JP2017514822A - 置換された4−フェニルピペリジン、その調製及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3又はC1〜C4アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4又はR5の2つ以上がH以外であり、
R6はH、OH又はハロゲンであり、及び
Bは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、R1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がHであり、R2がCF3であり、R3がHであり、R4がCF3であり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHである場合、Bは
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3又はC1〜C4アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4又はR5の2つ以上がH以外であり、
R6はH、OH又はハロゲンであり、及び
Bは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、R1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がHであり、R2がCF3であり、R3がHであり、R4がCF3であり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHである場合、Bは
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3又はC1〜C4アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4又はR5の2つ以上がH以外であり、
R6は、H、OH、又はハロゲンであり、及び
Bは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、R1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がHであり、R2がCF3であり、R3がHであり、R4がCF3であり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHである場合、Bは
R1はCF3であり、R2はFであり、R3はFであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はFであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はFであり、R3はHであり、R4はFであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はFであり、R4はFであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はFであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はFであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はHであり、R4はClであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はClであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はHであり、R2はCF3であり、R3はHであり、R4はCF3であり、及びR5はHであるか、又は
R1はClであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はFであり、及びR5はHであるか、又は
R1はClであり、R2はFであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はHである前記化合物。
α、β、χ、及びδはそれぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
XはC又はNであり、
Z1はNであり、
Z2はN又はNR7であり、
ここで、R7は、H、C1〜C4アルキル又はオキセタンであり、
Qは、置換又は無置換の5、6又は7員環構造である)を有する前記化合物。
αが存在する場合、Z1及びZ2はNであり、XはNであり、βは存在し、χ及びδは存在せず、
αが存在しない場合、Z1はNであり、Z2はN−R7であり、XはCであり、βとδは存在し、χは存在しない)を有する前記化合物。
nは、0〜2の整数であり、
α、β、χ、δ、ε及びφは、それぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
Z1はNであり、
Z2はN又はN−R7であり、
ここで、R7はH、C1〜C10アルキル又はオキセタンであり、
XはC又はNであり、及び
Y1、Y2、Y3及び出現毎のY4は、それぞれ独立に、CR8、CH2、又はN−R9であり、
ここで、
R8は、H、ハロゲン、OCH3、CN、又はCF3であり、及び
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する前記化合物。
nは、0であり、
R7は、H、C1〜C4アルキル又はオキセタンであり、
Y1及びY3は、それぞれCH2であり、及び
Y2は、N−R9であり、
ここで、
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する前記化合物。
nは、1であり、
R7は、H、C1〜C4アルキル又はオキセタンであり、
Y1、Y2及びY4は、それぞれCH2であり、及び
Y3は、N−R9であり、
ここで、
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する前記化合物。
nは、1であり、
R7は、H、C1〜C4アルキル又はオキセタンであり、
Y1、Y3及びY4は、それぞれCH2であり、及び
Y2は、N−R9であり、
ここで、
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する前記化合物。
R9が、H、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、t−Bu、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
R9が、SO2−CH3、C(O)−CH3、C(O)−CH2CH3、C(O)−CH2CH2CH3、C(O)−CH(CH3)2、C(O)−CH2CH(CH3)2、C(O)−t−Bu、C(O)−OCH3、C(O)−NHCH3、
Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立にCR8又はNであり、
ここで、各R8は、独立にH、ハロゲン、OCH3、CN、又はCF3である)を有する前記化合物。
前記方法の幾つかの実施形態において、前記疾患は、ビスレチノイド媒介黄斑変性により更に特徴づけられる。
材料及び方法
レチノール誘導RBP4−TTR相互作用のためのTR−FRETアッセイ
所望のRBP4アンタゴニストの結合は、レチノールにとって代わり、RBP4−TTR相互作用の妨害を誘発し、FRETシグナルの減少をもたらす(図7)。このアッセイでは、細菌で発現されたMBP−RBP4及びタグなしTTRを使用した。TR−FRETアッセイにおける使用のために、マルトース結合タンパク質(MBP)でタグ付けされたヒトRBP4断片(アミノ酸19〜201)を、pMAL−c4xベクターを用いてGold(DE3)pLysS大腸菌株(ストラタジーン社)で発現させた。細胞溶解に続いて、組換えRBP4を、5mlのMBPTrapHPカラムを備えたACTA FPLCシステム(GEヘルスケア社)を用いて可溶性画分から精製した。ヒトのタグなしTTRはカルビオケム社から購入した。製造業者の推奨に従って、シスバイオ社のHTRFクリプテートラベリングキットを用いて、タグなしTTRをEu3+クリプテート−NHSで直接標識した。HTRFアッセイは、白色の低容量384ウェルプレート(グレイナーバイオ社)において、1ウェルあたり16μlの最終アッセイ容量で実施した。反応緩衝液は、10mMのTris−HCl、pH7.5、1mMのDTT、0.05%のNP−40、0.05%のプリオネックス、6%のグリセロール及び400mMのKFを含んでいた。各反応物は、d2(シスバイオ社)と結合した26.7nmの抗MBP抗体とともに、60nmのMBP−RBP4及び2nmのTTR−Euを含んでいた。このアッセイにおける試験化合物の滴定は、1μMレチノールの存在下で行った。全ての反応物を暗赤色光下の暗所に集め、アルミニウムホイルで包み、+4℃で一晩インキュベートした。TR−FRETシグナルは、SpectraMaxM5eマルチモードプレートリーダー(モレキュラーデバイス社)で測定した。蛍光を337nmで励起し、1ウェルあたり2つの測定値を採取し、測定値1は、Eu(K)からd2への時間ゲートエネルギー移動(337nm励起、668nm発光、計数遅延75μ秒、ウインドウを100μ秒カウントする)におけるものであり、測定値2は、Eu(K)時間ゲート蛍光(337nm励起、620nm発光、計数遅延400μ秒、ウインドウを400μ秒カウントする)におけるものである。TR−FRETシグナルは、蛍光強度:Flu665/Flu620×10,000の比として表した。
尿細管性蛋白尿の患者の尿から精製されたタグなしヒトRBP4は、フィッツジェラルドインダストリーズインターナショナル社から購入した。ピアース社のEZ−LinkSulfo−NHS−LC−ビオチン化キットを使用して、製造元の推奨に従って、それをビオチン化した。結合実験は、SPA緩衝液(1×PBS、pH7.4、1mMのEDTA、0.1%BSA、0.5%CHAPS)中の1ウェルあたり100μlの最終アッセイ容量で、96ウェルプレート(OptiPlate、パーキンエルマー社)で行った。反応混合物は、10nMの3H−レチノール(48.7Ci/mmol、パーキンエルマー社)、0.3mg/ウェルのストレプトアビジン−PVTビーズ、50nMのビオチン化RBP4及び試験化合物を含んでいた。20μMのタグなしレチノールの存在下で非特異的結合を測定した。反応混合物を暗赤色の光の下の暗所に集めた。プレートを透明のテープ(TopSeal−A:96ウェルマイクロプレート、パーキンエルマー社)で密封し、アルミニウムホイルで包み、室温で6時間平衡化することを許容した後、+4℃で一晩インキュベートした。放射能は、TopCountNXTカウンター(パッカードインスツルメント社)を用いて測定した。
工程B:CH2Cl2(3mL)中の、3−(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(59、94mg、0.19mmol)の溶液に、HCl(Et2O中の2.0Nの溶液、3mL)を添加した。混合物を18時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をEt2O(20mL)で希釈し、混合物減圧下で濃縮して、(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(60)を、白色の固体として得た(80mg、97%)。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンに変換した(20mg、73%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.18〜12.83(m、1H)、7.73〜7.60(m、1H)、7.46(d、J=8.0Hz、1H)、7.35〜7.26(m、1H)、4.91〜4.49(m、4H)、3.71〜3.57(m、2H)、3.25〜3.06(m、2H)、2.85〜2.48(m、3H、溶媒と重複)、2.12〜2.05(m、3H)、1.83〜1.66(m、4H)。ESI MS m/z 439[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−Cに従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(23mg、41%)。mp243〜246℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.03(br s、1H)、7.69〜7.60(m、1H)、7.46(d、J=7.5Hz、1H)、7.33〜7.26(m、1H)、5.30〜5.21(m、1H)、4.72〜4.62(m、1H)、4.41〜4.24(m、2H)、3.52〜3.39(m、2H)、3.27〜3.09(m、2H)、2.95(s、3H)、2.85〜2.74(m、3H)、1.85〜1.61(m、4H)。ESI MS m/z 475[M+H]+。
工程A:THF(2.3mL)中の、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(75mg、0.28mmol)の溶液に、H2O(1.5mL)中の、LiOH・H2O(23mg、0.56mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をDMF(3.0mL)中に、N2雰囲気下で希釈した。この混合物に4−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル)フェニルピぺリジン塩酸塩(5、78mg、0.28mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(245mg、0.556mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(107mg、0.834mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈した。混合物をEtOAc(4×30mL)で抽出した。併せた有機層を5%塩化リチウム溶液(4×20mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(IscoCombiFlash Rfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から50%までのEtOAc)にかけて、(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンを、橙色のフィルムとして得た(87mg、66%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.13〜9.10(m、1H)、7.75〜7.62(m、2H)、7.52〜7.46(m、1H)、7.38〜7.25(m、1H)、5.30〜5.17(m、1H)、4.78〜4.64(m、1H)、3.42〜3.28(m、3H、H2Oと重複)、3.11〜2.92(m、1H)、1.98〜1.70(m、4H)。ESI MS m/z 471[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E2に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての、3−(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−N−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキサミドに変換した(32mg、41%)。mp165〜170℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.03〜12.85(m、1H)、7.70〜7.62(m、1H)、7.46(d、J=8.0Hz、1H)、7.30(dd、J=12.0、8.0Hz、1H)、6.58〜6.49(m、1H)、5.19〜5.06(m、2H)、4.76〜4.62(m、2H)、3.63〜3.50(m、2H)、3.27〜3.09(m、2H)、2.86〜2.72(m、1H)、2.64(t、J=5.5Hz、2H)、2.59〜2.54(m、3H)、1.84〜1.59(m、4H)。ESI MS m/z 454[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−Dに従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及びアセトアルデヒドを白色の固体としての(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(2.5mg、2%)。