TW201622716A - 治療增劇非酒精性脂肪肝炎之方法 - Google Patents

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松田和子
岩城裕一
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梅迪西諾瓦股份有限公司
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Abstract

具化學式(I)的一化合物： □ 或其代謝物，或具化學式(I)的化合物之酯類或其代謝物，或其中各者之藥學上可接受的鹽類，其中m、n、X1與X2係如本申請案中所界定，係適用於抑制或治療增劇非酒精性脂肪性肝炎、導致或由其產生之病況及/或其中各者的負面影響。

Description

治療增劇非酒精性脂肪肝炎之方法 相關申請案之交互引述
本申請案主張於2014年5月8日提出申請之第61/990,606號美國暫准申請案、於2014年8月26日提出申請之第62/042,072號美國暫准申請案及於2014年9月18日提出申請之第14/490,618號美國申請案之優先權，其中各者在此完整地併入本案以為參考資料。
領域
該技術係有關於藉由投予苯氧烷基羧酸類諸如MN-001與MN-002，而抑制或治療增劇非酒精性脂肪性肝炎、導致增劇非酒精性脂肪性肝炎或由其產生之病況及/或其中各者的負面影響之方法。
背景
非酒精性脂肪性肝炎或NASH係一種常見的肝臟疾病，其類似於酒精性肝臟疾病，但發生在很少喝酒或滴酒不沾的人身上。NASH的主要特點在於脂肪肝，以及發炎與損傷。NASH可發展成為增劇NASH，其特徵尤其在於肝纖維變性。增劇NASH及導致增劇NASH或由其產生之病 況，係全球日益嚴重的問題，影響著每一個年齡層的人。
概要
本揭露內容提供治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一病患之一種方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(I)的一化合物、具化學式(I)的化合物之代謝物、具化學式(I)的化合物之酯類或具化學式(I)的化合物之酯類的代謝物： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類，其中m為自2至5的整數及包括2與5在內，n為自3至8的整數及包括3與8在內，X1與X2各獨立地代表硫、氧、亞磺醯基(-S(O)-)或磺醯基(-S(O)2-)，前提在於X1與X2並非同時為氧。
在一實施例中，具化學式(I)的化合物係具有化學式(IA)：
在另一實施例中，具化學式(I)的化合物之代謝物係具化學式(IB)的化合物：
該化合物較佳係以口服方式投予，諸如錠劑或膠囊之固態劑型之方式；該化合物更佳係以斜方晶體多晶型存在。該化合物亦能以液態劑型投藥。該化合物的投藥量可自約100至約4,000毫克/日，分成一份、二份或三份投予。
在又一實施例中，經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的病患出現肝纖維變性、蜘蛛狀血管瘤、腹水、脾臟腫大、肝臟邊緣變硬(hard liver border)、手掌紅斑、撲翼樣震顫(asterixis)或門靜脈高壓症中之一或多者。病患亦出現肝臟瘢痕形成(haptic fibrosisi scarring)、硬化或肝細胞癌(HCC)中之一或多者。在一些情況下，病患的肝纖維變性減少。在其他情況下，病患的肝臟瘢痕形成減少。病患還可能是兒童病患、青少年病患或成人病患。
本揭露內容亦提供治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的一病患之一種方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(IA)的一化合物、具化學式(IA)的化合物之代謝物、具化學式(IA)的化合物之酯類或具化學式(IA)的化合物之酯類的代謝物： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類。
在此提供治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的一病患之另一種方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(IB)的一化合物、具化學式(IB)的化合物之酯類： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類。
在此提供治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的一病患之又一種方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(IA)的一化合物、具化學式(IA)的化合物之代謝物、具化學式(IA)的化合物之酯類、具化學式(IA)的化合物之酯類的代謝物： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類，其中前述各者係以包含斜方晶體的一種固態劑型形式提供。
就另一方面而言，本方法可降低罹患增劇非酒精性脂肪性肝炎的一病患發生肝臟硬化或肝細胞癌(HCC)之可能性，特別在該等出現肝臟瘢痕形成的病患當中。
圖1A與1B係說明經治療與未經治療小鼠之經蘇木素與伊紅染色的肝臟切片之顯微照片。
圖2係以圖示方式說明經治療與未經治療小鼠的NAFLD活性評分(NAS)。
圖3係以圖示方式說明經治療與未經治療小鼠的脂肪變性評分。
圖4係以圖示方式說明經治療與未經治療小鼠的肝小葉發炎評分。
圖5係以圖示方式說明經治療與未經治療小鼠的肝細胞氣脹(ballooning)評分。
圖6A與6B係說明經治療與未經治療小鼠之經錫利(Sirius)紅染色的肝臟切片之顯微照片。
圖7係以圖示方式說明經治療與未經治療小鼠之纖維化面積的百分比。
圖8係以圖示方式說明經治療與未經治療小鼠之發炎面積。
圖9A與9B係說明經治療與未經治療小鼠之經α-SMA免疫染色的肝臟切片之顯微照片。
詳細說明
在下文中說明各種實施例。應注意到特定實施例並非意欲作為窮舉式的說明或作為在此所論及的更廣泛方面之限制。連同一特定實施例所述的一個方面不一定侷限於該實施例，而可連同其他任何實施例施行。
如說明書中及所附申請專利範圍中所用之單數形式“一(a)”、“一(an)”及“該”係包括複數的提述對象，除非上下文另有明確說明。
對於一病患“投予”一藥物或一藥物的“投藥作用”(及該詞的文法等效用語)係包括直接投藥作用，其包括自行給藥在內；及包括間接投藥作用，其包括開立藥物處方的行為。例如，如本申請案中所用，指示病患自行投予藥物及/或開立藥物處方給一病患之醫生，係將該藥物投予病患。
“增劇非酒精性脂肪性肝炎”係指非酒精性脂肪性肝炎之進程，其導致諸如蜘蛛狀血管瘤、腹水、脾臟腫大、肝臟邊緣變硬、手掌紅斑、撲翼樣震顫、肝纖維變性及肝細胞癌之一或多種症狀。增劇非酒精性脂肪性肝炎亦與諸如硬化與肝臟衰竭等症狀相關聯，及與肝臟移植相關聯。
置於一基團之前的“CX”係指該基團中的碳原子數目為X。
“烷基”係指具有1至12個碳原子之單價非環化烴基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基等。
“芳基”係指具有至多10個碳原子之單價芳香族烴基。芳基的非限制性實例包括苯基與萘基。
