作用を光学測定の評価にも取り入れている。その理由は、光学測定の評価手順において、超音波ビームの周波数で変調された光成分が抽出されるだけでなく、ドップラーシフトだけシフトした周波数で変調された光成分だけが動く血液内での散乱に起因するので、その光成分だけが確実に抽出されるからである。それにより、血液から後方散乱された光子フロー成分の確実な分離が行なわれる。

従って、この後方散乱光は、組織全体からの総じて変調されずに後方散乱された光子フローと、超音波ビームを印加された組織からの超音波周波数により変調された光子フローと、実際に流れる血液から後方散乱された、シフトした周波数により変調された光子フローとから構成される。好適な評価によって、この最後の成分を信号から抽出して、血液の所望の特性を求めるために使用することができる。

従って、本発明による方法は、非常に良好な信号対雑音比により特徴付けられる。必ずしも集束された超音波ビームにより動作させる必要無しに、動く血液から後方散乱された光成分の確実な分離に成功した。それは、更に、簡単な装置構造にも成功した。検出器が光周波数に関して位置分解能形態でも周波数分解能形態でも測定する必要が無いので、簡単な検出器を用いて動作せることができるとの事実が重要である。この検出器を用いて、強度だけが、従って、一つの光子フローだけが測定される。後方散乱光の周波数の分析又は位相分析も不要である。しかし、前述した手法で、超音波ビームのために光が変調された周波数に関する評価が行なわれる。従って、本発明は、装置負担の増大無しでの最適化された線源位置特定及び改善された信号対雑音比により特徴付けられる。

本発明による方法により、身体内部を流れる血液の様々な特性を生体内で測定することができる。それは、例えば、流れる血液内のブドウ糖濃度の計測である。この場合、例えば、特許文献１又は特許文献２の知見を引用することができる。同様に、ヘモグロビン濃度又は血液の酸素飽和度の計測を考慮することができる（例えば、特許文献１を参照）。それに代わって、或いはそれに加えて、本発明による方法により、身体内部を流れる血液の温度も計測することができる。この場合、特許文献３の知見を引用することができる。如何なる光波長を使用するのか、並びに次に、如何なる手法で光学測定から所望の測定値を求めるのかに関係無く、本発明では、常に流れる血液から後方散乱された関連する光成分を前述した手法で常に抽出することができ、その結果、その時々の分析が最適化される。

有利には、本発明の範囲内において、集束された超音波ビームを用いた動作も実施される。しかし、同様に、集束されない超音波ビームを用いた動作も、その場合でも前に説明した理由から、関連する光成分の確実な抽出が可能であるので、本発明の範囲内に有る。有利には、身体は、所定のパルス長及び繰返し時間を有するパルス状超音波ビームを用いて照射される。この場合、検出器において、遅延時間だけ時間的にシフトされた時間スロット内において光強度が測定される。この時間スロットはパルス長と一致し、光強度は、この時間スロットに渡って積分される。このアプローチは、超音波パルスが血管に到達している時間スロットに測定を限定するので、測定領域を関連領域に低減し、特に、収集されるデータ量を明らかに低減することが可能である。

従来技術における通り、先ず超音波機器を用いて血管を測定前方域内において位置特定することが目的に適っている。そのために、一方の超音波源と他方の超音波受信機が使用され、超音波受信機が超音波エコーを評価する。（聞き取れる）ドップラーシフトのために、深さ走査により血流路を発見することができ、その結果、次に、その領域に測定を集中することもできる。この場合、特に有利には、基本的に周知の手法に基づき、超音波トンスデューサーが使用され、従って、この変換器は、同時に超音波源と超音波受信機である。

更に、この評価の最適化のために、光を照射しない形態での基準測定を実施して、評価手順において、その基準測定を考慮することが目的に適っている。

特に有利には、例えば、所定の波長の単色でコヒーレントな連続レーザー光を発生する少なくとも一つのレーザーが光源として使用される。この場合、その時々の光学測定の目的に適うとともに、従来技術により基本的に周知である基本的に周知の波長が使用される。この場合、複数の異なる波長を照射して、場合によっては、複数の光源により動作させることも、その時々の測定の目的にも適い得る。例えば、ブドウ糖濃度を求める場合、一方の１，５６０〜１，６３０ｎｍと他方の７９０〜８１５ｎｍの波長帯域の少なくとも二つの波長の照射が考えられる（特許文献２を参照）。ヘモグロビン濃度又は酸素飽和度を求める場合、別の波長が考慮される（特許文献１を参照）。温度測定の場合、水の相応の吸収線帯域内の波長が考慮され、例えば、９７０ｎｍ近辺の水の吸収線帯域で動作させることができる（特許文献３を参照）。

