JP2017514923A - 味が遮蔽されたクロミプラミン含有経口投与用薬学製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、クロミプラミン特有の味、特に苦味、辛味及びえぐ味をすべて効果的に遮蔽することで、薬学的に有効な量のクロミプラミンを含みながらも経口投与が可能になり、服用及び携帯上の便宜性を向上させた、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩；及び矯味剤（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとを有効成分として含む経口投与用薬学製剤及びその製造方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分にする薬学製剤に関する。より具体的に、クロミプラミン特有の味、特に苦味、辛味及びえぐ味をすべて効果的に遮蔽することで、薬学的に有効な量のクロミプラミンを含みながらも経口投与が可能になり、服用の便宜性が担保された、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分にする経口投与用薬学製剤及びその製造方法に関する。

本出願は、２０１４年５月８日出願の韓国特許出願第１０−２０１４−００５４９７０号及び２０１５年５月８日出願の韓国特許出願第１０−２０１５−００６４９１８号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。

クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）は、選択的セロトニン再吸収抑制剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＳＳＲＩ）の一種である。

クロミプラミンは、代表的な三環系抗うつ剤（Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ、ＴＣＡｓ）であり、早漏症（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ）治療剤としても使われている（製品名：アナフラニール（Ａｎａｆｒａｎｉｌ））。早漏の診断基準はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ）であり、この定義によれば、早漏は持続的、反復的に最小限の性的刺激で性交前、性交時、性交直後に射精することを言う。

クロミプラミンは血液投与が可能であるが、早漏症治療剤及び／または抗うつ剤が使われる状況、疾病の特性上、携帯及び服用の便宜性を考慮して経口剤形が望ましい。また、クロミプラミン塩酸塩は１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは７５ｍｇ含有錠剤が市販されている。少量の投与は偽薬と同様に治療効果が殆どないことが報告され、例えば効果的な強迫症治療のためには一日２５０ｍｇのクロミプラミン塩酸塩の投与が勧められており、１回の服用量が多い。しかし、クロミプラミン塩酸塩は特有の苦味とともに辛味とえぐ味などを呈し、経口投与の際、不快感を与えるだけでなく、酷い場合は口腔内局所麻痺症状まで起こすなどの問題がある。したがって、経口投与用、特に口腔投与の際、その味が直接感じられる口腔内分散性剤形、例えば口腔溶解フィルム、口腔崩壊錠、懸濁液、懸濁錠、速効性崩壊錠、口腔崩壊カプセル、口腔崩壊顆粒、口腔崩壊トローチ剤、舌下錠、散剤及び／またはチュアブル錠で製造することが容易ではない。

より具体的に、クロミプラミン塩酸塩を活性成分にする経口投与用剤形が制限的である理由は、以下のようである。

クロミプラミン塩酸塩は、特有の苦味とともに辛味とえぐ味が強いだけでなく、舌が麻痺する症状が生じるなど経口投与用剤形として製造するには多大に困難である。

そこで、第一、クロミプラミン塩酸塩による特有の味を遮蔽（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ、ＴＭ）し、吸収パターン（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）を予測できるようにするためには、相当量の矯味剤（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）及びコーティング量が必要になり、結果的に製剤内のローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）重量が増加する。

第二、あるいは、限定された大きさの製剤内に高用量の矯味剤をローディングするためには、クロミプラミン塩酸塩及びその他の添加剤の添加量が制限され、満足な活性効果、物性及び取扱特性を有する製剤を製造し難い。

第三、クロミプラミン塩酸塩をフィルム剤形で製造するためには、フィルム形態の維持のため、一定量以上の高分子を使用することが必須となる。しかし、限定された大きさのフィルム内に相当量の矯味剤及びコーティング量をローディングするためには、高分子の量が少なくなるしかない。高分子の量が十分でない場合、形成されたフィルムが適切な取扱特性を有し難い（例えば、柔軟性、引張力）。

最後に、最大の問題点は、薬学製剤の味遮蔽のために通常用いられる矯味剤の場合、クロミプラミン塩酸塩特有の苦味と辛味の遮蔽は可能であっても、えぐ味の遮蔽はできず、すべての不快な味を完壁に遮蔽し難いということである。

したがって、本発明が解決しようとする課題は、少量でクロミプラミン塩酸塩特有のすべての不快な味を効果的に遮蔽し、口腔投与に効果的な経口投与用薬学製剤及びその製造方法を提供することである。

上記の課題を解決するために、本発明は、有効成分としてクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、矯味剤として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとを共に含む経口投与用薬学製剤及びその製造方法を提供する。