“雜芳基”係指在芳香族環內具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮、硫所組成之群組的雜原子之芳香 族基，其中雜芳基的氮及/或硫原子係選擇性地經氧化(如N-氧化物、-S(O)-或-S(O)2-)。該等雜芳基可具有一個單環(如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(如吲ㄅ基或苯并噻吩基)，其中該等縮合環可為芳香族或非芳香族及/或含有一個雜原子，前提在於連接點係經由芳香族雜芳基的一個原子。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基及呋喃基。
“環烷基”係指具有3至12個碳原子之單價非芳香族環狀烴基。環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
“雜環基”係指在芳香族環內具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮、硫所組成之群組的雜原子之一種單價非芳香族環基，其中雜芳基的氮及/或硫原子係選擇性地經氧化(如N-氧化物、-S(O)-或-S(O)2-)。該等雜芳基可具有一個單環(如哌啶基或四氫呋喃基)或多個縮合環，其中該縮合環可為芳香族或非芳香族及/或含有一個雜原子，前提在於連接點係經由非芳香族雜環基的一個原子。雜環基的非限制性實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌ㄆ基等。
“胺基”係指-NH2。
“烷基胺基”係指-NHRB，其中RB係選擇性地經1至3個芳基、雜芳基、環烷基或雜環基取代之C1-C6烷基。
“二烷基胺基”係指-N(RB)2，其中RB係如上所界定。
“包含”應指該等方法與組成物包括所引述的元素，但不排除其他。當“實質上由...所組成”係用於界定方法與組成物時，應指排除就所述目的而言對於該組合具有任何實質重要性之其他元素。因而，實質上由本申請案中所界定的元素所組成之一組成物將不排除來自分離與純化方法及藥學上可接受的載體諸如磷酸鹽緩衝鹽水、防腐劑等之微量污染物。“由...所組成”應指所排除的不只是其他成分的微量元素，也排除用於投予本發明的組成物之實質方法步驟或產生一組成物或達到一預期結果之製程步驟。由該等轉折詞彙所界定的實施例係位於本發明的範圍內。
在本申請案中所用之一化合物的“有效量”係當投藥至如本申請案所治療的一病患時，將具有所預期的治療效應之一量，該治療效應如減輕、改善、緩解或消除該病患的醫學病況之一或多種表現。完全的治療效應不一定在投予一劑量(dose)(或劑量(dosage))之後出現，也可能在投予一系列劑量之後出現。因而，一有效量可在一或多次的投藥作用中投予。
“非酒精性脂肪性肝炎”或NASH係一種常見的肝臟疾病，其類似於酒精性肝臟疾病，但發生在很少喝酒或滴酒不沾的人身上。NASH的主要特點在於脂肪肝，以及發炎與損傷。非酒精性脂肪性肝炎可導致硬化，在硬化情況下肝臟受損、形成瘢痕，而無法再正常運作。非酒精性脂肪性肝炎影響了美國人口的2%至5%。目前，對於非酒精性脂肪性肝炎並無具體療法。另有10至20%的美國人具 有脂肪肝，但沒有顯著的發炎或肝臟損傷，這病況稱為“非酒精性脂肪肝疾病”(NAFLD)。雖然脂肪肝並非正常，其本身可能很少造成危害或引發永久性的損傷。若是基於血液檢驗結果或肝臟掃描而懷疑有脂肪肝，這健康問題則稱為非酒精性脂肪肝疾病。在這種情況下若進行肝臟活體檢查，則會顯示有些人患有非酒精性脂肪性肝炎，有些人則患有非酒精性脂肪肝疾病。
當在一個體的例行性血液檢驗中發現肝臟檢測指數諸如丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST)升高時，通常首先懷疑患有非酒精性脂肪性肝炎。當進一步的評估顯示並無肝臟疾病的明顯病因(諸如用藥、病毒性肝炎或飲酒過量)，及當肝臟的X光或成像研究顯示有脂肪時，則懷疑患有非酒精性脂肪性肝炎。藉由肝臟活體檢查診斷出非酒精性脂肪性肝炎，及與非酒精性脂肪肝疾病區別開來。就肝臟活體檢查而言，用針刺穿皮膚，及取出一小片的肝臟。當用顯微鏡檢查組織及發現脂肪連同肝臟細胞的發炎與損傷時，則診斷出非酒精性脂肪性肝炎。活體檢查可提供在肝臟中產生瘢痕組織之相關資訊。
非酒精性脂肪性肝炎可能但並非總是緩慢惡化，使之發展成增劇非酒精性脂肪性肝炎，造成瘢痕或纖維化現象在肝臟中出現及積累。當纖維化惡化時，可能發展成肝硬化，及肝臟有嚴重的瘢痕生成、變硬而無法正常運作。一旦出現嚴重的瘢痕或肝硬化，鮮有治療方法可以制止繼續惡化。患有肝硬化的個體可能經歷水腫、肌肉萎 縮、腸道出血及肝臟衰竭。出現肝臟衰竭的增劇肝硬化唯一的治療方法是肝臟移植，在患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的個體身上進行移植之案例日益增多。例如，在美國，非酒精性脂肪性肝炎係與C型肝炎及酒精性肝臟疾病同列為主要的肝硬化病因。
總體而言，已顯示非酒精性脂肪性肝炎病患的罹病率與死亡率係顯著高於一般人口。非酒精性脂肪性肝炎病患最常見的死因，係依次為冠狀動脈疾病與惡性疾病及肝臟相關死因。相較於一般人口，罹患非酒精性脂肪性肝炎的孩童之存活期間亦顯著較短。
在患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的病患當中，15%至25%在10至20年間發展成肝硬化及其併發症。在最初的活體檢查時，高達三分之一的非酒精性脂肪性肝炎病患患有增劇肝纖維變性，而10%至15%具有明顯的肝硬化。目前瞭解患有隱原型肝硬化的病患中，有一大部分患有耗竭型NASH：脂肪變性或脂肪性肝炎的組織學特徵被單純性肝硬化所取代。
當出現肝硬化時，可能具有慢性肝臟疾病的特徵，諸如蜘蛛狀血管瘤、腹水、脾臟腫大、肝臟邊緣變硬、手掌紅斑或撲翼樣震顫。病患可能會抱怨有黃疸或搔癢症，或可能出現門靜脈高壓症的併發症(如腹水、靜脈曲張破裂出血或腦病變)。
增劇非酒精性脂肪性肝炎中之肝硬化係發生肝細胞癌(HCC)的一項危險因子。已有報導指出，非酒精性 脂肪性肝炎病患在20年間的肝細胞癌盛行率係高達2.8%。日本病患的數劇指出，五年的肝細胞癌累計率可能高達15%。與增劇非酒精性脂肪性肝炎相關的肝硬化病症，使得對於肝臟移植的需求日益增加。
“藥學上可接受的”係指無毒性及適合投藥至一病患，包括人類病患在內。
“藥學上可接受的鹽類”係指無毒性及適合投藥至病患之鹽類。非限制性實例包括鹼金屬；鹼土金屬；及各種的一級、二級與三級銨鹽。當具化學式(I)的化合物之酯類包括一個陽離子部分，例如當該酯包括一種胺基酸酯時，其鹽類可包括各種羧酸鹽類、磺酸鹽類及礦酸鹽類。特定的非限制性鹽類實例包括鈉鹽、鉀鹽及鈣鹽。
“保護基”係指眾所周知的官能基，當其與一官能基結合時，將使得所產生之受保護的官能基對於在化合物的其他部分待進行之反應及對應的反應條件具有惰性；及其可在去保護的條件下進行反應，而再生其原有的官能性。所選擇的保護基係與分子的其餘部分相容。“羧酸保護基”係在苯氧烷基羧酸的合成作用期間，保護其等的羧基官能度。羧酸保護基的非限制性實例包括苄基、對甲氧苄基、對硝基苄基、烯丙基、二苯甲基及三苯甲基。羧酸保護基的其他實例可見於標準參考文獻中，諸如約翰威利父子(John Wiley & Sons)公司於1991年出版及由Greene與Wuts所著之“有機合成作用中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第二版；及普列南(Plenum Press) 出版公司於1975年出版及由McOmie所著之“有機化學中之保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)”乙書。在技藝中可找到用於進行本申請案所揭露的羧酸保護作用與去保護作用之方法，特別在上文所提及之Greene與Wuts所著乙書及其中所引用的文獻中。