1HNMR(500MHz、CD3OD)δ7.64〜7.53(m、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、1H)、7.13(dd、J=12.0、8.5Hz、1H)、4.90〜4.72(m、2H、H2Oと重複)、3.62(br s、2H)、3.34〜3.17(m、2H、溶媒と重複)、2.92〜2.78(m、5H)、2.68(q、J=7.0Hz、2H)、1.96〜1.74(m、4H)、1.20(t、J=7.5Hz、3H)ミッシングNH−ピラゾール。ESI MS m/z 425[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−B1に従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸に変換した(62mg、60%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.11〜12.94(m、1H)、7.68〜7.61(m、1H)、7.46(d、J=8.0Hz、1H)、7.29(dd、J=12.5、8.5Hz、1H)、5.33〜5.16(m、1H)、4.74〜4.60(m、1H)、4.56〜4.41(m、2H)、3.68〜 3.58(m、5H)、3.26〜3.08(m、2H)、2.85〜2.74(m、1H)、2.70(t、J=5.5Hz、2H)、1.85〜1.59(m、4H)。ESI MS m/z 455[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての(5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(33mg、81%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.92〜12.73(m、1H)、7.69〜7.61(m、1H)、7.45(d、J=8.0Hz、1H)、7.29(dd、J=12.0、8.5Hz、1H)、5.13〜5.00(m、1H)、4.73〜4.60(m、1H)、3.60〜3.46(m、2H)、3.25〜3.03(m、2H)、2.83〜2.64(m、5H)、2.41〜2.33(m、2H)、1.85〜1.59(m、4H)、0.94〜0.83(m、1H)、0.52〜0.44(m、2H)、0.14〜0.08(m、2H)。ESI MS m/z 451[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及び臭化シアンを、白色の固体としての3−(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボニトリルに変換した(35mg、70%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.26〜13.05(m、1H)、7.68〜7.61(m、1H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、7.32(dd、J=12.5、8.5Hz、1H)、5.32〜5.20(m、1H)、4.71〜4.61(m、1H)、4.44〜4.29(m、2H)、3.46(t、J=5.5Hz、2H)、3.27〜3.09(m、2H)、2.87〜2.73(m、3H)、1.85〜1.59(m、4H)。ESI MS m/z 422[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルを、白色の固体としての(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(71mg、64%)。mp144〜151℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.99〜12.81(m、1H)、7.68〜7.61(m、1H)、7.45(d、J=8.0Hz、1H)、7.38〜7.26(m、1H)、5.20〜5.08(m、1H)、4.69〜4.61(m、1H)、3.82〜3.69(m、2H)、3.50〜3.30(m、2H、H2Oと重複)、3.24〜3.06(m、2H)、2.92(t、J=6.5Hz、2H)、2.83〜2.73(m、1H)、2.70(t、J=5.5Hz、2H)、1.86〜1.58(m、4H)。ESI MS m/z 479[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンを、白色の固体としての(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(26mg、32%)。mp152〜159℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.93〜12.75(m、1H)、7.69〜7.61(m、1H)、7.47〜7.43(m、1H)、7.29(dd、J=12.0、8.5Hz、1H)、5.11〜5.00(m、1H)、4.71〜4.62(m、1H)、3.58〜3.44(m、2H)、3.25〜3.06(m、2H)、2.83〜2.61(m、7H)、2.58〜2.46(m、1H、溶媒と重複)、1.84〜1.59(m、4H)。ESI MS m/z 493[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及びブロモエチルメチルエーテルを、灰白色の固体としての4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3aH−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(28mg、56%)。mp147〜151℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.82(br s、1H)、7.65〜7.27(m、3H)、5.18〜5.09(m、1H)、4.75〜4.60(m、1H)、3.51〜3.45(m、2H)、3.27〜3.11(m、6H)、2.84〜2.70(m、8H)、1.87〜1.63(m、4H)。ESI MS m/z 475[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及び3−オキセタノンを、白色の泡状物としての4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(30mg、29%)。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.04(br s、1H)、7.48〜7.42(m、1H)、7.20〜7.17(m、1H)、7.06〜7.02(m、1H)、5.22〜4.81(m、2H)、4.74(d、J=6.6Hz、4H)、3.89〜3.81(m、1H)、3.62(br s、2H)、3.31〜3.24(m、1H)、3.21〜2.68(m、5H)、1.91〜1.72(m、5H)。ESI MS m/z 453[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての(6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(21mg、31%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.74(br s、1H)、7.72〜7.65(m、1H)、7.48〜7.27(m、2H)、4.92〜4.63(m、2H)、3.68〜3.04(m、4H)、2.90〜2.39(m、7H)、1.74〜1.55(m、4H)、1.18〜1.02(m、3H)。ESI MS m/z 425[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及びブロモトリフルオロメチルプロパンを、白色の固体としての4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(19mg、15%)。mp162〜166℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.78(br s、1H)、7.72〜7.65(m、1H)、7.48〜7.27(m、2H)、4.92〜4.63(m、2H)、3.57〜3.53(m、2H)、3.27〜3.09(m、2H)、2.88〜2.39(m、9H)、1.77〜1.72(m、4H)。ESI MS m/z 493[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及びブロモエチルメチルエーテルを、白色の固体としての4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3aH−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(23mg、30%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.72(br s、1H)、7.67〜7.62(m、1H)、7.46(d、J= 8.1Hz、1H)、7.33〜7.27(m、1H)、4.92〜4.63(m、2H)、3.57〜3.48(m、4H)、3.27〜3.05(m、5H)、2.81〜2.49(m、7H)、1.77〜1.72(m、4H)。ESI MS m/z 455[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及び臭化シアンを、白色の固体としての3−(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボニトリルに変換した(38mg、53%)。mp194〜198℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.98(br s、1H)、7.68〜7.65(m、1H)、7.47(d、J= 7.8Hz、1H)、7.34〜7.27(m、1H)、4.92〜4.63(m、2H)、4.48〜4.40(m、2H)、3.43〜3.38(m、2H)、3.27〜3.05(m、2H)、2.88〜2.71(m、3H)、1.77〜1.72(m、4H)。ESI MS m/z 422[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及びオキセタン−3−オンを、白色の固体としての(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピぺリジン−1−イル)(6−オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(30mg、39%)。mp148〜151℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.77(br s、1H)、7.70〜7.63(m、1H)、7.47(d、J= 8.1Hz、1H),7.34〜7.27(m、1H)、4.91〜4.47(m、6H)、3.71〜3.66(m、1H)、3.47〜3.34(m、2H)、3.28〜3.06(m、2H)、2.93〜2.78(m、1H)、2.74〜2.53(m、2H)、1.91〜1.78(m、2H)、1.89〜1.55(m、4H)。ESI MS m/z 453[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、((4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(30)及びシクロプロパンカルバルデヒドを、白色の固体としての(6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(23mg、34%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.74(br s、1H)、7.72〜7.65(m、1H)、7.47(d、J= 7.8Hz、1H)、7.34〜7.27(m、1H)、4.92〜4.63(m、2H)、3.59〜3.53(m、2H)、3.32〜3.09(m、2H)、2.90〜 2.39(m、7H)、1.81〜1.62(m、4H)、0.92〜0.85(m、1H)、0.52〜0.48(m、2H)、0.14〜0.10(m、2H)。ESI MS m/z 451[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及び塩化アセチルを変換して、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンを得た(29.2g、80%)。1HNMR(500MHz、CDCl3)δ10.59(br、1H)、7.36〜7.29(m、1H)、7.15(m、1H)、4.81(br、2H)、4.77及び4.65(s、2H)、3.85(br、1H)、3.68(m、1H)、3.26〜2.69(m、5H)、2.21及び2.19(s、3H)、1.89〜1.73(m、4H)。MS(ESI+)m/z 457[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−B1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノンに変換した(0.046g、85)。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ10.15(br、1H)、7.36〜7.27(m、1H)、7.15(m、1H)、5.33〜4.72(m、4H)、3.90〜3.73(m、2H)、3.30〜 2.76(m、5H)、2.20(s、3H)、1.89〜1.70(m、4H)。MS(ESI+)m/z 457[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−B1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)エタノンに変換した(0.045g、72%)。1HNMR(500MHz、CDCl3)δ10.92(br、1H)、7.37〜7.32(m、1H)、7.12(m、1H)、4.81〜4.21(m、6H)、3.29〜2.88(m、3H)、2.18及び2.16(s、3H)、1.97〜1.70(m、4H)。MS(ESI+)m/z 443[M+H]+。
例22:1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)プロパン−1−オン(84)の調製
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びプロピオニルクロリドを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)プロパン−1−オンに変換した(37mg、51%)。mp>260℃、1HNMR(500MHz、CDCl3)δ7.38〜7.30(m、1H)、7.13〜7.10(m、1H)、4.99〜4.61(m、5.5H)、4.46〜4.19(m、0.5H)、3.46〜2.72(m、3H)、2.42〜2.35(m、2H)、1.99〜1.92(m、2H)、1.82〜1.57(m、2H)、1.35〜1.16(m、3H)、ミッシングN−Hピラゾール。ESI MS m/z 457[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び塩化イソブチリルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンに変換した(29mg、38%)。mp249〜253℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.21,(br s、1H)、7.81〜7.68(m、1H)、7.57〜7.47(m、1H)、4.83〜3.65(m、6H)、3.29〜2.67(m、4H)、1.82〜1.61(m、4H)、1.05(d、J=9Hz、6H)。ESI MS m/z 471[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びイソバレリルクロリドを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)−3−メチルブタン−1−オンに変換した(42mg、54%)。1HNMR(500MHz、CDCl3)δ 7.37〜 7.28(m、1H)、7.17〜7.08(m、1H)、4.95〜4.53(m、5.5H)、4.43〜3.90(m、0.5H)、3.34〜2.70(m、3H)、2.30〜2.19(m、3H)、1.98〜1.89(m、2H)、1.80〜1.58(m、2H)、1.05〜0.94(m、6H)ミッシングN−Hピラゾール。ESI MS m/z 485[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(35mg、36%)。