より具体的に、本発明の一態様は、有効成分としてクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、矯味剤として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとを共に含む経口投与用薬学製剤を提供する。

本発明は、陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとを組み合わせれば、相乗効果を奏して、少量でもクロミプラミン（特に、クロミプラミン塩酸塩）特有の味の遮蔽に非常に効果的であることを確認して完成された。

本発明による薬学製剤には、有効成分としてクロミプラミンに代替して又はそれと共にクロミプラミン誘導体を含むことができる。したがって、本発明による薬学製剤にはクロミプラミンと同等な薬学活性を有する誘導体を含むことができる。

本発明において、「クロミプラミン」とは、遊離塩基（ｆｒｅｅｂａｓｅ）または薬学的に許容可能な塩を含む。

本発明において、「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性且つ無害な有効作用を有する濃度で、該塩に起因した副作用がクロミプラミンの有利な効能を低下させない任意のすべての有機または無機付加塩のことであり、例えば、遊離酸として有機酸と無機酸、または無毒性塩類などを使用することができる。無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを使用でき、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などを使用でき、望ましくは塩酸塩であり得る。酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させて製造することができる。同モル量の化合物及び水中の酸またはアルコールを加熱し、前記混合物を蒸発させて乾燥させるか又は析出された塩を吸引濾過させることができる。前記無毒性塩類としては、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、ピロ硫酸塩（ｐｙｒｏｓｕｌｆａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、亜硫酸塩（ｓｕｌｆｉｔｅ）、重亜硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキサン‐１，６‐ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β‐ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、またはマンデル酸塩が挙げられる。

前記「陽イオン交換樹脂」は、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩の薬学活性に否定的影響を及ぼさないものであれば制限なく使用でき、ポリアクリル系及びポリスチレン系何れも使用することができる。例えば、メタクリル酸とジビニルベンゼンとの架橋重合体（メタクリル酸のカルボン酸官能基とカリウムとが弱酸性の塩を形成）（例えば、Ｃ１００ＨＭＲ(登録商標)、Ｃ１０８ＤＲ(登録商標)、Ｃ１１５ＨＭＲ(登録商標)、Ｃ１１５ＫＭＲ(登録商標)、ＩＲＰ６４(登録商標)、ＩＲＰ８８(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２０４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２１４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２３４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２３４Ｓ(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２６４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ４１４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ４６４(登録商標)またはＩＮＤＩＯＮ２９４(登録商標)（ポラクリリンカリウム））、スチレンスルホン酸とジビニルベンゼンとの架橋重合体（スチレンスルホン酸のスルホン酸基とナトリウムとが強酸性の塩を形成）（例えば、ＩＲＰ６９(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２２４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２５４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ４０４(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２８４(登録商標)）、またはスチレンとジビニルベンゼンとの架橋重合体（例えば、ＡＰ１４３／１０８３(登録商標)、ＩＮＤＩＯＮ２４４(登録商標)）などが挙げられるが、これらに制限されることはない。

前記「陰イオンポリマー」は、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩の薬学活性に否定的影響を及ぼさないものであれば制限なく使用でき、天然陰イオンポリマー及び合成陰イオンポリマーを全て含み、例えば、アルギン酸、カルボン酸、スルホン酸、硫酸エステル、リン酸エステル、ホスホン酸及びその塩類の官能基を有するポリマー類であって、ペクチン及び誘導体とその塩類、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））及び誘導体とその塩、ポリアクリル酸（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(登録商標)）及び誘導体とその塩類、ガラクトマンナンガム類（例えば、カシアガム、ローカストビーンガム、タラガム、グアーガム）、カラギーナンガム、キサンタンガム、トラガカントガム、寒天、クィーンズシードガム、澱粉及び誘導体とその塩類、カラヤガム、アラビアガム、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール）及び誘導体とその塩類、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、フコイダン、ゲランガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、キシラン（ｘｙｌａｎ）、ポリスチレンスルホン酸塩、コラーゲン、ポリりん酸、ポリりん酸塩、ポリ（ラクチド）及びポリ（ラクチド‐ｃｏ‐グリコール酸）などが挙げられるが、これらに制限されることはない。

望ましくは、陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとが矯味剤として相乗効果を発揮するため、陽イオン交換樹脂に対する陰イオンポリマーの重量比は約１：０．０７〜２３、約１：０．０７〜２２、約１：０．０７〜２１、約１：０．０７〜２０、約１：０．０７〜１９、約１：０．０８〜２３、約１：０．０．０８〜２２、約１：０．０９〜２１、約１：０．１〜２０、または約９：１〜１：１９であり得る。重量比が約１：０．０７未満であるか又は約１：２３を超える場合、味遮蔽効果を発揮し難い。

陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとの組合せは少量でも効果的にクロミプラミンのあらゆる不快な味を遮蔽できるが、矯味剤として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとの総重量比は、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩に対して、約１：０．５以上１：１０未満、約１：０．６以上１：１０未満、約１：０．７以上１：１０未満、約１：０．８以上１：１０未満、約１：０．９以上１：１０未満、約１：１以上１：１０未満、約１：２以上１：１０未満、約１：３以上１：１０未満、約１：４以上１：１０未満、約１：５以上１：１０未満、約１：６以上１：１０未満、約１：７以上１：１０未満、約１：８以上１：１０未満、約１：９以上１：１０未満であることが望ましい。重量比が約１：０．５未満の場合は、味遮蔽効果を発揮し難く、約１：１０以上の場合は、全体重量が増加して、口腔内での食感、服用便利性が格段に減少し、大きさの増加によりフィルム剤形としての長所、特に携帯性が相殺される恐れがある。

望ましくは、本発明による薬学製剤は、１回単位投与用量を基準に、単位剤形当りクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を約２〜１５０ｍｇ含むことができる。より具体的に、具体的な医薬用途に応じて薬学製剤に含まれるクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩の１回単位投与量は変わり得るが、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩の１回単位投与用量が約２〜２５０ｍｇ範囲であるとき、矯味剤として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとを組み合わせて添加すれば、特有の味を効果的に遮蔽することができる。それにより、例えば単位剤形内に１日服用量に該当するクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を全て含ませても拒否感なく服用できるため、１日服用量を数回に分けて服用する必要がなく１回で服用でき、性交直前の１回服用で済む。また、毎日薬物を服用する連続的治療法から一定間隔で周期的に服用する周期的治療法に治療方法を変更でき、それによって連続的治療法で問題になる副作用を解消することができるが、本発明がこのような効果に限定されることはない。

本発明による薬学製剤は、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として投与して治療するあらゆる疾病、障害及び／または症状の医薬用途であれば制限なく使用でき、早漏症、強迫症、うつ障害、恐慌障害、身体醜形障害、脱力発作、嗜眠症、離人症、慢性痛症、夜尿症及び／または抜毛癖と、これらにより現れる症状の治療のために使用できるが、望ましくは早漏症治療のために使用することができる。

本発明において、「治療」とは薬学製剤の投与により疾病、障害及びそれにより現れる症状を好転させるか又は有利に変更するすべての行為を意味する。また、前記「治療」は広義で「予防」の意味を含むが、「予防」とは薬学製剤の投与により疾病及びそれにより現れる症状が抑制されるか又は発病が遅延されるすべての行為を意味する。

本発明による薬学製剤は、経口投与用に製剤化でき、例えば錠剤、フィルム剤、懸濁剤、顆粒剤、ゲル剤、丸剤、チンキ剤、煎じ剤（ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ）、浸剤（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、酒精剤（ｓｐｉｒｉｔ）、流動エキス剤（ｆｌｕｉｄｅｘｔｒａｃｔ）、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、エキス剤（ｅｘｔｒａｃｔ）、シロップ剤（ｓｙｒｕｐ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、芳香水剤（ａｒｏｍａｔｉｃ ｗａｔｅｒ）、レモネード剤（ｌｅｍｏｎａｄｅ）などの多様な形態に製剤化することができる。また、前記錠剤は、例えば、口腔崩壊錠、付着錠（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｔａｂｌｅｔ）、分散錠、舌下錠、バッカル錠（ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅｔ）、咀嚼錠（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、調剤錠、多層錠、有核錠（ｐｒｅｓｓ−ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、沸騰錠（発泡錠）、溶解錠などの多様な形態に製剤化することができる。また、通常の技術者であれば、前記多様な錠剤を必要に応じて多様に変形して使用することができる。より望ましくは、液状型や口腔内で崩壊される剤形（すなわち、口腔内崩壊性）のように、経口投与の際、クロミプラミンの特有の味を即刻感じる剤形、例えば口腔内分散性剤形、口腔溶解フィルム、口腔崩壊錠、懸濁液、懸濁錠、速効性崩壊錠、口腔崩壊顆粒、口腔崩壊トローチ剤、舌下錠、散剤及び／またはチュアブル錠のような剤形であり得、薬学製剤が投与される状況又は携帯性、さらに味遮蔽など多くの目的などを考慮して、本発明による薬学製剤の剤形は口腔溶解フィルム剤形、速効性崩壊錠剤形または口腔崩壊顆粒剤形であることが望ましい。前記口腔溶解フィルム（ｏｒａｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｆｉｌｍ）は、フィルム、ストリップ、口腔崩壊フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ）などとも称され、舌の上、口腔粘膜、舌下などの口腔内に付着し溶かして服用する剤形である。本発明による口腔崩壊フィルム剤形の経口投与用薬学製剤は、水なしに服用可能であるという長所がある。