“治療”一醫學病況或一病患係指採取步驟以獲致有益或所欲的結果，包括臨床結果在內。就本發明的不同方面與實施例之目的而言，有益或所欲的臨床結果包括但不限於降低、減輕或改善肺纖維化的一或多種表現或負面影響；改善一或多項臨床結果；減少纖維化的程度；延遲或減緩纖維化的惡化；改善、緩解或穩定纖維化狀態；以及在本申請案中所述的其他有益結果。
在本申請案中提供用於投予一有效量之具化學式(I)的一化合物之方法： 或其代謝物，或具化學式(I)的化合物或其代謝物之酯類，或其中各者之藥學上可接受的鹽類，其中該等變項係如本申請案所界定。
如本申請案中所用之“其代謝物”，係指一種展現與具化學式(I)的一化合物實質上類似之治療活性的代謝物。該等代謝物的非限制性實例所包括之化合物，係其中 具化學式(I)的化合物中之被連接至含有-O-(CH2)nCO2H基團之苯基的-COCH3基係經代謝成為1-羥基乙基(-CH(OH)Me)基者。
含有1-羥基乙基之代謝物係在1-羥基乙基的位置1上具有一個不對稱中心。對應的鏡相異構物及其混合物，及包括外消旋混合物在內，係涵蓋在本申請案中所用之具化學式(I)的化合物之代謝物之內。
如本申請案中所用之“其酯類”，係指具化學式(I)的化合物中所示之酚式羥基的酯類及/或羧酸的酯類，及具化學式(I)的化合物之代謝物的1-羥基乙基(一種脂族羥基)之酯類。酚式羥基及/或脂族羥基之酯類可包括但不限於羧酸RA-CO2H作為對應的酸，其中RA為C1-C6烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環烷基或C2-C8雜環基，其中該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基係選擇性地被1至4個C1-C3烷基、芳基、CO2H、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代。亦可考慮其他的酸，諸如單磷酸、二磷酸或三磷酸。羧酸的酯類可包括但不限於具化學式RA-OH的化合物作為對應的醇，其中RA係如上所界定。在一實施例中，僅化學式(I)中的羧酸被酯化。在另一實施例中，僅化學式(I)中的酚式羥基被酯化。在另一實施例中，RA為C1-C4烷基。如嫻熟的技術人員所顯而易見的，該等酯類係作用為前驅藥，而在活體內水解釋出具化學式(I)的化合物或其鹽類。
在一實施例中，具化學式(I)的化合物係具化學 式(IA)的一化合物： 在另一實施例中，具化學式(I)與(IA)的化合物之代謝物係具化學式(IB)的一化合物：
在另一實施例中，該化合物係以口服方式投予。在另一實施例中，該化合物係以錠劑或膠囊之形式投予。在另一實施例中，具化學式(IA)的化合物係以多晶型A存在，其實質上不含其他的多晶型。在另一實施例中，該化合物係以液態劑型之形式投予。在另一實施例中，該化合物的投藥量係約100至約4,000毫克/日，分成一份、二份或三份投予。
可藉由嫻熟的技術人員眾所周知的方法，如在鏈佐星(streptozocin)誘發的增劇非酒精性脂肪性肝炎與相關肝臟病況模式中，試驗本申請案中所用之化合物的功效。
合成作用
具化學式(I)的化合物之合成作用與特定的生物 活性係述於第4,985,585號美國專利，其在此完整地併入本案以為參考資料。例如，具化學式(IA)的化合物之製備係藉由將具化學式(II)的苯酚： 其中R係一個羧酸保護基，與具化學式(III)的一化合物反應： 而提供具化學式(IC)的一化合物： 酸保護基或R基的非限制性實例係包括C1-C6烷基、苄基、二苯甲基及三苯甲基，其中該苄基、二苯甲基或三苯甲基係選擇性地被1至6個C1-C6烷基、鹵代基及/或C1-C6烷氧基取代。嫻熟的技術人員將明瞭，可使用溴基以外之具化學式(III)的脫離基。該等其他脫離基之非限制性實例係包括氯基或甲苯磺酸鹽。
藉由受保護之具化學式(IC)的羧酸之去保護作用，而提供具化學式(IA)的化合物。基於本揭露內容將明 瞭，如本發明之具化學式(IC)的化合物係適用於一些實施例。去保護方法之非限制性實例係包括鹼性水解作用，及包括在氫氣(H2)與一種催化劑諸如鈀/碳或鉑/碳下之氫解作用。
該等反應係在一種惰性有機溶劑中進行，例如及不限於丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或二甲基甲醯胺。可在低於室溫至高達溶劑的回流溫度之一溫度，在一種無機鹼諸如碳酸鉀或碳酸鈉之存在下，及選擇性地在碘化鉀之存在下，進行親核性置換反應。該等反應之進行時間，係足以提供藉由眾所周知的方法諸如薄層層析法與1H-NMR所測定之大量產物。本申請案中所用的其他化合物係藉由本申請案中所述的程序及起始原料的適當取代作用而製備，及/或遵循嫻熟的技術人員眾所周知的方法而製備。亦見第5,290,812號美國專利(在此完整地併入本案以為參考資料)。
具化學式(IA)的化合物係在受控條件下再結晶，而得實質上純的斜方晶型，稱作晶型A晶體(如90%以上及較佳至少95%為晶型A)。多晶型A及其製造方法係述於第7,060,854號與第7,064,146號美國專利；其等在此完整地併入本案以為參考資料。具化學式(I)的化合物之所有多晶型物皆具有活性，但以多晶型A為較佳者。在特定的條件下，該多晶型物的溶解度與生物可利用性係優於其他的多晶型物，及因而晶型A可提供改善的固體調配物或固態劑型。
例如，可在25℃至40℃，藉由將具化學式(IA)的化合物溶於5至10重量份的乙醇，產生一種黃色至橘色的溶液，而製得晶型A晶體。在乙醇溶液中加入1至10份的水，及在20℃至25℃攪拌約15至60分鐘，然後在5℃至10℃再攪拌1至4小時，較佳2.0至3.0小時，而產生灰白色懸浮液。在該懸浮液中添加5至15份的水，該混合物在5至10℃再攪拌1至4小時，較佳1.5至2.0小時。藉由真空過濾作用分離出白色至灰白色的產物，用水清洗濾餅及於25℃至40℃的真空中乾燥12至24小時。
就本申請案中所用之以鏡相異構形式存在的化合物而言，諸如具化學式(I)的化合物之特定代謝物(例如具化學式IB的化合物)，能以光學方式解析該二種鏡相異構物。例如及不限於藉由形成諸如(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺之一鹼與對應的羧酸化合物之非鏡像異構鹽，或藉由使用掌性管柱層析法將鏡相異構物分離，而進行該解析作用。當該等化合物的中間產物亦以鏡相異構形式存在時，能以類似方式解析中間產物。
投藥作用與調配物
本申請案中所用之化合物能以口服方式投予，或藉由靜脈內、肌內及皮下注射投予，或藉由經皮膚方法投予。有效劑量水平可有很大的變化，如每日自約100至約4000毫克。在一實施例中，每日劑量範圍係250至2,000毫克，分成一份、二份或三份給予。在一實施例中，每日劑量範圍係100至500毫克，諸如100、200、300、400或 500毫克，分成一份、二份或三份給予。在一實施例中，每日劑量範圍係250至2,000毫克，諸如250、500、750、1,000、1,250、1,500、1,750或2,000毫克，分成一份、二份或三份給予。在一實施例中，每日劑量範圍係1000至4,000毫克，諸如1,000、2,000、3,000或4,000毫克，分成一份、二份或三份給予。在另一實施例中，該劑量係每日投予1000毫克二次。在其他實施例中，適宜的劑量係包括每日1000毫克一次，每日1000毫克二次，及每日750毫克三次。
