JP2017518967A - 進行した非アルコール性脂肪性肝炎の治療方法 - Google Patents
進行した非アルコール性脂肪性肝炎の治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月8日に出願された米国仮出願第61/990,606号、2014年8月26日に出願された米国仮出願第62/042,072号、2014年9月18日に出願された米国出願第14/490,618号の優先権を主張し、その全体の内容は、本明細書に参照として含まれる。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される、単数形「a」、「an」、及び「the」は、特別に明確に指示されない限り複数の参照を含む。
式(I)の化合物の合成及び特定の生物学的活性は、本明細書に参照として含まれる米国特許第4,985,585号に記載されている。例えば、式(IA)の化合物は、式(II)のフェノールを式(III)の化合物と反応させて式(IC)の化合物を提供することによって製造される。
本明細書で使用する化合物は、経口、又は静脈内、筋肉内、及び皮下注射又は経皮的方法によって投与することができる。効果的な投与量レベルは、例えば、1日あたり約100から約4000mgで多様に変化してもよい。一実施形態では、1日投与量範囲は、250から2,000mgであり、1回、2回、又は3回に分けて提供される。一実施形態では、1日投与量の範囲は、100から500mgであり、例えば、100、200、300、400、又は500mgであり、1回、2回、又は3回に分けて提供される。一実施形態では、1日投与量範囲は、250から2,000mgであり、例えば、250、500、750、1,000、1,250、1,500、1,750、又は2,000mgであり、1回、2回、又は3回に分けて提供される。一実施形態では、1日投与量範囲は、1000から4,000mgであり、例えば、1,000、2,000、3,000、又は4,000mgであり、1回、2回、又は3回に分けて提供される。また別の実施形態において、投与量は、1000mgで1日2回提供される。その別の実施形態において、適切な投与量は、1000mg qd、1000mg bid、及び750mg tidを含む。
CCR:CCケモカイン受容体
HE:ヘマトキシリン・エオジン
HFD:高脂肪食
MCP:単球走化性タンパク質
MMLV−RT:モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素
NAFLD:非アルコール性脂肪肝疾患
NAS:NAFLD活性点数
NASH:非アルコール性脂肪性肝炎
SD:標準偏差
SMA:平滑筋アクチン
SPF:特定の病原体を含まない
STAM:ステリック動物モデル(Stelic Animal Model)
STZ:ストレプトゾトシン
TIMP:メタロプロテイナーゼの組織阻害剤
FLAP:5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質
LTC4:ロイコトリエンC4
病原菌がない15日妊娠したC57BL/6マウスは、日本エスエルシー社から購入する。雄マウスには、生後にSTZ(シグマ社(Sigma)、米国)を単回皮下注射して、生後4週(28±2日)後に高脂肪食(HFD;日本クレア社、日本)を自由に摂食させて、NASHが形成される。生後8週(63±2日)のマウスを、治療開始前日に10匹の6群にランダム抽出する。個々の体重は、治療期間中に毎日測定し、マウスの生存率、臨床徴候、及び挙動は、毎日監視する。
次の試験群が使用される
群2(ビークル):10匹のNASHマウスは、生後8週から12週までビークル(0.3%カルボキシメチルセルロース(CMC))を10mL/kgの体積で1日1回経口投与する。
群3(MN−001−低投与量):10匹のNASHマウスは、生後8から12週にMN−001を補充したビークルを10mg/kgの投与量で1日1回経口投与する。
群4(MN−001−中投与量):10匹のNASHマウスは、生後8から12週にMN−001を補充したビークルを30mg/kgの投与量で1日1回経口投与する。
群5(MN−001−高投与量):10匹のNASHマウスは、生後8から12週にMN−001を補充したビークルを100mg/kgの投与量で1日1回経口投与する。
群6(テルミサルタン):10匹のNASHマウスは、生後8から12週にテルミサルタンを補充した純水を10mg/kgの投与量で1日1回経口投与する。
