JP2017516482A - ヌクレオチド多型の検出方法 - Google Patents
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Abstract
Description
これらの例では、以下の構成要素を含む反応混合物を調製した:
1アリコートの緩衝剤;
それぞれ10nMのプローブアプタマー;
1nMの標的分子;
80UのTaqリガーゼ;
0.8UのPhusion II exonuclease。
この実験では、1アリコートの緩衝剤は、
40mMのトリス塩酸塩pH8.0;
2.75mMのMgCl2;
100mMのKCl;
0.5mMのDTT(ジチオトレイトール);
400μMのNAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド);
0.01%のTween-20(界面活性剤)を含んだ。
5'-TCGTGCCTCATCGAACATG*A-3'(第1アプタマー)
5'-PCGAGGFFQFFGGTTTGTGGT-3’(第2アプタマー)
(ここで、*はホスホロチオエート連結であり、FはAtto-655を標識したチミン塩基であり、QはBHQ-2を標識したチミン塩基であり、Pは5’ホスフェートである)。
5'-GTAGGTCCCACAAACCAAAAACCTCGTCATGTTCGATGAGGCACGATAA-3'(G対立遺伝子)
5'-GTAGGTCCCACAAACCAAAAACCTCTTCATGTTCGATGAGGCACGATAA-3'(T対立遺伝子)
G対立遺伝子を標的分子として含む反応混合物を、50℃で30分間、続いて70℃で15分間という多数の温度サイクルを用いてインキュベーションした。各サイクルの終わりに、ヘリウムネオンレーザによる刺激の後、629nmでAtto-655フルオロフォアにより放出された蛍光を測定し、その結果を図1にグラフを使って表した(実線−「ミスマッチなし」)。
実施例1を、T対立遺伝子を標的分子として用いて繰り返した。結果を図1にグラフを使って表した(点線−「ミスマッチ」)。
Claims (16)
- ヌクレオチド多型部位の特徴を示す1つまたは複数のポリヌクレオチド種であって、式−X−Y−Z−を有する標的領域をそれぞれが備える1つまたは複数のポリヌクレオチド種を含むDNA分析物を特徴付ける方法であって、XおよびZはそれぞれ、隣接する第1特徴的オリゴヌクレオチド領域および第2特徴的オリゴヌクレオチド領域であり、Yは前記部位を構成する多様体の一つであり、(a)リガーゼの存在下で、前記ポリヌクレオチド種の少なくとも1つに由来する標的領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドを、(i)−Xまたは−X−Yの配列に対し相補的な配列においてその3’末端で終端する一本鎖第1アプタマーと、(ii)−Z−Yまたは(場合により)−Zの配列に対し相補的な配列においてその5’末端で終端し、検出不可能な状態にある検出可能要素で標識された一つまたは複数の一本鎖第2アプタマーとを含む一組の未使用プローブと反応させて、前記オリゴヌクレオチドと、第1アプタマーと、第2アプタマーの一つとを含む部分的に二本鎖の使用済みプローブを生成するステップと、(b)前記使用済みプローブを、3’から5’の方向で、二本鎖エキソヌクレアーゼ活性を呈するエキソヌクレアーゼまたはポリメラーゼで全てまたは部分的に消化して、少なくとも一つが目下検出可能な状態の検出可能要素を含む、それの構成要素たる単一ヌクレオチドにするステップと、(c)その後、前記目下検出可能な要素に関連する検出特性を検出することにより前記Y多様体の性質を特定するステップと、を含む方法。
- ヌクレオチド多型部位の特徴を示す1つまたは複数のポリヌクレオチド種であって、式−X−Y−Z−を有する標的領域をそれぞれが備える1つまたは複数のポリヌクレオチド種を含むDNA分析物を特徴付ける方法であって、XおよびZはそれぞれ、隣接する第1特徴的オリゴヌクレオチド領域および第2特徴的オリゴヌクレオチド領域であり、Yは前記部位を構成する多様体の一つであり、(a)リガーゼの存在下で、前記ポリヌクレオチド種の少なくとも1つに由来する標的領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドを、(i)−Xまたは−X−Yの配列に対し相補的な配列においてその3’末端で終端し、検出不可能な状態にある検出可能要素で標識された一つまたは複数の一本鎖第1アプタマーと、(ii)−Z−Yまたは(場合により)−Zの配列に対し相補的な配列においてその5’末端で終端する一本鎖第2アプタマーとを含む一組の未使用プローブと反応させて、前記オリゴヌクレオチドと、第1アプタマーの一つと、第2アプタマーとを含む部分的に二本鎖の使用済みプローブを生成するステップと、(b)前記使用済みプローブを、5’から3’の方向で、二本鎖エキソヌクレアーゼ活性を呈するエキソヌクレアーゼまたはポリメラーゼで全てまたは部分的に消化して、少なくとも一つが目下検出可能な状態の検出可能要素を含む、それの構成要素たる単一ヌクレオチドにするステップと、(c)その後、前記目下検出可能な要素に関連する検出特性を検出することにより前記Y多様体の性質を特定するステップと、を含む方法。