實際量將依所治療病患的情況而定。如本領域的嫻熟技術人員所認知的，主治醫師會將改變活性物質作用的眾多因素納入考量，諸如年齡、體重、性別、患者的飲食與病況、投藥時間、投藥率及投藥途徑。本領域的嫻熟技術人員藉由使用常規的劑量測定試驗，可確定供一個特定病況組合所用的最佳劑量。
可將本申請案中所用之化合物配製成任一藥學上可接受的形式，包括液體、散劑、乳膏劑、乳劑、丸劑、片劑、栓劑、懸液劑、溶液劑等。含有本申請案中所用化合物之治療性組成物，一般係依據已知的既定慣例而與一或多種藥學上可接受的成分一起配製。一般而言，使用一載體諸如改質澱粉本身或與例如約10重量%的羧甲基纖維素(艾維素(Avicel))組合，而形成錠劑。在製錠過程中，用1000至3000磅的壓力壓製調配物。錠劑較佳展現約1.5至8.0公斤力/平方公分(kp/cm2)的平均硬度，較佳為5.0 至7.5公斤力/平方公分。崩散時間係自約30秒至約15或20分鐘不等。
供口服用的調配物能以硬質明膠膠囊形式提供，其中本申請案中所用之治療上的活性化合物係與一種惰性固態稀釋劑諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或以軟質明膠膠囊形式提供，其中該等化合物係與一種油性介質如液態石蠟或橄欖油混合。適宜的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、一種低熔點蠟、可可脂等。
可將本申請案中所用之化合物配製成摻有藥學上可接受的賦形劑之含水懸浮液，藥學上可接受的賦形劑諸如懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，諸如天然存在磷脂質如卵磷脂，或鹼性氧化物與脂肪酸的縮合產物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物如十七烷乙烯-氧化鯨蠟醇，或環氧乙烷與從脂肪酸與一種已醣醇所衍生的偏酯之縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與從脂肪酸與已醣醇酐所衍生的偏酯之縮合產物如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。該等含水懸浮液亦含有一或多種防腐劑，如對羥苯甲酸乙酯或對羥苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如甘油、山梨糖醇、蔗糖、糖精或環乙烷胺基磺酸鈉或環乙 烷胺基磺酸鈣。
適宜的調配物亦包括緩釋劑型，諸如該等述於第4,788,055號、第4,816,264號、第4,828,836號、第4,834,965號、第4,834,985號、第4,996,047號、第5,071,646號及第5,133,974號美國專利中者，其等的內容在此完整地併入本案以為參考資料。
適用於口服投藥的其他形式包括液體形式製劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑，或意欲在使用之前轉變成液體形式製劑之固體形式製劑。可在溶液中製備乳劑，例如在丙二醇水溶液中；或可含有乳化劑，例如諸如卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。可藉由將有效成分溶於水中，及添加適宜的著色劑、調味劑、安定劑及增稠劑，而製備水溶液劑。除了有效成分之外，固體形式製劑可含有著色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
本申請案中所用之化合物可配製供非經腸投藥用(如藉由例如推注或連續輸注之注射作用)，及可能以安瓿、預充填式注射劑、小容量輸液之單位劑量形式呈現，或以多次劑量容器呈現及添加一種防腐劑。該等組成物可能以位於油性或水性載劑中的懸浮液、溶液或乳劑形式呈現，例如位於含水的聚乙二醇中之溶液形式。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或載劑之實例係包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)及可注射性有機酯類(如油酸乙酯)，及可含有調配劑諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸 浮劑、安定劑及/或分散劑。任擇地，有效成分可為粉末形式，其係藉由滅菌固體的無菌分離作用或藉由溶液的冷凍乾燥作用而獲得，供在使用前用一種適宜載劑如滅菌的無熱原水重新組成。
本申請案中所用之化合物可配製供經鼻投藥之用。溶液劑或懸液劑係經由常規方式，例如用滴管、吸量管或噴劑，直接施用至鼻腔。可提供單一或多次劑量形式的調配物。病患可經由一滴管或吸量管投予一適當的預定量之溶液劑或懸液劑。例如可藉由一種計量型霧化噴霧幫浦投予噴劑。
本申請案中所用之化合物可配置供氣霧劑投藥之用，特別是投藥至呼吸道及包括鼻內投藥作用。該化合物一般將具有微小粒徑，例如5微米或更小的量級。可藉由技藝中所知的方式，例如藉由微米化，達到該量級的粒徑。有效成分係以加壓包裝提供，其中具有一種適宜的推進劑諸如氟氯碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其他適宜的氣體。氣霧劑亦可適當地含有一種表面活性劑，諸如卵磷脂。可藉由計量閥來控制藥物的劑量。任擇地，可用乾燥粉末的形式提供有效成分，例如化合物係位於適宜的粉末基質中，如乳糖、澱粉、澱粉衍生物諸如羥丙基甲基纖維素與聚乙烯吡咯烷中之一種粉末混合物。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可用位於膠囊或藥匣中的單位劑量形式呈現，例如明膠或泡鼓包裝，其中之粉末可藉由吸入器進行 投藥。
本申請案中所用之化合物可配製供局部投藥至表皮之用，如以軟膏劑、乳膏劑或洗劑之形式，或以一種透皮貼劑之形式。例如可用一種水性或油性基質配製軟膏劑與乳膏劑，及添加適宜的增稠劑及/或膠凝劑。可用一種水性或油性基質配製洗劑，及一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合供局部投藥至口中的調配物係包括含片，其包括位於調味基質中之活性劑，調味基質通常為蔗糖與阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠，其包括位於惰性基質中之有效成分，惰性基質諸如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠；及漱口液，其包括位於適宜的液態載體中之有效成分。
本申請案中所用之化合物可配製供以栓劑形式投藥之用。在該種調配物中，首先將一種低熔點蠟諸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，及例如藉由攪拌作用，讓有效成分均勻地分散於其中。然後將熔化的均質混合物倒入適宜大小的模具中，讓其冷卻及固化。
本申請案中所用之化合物可配製供陰道投藥之用。子宮托、衛生棉、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴劑除了含有有效成分之外，尚含有本技術領域所知的適當載體。