進行した非アルコール性脂肪性肝炎に関連する症状を有する成人250人は、最大6ヶ月の間500mgの1日投与量でMN−001又はMN−002又は偽薬を、各々ランダムに投与する。一次結果は、非アルコール性脂肪性肝炎の組織学的特性の改善であり、これは、脂肪症、小葉の炎症、肝細胞の風船化、肝硬変、及び線維症のうち1つ以上の標準化点数の合成を用いて評価される。結果は、当業者に周知の方法によって分析される。
STAM(商標)は、進行した非アルコール性脂肪性肝炎(進行したNASH)、その徴候及び関連する肝臓障害の有用なモデルであり、C57BL/6マウスの化学的介入及び食事介入の組み合せによって形成される。実施例3において、NASHを誘導した後、進行した段階に到達し、マウスは8〜12週で治療された。テルミサルタンは、STAMマウスにおいて抗NASH、抗線維症及び抗炎症効果を有すことが示され、従って本試験で陽性対照群として用いられた。この試験によると、以下に記載されるように、テルミサルタン治療は、報告されたデータと一致するビークル群と比較して肝重量、NAS、線維症領域及び炎症領域を有意に減少させ、本発明で使用される化合物の有用性を立証するために、本明細書で用いられたSTAMマウスモデルに対する有用性の証拠を提供した。
[試験物質]
投与溶液を準備するために、MN−001を計量し、0.3%CMC(ビークル)に溶解した。テルミサルタン(MICARDIS(登録商標))は、ベーリンガーインゲルハイム社(Boehringer Ingelheim GmbH、ドイツ)から購入して純水に溶解した。
50匹の雄マウスで生後2日に200μgのストレプトゾトシン(STZ、シグマアルドリッチ社(Sigma−Aldrich)、米国)溶液を単回皮下注射して生後4週後に高脂肪食(HFD、57kcal%の脂肪、cat#:HFD32、日本クレア社、日本)を供給することによってNASHが誘導された。
ビークル、MN−001及びテルミサルタンは、10mL/kgの体積で経口経路によって投与した。
MN−001は、10、30及び100mg/kgの投与量で1日1回投与した。テルミサルタンは、10mg/kgの投与量で1日1回投与した。
C57BL/6マウス(15日妊娠中の雌)が本試験に用いられた。
動物は、温度(23±2℃)、湿度(45±10%)、照明(12時間の人工光と闇のサイクル;8時から20時までの光)、空気交換の制御された条件下のSPF施設で保持された。施設の汚染を防止するために試験室で高圧を保持した。
動物は、ケージあたり最大4匹のポリカーボネート製のケージKN−600(夏目製作所社、日本)で飼育した。滅菌されたペーパークリーン(Paper−Clean、日本エスエルシー社)は、動物の寝具に使用されて一週間に一度交換した。
滅菌固体HFDは、ケージ上部の金属蓋に配置して自由に与えた。純水は、ゴム栓及び給水先管を備えた給水ボトルから自由に提供された。給水ボトルは、一週間に一度交換し、洗浄して、オートクレーブで滅菌し、再利用された。
マウスは、イヤリングに彫られた数字で識別された。それぞれのケージは、特定の識別コードが付された。
[肝臓のヒドロキシプロリン含量測定]
次のように、肝臓のヒドロキシプロリンの含量を定量化するために凍結肝臓サンプル(32〜40mg)をアルカリ酸加水分解法によって処理した。肝臓サンプルは、100%アセトンで脱脂し、空気で乾燥させ、65℃で2NのNaOHに溶解し、121℃で20分間オートクレーブした。溶解したサンプル(400μL)は、20分間121℃で6N HClの400μLで酸加水分解し、10mg/mlの活性炭を含む4N NaOHの400μLで中和した。AC緩衝剤(2.2M酢酸/0.48Mクエン酸、400μL)は、サンプルに添加した後、遠心分離して上澄液を収集した。ヒドロキシプロリンの標準曲線は、16μg/mLで開始するトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(シグマアルドリッチ社、米国)を連続的に薄めて製造した。準備されたサンプル及び標準(各400μL)は、400μLクロラミンT溶液(和光純薬工業社、日本)と混合して室温で25分間培養した。発色のために、サンプルをエールリヒ(Ehrlich’)溶液(400μL)と混合して65℃で20分間加熱した。サンプルを氷で冷却して遠心分離して沈殿物を除去した後、各々上澄液の光学密度を560nmで測定した。ヒドロキシプロリンの濃度は、ヒドロキシプロリン標準曲線から算出した。BCAタンパク質定量キット(サーモフィッシャーサイエンティフィック社(Thermo Fisher Scientific)、米国)を使用して肝臓サンプルのタンパク質濃度を決定し、これを使用して算出されたヒドロキシプロリン値を正規化した。肝臓のヒドロキシプロリン水準は、タンパク質1mgあたりμgで表した。