本発明による経口投与用薬学製剤を口腔溶解フィルムに剤形化する場合、フィルム形成のために高分子を含まなければならない。本発明による経口投与用薬学製剤には多量のイオン性成分が含まれるため、高分子との互換性が重要である。したがって、望ましくは、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉、ポリエチレングリコール‐ポリビニルアルコール共重合体、コポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン（ｐ‐ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルカプロラクタム‐ポリビニルアセテート‐ポリエチレングリコール共重合体、ポロキサマーまたはこれらの混合物を使用することができる。前記高分子は、乾燥されたフィルムの総重量を基準に１０〜５０重量％含むことができるが、これらに制限されることはない。

本発明による経口投与用薬学製剤を製造するときは、通常薬学製剤に添加できる薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。前記薬学的に許容可能な担体は、薬剤学分野で通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤などの添加剤を含み、必要な場合、甘味剤、香料及び／または着色剤などをさらに添加することができる。

本発明の薬学組成物が早漏症治療に使用される場合、本願の目的を阻害しない範囲で、クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩の外に、有効成分として他の薬物をさらに使用でき、例えばセロトニン効能剤、セトロニン拮抗剤、アドレナリン効能剤、アドレナリン拮抗剤、アドレナリン神経遮断剤、勃起不全治療剤、ＰＤＥ５−抑制剤、勃起誘発剤及びこれらの組合せで構成された群より選択された１つ以上をさらに含むことができる。外にも通常の技術者であれば必要に応じて多様な薬物をさらに選択して使用することができる。

また、他の様態として、本発明は有効成分としてクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、矯味剤として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとをともに含む経口投与用薬学製剤の製造方法を提供する。

望ましくは、液状のクロミプラミン塩酸塩の溶解物に陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーを添加して撹拌する段階を含み、水なしに服用でき、有効成分としてクロミプラミン塩酸塩を含む経口投与用薬学製剤の製造方法を提供することができる。

本発明は、溶媒上でクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩に陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとの混合物を添加して反応させる段階を含み、味遮蔽効果が優れた口腔投与用薬学製剤を提供することができる。

以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳しく説明する。しかし、本発明による実施例は多様な形態に変形され得、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
［実験例１．クロミプラミン塩酸塩を有効成分として含むフィルム剤形の製造］
表２に示された成分を用いて下記方法に従ってクロミプラミン塩酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造し、味遮蔽（Ｔａｓｔｅ Ｍａｋｉｎｇ）効果及びフィルム剤形の形成能を確認した。

液状のクロミプラミン塩酸塩の溶解物に陽イオン交換樹脂及び陰イオンポリマーを添加して１時間以上撹拌した。その後、精製水に可塑剤、着香剤、着色剤、甘味剤、界面活性剤及び／または賦形剤を添加し撹拌して溶解または分散させ、ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を用いて均質化した。そこに高分子（プルラン）を添加し、再び同じホモジナイザーを用いて均質化した後、真空条件でフィルム製造液内のガスを除去し、ＰＥＴフィルム上に適当な厚さでコーティングした。次いで、６０〜８０℃で乾燥し、クロミプラミン塩酸塩を含むフィルム製剤を製造した。

フィルム製剤の味遮蔽効果は次の方法で確認した。製造された同一重量の製剤をもって味官能検査を実施した。被検者は、同一単位該当量のクロミプラミン塩酸塩が含まれた剤形のサンプルを口の中に入れ、同じ時間溶かした後吐き出し、同量の水で簡単に口の中をすすいだ。その後、苦味及びえぐ味が維持される時間をそれぞれ記録した。各剤形及びサンプル毎の検査間隔は３時間以上に設定し、苦味やえぐ味が３時間以上維持されれば、該被検者は次の試験から除外した。また、具体的な評価基準は以下のようにした。

また、フィルム製剤形成能を評価する基準は以下のようにした。

形成されない：フィルム液の粘度が強くて撹拌及び塗布し難い。

外観が悪い：フィルム液の撹拌及び塗布が可能な程度の粘度であるが、乾燥後、フィルムの性相が均一でなく粗い。

外観が悪くない：フィルム液の撹拌及び塗布は良好であるが、乾燥後、フィルムの性相が粗い。

優秀：フィルム液の撹拌及び塗布が非常に良好であり、乾燥後、フィルムの性相が均一且つ偏平である。

本方法によれば、濾過段階、洗浄段階及び／または乾燥段階を経なくても、遊離ＡＰＩ（ｆｒｅｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を除去すると同時に、ＡＰＩの遊離化を効果的に防止できるため、製造にかかる時間、費用、努力などを節減でき、味遮蔽効果を奏した。