- ステップ(c)を行う前に、ステップ(a)のみか、または、ステップ(a)かつ(b)のいずれかを周期的に繰り返すことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記未使用プローブは、第1アプタマーと、異なるY多様体に対して選択性を有する2つの標識された第2アプタマーとを含む3つの構成要素を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記未使用プローブは、異なるY多様体に対して選択性を有する2つの標識された第1アプタマーと、第2アプタマーとを含む3つの構成要素を含むことを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記第1アプタマーはエキソヌクレアーゼ分解に対し耐性があることを特徴とする、請求項1、3、および4のいずれかに記載の方法。
- 前記第1アプタマーは、その3’末端のヌクレオチド間に少なくとも1つのホスホロチオエート連結を含むことを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記第2アプタマーに含まれる前記検出可能要素はフルオロフォアであることを特徴とする、請求項1、3、4、6、および7のいずれかに記載の方法。
- 前記第2アプタマーはエキソヌクレアーゼ分解に対し耐性があることを特徴とする、請求項2、3、および5のいずれかに記載の方法。
- 前記第2アプタマーは、その5’末端のヌクレオチド間に少なくとも1つのホスホロチオエート連結を含むことを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 前記第1アプタマーに含まれる検出可能要素はフルオロフォアであることを特徴とする、請求項2、3、5、9、および10のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも1つのクエンチャが前記検出可能要素と関連することを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記リガーゼは熱的に安定であり、エキソヌクレアーゼ活性を呈す前記酵素はホット・スタートするものであり、ステップ(b)は60〜100℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 微小液滴において行われることを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 個々の微小液滴から得られる結果をカウントするステップを含むことを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- ヌクレオチド多型部位の特徴を示す1つまたは複数のポリヌクレオチド種であって、式−X−Y−Z−を有する標的領域をそれぞれが備える1つまたは複数のポリヌクレオチド種を含むDNA分析物を特徴付ける方法であって、XおよびZはそれぞれ、隣接する第1特徴的オリゴヌクレオチド領域および第2特徴的オリゴヌクレオチド領域であり、Yは前記部位を構成する多様体の一つであり、(a)リガーゼの存在下で、前記ポリヌクレオチド種の少なくとも1つに由来する標的領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドを、(i)−Xの配列に対し相補的な配列においてその3’末端で終端する一本鎖第1アプタマーと、(ii)−Z−Yの配列に対し相補的な配列においてその5’末端で終端し、検出不可能な状態にある検出可能要素で標識された一つまたは複数の一本鎖第2アプタマーとを含む一組の未使用プローブと反応させて、前記オリゴヌクレオチドと、第1アプタマーと、第2アプタマーの一つとを含む部分的に二本鎖の使用済みプローブを生成するステップと、(b)前記使用済みプローブを、3’から5’の方向で、二本鎖エキソヌクレアーゼ活性を呈するエキソヌクレアーゼまたはポリメラーゼで全てまたは部分的に消化して、少なくとも一つが目下検出可能な状態の検出可能要素を含む、それの構成要素たる単一ヌクレオチドにするステップと、(c)その後、前記目下検出可能な要素に関連する検出特性を検出することにより前記Y多様体の性質を特定するステップと、を含む方法。
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