HE染色のために、Bouin溶液中に予め固定された肝臓組織のパラフィンブロックから切片を切断し、リリーマイヤーのヘマトキシリン(武藤化学社、日本)及びエオシン溶液(和光純薬工業社)で染めた。NAFLD活性点数(NAS)は、Kleiner基準により算出した(Kleiner−DEなど、Hepatology 2005;41:1313)。コラーゲン沈着を可視化するために、ブアン固定(Bouin’s fixed)による肝切片は、ピクロシリウス赤色溶液( ヴァルデック社(Waldeck)、ドイツ)を使用して染色した。
全体RNAを製造者の指示により、RNAiso(タカラバイオ社、日本)を使用して肝臓サンプルから抽出した。1μgのRNAは、4.4mMのMgCl2(エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社(F.Hoffmann−La Roche)、スイス)、40UのRNase阻害剤(東洋紡社、日本)、0.5mMのdNTP(プロメガ社(Promega)、米国)、6.28μMのランダムヘキサマー(プロメガ社)、5x最初の順序緩衝剤(プロメガ社)、10mMのジチオスレイトール(インビトロジェン社、米国)及び200U MMLV−RT(インビトロジェン社)を含有する反応混合物を20μLの最終ボリュームで用いて逆転写した。反応を37℃で1時間、続いて99℃で5分間実施した。リアルタイムPCRをリアルタイムPCR DICE及びSYBR Premix Taq(タカラバイオ社)を使用して行った。相対的なmRNAの発現レベルを算出するために各遺伝子の発現は、参照遺伝子36B4(遺伝子記号:Rplp0)のそれに標準化した。PCRプライマーセット情報は、表1に記載した。
統計分析は、GraphPad Prism 4に対してボンフェローニ多重比較試験を使用して行った(グラフパッドソフトウェア社(GraphPad Software)、米国)。P値が0.05未満であれば、統計的に有意であると考えられた。片側t検定がP値0.10未満に戻る傾向が仮定された。結果を平均±SDとして表した。
[試験群]
群1:正常
10匹の正常マウスは、任意の治療をせずに生後12週まで通常の食餌を自由に摂取させる。
群2:ビークル
10匹のNASHマウスは、生後8から12週の間、ビークルを10ml/kgの体積で1日1回経口投与した。
群3:MN−001−低投与量
10匹のNASHマウスは、生後8から12週の間、MN−001を補充したビークルを10mg/kgの投与量で1日1回経口投与した。
群4:MN−001−中投与量
10匹のNASHマウスは、生後8から12週の間、MN−001を補充したビークルを30mg/kgの投与量で1日1回経口投与した。
群5:MN−001−高投与量
10匹のNASHマウスは、生後8から12週の間、MN−001を補充したビークルを100mg/kgの投与量で1日1回経口投与した。
群6:テルミサルタン
10匹のNASHマウスは、生後8から12週の間、テルミサルタンを補充した純水を、10mg/kgの投与量で1日1回経口投与した。
生存率、臨床徴候、及び挙動は、毎日モニタリングした。体重は、治療前に記録した。マウスに各々を投与して約60分後に毒性、瀕死、及び死亡率の有意な臨床徴候について観察した。動物は、エーテル麻酔(和光純薬工業社)下で心臓を直接穿刺することによって、放血により犠牲にした。
[組織学的分析]
[HE染色及びNAFLD活性点数(NAS)]
NAFLD活性点数(NAS)は、例えば、進行したNASHに罹患している対象の肝臓の損傷の程度、及び損傷した肝臓の治療に対する反応の尺度である。HE染色切片の代表的な顕微鏡写真は、図1に示される。ビークル群からの肝切片は、深刻なマイクロ及びマクロ脂肪沈着、肝細胞の風船化及び炎症性細胞浸潤を示した。これらの観察と一致して、NASは、正常群と比較してビークル群で有意に増加した。MN−001治療群の全ての投与量は、肝細胞の風船化及び炎症性細胞浸潤の有意な改善を示した。NASは、ビークル群に比べてMN−001治療群の全ての投与量において、有意に減少した。表3及び表4、及び図2〜図5を参照。