mp185〜190℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.793(s、1H)、7.903〜7.609(m、1H)、7.60〜7.40(m、1H)、5.24〜4.93(m、1H)、4.85〜4.49(m、1H)、3.45(s、2H)、3.13(s、2H)、2.96〜2.71(m、1H)、2.61(s、4H)、2.58〜2.52(m、1H)、1.84〜1.57(br s、4H)、1.19〜0.97(t、3H)。ESI MS m/z 433.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての(5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリ−フルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(38mg、37%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.80(s、1H)、7.80〜7.66(m、1H)、7.54〜7.45(m、1H)、5.19〜5.03(br s、1H)、4.73〜4.58(m、1H)、3.66〜3.46(br s、1H)、3.22〜3.05(br s、2H)、2.85〜2.63(m、4H)、1.83〜1.59(br s、4H)、0.99〜0.82(br s、1H)、0.58〜0.43(m、2H)、0.21〜0.07(br s、2H)。ESI MS m/z 469.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及び3−オキセタノンを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(28mg、27%)。mp212〜215℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.847(s、1H)、7.796〜7.684(m、1H)、7.546〜7.458(m、1H)、5.151(d、1H)、4.737〜4.554(m、3H)、4.554〜4.423(m、2H)、3.755〜3.600(m、1H)、3.379(s、2H)、3.222〜3.050(br s、2H)、2.844〜2.643(m、3H)、1.898〜1.515(br s、4H)。ESI MS m/z 471.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及びピバルアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−ネオペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンメタノンに変換した(11mg、10%)。mp203〜210℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.789(s、1H)、7.821〜7.681(m、1H)、7.553〜7.424(m、1H)、5.216〜5.064(br s、1H)、4.755〜4.579(br s、1H)、3.686〜3.546(m、2H)、3.172〜3.070(m、2H)、2.845〜2.710(m、1H)、2.249(s、2H)、1.799〜1.612(m、4H)、0.864(s、9H)。ESI MS m/z 485.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−B1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチルに変換した(21mg、20%)。mp248〜252℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.924(s、1H)、7.763〜7.692(m、1H)、7.540〜7.472(m、1H)、5.358〜5.152(br s、1H)、4.754〜4.605(br s、1H)、4.650〜4.418(m、2H)、3.705〜3.581(m、6H)、3.119〜3.100(m、3H)、2.860〜2.731(m、4H)、1.296〜1.237(m、6H)。ESI MS m/z 473.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−B2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−N−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキサミドに変換した(28mg、36%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.895(s、1H)、7.780〜7.692(m、1H)、7.538〜7.472(m、1H)、6.579〜6.490(m、1H)、5.202〜5.086(m、1H)、4.743〜4.622(m、1H)、4.465〜4.332(m、2H)、3.630〜3.499(m、2H)、3.209〜3.095(m、2H)、2.849〜2.730(m、1H)、2.673〜2.602(m、2H)、2.602〜2.542(m、3H)、1.912〜1.588(m、5H)。ESI MS m/z 472.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ブロモプロパンを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(24mg、21%)。mp190〜195℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.939〜12.764(m、1H)、7.847〜7.665(m、1H)、7.591〜7.417(m、1H)、5.213〜4.965(m、1H)、4.729〜4.555(m、1H)、3.637〜3.456(m、2H)、3.223〜3.039(br s、2H)、2.853〜2.698(m、5H)、2.698〜2.623(m、2H)、2.596〜2.522(m、1H)、1.859〜1.589(m、4H)。ESI MS m/z 511.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及び2−メトキシブロモエタンを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(24mg、23%)。mp179〜182℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.805(s、1H)、7.824〜7.654(m、1H)、7.563〜7.438(m、1H)、5.085(s、1H)、4.660(s、1H)、3.517(s、4H)、3.268(s、3H)、3.187〜3.063(m、2H)、2.906〜2.604(m、6H)、1.885〜1.550(m、4H)。ESI MS m/z 473.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン(36)及び臭化シアンを、白色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボニトリルに変換した(95mg、quant.)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.115(s、1H)、7.833〜7.627(m、1H)、7.627〜7.409(m、1H)、5.188〜5.067(m、1H)、4.558〜4.469(m、1H)、4.374(s、2H)、3.538〜3.404(m、2H)、3.074〜2.98(br s、2H)、2.877〜2.805(m、2H)、1.801〜1.694(br s、4H)。ESI MS m/z 440[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(36mg、76%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.140〜12.832(m、1H)、7.879〜7.669(m、1H)、7.669〜7.408(m、1H)、5.271〜3.901(m、2H)、3.901〜3.559(m、4H)、3.216〜3.013(m、2H)、2.960〜2.684(m、3H)、1.854〜1.569(m、4H)、1.162〜1.005(m、3H)。ESI MS m/z 429.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての((5−(シクロプロピルメチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(36mg、76%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.101〜12.818(m、1H)、7.887〜7.665(m、1H)、7.665〜7.423(m、1H)、5.223〜3.923(m、2H)、3.923〜3.594(m、4H)、3.258〜3.667(m、3H)、2.667〜2.533(m、2H)、1.827〜1.606(m、4H)、0.988〜0.793(m、1H)、0.598〜0.417(m、2H)、0.235〜0.087(m、2H)。ESI MS m/z 455.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び3−オキセタノンを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(オキセタン−3−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(39mg、74%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.105〜12.925(m、1H)、7.874〜7.651(m、1H)、7.602〜7.442(m、1H)、5.250〜4.509(m、1H)、4.245〜3.601(m、5H)、3.221〜3.074(m、1H)、3.016〜 2.723(m、3H)、2.596〜2.518(m、2H)、1.854〜1.610(m、4H)。ESI MS m/z 457.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びピバルアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−ネオペンチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(25mg、46%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.060〜12.840(m、1H)、7.840〜7.440(m、2H)、5.315〜4.473(m、1H)、4.210〜3.642(m、5H)、3.272〜2.728(m、3H)、2.555(s、2H)、1.867〜1.597(m、4H)、0.905(s、9H)。ESI MS m/z 471.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキサミドに変換した(55mg、53%)。mp>260℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.449〜12.960(m、1H)、7.719〜7.620(m、1H)、7.620〜7.379(m、1H)、6.272(s、1H)、5.454〜3.850(m、6H)、3.240〜2.737(m、3H)、2.623(s、3H)、1.979〜 1.523(m、4H。ESI MS m/z 458.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸メチルに変換した(30mg、55%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.503〜13.110(br s、1H)、7.310〜7.721(m、1H)、7.587〜7.471(m、1H)、4.808〜4.531(br s、1H)、4.531〜4.370(m、4H)、3.673(s、3H)、3.277〜3.102(m、2H)、3.012〜2.722(br s、1H)、1.851〜1.621(m、4H)。ESI MS m/z 459.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び塩化ベンゾイルを、白色の固体としての(5−ベンゾイル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(30mg、55%)。mp>260℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.697〜13.007(m、1H)、7.867〜7.668(m、1H)、7.668〜7.545(m、2H)、7.545〜7.384(m、4H)、5.416〜3.891(m、6H)、3.248〜2.620(m、3H)、1.923〜1.524(m、4H)。ESI MS m/z 505[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び塩化ピコリノイルを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−ピコリノイル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(13mg、22%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.632〜13.061(m、1H)、8.722〜8.139(m、1H)、8.140〜7.908(m、1H)、7.908〜7.684(m、2H)、7.684〜7.398(m、2H)、5.115〜4.428(m、5H)、3.316〜2.598(m、3H)、1.927〜1.133(m、5H)。ESI MS m/z 506.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び塩化二コチノイルを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−二コチノイル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(34mg、59%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.589〜13.123(br s、1H)、8.807(s、1H)、8.140〜7.991(m、1H)、7.843〜7.678(m、1H)、7.628〜7.364(m、2H)、5.433〜3.721(m、6H)、3.257〜2.701(m、3H)、1.933〜1.522(m、4H)。ESI MS m/z 506.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び塩化イソ二コチノイルを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−イソ二コチノイル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(14mg、24%)。mp>260℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.420〜13.120(m、1H)、8.770〜8.620(m、2H)、7.833〜7.679(m、1H)、7.612〜7.369(m、3H)、5.410〜3.820(m、6H)、3.240〜3.060(m、2H)、1.860〜1.530(m、4H)、1.290〜1.190(m、1H)。ESI MS m/z 506.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び1−ピロロカルバモイルクロリドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(22mg、38%)。mp>260℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.389〜13.022(m、1H)、7.858〜7.407(m、2H)、5.439〜3.846(m、6H)、3.412〜3.326(m、4H)、3.253〜2.742(m、3H)、1.868〜1.638(m、8H)。ESI MS m/z 498.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(16mg、28%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.274〜12.902(m、1H)、7.343〜7.681(m、1H)、7.601〜7.441(m、1H)、5.368〜3.811(m、6H)、3.695〜3.520(m、2H)、3.273〜2.71(m、3H)、1.906〜1.571(m、4H)。