［実験例１−１．陽イオン交換樹脂、陰イオンポリマー及びクロミプラミン塩酸塩の混合比率による効果比較］
表３のように、混合する陽イオン交換樹脂、陰イオンポリマー及びクロミプラミン塩酸塩の重量比を変化させてフィルム製剤を製造し、味遮蔽効果及びフィルム剤形の形成能を確認した。

フィルム製剤の製造、味遮蔽効果及びフィルム剤形形成能の確認は実験例１と同様に実施した。

［実験例２．クロミプラミン塩酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤の製造］
表４に示された成分を用いて下記方法に従ってクロミプラミン塩酸塩を有効成分として含む錠剤剤形を製造し、味遮蔽効果及びフィルム剤形の形成能を確認した。

液状のクロミプラミン塩酸塩の溶解物に陽イオン交換樹脂及び陰イオンポリマーを添加して１時間以上撹拌した。

その後、上記液を濾過してから乾燥し、固形分を得た。得られた固形分に結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤を添加して混合し、打錠機を用いて錠剤を製造した。

［実験例２−１．陽イオン交換樹脂、陰イオンポリマー及びクロミプラミン塩酸塩の混合比率による効果比較］
表５のように、混合する陽イオン交換樹脂、陰イオンポリマー及びクロミプラミン塩酸塩の重量比を変化させて錠剤を製造し、味遮蔽効果を確認した。

錠剤の製造及び味遮蔽効果の確認は実験例１と同様に実施した。

［実験例３．クロミプラミン塩酸塩を有効成分として含む顆粒の製造］
表６に示された成分を用いて下記方法に従ってクロミプラミン塩酸塩を有効成分として含む顆粒剤形を製造し、味遮蔽効果及びフィルム剤形の形成能を確認した。

液状のクロミプラミン塩酸塩の溶解物に陽イオン交換樹脂及び陰イオンポリマーを添加して１時間以上撹拌した。

その後、上記液を濾過してから乾燥し、固形分を得た。結合剤、崩壊剤、賦形剤が添加された液を製造し、得られた固形分を流動層造粒機に入れて噴霧乾燥し、顆粒を製造した。

［実験例３−１．陽イオン交換樹脂、陰イオンポリマー及びクロミプラミン塩酸塩の混合比率による効果比較］
表７のように、混合する陽イオン交換樹脂、陰イオンポリマー及びクロミプラミン塩酸塩の重量比を変化させて顆粒を製造し、味遮蔽効果を確認した。
顆粒の製造及び味遮蔽効果の確認は実験例１と同様に実施した。

Claims (12)

1. 有効成分としてクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、矯味剤（Ｔａｓｔｅ Ｍａｓｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ）として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとをともに含む経口投与用薬学製剤。
2. 前記有効成分は、クロミプラミン塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
3. 前記陽イオン交換樹脂は、ポリアクリル系陽イオン交換樹脂、ポリスチレン系陽イオン交換樹脂、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
4. 前記陽イオン交換樹脂は、メタクリル酸とジビニルベンゼンとの架橋重合体、スチレンスルホン酸とジビニルベンゼンとの架橋重合体、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
5. 前記陰イオンポリマーは、陰イオン性ガム類、アルギン酸塩、ポリアクリル酸、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
6. 陽イオン交換樹脂に対する陰イオンポリマーの重量比は、約１：１９〜９：１であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
7. 前記クロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩に対する陽イオン交換樹脂及び陰イオンポリマーの総重量比は、約１：０．５以上１：１０未満であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
8. 前記経口投与用薬学製剤は、早漏症治療用であることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
9. 前記経口投与用薬学製剤は、口腔内で溶解または分散する剤形で製剤化されることを特徴とする請求項１に記載の経口投与用薬学製剤。
10. 前記剤形は、口腔溶解フィルム、速効性崩壊錠または口腔崩壊顆粒であることを特徴とする請求項９に記載の経口投与用薬学製剤。
11. 有効成分としてクロミプラミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、矯味剤として陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとをともに含む経口投与用薬学製剤の製造方法。
12. 液状のクロミプラミン塩酸塩の溶解物に陽イオン交換樹脂と陰イオンポリマーとを添加して撹拌する段階を含む、有効成分としてクロミプラミン塩酸塩を含む経口投与用薬学製剤の製造方法。