肝臓のシリウス赤色染色された切片の代表的な顕微鏡写真は、図6に示される。ビークル群で肝切片は、正常群に比べて肝小葉の周辺領域でコラーゲン沈着の増加を示した。線維症領域(シリウス赤色陽性領域)の比率が正常群と比較してビークル群で有意に増加した。線維症領域は、ビークル群に比べて、テルミサルタン群、MN−001−低及びMN−001高群で有意に減少した。線維症領域は、ビークル群に比べて、MN−001中投与量群において減少する傾向がある。表5及び図7を参照。
ビークル群からの肝切片は、正常群に比べて肝小葉内で増加したF4/80陽性細胞の数と大きさを示した。炎症領域(F4/80陽性領域)の比率が正常群と比較してビークル群で有意に増加した。炎症領域がテルミサルタン群で減少する傾向がある。ビークル群と任意の投与量のMN−001治療群との間で炎症領域の有意な差はないが、図8から改善が観察される。さらに表5を参照。
α−SMA免疫染色された切片の代表的な顕微鏡写真は、図9に示される。ビークル群からの肝切片は、正常群に比べて肝小葉内で増加したα−SMA陽性細胞の数を示した。α−SMA陽性領域の比率が正常群と比較してビークル群で有意に増加した。α−SMA陽性領域は、ビークル群と比較してテルミサルタン、MN−001−低及びMN−001−高群で有意に減少した。ビークル群とMN−001−中群との間でα−SMA陽性領域の有意な差はなかった。表5及び図9を参照。
[TIMP−1]
TIMP−1 mRNAの発現レベルは、正常群と比較してビークル群で有意にアップレギュレートされた。TIMP−1 mRNAの発現レベルは、ビークル群と比較してMN−001−低及びテルミサルタン群で有意にダウンレギュレートされた。ビークル群と任意の他の群との間にTIMP−1のmRNAの発現レベルの有意な差はなかった。
コラーゲン1型mRNAの発現レベルは、正常群と比較してビークル群で有意にアップレギュレートされた。コラーゲン1型mRNAの発現レベルは、ビークル群と比較してテルミサルタン群で有意にダウンレギュレートされた。MN−001−高群は、ビークル群と比較してコラーゲン1型mRNAの発現レベルが減少する傾向があった。ビークル群と任意の他の群との間でコラーゲン1型mRNAの発現レベルの有意な差はなかった。
α−SMA mRNAの発現レベルは、正常群と比較してビークル群で有意にアップレギュレートされた。α−SMA mRNAの発現レベルは、ビークル群と比較してテルミサルタン群で有意にダウンレギュレートされた。ビークル群と任意の投与量のMN−001治療群との間でα−SMA mRNAの発現レベルの有意な差はなかった。
5−リポキシゲナーゼのmRNAの発現レベルは、正常群と比較してビークル群で増加する傾向があった。MN−001高及びテルミサルタン群で5−リポキシゲナーゼmRNAの発現レベルは、ビークル群に比べて減少する傾向があった。ビークル群とMN−001低及びMN−001中群との間で5−リポキシゲナーゼのmRNAの発現レベルの有意な差はなかった。
FLAP mRNAの発現レベルは、正常群と比較してビークル群で有意にアップレギュレートされた。MN−001高群におけるFLAP mRNAの発現レベルは、ビークル群と比較して増加する傾向があった。ビークル群と任意の他の群との間にFLAP mRNAの発現レベルの有意な差はなかった。
テルミサルタン群において、LTC4シンターゼRNAの発現レベルは、ビークル群と比較して減少する傾向があった。ビークル群と任意の他の群との間にLTC4シンターゼmRNAの発現レベルの有意な差はなかった。
体重は、テルミサルタン群を除いた全ての群で治療期間の間、徐々に増加した。ビークル群の平均体重は、治療期間ずっと正常群より低かった。テルミサルタン群の平均体重は、8日から28日間ビークル群より有意に低かった。治療期間の間、ビークル群と任意の投与量のMN−001治療群との間で平均体重の有意な差はなかった。テルミサルタン群のうちの1つは、24日に死亡することが発見された。一般的な条件で動物は悪化しなかった。
ビークル群は、正常群に比べて犠牲日に平均体重の有意な減少を示した。テルミサルタン群は、ビークル群に比べて犠牲日に平均体重の有意な減少を示した。ビークル群と任意の投与量のMN−001治療群との間で犠牲日に平均体重の有意な差はなかった。
ビークル群は、正常群に比べて平均体重の有意な増加を示した。テルミサルタン群は、ビークル群に比べて平均肝重量の有意な減少を示した。ビークル群と任意の投与量のMN−001治療群との間で平均体重の有意な差はなかった。
[肝臓のヒドロキシプロリン含量]