視需要，可製備具有腸溶膜衣的調配物，腸溶膜衣係適於有效成分的緩釋與控釋型投藥作用。可供用於本發明的目的之一種常見的控釋型調配物類型，係包括一 個惰性核心諸如一個糖球；一個第一層；在第一層上塗覆含有藥物的一個內側第二層；及控制藥物從內層釋出之一層外膜或第三層。
該等核心較佳由水溶性或遇水膨脹性材料製成，而且可為習用作為核心的任何此類材料，或製成球狀或丸狀的任何其他藥學上可接受的水溶性或遇水膨脹性材料。該等核心可為由諸如蔗糖/澱粉(糖球NF)、蔗糖晶體等材料製成的球狀物，或為典型包括賦形劑諸如微晶纖維素與乳糖之經擠出與乾燥的球狀物。
第一層之實質上不溶於水的材料一般為一種形成“GI不溶性”或“GI部分不溶性”膜之聚合物(分散或溶於一溶劑中)。可提及的實例為乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯類諸如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇(Eudragit)NE-30-D)及甲基丙烯酸銨共聚物A型與B型(尤特奇(Eudragit)RL30D與RS30D)及聚矽氧彈性體。通常，塑化劑係與聚合物一起使用。例示性塑化劑包括：癸二酸二丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、乙醯化單酸甘油酯類、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸丁酯、磷苯二甲酸二乙酯、磷苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、分餾椰子油(中等鏈長的三酸甘油酯)。
含有有效成分的第二層可包括有效成分(藥物)及具有或不具有作為黏合劑之一種聚合物所組成。當使用黏合劑時，該黏合劑通常是親水性，但也可能是水溶性或 水不溶性。待用於含有活性藥物的第二層之例示性聚合物係親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；聚伸烷基二醇，諸如聚乙二醇、明膠、聚乙烯醇、澱粉及其衍生物；纖維素衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥基乙基纖維素、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯或其他任何藥學上可接受的聚合物。第二層中之藥物相對於親水性聚合物的比例係通常位於1：100至100：1(重量/重量)之範圍。
適合在第三層中用於控制藥物釋出之適宜的聚合物或膜可選自水不溶性聚合物或其溶解度取決於pH值之聚合物，諸如例如乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯或其混合物，選擇性地與塑化劑組合使用，諸如上文所提及者。
選擇性地，控釋層除了包括上述的聚合物之外，尚包括具有不同的溶解度特性之另一種或多種物質，以調節該控釋層的滲透性，及從而調節該控釋層的釋出率。可與例如乙基纖維素一起作為調節劑之例示性聚合物係包括：HPMC、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇、其溶解度取決於pH值之聚合物諸如醋酸鄰苯二甲酸纖維素或甲基丙烯酸銨共聚物及甲基丙烯酸共聚物，或其混合物。若需要，控釋層中亦可包括添加 劑，諸如蔗糖、乳糖及醫藥級表面活性劑。
在本申請案中亦提供單位劑型的調配物。在該等形式中，將調配物再分成含有適當量的有效成分(例如及不限於具化學式(I)的一化合物或其酯類，或其中各者的鹽類)之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝中含有個別量的製劑，諸如包裝錠劑、膠囊及裝在小瓶或安瓿中的粉末。同時，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或其含片，或者可為其中任一者之適當數量的包裝形式。
其他適宜的藥學載體及其等的調配物係述於美國賓州伊斯頓(Easton)之麥克(Mack)出版公司於1995年出版及由E.W.Martin編輯之第19版，“雷明頓：藥劑學之科學與應用(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)”乙書。
至此整體說明了本發明，當參考下列實例時，將更容易瞭解理解本發明；該等實例之提供係為了說明之用，而非意欲限制本發明。
實例
在實例中及本申請案他處使用下列縮寫。
CCR：CC趨化介素受體
HE：蘇木素與伊紅
HFD：高脂飼料
MCP：單核白血球趨化性蛋白
MMLV-RT：莫洛尼(Molony)鼠類白血病病毒逆轉錄酶
NAFLD：非酒精性脂肪肝疾病
NAS：NAFLD活性評分
NASH：非酒精性脂肪性肝炎
SD：標準差
SMA：平滑肌肌動蛋白
SPF：不含特定病原體
STAM：史戴立克(Stelic)動物模式
STZ：鏈佐黴素(Streptozotocin)
TIMP：金屬蛋白酶之組織抑制劑
FLAP：5-脂肪加氧酶活化蛋白
LTC4：白三烯C4
例1：增劇非酒精性脂肪性肝炎之治療
從日本SLC有限公司取得無病原體及懷孕15日的C57BL/6小鼠。在出生後，藉由單次皮下注射STZ(美國西克瑪(Sigma)公司)而在雄性小鼠中誘發非酒精性脂肪性肝炎，在鼠齡4個星期(28±2日)之後餵食高脂飼料(HFD；日本CLEA公司)及供任意取食。在治療開始的前一天，將鼠齡8個星期(63±2日)的小鼠隨機分成六個組，各有10隻小鼠。在治療期間每日測量個別體重，及每日監測小鼠的存活率、臨床症狀及行為。
使用下列的研究組。
第1組(正常)：用普通飼料餵食10隻正常小鼠及供任意取食，無任何治療，直至鼠齡12個星期。
第2組(載劑)：從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予體積為10毫升/ 公斤的載劑[0.3%CMC]一次。
第3組(低劑量MN-001)：從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了MN-001的載劑一次，劑量為10毫克/公斤。
第4組(中劑量MN-001)：從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了MN-001的載劑一次，劑量為30毫克/公斤。
第5組(高劑量MN-001)：從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了MN-001的載劑一次，劑量為100毫克/公斤。
第6組(替米沙坦(Telmisartan))：從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了替米沙坦(telmisartan)的純水一次，劑量為10毫克/公斤。
所有組的小鼠在鼠齡12個星期時犧牲，以進行下列分析。測量個別肝臟的重量，及計算肝臟相對於體重之比例。藉由一種水解方法量化肝臟羥脯胺酸。進行肝臟切片的組織病理學分析(依據習用方法)、HE染色作用(用於估算NAFLD活性評分)、錫利(Sirius)紅染色作用(用於估算纖維化面積的百分比)、F4/80疫染色作用(用於估算發炎面積的百分比)、α-SMA免疫染色作用(用於估算α-SMA陽性面積的百分比)。使用肝的總RNA進行基因表現分析：亦進行TIMP-1、膠原蛋白第1型、α-SMA、5-脂肪加氧酶、FLAP及LTC4合成酶之即時RT-PCR分析。使用邦弗 洛尼氏(Bonferroni)多重比較檢定，進行統計檢定。當P值<0.05時，視為統計上顯著。
例2：人類增劇非酒精性脂肪性肝炎之治療