以下において、一つの実施例だけを図示した図面に基づき本発明を詳しく説明する。

ここで述べた方法を実施するための装置の模式図

図１には、血管２とその血管に隣接する組織３を有する身体１が図示されている。血液の特性の非侵襲的光学測定のために、レーザーユニット４、超音波ユニット５、検出ユニット６及び制御・評価ユニット７が配備されている。この血管２を有する身体１は、レーザーユニット４を用いて、少なくとも一つの波長の光を照射される。この後方散乱された光が検出ユニット６を用いて検出される。この検出ユニット６は、単に強度を測定する、即ち、検出器での位置解像形態又は周波数解像形態無しに後方散乱された光子フローの検出が行なわれる。この照射されるレーザー光の波長は、この評価に依存する、従って、血液の如何なる特性又は成分を分析するのかに依存する。

本発明では、血管２のマーキングのために、身体１は超音波周波数ｆ_ＵＳの超音波ビームを照射される。その超音波ビームと血液又は組織の相互作用のために、超音波ビームの周波数による後方散乱光強度の変調が起こる。この場合、血管２外、即ち、その隣接する組織３において後方散乱された光成分が正確に超音波周波数ｆ_ＵＳと一致する周波数ｆ_ＭＧで変調されるとの事実が特に重要である。それに対して、血管２内において後方散乱された光成分は、流れる血液によるドップラー効果のために、超音波周波数ｆ_ＵＳと比べてドップラーシフトｆ_Ｄだけシフトした周波数ｆ_ＭＢで変調される。

従って、図１では、周波数ｆ_ＭＢで変調された光成分と周波数ｆ_ＭＢで変調された光成分の両方が検出ユニット６に到達することが示されている。周波数ｆ_ＭＢで変調された光成分が組織３内での散乱に起因する一方、周波数ｆ_ＭＢの光成分は実際に血管２内での散乱に起因する。しかし、更に、総じて変調されなかった光成分は、超音波パルスと相互作用しない領域に由来するので、その光成分も検出ユニット６に到達する。

本発明では、周波数ｆ_ＭＢで変調された、従って、実際に動く血液の領域から後方散乱された光子フロー成分だけが抽出される。従って、光学信号内のドップラーシフトが分析される。後方散乱された光子フロー全体は、時間的に一定な成分と二つの変調された成分から、即ち、一方の組織内において変調された成分ｆ_ＭＢと他方の血液内において周波数ｆ_ＭＢにより変調された成分から構成される。

それに加えて、検出器では、照射された光に依存しない背景雑音も検出される。

ここで述べた方法による測定は、例えば、以下の通り実施することができる。

先ずは、血管の探索が行なわれる。そのために、パルス状の超音波が血管２上方の身体１に相応の角度Φで照射される。選定された進捗時間により軸方向に深さ走査が行なわれる。この超音波エコーの分析によって、血管２の位置を特定することができる。最大の超音波エコーは、超音波パルスが血管内に位置する進捗時間に対応する。この最大超音波エコーの進捗時間は、超音波が超音波変換器から組織を経由して超音波受信機までの経路を進むのに必要な時間の半分に等しい。そのようにして評価された超音波エコーは、次に、一つの信号、例えば、オーディオ信号、光信号等を発生させる。次に、トリガー信号が遅延時間（ディレイ）に設定され、この遅延時間は、パルス発生後における最大超音波エコーの進捗時間と一致する。次に、このトリガー信号が次の光学測定をスタートさせる。

この光学測定のために、レーザー光が身体１に照射される。検出器データの検出が、最大超音波エコー信号に対して設定された時間スロット内で行なわれる。このようにして、測定時間期間が、そのため収集データも、血流路領域内における超音波パルスを用いた変調も実際に期待される時間領域に限定される。レーザービームから後方散乱された光の収集による測定プロセスは、この時間スロット内における検出器による一連の繰り返される光学的収集から構成される。このようにして、超音波の周波数（ＭＨｚ帯域）の光学信号から、低周波（Ｈｚ、ＫＨｚ帯域の可聴周波数）のドップラーシフトの光学信号を抽出することができる。このレーザービームは、一回の測定プロセス内で繰り返されている間連続して抽出される、即ち、レーザーは、この繰り返されている間スイッチオンされたままである。この測定の実施後に、レーザーは、スイッチオフされるか、或いはレーザー光の照射が停止される。

背景雑音を抽出できるように、この測定プロセスが、レーザー照射無しでも繰り返される。所定の測定のために、複数の波長により動作させる、例えば、複数のレーザーを使用する場合、場合によっては、個々の工程の繰り返しを実施することができる。