ビークル群は、正常群に比べて肝臓のヒドロキシプロリン含量が増加する傾向があった。ビークル群と任意の他の群との間で肝臓のヒドロキシプロリン含量の有意な差はなかった。
本明細書に例示的に記載された実施形態は、具体的に本明細書に開示されていない任意の要素など、限定されることなく適切に実施することができる。従って、例えば、「含む」、「含有する」などの用語は、広範かつ制限のないものと理解され得る。また、本明細書で使用される用語及び表現は、説明のために用いられたもので、これらに制限されることはなく、このような用語及び表現の使用が、図示及び記載された特徴又はその一部の任意の等価物を排除する意図はなく、請求する技術の範囲内で様々な変更が可能であることを認識されたい。さらに、「本質的に〜からなる」というフレーズは、具体的に言及した要素及び実質的に請求した技術の基本的な新規の特性に影響を及ぼさない追加の要素を含むことが理解される。「からなる」というフレーズは、指定されていない要素を排除する。
Claims (30)
- 前記化合物が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、錠剤又はカプセルとして投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記化合物は、斜方晶系結晶形で存在する、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、約100mg/日から約4,000mg/日の範囲の量を1回、2回、又は3回に分けて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記進行したNASHと診断された患者は、肝線維症、クモ状血管腫、腹水症、脾腫、丈夫な肝臓の境界、手掌紅斑、アステリクシス、又は、門脈圧亢進症のうちの1つ以上を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の肝線維症が減少する、請求項9に記載の方法。
- 前記進行したNASHと診断された患者は、肝臓の瘢痕化、肝硬変、又は、肝細胞癌(HCC)のうちの1つ以上を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の肝臓の瘢痕化が減少する、請求項11に記載の方法。
- 前記患者は、小児患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が経口投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物は、錠剤又はカプセルとして投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物は、約100mg/日から約4,000mg/日の範囲の量を1回、2回、又は3回に分けて投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記進行したNASHと診断された患者は、肝線維症、クモ状血管腫、腹水症、脾腫、丈夫な肝臓の境界、手掌紅斑、アステリクシス、又は、門脈圧亢進症のうちの1つ以上を示す、請求項14に記載の方法。
- 前記患者の肝線維症が減少する、請求項19に記載の方法。
- 前記進行したNASHと診断された患者は、肝臓の瘢痕化、肝硬変、又は、肝細胞癌(HCC)のうちの1つ以上を示す、請求項14に記載の方法。
- 前記患者の肝臓の瘢痕化が減少する、請求項21に記載の方法。
- 前記化合物が経口投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物は約100mg/日から約4,000mg/日の範囲の量を1回、2回、又は3回に分けて投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記進行したNASHと診断された患者は、肝線維症、クモ状血管腫、腹水症、脾腫、丈夫な肝臓の境界、手掌紅斑、アステリクシス、又は、門脈圧亢進症のうちの1つ以上を示す、請求項24に記載の方法。
- 前記患者の肝線維症が減少する、請求項27に記載の方法。
- 前記進行したNASHと診断された患者は、肝臓の瘢痕化、肝硬変、又は、肝細胞癌(HCC)のうちの1つ以上を示す、請求項24に記載の方法。
- 前記患者の肝臓の瘢痕化が減少する、請求項29に記載の方法。
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