具有增劇非酒精性脂肪性肝炎相關症狀的250名成人隨機分派領受每日劑量為500毫克的MN-001或MN-002，或領受安慰劑，時間長達6個月。主要成果係在於非酒精性脂肪性肝炎的組織學特徵之改善，如藉由使用脂肪變性、肝小葉發炎、肝細胞氣脹、硬化及纖維化中之一或多者的複合標準化評分所評定者。遵循嫻熟技術人員眾所周知的方法，分析該等結果。
例3：MN-001在增劇非酒精性脂肪性肝炎的STAM模式中之治療上的有益效應
STAMTM係適用於增劇非酒精性脂肪性肝炎(增劇NASH)、其症狀及相關肝臟疾患之一種模式，藉由在C57BL/6小鼠中之化學與飲食介入之組合，而創建該模式。在該實例中，讓非酒精性脂肪性肝炎在誘發之後進展到增劇階段，及在第8至12個星期治療小鼠。已顯示替米沙坦(telmisartan)在STAM小鼠中具有抗非酒精性脂肪性肝炎、抗纖維化、抗發炎之效應，因此在本研究中使用替米沙坦作為正對照組。依據本研究及如下文所述，相較於載劑組，替米沙坦之治療顯著地減少肝臟重量、NAS、纖維化面積及發炎面積，及與所報導的數據相符，從而提供證據顯明如本申請案中所用的STAM小鼠模式係適用於證實本發明所用的一化合物之效用。
使用高劑量與中劑量MN-001之治療係顯著地降低NAFLD活性評分(NAS)。在NAS方面之改善係歸因於肝小葉發炎與肝細胞氣脹之減少。值得注意地，高劑量與中劑量MN-001顯著地降低氣脹評分。結果表明MN-001可藉由例如但不限於抑制肝細胞損傷及氣脹，而改善晚期非酒精性脂肪性肝炎病理。因此，MN-001顯示在晚期非酒精性脂肪性肝炎階段之抗非酒精性脂肪性肝炎與抗纖維化之效應。
材料與方法 試驗物質
為製備給藥溶液，將MN-001稱重及溶於0.3%CMC(載劑)中。替米沙坦(telmisartan)(Micardis®)係從百靈佳殷格翰(Boehringer Ingelheim)有限(公司(德國)購得，及溶於純水中。
誘發抗非酒精性脂肪性肝炎
藉由單次皮下注射200微克的鏈佐黴素(Streptozotocin)(STZ，美國西克瑪艾爾迪希(Sigma-Aldrich))公司，而在50隻出生二天的雄性小鼠中誘發非酒精性脂肪性肝炎，在鼠齡4個星期之後，餵食高脂飼料(HFD，57大卡%為脂肪，日本CLEA公司的型錄編號為HFD32)。
藥物之投藥途徑
藉由口服途徑，以10毫升/公斤的體積投予載劑、MN-001及替米沙坦。
治療劑量
每日投予劑量為10、30及100毫克/公斤的MN-001一次。每日投予劑量為10毫克/公斤的替米沙坦一次。
動物
在本研究中使用C57BL/6小鼠(懷孕15天的雌性小鼠)。
環境
將動物眷養於一個SPF設施中，該設施係處於溫度(23±2℃)、濕度(45±10%)、光照(12小時的人工光暗週期及光照時間為8：00至20：00)及空氣流通之受控條件下。在實驗室維持高壓，以避免污染該設施。
動物籠舍
將動物眷養於聚碳酸酯籠KN-600(日本株式會社夏目製作所(Natsume Seisakusho))中，每籠最多4隻小鼠。使用無菌的Paper-Clean(日本SLC公司)作為動物墊材，每星期更換一次。
食物與飲水
提供無菌的固態高脂飼料供自由取用，及放置在籠子頂部的金屬蓋上。從配備有橡皮塞與一個吸管的水瓶提供純水供自由取用。水瓶每星期更換一次，經清洗、在高壓釜中滅菌後再供使用。
動物與籠舍之識別
藉由耳環上所刻的數字而識別小鼠。各籠也有 特定的識別代碼。
肝臟生化測量 肝臟羥脯胺酸含量之測量
為量化肝臟羥脯胺酸含量，藉由如下的鹼-酸水解法處理冷凍的肝臟試樣(32至40毫克)。用100%丙酮將肝臟試樣脫脂，在空氣中風乾，及於65℃溶於2N氫氧化鈉中，及於121℃進行高壓滅菌20分鐘。在121℃，用400微升的6N鹽酸進行胞溶試樣(400微升)的酸水解作用達20分鐘，及用含有10毫克/毫升的活性碳之400微升的4N氫氧化鈉加以中和。在試樣中添加AC緩衝液(400微升的2.2M醋酸/0.48M檸檬酸)，接著進行離心作用，收集上清液。從16微克/毫升開始，藉由反-4-羥基-L-脯胺酸(西克瑪艾爾迪希(Sigma-Aldrich)公司)的連續稀釋作用，建構羥脯胺酸的標準曲線。所製備的試樣與標準品(各400微升)係與400微升的氯胺T溶液(日本和光(Wako)純藥工業株式會社)混合，及於室溫培養25分鐘。然後將試樣與艾利希氏(Ehrlich)溶液(400微升)混合，及於65℃加熱20分鐘，讓顏色顯出來。當試樣在冰上冷卻及離心除去沉澱物之後，在560奈米測量各上清液的光學密度。由羥脯胺酸標準曲線計算羥脯胺酸的濃度。使用一種BCA蛋白質分析套組(美國賽默飛世爾科技(Thermo Fisher Scientific)公司)，測定肝臟試樣的蛋白質濃度，及用於標準化所計算的羥脯胺酸數值。肝臟羥脯胺酸水平係以每毫克蛋白質的微克數之方式呈現。
組織病理學分析
為進行HE染色作用，從在布恩氏(Bouin)溶液中預先固定之肝臟組織的石蠟塊切下切片，及用莉莉-梅耶氏((Lillie-Mayer)蘇木素(日本武藤(Muto)化學株式會社)與伊紅溶液(和光(Wako)純藥工業株式會社)進行染色。根據克萊納的標準(Kleiner DE.等人於2005年期刊“Hepatology”第41期第1313頁乙文)，計算NAFLD活性評分(NAS)。為了觀察膠原蛋白的沉積作用，使用苦味酸-錫利紅溶液(德國瓦爾德克(Waldeck)公司)，將經布恩氏(Bouin)溶液固定的肝臟切片染色。
就免疫組織化學法而言，從包埋於Tissue-Tek最佳切割溫度化合物及於丙酮固定之冷凍肝臟組織切下切片。使用0.03%過氧化氫5分鐘，接著藉由與Block Ace(日本的大日本住友製藥株式會社(Dainippon Sumitomo Pharma))培養10分鐘，而阻斷內源性過氧化酶活性。切片係在室溫中與稀釋200倍的抗α-SMA(美國Epitomics公司)或抗F4/80抗體(瑞士BMA生物醫療(BMA Biomedicals)公司)培養1小時。在與二級抗體(美國英杰(Invitrogen)公司的HRP-山羊抗大鼠抗體)培養之後，使用3,3’-二胺基聯苯胺/過氧化氫溶液(日本的日冷(Nichirei)公司)，進行酵素-受質反應。
為進行纖維化面積、發炎面積的定量分析及α-SMA的半定量作用，使用數位相機(德國徠卡微系統(Leica Microsystems)公司型號DFC280)及200倍的放大倍 數，捕捉中央靜脈周圍之經錫利紅染色、經F4/80與α-SMA免疫染色的切片之明視野像，及使用ImageJ軟體(美國國家衛生研究院)測量5個視野/切片中的陽性面積。
定量RT-PCR
依據製造商的說明書，使用RNAiso(日本寶生物(Takara Bio)公司)，從肝臟試樣中萃取總RNA。使用一種反應混合物進行1微克RNA的逆轉錄作用，該反應混合物在20微升的最終體積中含有4.4mM氯化鎂(瑞士羅氏(F.Hoffmann-La Roche)大藥廠股份有限公司)、40單位RNase抑制劑(日本東洋(Toyobo)公司)、0.5mM dNTP(美國普洛麥格(Promega)公司)、6.28μM隨機六聚體(普洛麥格公司)、5 x第一股緩衝劑(普洛麥格公司)、10mM二硫蘇糖醇(美國英杰(Invitrogen)公司)及200單位MMLV-RT(英杰公司)。該反應在37℃進行1小時，接著在99℃進行5分鐘。使用即時PCR DICE與SYBR premix Taq(寶生物(Takara Bio)公司)進行即時PCR。為計算相對mRNA表現水平，各基因的表現作用係就參考基因36B4進行標準化(基因代號：Rplp0)。PCR引子組的資訊係述於表1。