ここで、評価手順において、検出器に入力される信号、例えば、光子フローが、レーザーに依存しない背景雑音の外に、変調されなかった成分を含む、従って、時間的に一定な成分（ＤＣ値）を含むことが考慮される。更に、この信号は、二つの変調された成分を含む、従って、二つの「ＡＣ成分」を含む。この一方の変調された成分は、組織からの後方散乱に起因する。この成分は、正確に超音波ビームの周波数ｆ_ＵＳと一致する周波数ｆ_ＭＢで変調される。従って、この組織の静止部分からの成分は、メガヘルツオーダーの超音波周波数ｆ_ＵＳで周期的に変調されている。更に、流れる血液内でのドップラーシフトのためにシフトされた周波数ｆ_ＭＢで変調された第二の変調された成分が検出器に入る。従って、この周波数ｆ_ＭＧは、ドップラーシフトｆ_Ｄだけ超音波周波数ｆ_ＵＳと異なる（ｆ_ＭＧ＝ｆ_ＵＳ±ｆ_Ｄ）。この血液の脈動のために、Ｈｚ及びＫＨｚオーダーの複数の低い周波数の混合が記録される。このようにして、血流路内での散乱に起因する信号成分を抽出することができ、それから、周知の手法で血液のその時々の特性、例えば、所定の血液成分の濃度、さもなければ温度を計測することができる。

従って、本発明による装置は、基本的に周知の手法に基づき、一つの超音波ユニット５と、少なくとも一つの光源４、例えば、レーザー光源と、一つの検出ユニット６と、特に、一つの制御・評価ユニット７とから構成され、この制御・評価ユニット７は、本発明による手法により適合されている。この超音波ユニット５は超音波ビームを発生し、そのビームは、無条件に集束させる必要は無い。このユニットはパルス信号を放出する。この超音波ユニット５は、一つの超音波源の外に、設定された時間スロット内で観測される信号を受信する一つ又は複数の受信機も備えている。超音波送信機と超音波受信機を一つの共通のトランスデューサーに統合することもできる。有利には、所望の波長の単色でコヒーレントな連続光を発生するレーザー光源が光源４として使用される。従って、それはＣＷレーザーである。

この検出ユニット６は、直列又は並列に相互接続された、身体から出て来る光を非常に簡単に検出する一つ又は複数の検出器を備えている。この場合、検出器での位置解像形態での測定及び周波数解像形態での測定も不要である。光強度の測定だけが行なわれる。

この制御・評価ユニット７は、先ず初めに超音波ユニット５を制御する。この制御・評価ユニットは、時間スロットを設定して、光学的収集の開始と終了のためのトリガー信号を発生する。この制御・評価ユニットは、レーザー４のスイッチオン又はスイッチオフも行なうか、或いはレーザービームを始動及び終了させる。この制御・評価ユニットは、測定・評価アルゴリズムも実行して、相応に信号を調整（増幅、フィルタリング等）する役割を果たす。次に、この制御・評価ユニット７を用いて、検出器信号からの変調されなかった成分と変調された成分の分離も行なわれる。この場合、高周波混合信号から低周波を分離するための基本的に周知の従来の方法、例えば、フーリエ解析を引用することができる。

Claims (6)

1. 例えば、血液成分の濃度を計測するために、身体内部の血管内を流れる血液の特性を生体内で非侵襲的に光学測定する方法であって、
   血管をマーキングするために、身体が、一つの超音波周波数（ｆ_ＵＳ）の超音波ビームを照射され、
   身体が、その血管と共に少なくとも一つの光波長の光を照射されて、その後方散乱光が検出器で検出され、
   その血管外において身体から後方散乱された光成分が、超音波ビームの超音波周波数（ｆ_ＵＳ）と一致する周波数（ｆ_ＭＧ）で変調され、
   その血管内において後方散乱された光成分が、流れる血液によるドップラー効果のために、超音波ビームの周波数（ｆ_ＵＳ）に対して、そのドップラーシフト（ｆ_Ｄ）だけシフトされた周波数（ｆ_ＭＧ）で変調され、
   評価ユニットを用いて、そのシフトされた周波数（ｆ_ＭＧ）で変調された信号成分が、検出器で測定された検出器信号から抽出される、
   方法。
2. 身体が、所定のパルス長及び繰返し時間を有するパルス状の超音波ビームを照射され、
   遅延時間だけ時間的にシフトされた、超音波ビームのパルス長と一致する時間スロット内において、光強度が検出器で測定される、
   請求項１に記載の方法。
3. 該光学測定の前に、先ず血管が、身体から反射された超音波エコーの（音響的な）分析によって位置特定される、
   請求項１又は２に記載の方法。
4. 光を照射しない形態での基準測定が実施され、
   この基準測定が、該評価時に考慮される、
   請求項１から３までのいずれか一つに記載の方法。
5. 該光が少なくとも一つのレーザー光源を用いて発生される、
   請求項１から４までのいずれか一つに記載の方法。
6. 例えば、複数のレーザー光源を用いて、複数の異なる光波長の光が照射され、
   該照射及び測定が、時間的に順番に、或いは同時に行なわれる、
   請求項１から５までのいずれか一つに記載の方法。

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