ESI MS m/z 483.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び1,1,1−トリフルオロ−3−ブロモプロパンを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(13mg、22%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.091〜12.860(m、1H)、7.837〜7.651(m、1H)、7.638〜7.430(m、1H)、5.271〜4.038(m、7H)、3.899〜3.673(m、4H)、3.210〜3.059(m、2H)、2.955〜2.681(br s、1H)、1.869〜1.558(m、4H)。ESI MS m/z 497[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び2−メトキシ−ブロモエタンを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2−メトキシエチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(14mg、22%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 13.070〜12.860(m、1H)、7.852〜7.648(m、1H)、7.616〜7.449(m、1H)、5.365〜3.596(m、6H)、3.560〜3.413(m、2H)、3.298〜3.219(m、4H)、3.219〜3.047(m、2H)、2.937〜2.832(m、3H)、1.843〜1.576(m、5H)。ESI MS m/z 459.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−J2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及び臭化シアンを、白色の固体としての−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリルに変換した(23mg、79%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.623〜13.172(m、1H)、7.850〜7.664(m、1H)、7.664〜7.470(m、1H)、5.552〜3.846(m、6H)、3.271〜2.652(m、3H)、2.042〜1.503(m、4H)。ESI MS m/z 426[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(13mg、21%)。mp207〜210℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.90(br s、0.25H)、12.71(br s、0.75H)、7.78〜7.70(m、1H)、7.50〜7.49(m、1H)、4.87〜4.85(m、1H)、4.68〜4.66(m、1H)、3.48〜3.45(m、2H)、3.14〜3.13(m、2H)、2.78〜2.77(m、1H)、2.61〜2.55(m、6H、DMSOのピークと部分的に併合)、1.76〜1.70(m、4H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H)。ESI MS m/z 443[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びイソシアナトメタンを、灰白色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−N−メチル−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキサミドに変換した(6mg、27%)。mp220〜225℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.05(br s、0.25H)、12.85(br s、0.75H)、7.79〜7.70(m、1H)、7.51〜7.48(m、1H)、6.61〜6.60(m、0.75H)、6.55〜6.54(m、0.25H)、4.86〜4.84(m、1H)、4.68〜4.65(m、1H)、4.47〜4.42(m、2H)、3.54〜3.50(m、2H)、3.14〜3.13(m、2H)、2.78〜 2.77(m、1H)、2.59〜2.56(m、5H、DMSOのピークと部分的に併合)、1.76〜1.67(m、4H)。ESI MS m/z 472[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びホルムアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(18mg、55%)。mp210〜211℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.91(br s、0.25H)、12.72(br s、0.75H)、7.79〜7.70(m、1H)、7.50〜7.49(m、1H)、4.88〜4.86(m、1H)、4.67〜4.65(m、1H)、3.43〜3.40(m、2H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.77〜2.76(m、1H)、2.65〜2.60(m、4H)、2.36(s、3H)、1.76〜1.69(m、4H)。ESI MS m/z 429[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−Cに従って、(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(32)及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−N−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキサミドに変換した(32mg、41%)。mp165〜170℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.03〜12.85(m、1H)、7.70〜7.62(m、1H)、7.46(d、J=8.0Hz、1H)、7.30(dd、J=12.0、8.0Hz、1H)、6.58〜6.49(m、1H)、5.19〜5.06(m、2H)、4.76〜4.62(m、2H)、3.63〜3.50(m、2H)、3.27〜3.09(m、2H)、2.86〜2.72(m、1H)、2.64(t、J=5.5Hz、2H)、2.59〜2.54(m、3H)、1.84〜1.59(m、4H)。ESI MS m/z 454[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及び2−ブロモ酢酸tert−ブチルを変換して、透明の、ガラス状の固体としての2−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)酢酸tert−ブチルを得た(55mg、69%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.94(br s、0.25H)、12.71(br s、0.75H)、7.37〜7.33(m、1H)、7.50〜7.49(m、1H)、4.86〜4.84(m、1H)、4.68〜4.66(m、1H)、3.67〜3.63(m、2H)、3.34〜3.30(m、2H、H2Oのピークと部分的に併合)、3.14〜3.13(m、2H)、2.59〜2.58(m、3H)、2.59〜2.50(m、2H、DMSOのピークと部分的に併合)、1.76〜1.70(m、4H)、1.43(s、9H)。ESI MS m/z 529[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びクロロギ酸メチルを、淡橙色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸に変換した(30mg、60%)。mp238〜240℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.13(br s、0.25H)、12.86(br s、0.75H)、7.78〜7.70(m、1H)、7.51〜7.48(m、1H)、4.82〜4.80(m、1H)、4.67〜4.65(m、1H)、4.54(s、1.5H)、4.50(s、0.5H)、3.64(s、3H)、3.60〜3.57(m、2H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.79〜2.78(m、1H)、2.64〜 2.59(m、2H)、1.76〜1.68(m、4H)。ESI MS m/z 473[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びオキセタン−3−オンを、灰白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(32mg、50%)。mp206〜207℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.96(br s、0.25H)、12.76(br s、0.75H)、7.80〜7.70(m、1H)、7.51〜7.50(m、1H)、4.86〜4.84(m、1H)、4.68〜4.65(m、1H)、4.60(見かけのt、J=6.5Hz、2H)、4.50(見かけのt、J=6.0Hz、2H)、3.71〜3.64(m、1H)、3.43〜3.38(m、2H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.78〜2.77(m、1H)、2.64〜2.60(m、2H)、1.79〜1.68(m、4H)、溶媒のピークによって不明瞭になったCH2。ESI MS m/z 471[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びシクロプロパンカルバルデヒドを、白色の固体としての(6−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(30mg、58%)。mp184〜185℃、1HNMR(500MHz、CD3OD)δ7.53(dd、J=17.5、9.0Hz、1H)、7.39(dd、J=9.0、4.0Hz、1H)、4.83〜4.82(m、1H、H2Oのピークと部分的に併合)、4.65〜4.63(m、1H)、3.94〜3.92(m、2H)、3.29〜3.26(m、2H、CH3OHピークと部分的に併合)、3.05〜3.03(m、2H)、2.90〜2.84(m、3H)、2.69〜2.67(m、2H)、1.89〜1.81(m、4H)、1.04〜1.02(m、1H)、0.65(d、J=7.0Hz、2H)、0.29〜0.27(m、2H)、NHプロトンは観察されず。ESI MS m/z 469[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及び3,3,3−トリフルオロプロパナールを、灰白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(18mg、36%)。mp194〜195℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.94(br s、0.25H)、12.76(br s、0.75H)、7.79〜7.70(m、1H)、7.50〜7.49(m、1H)、4.87〜4.85(m、1H)、4.68〜4.66(m、1H)、3.57〜3.53(m、2H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.75(t、J=7.5Hz、2H)、2.69〜2.67(m、2H)、2.58〜 2.50(m、5H、DMSOのピークと部分的に併合)、1.76〜1.68(m、4H)。ESI MS m/z 511[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及び臭化シアンを、白色の固体としての3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボニトリルに変換した(36mg、83%)。mp248〜250℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.26(br s、0.25H)、12.97(br s、0.75H)、7.78〜7.75(m、1H)、7.51〜7.49(m、1H)、4.85(見かけのd、J=8.0Hz、1H)、4.68〜4.66(m、1H)、4.47〜4.40(m、2H)、3.43〜3.40(m、2H)、3.16〜3.14(m、2H)、2.77〜2.72(m、3H)、1.77〜1.71(m、4H)。ESI MS m/z 440[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及び塩化イソブチリルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−2−メチルプロパン−1−オンに変換した(29mg、62%)。mp228〜229℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.12(br s、0.25H)、12.87(br s、0.75H)、7.79〜7.70(m、1H)、7.50〜7.48(m、1H)、4.88〜4.86(m、1H)、4.68〜4.56(m、3H)、3.70(s、2H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.99〜2.97(m、1H)、2.79〜2.77(m、1H)、2.70〜2.64(m、2H)、1.76〜 1.68(m、4H)、1.04〜1.01(m、6H)。ESI MS m/z 485[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びプロピオニルクロリドを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)プロパン−1−オンに変換した(35mg、63%)。mp182〜187℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.15〜13.10(m、0.25H)、12.87(br s、0.75H)、7.76〜7.72(m、1H)、7.51〜7.49(m、1H)、4.85〜4.83(m、1H)、4.68〜4.57(m、3H)、3.69(s、0.5H)、3.63(s、1.5H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.79〜2.77(m、1H)、2.68〜2.55(m、2H、DMSOのピークと部分的に併合)、2.46〜2.38(m、2H)、1.76〜1.71(m、4H)、1.02(t、J=7.5Hz、3H)。ESI MS m/z 471[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及び塩化3−メチルブタノイルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)−3−メチルブタン−1−オンに変換した(37mg、63%)。mp184〜188℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.13〜13.11(m、0.25H)、12.87〜12.84(m、0.75H)、7.79〜7.70(m、1H)、7.51〜7.49(m、1H)、4.89〜4.86(m、1H)、4.67〜4.57(m、3H)、3.67〜3.64(m、2H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.79〜2.77(m、1H)、2.68〜2.64(m、2H)、2.55〜2.51(m、1H、DMSOのピークと部分的に併合)、2.02(pent、J=7.0Hz、1H)、1.76〜1.70(m、4H)、1.26(t、J=7.0Hz、1H)、0.92〜0.90(m、6H)。ESI MS m/z 499[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及び1−ブロモ−2−メトキシエタンを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(33mg、48%)。