統計檢定
使用GraphPad Prism 4(美國GraphPad Software軟體公司)上的邦弗洛尼氏(Bonferroni)多重比較檢定，進行統計分析。當P值<0.05時，視為統計上顯著。當一個單側t檢驗所得的P值<0.10時，則認為存在一趨勢或傾向。結果係以平均值±標準差之形式呈現。
實驗設計與治療 研究組別 第1組：正常
餵食十隻正常小鼠普通飼料及供任意取食，無 任何治療，直至鼠齡12個星期。
第2組：載劑
從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予體積為10毫升/公斤的載劑一次。
第3組：低劑量MN-001
從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了MN-001的載劑一次，MN-001劑量為10毫克/公斤。
第4組：中劑量MN-001
從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了MN-001的載劑一次，MN-001劑量為30毫克/公斤。
第5組：高劑量MN-001
從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了MN-001的載劑一次，MN-001劑量為30毫克/公斤。
第6組：替米沙坦(telmisartan)
從鼠齡8個星期至12個星期，每日以口服方式對於10隻非酒精性脂肪性肝炎小鼠投予添加了替米沙坦的純水一次，替米沙坦劑量為10毫克/公斤。
治療期程歸納於表2。
動物之監測與犧牲
每日監測活力、臨床症狀及行為。記錄治療前之體重。在各次投藥作用約60分鐘後，觀察小鼠有無中毒、瀕死及死亡的顯著臨床症狀。在乙醚(和光(Wako)純藥工業株式會社)麻醉下，藉由直接刺穿心臟及放血而犧牲動物。
結果 組織分析 HE染色作用與NAFLD活性評分(NAS)
NAFLD活性評分(NAS)係用於衡量例如罹患增 劇非酒精性脂肪性肝炎的個體之肝臟損傷程度，及受損傷的肝臟對於治療之反應。經蘇木素-伊紅染色的切片之代表性顯微照片係示於圖1。來自載劑組的肝臟切片出現嚴重的微囊泡性與大囊泡性脂肪沉積作用、肝細胞氣脹及發炎細胞浸潤作用。相較於正常組，載劑組中的NAS顯著增加，這與該等觀察相符。所有劑量的MN-001治療組皆在肝細胞氣脹與發炎細胞浸潤方面顯示顯著的改善。相較於載劑組，所有劑量的MN-001治療組之NAS皆顯著降低。見下列表3與表4，及圖2-5。
錫利紅染色作用
經錫利紅染色的肝臟切片之代表性顯微照片係示於圖6。相較於正常組，來自載劑組的肝臟切片顯示在肝小葉周心區域的膠原蛋白沉積作用增加。相較於正常組，載劑組之纖維化面積(錫利紅陽性面積)的百分比顯著增加。相較於載劑組，替米沙坦組、低劑量MN-001組與高劑量MN-001組之纖維化面積顯著減少。相較於載劑組，中劑量MN-001組的纖維化面積有減少之趨勢。見表5與圖7。
F4/80免疫染色作用
相較於正常組，來自載劑組的肝臟切片顯示肝小葉中的F4/80陽性細胞的數目與尺寸增加。相較於正常組，載劑組之發炎面積(F4/80陽性面積)百分比顯著提高。替米沙坦組的發炎面積有減少之趨勢。在載劑組與任何劑 量MN-001治療組之發炎面積之間，並無顯著差異，雖然從圖8可看出有改善。亦見表5。
α-SMA免疫染色作用
經α-SMA免疫染色的切片之代表性顯微照片係示於圖9。相較於正常組，來自載劑組的肝臟切片顯示肝小葉中的α-SMA陽性細胞的數目增加。相較於正常組，載劑組的α-SMA陽性面積的百分比顯著增加。相較於載劑，替米沙坦組、低劑量MN-001組與高劑量MN-001組之α-SMA陽性面積顯著減少。在載劑組與中劑量MN-001治療組之α-SMA陽性面積之間，並無顯著差異。見表5與圖9。
基因表現分析 TIMP-1
相較於正常組，載劑組中的TIMP-1 mRNA表現水平係顯著地向上調節。相較於載劑組，低劑量MN-001 組與替米沙坦組的TIMP-1 mRNA表現水平係顯著地向下調節。在載劑組與其他任何組的TIMP-1 mRNA表現水平之間，並無顯著差異。
膠原蛋白第1型
相較於正常組，載劑組中的膠原蛋白第1型mRNA表現水平係顯著地向上調節。相較於載劑組，替米沙坦組中的膠原蛋白第1型mRNA表現水平係顯著地向下調節。相較於載劑組，高劑量MN-001組的膠原蛋白第1型mRNA表現水平有下降的趨勢。在載劑組與其他任何組的膠原蛋白第1型mRNA表現水平之間，並無顯著差異。
α-SMA
相較於正常組，載劑組中的α-SMA mRNA表現水平係顯著地向上調節。相較於載劑組，替米沙坦中的α-SMA mRNA表現水平係顯著地向下調節。在載劑與任一劑量的MN-001治療組之α-SMA mRNA表現水平之間，並無顯著差異。
5-脂肪加氧酶
相較於正常組，載劑組中的5-脂肪加氧酶mRNA表現水平有增加之趨勢。相較於載劑組，高劑量MN-001組與替米沙坦組之5-脂肪加氧酶mRNA表現水平有下降之趨勢。在載劑組與低劑量MN-001組及中劑量MN-001組之5-脂肪加氧酶mRNA表現水平之間，並無顯著差異。
FLAP
相較於正常組，載劑組中的FLAP mRNA表現水平係顯著地向上調節。相較於載劑組，高劑量MN-001組中的FLAP mRNA表現水平有增加之趨勢。在載劑組與其他任何組的FLAP mRNA表現水平之間，並無顯著差異。
LTC4合成酶
相較於載劑組，替米沙坦組的LTC4合成酶mRNA表現水平有下降之趨勢。在載劑組與其他任何組的LTC4合成酶mRNA表現水平之間，並無顯著差異。
體重變化與整體狀況
除了替米沙坦組之外，所有組的體重均在研究期間逐漸增加。在整個治療期間，載劑組的平均體重均低於正常組。從第8日至第28日，替米沙坦組的平均體重均顯著低於載劑組。在治療期間，在載劑組與任一劑量的MN-001治療組之平均體重之間，並無顯著差異。在第24日，發現替米沙坦組的一隻動物死亡。並無動物顯示整體狀況變差。
犧牲當天之體重
相較於正常組，載劑組在犧牲當天之平均體重係顯著地減少。相較於載劑組，替米沙坦在犧牲當天之平均體重係顯著地減少。在載劑組與任一劑量的MN-001治療組之犧牲當天的平均體重之間，並無顯著差異。
肝臟重量及肝臟相對於體重之比例
相較於正常組，載劑組的平均肝臟重量有顯著的增加。相較於載劑組，替米沙坦組的平均肝臟重量則顯 著地下降。在載劑組與任一劑量的MN-001治療組之平均肝臟重量之間，並無顯著差異。
相較於正常組，載劑組之肝臟相對於體重的平均比例有顯著的增加。相較於載劑組，替米沙坦組之肝臟相對於體重的平均比例則顯著地下降。在載劑組與任一劑量的MN-001治療組之肝臟相對於體重的平均比例之間，並無顯著差異。
肝臟生化分析 肝臟羥脯胺酸含量
相較於正常組，載劑組的肝臟羥脯胺酸含量有增加之趨勢。在載劑組與其他任何組的肝臟羥脯胺酸含量之間，並無顯著差異。
雖然已說明與述及特定實施例，但應理解依據本領域中的一般技術可在其中進行變化與修改，而不偏離下列申請專利範圍中所界定之技術的更廣泛方面。
在本申請案中以例示性方式述及的實施例，可在缺乏任一或多種元素、一或多項限制之情況下適當地實施，這在本申請案中並未明確揭露。因此，例如“包含”、“包括”、“含有”等詞應以廣泛及不限於之方式解讀。此外，在本申請案中所用的詞彙與表達用語係作為說明性而非限制性詞彙之用，在使用該等詞彙與表達用語時，並無意排除所示與所述特徵的任一等效物或其部分，而是認知到可能在申請專利範圍的技術範疇類進行不同的修改。此外，應理解“實質上由...所組成”一詞係包括所明確引述的 該等元素，以及對於申請專利範圍的技術之基本與新穎特徵並無實質影響的附加元素。“由...所組成”一詞則排除未指定的任何元素。