mp171〜173℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.91(br s、0.25H)、12.71(br s、0.75H)、7.78〜7.70(m、1H)、7.51〜7.48(m、1H)、4.85(見かけのd、J=11.0Hz、1H)、4.66(見かけのd、J=11.0Hz、1H)、3.57〜3.49(m、4H)、3.25(s、3H)、3.16〜3.11(m、2H)、2.77〜 2.58(m、7H)、1.76〜1.68(m、4H)。ESI MS m/z 473[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルを、灰白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(39mg、72%)。mp192〜193℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.00(br s、0.25H)、12.76(br s、0.75H)、7.80〜7.70(m、1H)、7.50〜7.48(m、1H)、4.85(見かけのd、J=11.0Hz、1H)、4.66(見かけのd、J=11.0Hz、1H)、3.79(s、1.5H)、3.75(s、0.5H)、3.42〜3.35(m、2H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.87(t、J=6.0Hz、2H)、2.78〜2.76(m、1H)、2.64〜2.62(m、2H)、1.79〜1.68(m、4H)。ESI MS m/z 497[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンTFA塩(34)及びピバルアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−ネオペンチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(28mg、49%)。mp218〜220℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.90(br s、0.25H)、12.67(br s、0.75H)、7.75〜7.70(m、1H)、7.49(dd、J=8.0、4.0Hz、1H)、4.88(見かけのd、J=12.0Hz、1H)、4.67(見かけのd、J=10.0Hz、1H)、3.61(s、1.5H)、3.59(s、0.5H)、3.15〜3.13(m、2H)、2.78〜2.76(m、1H)、2.71(t、J=5.5Hz、2H)、2.64〜2.58(m、2H)、2.25(s、2H)、1.79〜1.68(m、4H)、0.88(s、9H)。ESI MS m/z 485[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(60)及びブロモエチルメチルエーテルを、白色の固体としての(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(32mg、41%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.85(m、1H)、7.48(m、2H)、5.12(m、1H)、4.67(m、1H)、3.50(m、4H)、3.01〜3.32(m、5H)、2.73(m、7H)、3.63〜3.50(m、2H)、1.62(m、4H)。ESI MS m/z 473[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−H2に従って、(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノン(38)及びピぺリジン−1−カルボニルクロリドを、白色の固体としての(4−(3,4−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)メタノンに変換した(45mg、77%)。mp236〜237℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.26(br s、0.6H)、13.06(br s、0.4H)、7.79〜7.70(m、1H)、7.56〜7.50(m、1H)、5.25〜5.23(m、0.4H)、4.65〜4.62(m、0.6H)、4.57(s、2H)、4.47(s、2H)、4.17〜3.91(m、1H)、3.26〜3.03(m、6H)、3.01〜2.73(m、1H)、1.80〜1.71(m、4H)、1.53〜1.49(m、6H)。ESI MS m/z 512[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(60)及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンを、白色の固体としての(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(41mg、51%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.83(m、1H)、7.43(m、2H)、5.12(m、1H)、4.67(m、1H)、3.53(m、2H)、2.50〜3.12(m、11H)、1.68(m、4H)。ESI MS m/z 511[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E2に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及びクロロギ酸メチルを、灰白色の固体としての3−(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−1,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸メチルに変換した(7mg、20%)。mp253〜254℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.12(br s、0.25H)、12.86(br s、0.75H)、7.45〜7.38(m、2H)、4.84〜4.82(m、1H)、4.68〜4.66(m、1H)、4.54〜4.51(m、2H)、3.64(s、3H)、3.60〜3.58(m、2H)、3.20〜3.13(m、2H)、2.79〜2.77(m、1H)、2.65〜2.62(m、2H)、1.76〜1.72(m、4H)。ESI MS m/z 473[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンに変換した(0.087g、41%)。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ11.01(br、1H)、6.93(m、1H)、6.78(m、1H)、4.84〜4.66(m、4H)、3.85〜3.67(m、2H)、3.34〜2.68(m、5H)、2.22及び2.19(s、3H)、1.89〜1.66(m、4H)。MS(ESI+)m/z 457[M+H]+。77(m、1H)、2.65〜2.62(m、2H)、1.76〜1.72(m、4H)。ESI MS m/z 473[M+H]+。
工程A:ジクロロメタン(5mL)中の、4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.246g、0.675mmol)の溶液に、HCl(エーテル中2M、10mL)を添加した。混合物を6時間撹拌し、蒸発させて固体を得、それをDMF(4mL)に溶解した。別のフラスコで、THF(5mL)中の、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(0.182g、0.675mmol)の溶液に、水(2mL)中の水酸化リチウム水和物(0.028g、0.675mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClでpH6へと酸性化し、蒸発乾固した。この残分に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.448g、1.01mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.349g、2.70mmol)、及び最初の反応から得られたDMF溶液を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで3回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜60%のEtOAc)にかけて、(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンを灰白色の固体として得た(0.115g、34%)。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ9.37(m、1H)、7.79(dd、J=9.6、0.9Hz、1H)、7.50(dd、J=9.6、1.7Hz、1H)、6.96(d、J=9.7Hz、1H)、6.84〜6.77(m、1H)、5.77〜5.72(m、1H)、5.00〜4.95(m、1H)、3.44〜3.29(m、2H)、3.01〜2.92(m、1H)、2.01〜1.69(m、4H)。MS(ESI+)m/z 489[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及びアセトアルデヒドを、白色の固体としての(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(29mg、67%)。mp149〜155℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.766(s、1H)、7.481〜7.353(m、1H)、5.196〜5.049(m、1H)、4.765〜4.569(m、1H)、3.558〜3.378(m、2H)、3.263〜3.048(m、2H)、2.850〜2.715(m、1H)、2.664(s、4H)、2.575〜2.515(m、2H)、1.858〜1.606(br s、4H)、1.121〜1.018(m、4H)。ESI MS m/z 443.2[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及びシクロプロピルアセトアルデヒドを、白色の固体としての(5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンに変換した(29mg、67%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.764(s、1H)、7.522〜7.347(m、2H)、5.225〜5.016(br s、1H)、4.766〜4.580(br s、1H)、3.673〜3.444(m、2H)、3.258〜3.034(m、2H)、2.868〜2.601(m、5H)、2.443〜2.334(m、2H)、1.858〜1.620(br s、4H)、0.995〜 0.829(m、1H)、0.551〜0.410(m、2H)、0.195〜0.075(m、2H)。ESI MS m/z 469.1[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及び3−オキセタノンを、白色の固体としての(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(35mg、67%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.843(s、1H)、7.483〜7.346(m、1H)、5.234〜5.065(br s、1H)、4.731〜4.627(br s、1H)、4.627〜4.562(m、2H)、4.562〜4.452(m、2H)、3.714〜3.643(m、1H)、3.473〜3.337(br s、2H)、3.260〜3.058(m、2H)、2.850〜2.724(m、1H)、2.724〜2.658(m、2H)、2.582〜2.516(m、2H)、1.876〜1.586(br s、4H)。ESI MS m/z 471[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及び臭化シアンを、白色の固体としての3−(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボニトリルに変換した(16mg、55%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.146〜13.060(m、1H)、7.508〜7.356(m、2H)、5.402〜 4.584(m、2H)、4.433〜4.327(m、2H)、3.536〜3.412(m、2H)、3.261〜3.092(m、2H)、2.905〜2.728(m、3H)、1.884〜1.608(m、4H)。ESI MS m/z 440[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルを、白色の固体としての(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(16mg、55%)。透明な溶融物は観察されず。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.033〜12.768(m、1H)、7.506〜7.333(m、2H)、5.290〜4.578(m、2H)、3.894〜3.657(m、2H)、3.447〜3.320(m、2H)、3.256〜3.037(m、2H)、2.937(s、2H),2.709(s、3H)、1.906〜1.605(br s、4H)。ESI MS m/z 497[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−B2に従って、(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(60)及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチルに変換した(16mg、55%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 13.11〜12.93(m、1H)、7.56〜7.32(m、2H)、5.40〜5.16(m、1H)、4.81〜4.59(m、1H)、4.59〜4.40(m、2H)、3.64(s、5H)、3.28〜3.03(br s、2H)、2.89〜2.62(m、3H)、1.94〜1.61(br s、4H)。ESI MS m/z 472[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E2に従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及びイソシアン酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(3,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−N−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキサミドに変換した(16mg、55%)。透明な溶融物無し。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.043〜12.777(m、1H)、7.523〜7.348(m、2H)、6.536(s、1H)、5.275〜4.595(m、2H)、4.536〜4.296(m、2H)、3.561(s、2H)、3.273〜3.076(m、2H)、2.891〜2.706(br s、1H)、2.706〜2.614(m、2H)、2.576(s、3H)、1.906〜 1.585(m、4H)。ESI MS m/z 472[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(44)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンに変換した(27mg、41%)。mp190〜195℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.17〜12.85(m、1H)、7.79〜7.73(m、1H)、7.57〜7.52(m、1H)、7.30〜7.22(m、1H)、4.94〜4.77(m、1H)、4.74−4.63(m、1H)、4.62〜4.51(m、2H)、3.73〜3.56(m、2H)、3.19〜3.06(m、2H)、2.83〜2.53(m、3H)、2.14〜2.05(m、3H)、1.80〜1.64(m、4H)。ESI MS m/z 439[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−Cに従って、(4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(46)及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての(4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(105mg、60%)。mp>260℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.03(s、1H)、7.76(dd、J=9.0、6.0Hz、1H)、7.55(dd、J=10.5、2.5Hz、1H)、7.28〜7.21(m、1H)、5.34〜5.23(m、1H)、4.72〜4.64(m、1H)、4.43〜4.26(m、2H)、3.54〜3.39(m、2H)、3.22〜3.09(m、2H)、2.94(s、3H)、2.86〜2.72(m、3H)、1.83〜1.67(m、4H)。ESI MS m/z 475[M+H]+。
工程A:THF(2.6mL)中の、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(85mg、0.32mmol)の溶液に、H2O(1.8mL)中の、LiOH一水和物(15mg、0.35mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をDMF(3.0mL)中に、N2雰囲気下で希釈した。この混合物に、4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル)フェニルピぺリジン塩酸塩(11、89mg、0.32mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(280mg、0.63mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.95mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈した。溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。併せた有機層を飽和ブライン溶液(3×20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlashRfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から50%のEtOAc)にかけて、(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンを白色の固体として得た(97mg、65%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.16〜9.14(m、1H)、7.98(dd、J=10.0、1.0Hz、1H)、7.77(dd、J=8.5、5.5Hz、1H)、7.72(dd、J=9.5、1.5Hz、1H)、7.52(dd、J=11.0、3.5Hz、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、5.31〜5.24(m、1H)、4.76〜4.70(m、1H)、3.42〜3.32(m、1H)、3.27〜3.19(m、1H)、3.06〜2.96(m、1H)、1.98〜1.75(m、4H)。
1H)、7.30〜7.24(m、1H)、5.20〜5.10(m、1H)、4.73〜4.71(m、1H)、3.43〜3.34(m、1H)、3.29〜 3.20(m、1H)、3.08〜3.00(m、1H)、1.99〜1.77(m、4H)。ESI MS m/z 418[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、((4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(48)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンに変換した(27mg、63%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.99〜12.18(m、1H)、7.48(dd、J=9.0、5.5Hz、1H)、7.72(dd、J=10.5、3.5Hz、1H)、7.15〜7.08(m、1H)、4.90〜4.74(m、1H)、4.73〜 4.53(m、3H)、3.71〜3.55(m、2H)、3.28〜3.10(m、2H)、2.87〜2.50(m、3H、溶媒と重複)、2.12〜2.04(m、3H)、1.91〜1.71(m、2H)、1.66〜1.52(m、2H)。ESI MS m/z 405[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−Cに従って、(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(50)及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(36mg、51%)。mp260〜267℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.03(s、1H)、7.48(dd、J=8.5、5.0Hz、1H)、7.28(dd、J=10.5、3.5Hz、1H)、7.13〜7.08(m、1H)、5.30〜5.20(m、1H)、4.72〜4.63(m、1H)、4.41〜4.24(m、2H)、3.53〜3.40(m、2H)、3.28〜3.13(m、2H)、2.93(s、3H)、2.89〜2.73(m、3H)、1.90〜1.74(m、2H)、1.70〜1.51(m、2H)。ESI MS m/z 441[M+H]+。
工程A:THF(2.2mL)中の、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(73mg、0.27mmol)の溶液に、H2O(1.5mL)中のLiOH一水和物(13mg、0.30mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をDMF(2.9mL)中に、N2雰囲気下で希釈した。この混合物に、4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン塩酸塩(17、68mg、0.27mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(240mg、0.54mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.81mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から50%までのEtOAc)にかけて、(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンを白色の固体として得た(50mg、42%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.13〜9.11(m、1H)、7.98(dd、J=9.5、1.0Hz、1H)、7.71(dd、J=9.5、1.5Hz、1H)、7.50(dd、J=9.0、5.5Hz、1H)、7.28(dd、J=25、3.0Hz、1H)、7.15〜7.10(m、1H)、5.28〜5.20(m、1H)、4.76〜4.70(m、1H)、3.42〜3.29(m、2H、H2Oと重複)、3.07〜2.98(m、1H)、1.96〜1.65(m、4H).
工程B:DMF(2.0mL)中の(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノン(50mg、0.21mmol)の溶液、シアン化亜鉛(48mg、0.41mmol)を、Arで20分間スパージした。溶液に、Pd(PPh3)4(13mg、0.011mmol)を添加し、容器を密閉し、マイクロ波で130℃まで30分間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(4×30mL)で抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から50%のEtOAc)にかけて、凍結乾燥し、3−(4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−カルボニトリルを白色の固体として得た(21mg、54%)。mp211〜214℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.52〜9.50(m、1H)、8.13(dd、J=9.5、1.0Hz、1H)、7.81(dd、J=9.5、1.5Hz、1H)、7.50(dd、J=9.0、5.5Hz、1H)、7.28(dd、J=10.5、3.5Hz、1H)、7.16〜7.11(m、1H)、5.16〜5.11(m、1H)、4.78〜4.71(m、1H)、3.46〜3.30(m、2H、H2Oと重複)、3.11〜3.01(m、1H)、1.99〜1.70(m、4H)。ESI MS m/z 384[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(40)及びシクロプロパンカルバルデヒドを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−(フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(21mg、36%)。mp187〜191℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.74(br s、1H)、7.38〜7.24(m、3H)、4.96〜4.55(m、2H)、3.57(s、2H)、3.28〜3.17(m、2H)、2.91〜2.38(m、7H)、1.91〜1.79(m、2H)、1.64〜1.56(m、2H)、0.92〜0.85(m、1H)、0.52〜0.48(m、2H)、0.16〜0.08(m、2H)。ESI MS m/z 417[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(40)及びクロロギ酸メチルを、白色の固体としての3−(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボン酸メチルに変換した(30mg、65%)。mp182〜185℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.88(br s、1H)、7.39〜7.24(m、3H)、4.85〜4.61(m、2H)、4.54〜4.49(m、2H)、3.64〜3.56(m、5H)、3.28〜3.12(m、2H)、2.93〜2.75(m、1H)、2.61〜2.55(m、2H)、1.91〜1.78(m、2H)、1.64〜1.55(m、2H)。ESI MS m/z 421[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G2に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(40)及び臭化シアンを、白色の固体としての3−(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−カルボニトリルに変換した(19mg、35%)。mp182〜185℃、1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.98(br s、1H)、7.37〜 7.24(m、3H)、4.91〜4.65(m、2H)、4.47〜4.40(m、2H)、3.43〜3.12(m、4H)、2.93〜2.69(m、3H)、1.91〜1.78(m、2H)、1.76〜1.55(m、2H)。ESI MS m/z 388[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−G1に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(40)及びオキセタン−3−オンを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−(フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノンasに変換した(17mg、31%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.77(br s、1H)、7.37〜7.24(m、3H)、4.91〜4.47(m、6H)、3.71〜3.61(m、1H)、3.47〜3.12(m、4H)、2.93〜2.78(m、1H)、2.74〜2.53(m、4H)、1.91〜1.78(m、2H)、1.76〜1.55(m、2H)。ESI MS m/z 419[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(40)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンに変換した(14mg、25%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.18〜12.83(m、1H)、7.41〜7.31(m、1H)、7.30〜7.22(m、2H)、4.87〜4.74(m、1H)、4.73〜4.63(m、1H)、4.62〜4.53(m、2H)、3.71〜3.58(m、2H)、3.31〜3.24(m、1H、H2Oと重複)、3.20〜3.12(m、1H)、2.90〜2.76(m、1H)、2.74〜2.52(m、2H)、2.11〜2.07(m、3H)、1.89〜1.72(m、2H)、1.65〜1.52(m、2H)。ESI MS m/z 405[M+H]+、HPLC>99%純度(方法H)。(m、3H)、4.91〜4.47(m、6H)、3.71〜3.61(m、1H)、3.47〜3.12(m、4H)、2.93〜2.78(m、1H)、2.74〜2.53(m、4H)、1.91〜1.78(m、2H)、1.76〜1.55(m、2H)。ESI MS m/z 419[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−Cに従って、((4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(40)及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての1−(3−(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルメタノンに変換した(21mg、34%)。mp247〜253℃分解、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.03(br s、1H)、7.39〜7.31(m、1H)、7.29〜7.22(m、2H)、5.28〜5.19(m、1H)、4.72〜4.63(m、1H)、4.39〜4.28(m、2H)、3.50〜3.14(m、7H、H2Oと重複)、2.86〜2.79(m、3H)、1.91〜1.76(m、2H)、1.69〜1.53(m、2H)。ESI MS m/z 441[M+H]+。
工程A:THF(3.1mL)中の6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(102Mg、0.38mmol)の溶液に、H2O(2.0mL)中のLiOH一水和物(16mg、0.38mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をDMF(4.0mL)中に、N2雰囲気下で希釈し。この混合物に4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン塩酸塩(14、94mg、0.38mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(334mg、0.76mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.1mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から50%までのEtOAc)にかけて、(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンを白色の固体として得た(80mg、48%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.11(br s、1H)、8.03〜7.95(m、1H)、7.71(dd、J=9.6、1.8Hz、1H)、7.43〜7.23(m、3H)、5.27〜5.17(m、1H)、4.80〜4.69(m、1H)、3.48〜3.34(m、2H)、3.12〜2.96(m、1H)、2.02〜1.59(m、4H)。ESI MS m/z 438[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンに変換した(33mg、50%)。mp204〜205℃、1HNMR