本揭露內容並非侷限於本申請案中所述的特定實施例。本領域的嫻熟技術人員將理解，可進行眾多修改與變化而不偏離其精神與範圍。除了本申請案中所列舉者，本領域的嫻熟技術人員自上述說明將明瞭位於揭露內容範圍內之功能上等效的方法與組成物。該等修改與變化係意欲位於所附申請專利範圍的範疇內。本揭露內容僅受限於所附申請專利範圍以及該申請專利範圍有權請求之等效物的完整範疇。應暸解本揭露內容不侷限於特定方法、試劑、化合物組成物或生物系統，其等當然可以有所不同。應瞭解本申請案所用的詞彙僅為了說明特定實施例之用，而非意在限制。
此外，當揭露內容的特性或方面係按馬庫西(Markush)群組方式說明時，本領域的嫻熟技術人員將明瞭，揭露內容亦從而按馬庫西群組的任何個別成員或成員的子群組織方式說明。
如本領域的嫻熟技術人員所明瞭，就任何及所有目的而言，尤其就提供書面說明而言，本申請案中所揭露的所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍以及子範圍之組合。即可明瞭所列出的任何範圍係充分說明及可使得同一範圍被細分為至少相等的兩份、三份、四份、五份、十份等。就一個非限制性實例而言，本申請案所論及 的各即可細分成較低的三分之一、中間的三分之一及較高的三分之一等。本領域的嫻熟技術人員亦將瞭解諸如“至多”、“至少”、“大於”、“小於”等用語，係包括所陳述的數值，及係指該等範圍後續可如上述細分為子範圍。最後，如本領域的嫻熟技術人員所明瞭，一範圍係包括其中各個別成員。
在本申請案中所提及之所有的出版物、專利申請案、授權專利及其他文件係在此併入本案以為參考資料，猶如各個別出版物、專利申請案、授權專利或其他文件係明確與個別地表明在此完整地併入本案以為參考資料。併入本案以為參考資料之內文中所含有的定義若與本揭露內容中的定義相抵觸時，則予以排除。
其他實施例係闡述於下列的申請專利範圍。

Claims (30)

  1. 一種用於治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一病患之方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(I)的一化合物、具化學式(I)的化合物之一代謝物、具化學式(I)的化合物之一酯類或具化學式(I)的化合物之酯類的一代謝物： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類，其中m為自2至5的整數及包括2與5在內，n為自3至8的整數及包括3與8在內，X1與X2各自獨立地代表硫、氧、亞磺醯基或磺醯基，前提在於X1與X2並非同時為氧。
  2. 如請求項1之方法，其中具化學式(I)的化合物係具有化學式(IA)：
  3. 如請求項1之方法，其中具化學式(I)的化合物之代謝物係具化學式(IB)的一化合物：
  4. 如請求項1之方法，其中該化合物係以口服方式投予。
  5. 如請求項4之方法，其中該化合物係以錠劑或膠囊投予。
  6. 如請求項2之方法，其中該化合物係以斜方晶體形式存在。
  7. 如請求項1之方法，其中該化合物係以液態劑型之形式投予。
  8. 如請求項1之方法，其中該化合物係以約100至約4,000毫克/日之量，分成一份、二份或三份來投予。
  9. 如請求項1之方法，其中經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎之病患係出現肝纖維變性、蜘蛛狀血管瘤、腹水、脾臟腫大、肝臟邊緣變硬、手掌紅斑、撲翼樣震顫或門靜脈高壓症中之一或多者。
  10. 如請求項9之方法，其中該病患的肝纖維變性被減少。
  11. 如請求項1之方法，其中經診斷出患有晚期非酒精性脂肪性肝炎之病患係出現肝臟瘢痕形成、硬化或肝細胞癌(HCC)中之一或多者。
  12. 如請求項11之方法，其中該病患的肝臟瘢痕形成被減少。
  13. 如請求項1之方法，其中該病患係一名兒童病患。
  14. 一種用於治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎 的一病患之方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(IA)的一化合物、具化學式(IA)的化合物之一代謝物、具化學式(IA)的化合物之一酯類或具化學式(IA)的化合物之酯類的一代謝物： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類。
  15. 如請求項14之方法，其中該化合物係以口服方式投予。
  16. 如請求項14之方法，其中該化合物係以錠劑或膠囊投予。
  17. 如請求項14之方法，其中該化合物係以液態劑型之形式投予。
  18. 如請求項13之方法，其中該化合物係以約100至約4,000毫克/日之量，分成一份、二份或三份來投予。
  19. 如請求項14之方法，其中經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎之病患係出現肝纖維變性、蜘蛛狀血管瘤、腹水、脾臟腫大、肝臟邊緣變硬、手掌紅斑、撲翼樣震顫或門靜脈高壓症中之一或多者。
  20. 如請求項19之方法，其中該病患的肝纖維變性被減少。
  21. 如請求項14之方法，其中經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎之病患係出現肝臟瘢痕形成、硬化或肝細胞癌(HCC)中之一或多者。
  22. 如請求項21之方法，其中該病患的肝臟瘢痕形成被減少。
  23. 一種用於治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的一病患之方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(IB)的一化合物、具化學式(IB)的化合物之一酯類： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類。
  24. 如請求項23之方法，其中該化合物係以口服方式投予。
  25. 一種用於治療經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎的一病患之方法，該方法包括對於該病患投予一有效量之具化學式(IA)的一化合物、具化學式(IA)的化合物之一代謝物、具化學式(IA)的化合物之一酯類、具化學式(IA)的化合物之酯類的一代謝物： 或前述各者之藥學上可接受的鹽類，其中前述各者係以一種包含斜方晶體的固態劑型提供。
  26. 如請求項25之方法，其中該化合物係以約100至約4,000 毫克/日之量，分成一份、二份或三份來投予。
  27. 如請求項24之方法，其中經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎之病患係出現肝纖維變性、蜘蛛狀血管瘤、腹水、脾臟腫大、肝臟邊緣變硬、手掌紅斑、撲翼樣震顫或門靜脈高壓症中之一或多者。
  28. 如請求項27之方法，其中該病患的肝纖維變性被減少。
  29. 如請求項24之方法，其中經診斷出患有增劇非酒精性脂肪性肝炎之病患係出現肝臟瘢痕形成、硬化或肝細胞癌(HCC)中之一或多者。
  30. 如請求項29之方法，其中該病患的肝臟瘢痕形成被減少。
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