(500MHz、DMSO−d6)δ13.13〜12.82(m、1H)、8.01〜7.97(m、2H)、7.96〜7.90(m、1H),4.92〜4.79(m、1H)、4.75〜4.63(m、1H)、4.62〜4.53(m、2H)、3.72〜3.58(m、2H)、3.18〜3.05(m、2H)、2.84〜2.48(m、3H、溶媒と重複)、2.12〜2.05(m、3H)、1.97〜1.78(m、2H)、1.76〜1.61(m、2H)。ESI MS m/z 489[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−Cに従って、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(52)及び塩化メタンスルホニルを、白色の固体としての(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル−(5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(25mg、37%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.02(s、1H)、8.01〜7.98(m、2H)、7.94〜7.91(m、1H)、5.31〜5.24(m、1H)、4.73〜4.63(m、1H)、4.40〜4.26(m、2H)、3.51〜3.41(m、2H)、3.21〜3.06(m、2H)、2.93(s、3H)、2.85〜2.74(m、3H)、1.96〜1.80(m、2H)、1.79〜1.64(m、2H)。ESI MS m/z 525[M+H]+。
工程A:THF(2.5mL)中の6−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(66mg、0.30mmol)の溶液に、H2O(1.6mL)中のLiOH一水和物(25mg、0.60mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をDMF(3.3mL)中に、N2雰囲気下で希釈した。この混合物に、4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン塩酸塩(20、100mg、0.30mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(266mg、0.60mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.90mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(4×30mL)で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液(3×30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、24gRedisepカラム、CH2Cl2中0%から2%までのMeOHとCH2Cl2中0.1%のNH4OH)にかけた。得られた残分をCH2Cl2(10mL)及びヘキサン(100mL)に溶解した。溶液を部分的に濃縮し、得られた固体を濾過によって回収し、(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(6−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メタノンを、灰白色の固体としての得た(80mg、56%)。mp146〜149℃、1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.55(d、J=2.0Hz、1H)、8.03(s、2H)、7.95〜7.89(m、2H)、7.38(dd、J=10、2.5Hz、1H)、5.40〜5.33(m、1H)、4.81〜4.73(m、1H)、3.85(s、3H)、3.39〜3.31(m、1H、H2Oと重複)、3.26〜3.16(m、1H)、3.02〜2.93(m、1H)、2.03〜1.77(m、4H)。ESI MS m/z 473[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−E1に従って、(4−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(56)及び塩化アセチルを、白色の固体としての1−(3−(4−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)エタノンに変換した(33mg、43%)。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.26〜12.80(m、1H)、7.61〜7.56(m、1H)、7.56〜7.47(m、2H)、4.87〜4.49(m、4H)、3.72〜3.56(m、2H)、3.25〜3.04(m、2H)、2.84〜2.53(m、3H)、2.07〜1.89(m、5H)、1.79〜1.64(m、2H)。ESI MS m/z 439[M+H]+。
工程A:THF(2.2mL)中の6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(72Mg、0.27mmol)の溶液に、H2O(1.5mL)中のLiOH一水和物(12Mg、0.29mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分を、DMF(2.8mL)中に、N2雰囲気下で希釈した。この混合物に、4−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン塩酸塩(23、75mg、0.27mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(236mg、0.53mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.80mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で中出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン溶液(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から50%までのEtOAc)にかけて、(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンを淡橙色のフィルムとして得た(80mg、64%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 9.12〜9.10(m、1H)、8.00〜 7.95(m、1H)、7.74〜7.68(m、1H)、7.65〜7.50(m、3H)、5.29〜5.15(m、1H)、4.82〜4.68(m、1H)、3.41〜3.19(m、2H、H2Oと重複)、3.07〜2.97(m、1H)、2.34〜2.19(m、1H)、2.15〜2.02(m、1H)、1.93〜1.75(m、2H)。ESI MS m/z 472[M+H]+。
工程A:1,2−ジメトキシエタン(25mL)中の4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.50g、4.53mmol)の溶液を、N2で30分間スパージした。4−フルオロ−(2−トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.13g、5.43mmol)を添加した後、2Mの炭酸ナトリウム溶液(2.9mL)を添加した。得られた混合物をN2で10分間スパージした。Pd(PPh3)4(260mg、0.225mmol)を添加し、得られた混合物をN2雰囲気下で80℃まで加熱した。72時間後、得られた溶液を周囲温度まで冷却し、5%の塩化リチウム溶液(100mL)で希釈した。溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブライン(2×50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、24gRedisepカラム、ヘキサン中0%から100%のEtOAc)にかけて、4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを褐色の油として得た(1.29g、83%)。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.37〜7.08(m、3H)、5.57(br s、1H)、4.02〜3.99(m、2H)、3.62〜3.58(m、2H)、2.32(br s、2H)、1.46(s、9H)。
工程A:DMF(3.0mL)中の、4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル)フェニルピぺリジン塩酸塩(75mg、0.26mmol)、5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(75mg、0.29mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.80mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、EDCI(70mg、0.37mmol)及びHOBt(49mg、0.36mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。併せた有機抽出物をブライン(1×30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から100%までの酢酸エチル)にかけて、3−(4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−カルボニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルを白色の固体として得た(109mg、77%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.96(s、1H)、7.70〜7.68(m、1H)、7.57〜7.49(m、2H)、5.32〜5.13(m、1H)、4.74〜4.64(m、1H)、4.47〜4.45(m、2H)、3.59(br s、2H)、3.22〜3.10(m、2H)、2.82〜2.50(m、3H)、1.73(br s、4H)、1.42(s、9H)。ESI MS m/z 497[M+H]+。
工程A:THF(2.5mL)中の6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(81mg、0.30mmol)の溶液に、H2O(1.7mL)中のLiOH一水和物(14mg、0.30mmol)の溶液を添加した。混合物を20分間撹拌し、2NのHClで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残分をDMF(3.2mL)中に、N2雰囲気下で希釈した。この混合物に4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン塩酸塩(85mg、0.30mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(267mg、0.60mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.91mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた混合物をH2O(20mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体をシリカゲルでクロマトグラフィー(Isco CombiFlash Rfユニット、12gRedisepカラム、ヘキサン中0%から50%までのEtOAc)にかけて、(6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)(4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピぺリジン−1−イル)メタノンを、橙色のフィルムとして得た(92mg、64%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.13(dd、J=1.7、0.9Hz 1H)、7.98(dd、J=10、0.9Hz、1H)、7.77〜7.69(m、2H)、7.60〜7.47(m、2H)、5.30〜5.18(m、1H)、4.77〜4.68(m、1H)、3.43〜3.34(m、1H)、3.28〜3.12(m、1H)、3.11〜2.90(m、1H)、1.97〜1.69(m、4H)。ESI MS m/z 472[M+H]+。
工程A:(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.453g、2.02mmol)、4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.669g、2.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.117g、0.1mmol)、炭酸ナトリウム(2M、5mL)、及び1,2−ジメトキシエタン(10mL)の混合物を、マイクロ波照射下で80℃で1.5時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜25%のEtOAc)にかけて、4−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを透明な油として得た(0.614g、84%)。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.59(d、J=8.5Hz、1H)、7.37〜7.22(m、1H)、7.22(d、J=1.68Hz、1H)、5.60(br.1H)、4.02(br、2H)、3.61(br、2H)、2.34(br、2H)、1.50(s、9H)。MS(ESI+)m/z 306[M+H]+。
工程A:(3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.453g、2.02mmol)、4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.669g、2.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.117g、0.1mmol)、炭酸ナトリウム(2M、5mL)、及び1,2−ジメトキシエタン(10mL)の混合物をマイクロ波照射下で80℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜30%のEtOAc)にかけて、4−(3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを透明な油として得た(0.438g、60%)。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.44〜7.34(m、2H)、7.09(m、1H)、5.49(br。1H)、4.01(br、2H)、3.60(br、2H)、2.30(br、2H)、1.50(s、9H)。MS(ESI+)m/z 306[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(42)及びホルムアルデヒドを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(25mg、32%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.93(m、1H)、7.56〜7.32(m、3H)、5.16(m、1H)、4.81(m、1H)、2.61−3.42(m、9H)、1.94〜1.61(m、4H)。ESI MS m/z 391[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(42)及びシクロプロピルカルボキシアルデヒドを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(シクロプロピルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(41mg、65%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.91(m、1H)、7.56〜7.39(m、3H)、5.15(m、1H)、4.85(m、1H)、3.53(m、2H)、3.12(m、1H)、2.62−2.35(m、5H)、2.43(m、2H)、1.87(m、2H)、1.63(m、2H)、0.98(m、1H)、0.55(m、2H)、0.021(m、2H)。ESI MS m/z 417[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D1に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(42)及び3−オキセタノンを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(53mg、62%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.91(m、1H)、7.56〜7.39(m、3H)、5.15(m、1H)、4.52−4.85(m、5H)、3.53(m、1H)、3.12−3.40(m、3H)、2.82−265(m、3H)、1.72(m、2H)、1.53(m、2H)。ESI MS m/z 419[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(42)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(56mg、62%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.91(m、1H)、7.56〜7.39(m、3H)、5.15(m、1H)、4.73(m、1H)、3.82(m、2H)、3.32(m、1H)、2.89(m、2H),2.65(m、2H)、1.89(m、2H)、1.56(m、2H)。ESI MS m/z 445[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(42)、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(36mg、43%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 13.01(m、1H)、7.56〜7.39(m、3H)、5.15(m、1H)、4.52(m、2H)、3.41(m、2H)、2.82(m、3H)、1.89(m、2H)、1.56(m、2H)。ESI MS m/z 459[M+H]+。
工程A:一般的な手順GP−D2に従って、(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(42)、ブロモエチルメチルエーテルを、白色の固体としての(4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピぺリジン−1−イル)(5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)メタノンに変換した(53mg、45%)。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.89(m、1H)、7.56〜7.39(m、3H)、5.15(m、1H)、4.52(m、2H)、3.51(m、4H)、3.23(m、4H)、2.72(m、6H)、1.89(m、2H)、1.56(m、2H)。ESI MS m/z 421[M+H]+。
工程A:無水CH2Cl2(2mL)中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(210mg、1.13mmol)及びピリジン(137mg、1.73mmol)の溶液を、0℃までN2雰囲気下で冷却し、無水CH2Cl2(2mL)中のトリホスゲン(402Mg、1.35mmol)の溶液で処理し、0℃で1時間撹拌した。次いで、冷却浴を取り除き、反応物を室温で更に1時間撹拌した。その後、混合物を1Mの塩酸(25mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。併せた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥剤を濾過によって取り除いた。濾液を減圧下で濃縮乾固し、4−(クロロカルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを白色の固体として得た(280mg、100%)。1HNMR(500MHz、CDCl3)δ 10.76(br s、1H)、7.33(dd、J=17.0、9.0Hz、1H)、7.11(dd、J=9.0、4.0Hz、1H)、4.88〜4.52(m、2H)、4.69(br s、2H)、4.62(s、2H)、3.49(見かけのt、J=4.5Hz、4H)、3.32(見かけのt、J=4.5Hz、4H)、3.25(見かけのt、J=12.5Hz、1H)、3.14〜2.88(m、2H)、1.94(d、J=12.5Hz、2H)、1.72〜1.66(m、2H)、1.48(s、9H)。
表1に掲げた化合物を、2つのインビトロアッセイ、即ち、RBP4結合(SPA)及びレチノール依存RBP4−TTR相互作用(HTRF)において試験した。化合物は、RBP4に結合し、及び/又はレチノール依存RBP4−TTR相互作用に拮抗した(表2)。この活性は、化合物が血清RBP4及びレチノールの濃度を減少させることを示した。
本発明の追加の側面は、RBP4のアンタゴニストとして有効な、表1の化合物の類似体を提供する。これらの類似体は、ピぺリジンコアの4位に位置する二又は三置換のフェニル環を含む。本明細書に記載した化合物63〜162の類似体は、RBP4に類似的に結合し、かつレチノール依存RBP4−TTR相互作用に拮抗する。
表1に掲げた化合物の効果を、野生型及びAbca4−/−マウスにおいて試験する。Abca4−/−マウスモデルは、RPEにおけるリポフスチンの加速された蓄積を明らかにし、リポフスチンの蓄積を減少させる薬剤のための前臨床の有効性モデルと考えられる。化合物は、30mg/kgで3週間、経口投与する。処理した動物において、血清RBP4濃度における減少がある。A2E/イソA2E及び他のビスレチノイドの濃度は、処理されたマウスにおいて減少する。A2−DHP−PE及びatRALジ−PEの濃度も減少する。
Abca4−/−マウスモデルにおいて、化合物81はビスレチノイドの蓄積を阻害した。Abca4−/−マウスは、17週齢で、〜15〜19pmol/眼の範囲内でA2E濃度を有する。マウスを、17週齢で開始して、12週間に亘り25mg/kgの化合物81で処理した。化合物81−処理マウス対ビヒクル−処理コントロールにおいて、ビスレチノイド含量の53%の減少があった(図8)。このデータは、投与計画の開始から、ビスレチノイドの合成の完全な停止と一致した。ビスレチノイドの減少した蓄積は、化合物81−処理マウスにおける有意な血清RBP4の減少をもたらした(図9)。
Abca4−/−マウスモデルにおいて、化合物34、36、及び38はビスレチノイドの蓄積を阻害する。マウスを、17週齢で開始して、12週間に亘り25mg/kgの化合物34、36、又は38で処理する。処理マウス対ビヒクル−処理コントロールにおいて、ビスレチノイド含量の減少がある。このデータは、投与計画の開始から、ビスレチノイドの合成の完全な停止と一致する。ビスレチノイドの減少した蓄積は、処理マウスにおける有意な血清RBP4の減少をもたらす。
一定量の化合物81をAMDに苦しんでいる治療対象体の眼に投与する。化合物の量は、当該治療対象体を治療するのに有効なものである。
加齢黄斑変性(AMD)は、先進国における失明の主要な原因である。その罹患率はアルツハイマー病の罹患率よりも高い。最も一般的である乾燥型のAMDの治療法はない。乾性AMDは、光受容細胞の下に位置し、これらの光感知細胞に重要な代謝支持を提供する網膜色素上皮(RPE)の異常によって誘発される。RPE機能不全は、黄斑と呼ばれる網膜の中央部分における光受容体の二次変性を誘発する。実験データは、高濃度ルのリポフスチンが、萎縮性AMD網膜におけるRPE及び隣接する光受容体の変性を誘導することを示している。AMDに加えて、劇的なリポフスチンの蓄積は、シュタルガルト病(STGD)、即ち、遺伝性の若年発症型黄斑変性の特徴である。RPEリポフスチンの主な細胞毒性成分はピリジニウムビスレチノイドA2Eである。A2Eの生成は、非酵素的な方法で網膜において起こり、また、正常に機能する視覚サイクルの副産物と考えることができる。RPE及び光受容体に対するA2Eの確立された細胞毒の影響を考慮すると、A2Eの生成の阻害は、乾性AMD及びSTGDを有する罹患体における視力の喪失の遅延につながり得る。低分子視覚サイクル阻害剤は、乾性AMD及びSTGDを有する罹患体の網膜におけるA2Eの合成を減少させ得、RPE及び光受容体の生存を延長し得ることが示唆された。網膜における視覚サイクル及びA2E産生の速度は、血清からRPEへのオールトランスレチノールの流入に依存する。RPEのレチノールの取り込みは、血清レチノール濃度に依存する。血清レチノールの薬理学的下方制御は、乾性AMD及びSTGDのための効果的な治療戦略である。血清レチノールは、レチノール結合タンパク質(RBP4)及びトランスサイレチン(TTR)との3量複合体として循環中に維持される。TTRと相互作用することなく、RBP4−レチノール複合体は、糸球体濾過によって迅速に除去される。RBP4へのレチノールの結合は、RBP4−TTR複合体の合成に必要であり、アポ−RBP4はTTRと相互作用しない。重要なことに、RBP4上のレチノール結合部位は、RBP4−TTR相互作用を媒介する接点に立体的に近接している。何れもの科学的理論によって拘束されることを望むものではないが、本明細書のデータは、レチノールをRBP4から取り除き、かつRBP4−TTR相互作用を妨害する低分子RBP4アンタゴニストが、血清レチノールの濃度を減少させ、網膜へのレチノールの取り込みを阻害し、細胞毒性A2Eの合成を減少させる間接的な視覚サイクル阻害剤として働くであろうことを示す。
視覚サイクル及び網膜におけるA2E産生の速度は、オールトランスレチノールの、血清からRPEへの流入に依存するので(図4)、血清レチノールの部分的な薬理学的下方制御は、乾性AMD処置における標的領域を表し得ることが提案されている(11)。血清レチノールは、レチノール結合タンパク質(RBP4)に結合し、かつRBP4及びトランスサイレチン(TTR)との三量複合体(図5)として循環中に維持される。TTRと相互作用することなく、RBP4−レチノール複合体は、糸球体濾過によって循環から迅速に除去される。加えて、RBP4−TTR−レチノール複合体の生成は、レセプター媒介オールトランスレチノールの血清から網膜への取り込みに必要である。
1. ペトルキン K、「萎縮型加齢黄斑変性における新しい治療標的」、Expert Opin.Ther.Targets.2007、11(5):625〜639。
Claims (28)
- 構造:
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3又はC1〜C4アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4又はR5の2つ以上がH以外であり、
R6はH、OH又はハロゲンであり、及び
Bは、置換又は無置換のヘテロ二環であり、
ここで、R1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がHであり、R2がCF3であり、R3がHであり、R4がCF3であり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHである場合、Bは
- R1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がHであり、R2がCF3であり、R3がHであり、R4がCF3であり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がHであり、R3がFであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がCF3であり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHであるか、又はR1がClであり、R2がFであり、R3がHであり、R4がHであり、及びR5がHである場合、Bは、
- R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、H、Cl、F又はCF3である請求項1、2又は3に記載の化合物。
- R1はCF3であり、R2はFであり、R3はFであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はFであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はFであり、R3はHであり、R4はFであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はFであり、R4はFであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はFであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はFであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はHであり、R3はHであり、R4はClであり、及びR5はHであるか、又は
R1はCF3であり、R2はClであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はHであるか、又は
R1はHであり、R2はCF3であり、R3はHであり、R4はCF3であり、及びR5はHであるか、又は
R1はClであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はFであり、及びR5はHであるか、又は
R1はClであり、R2はFであり、R3はHであり、R4はHであり、及びR5はHである請求項4に記載の化合物。 - Bが、構造:
nは、0〜2の整数であり、
α、β、χ、δ、ε及びφは、それぞれ独立して存在しないか、又は存在し、存在する場合、それぞれは結合であり、
Z1はNであり、
Z2はN又はN−R7であり、
ここで、R7はH、C1〜C10アルキル又はオキセタンであり、
XはC又はNであり、及び
Y1、Y2、Y3及び出現毎のY4は、それぞれ独立に、CR8、CH2、又はN−R9であり、
ここで、
R8は、H、ハロゲン、OCH3、CN、又はCF3であり、及び
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する請求項7に記載の化合物。 - Bが、構造:
nは、0であり、
R7は、H、C1〜C4アルキル又はオキセタンであり、
Y1及びY3は、それぞれCH2であり、及び
Y2は、N−R9であり、
ここで、
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する請求項8に記載の化合物。 - Bが、構造:
nは、1であり、
R7は、H、C1〜C4アルキル又はオキセタンであり、
Y1、Y2及びY4は、それぞれCH2であり、及び
Y3は、N−R9であり、
ここで、
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する請求項8に記載の化合物。 - Bが、構造:
nは、1であり、
R7は、H、C1〜C4アルキル又はオキセタンであり、
Y1、Y3及びY4は、それぞれCH2であり、及び
Y2は、N−R9であり、
ここで、
R9は、H、CN、オキセタン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C1〜C6アルキル)−OCH3、(C1〜C6アルキル)−CF3、C(O)−(C1〜C6アルキル)、C(O)2−(C1〜C6アルキル)、C(O)−NH2C(O)NH−(C1〜C6アルキル)、C(O)−(C6アリール)、C(O)−(C6ヘテロアリール)、C(O)−ピロリジン、C(O)−ピペリジン、C(O)−ピペラジン、(C1〜C6アルキル)−CO2H、(C1〜C6アルキル)−CO2(C1〜C6アルキル)又はSO2−(C1〜C6アルキル)である)を有する請求項8に記載の化合物。 - 各R8が、CN又はOCH2である請求項17に記載の化合物。
- 請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 網膜での過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる疾患に苦しんでいる治療対象体における当該疾患を治療するための方法であって、有効量の請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物又は請求項22に記載の組成物を前記治療対象体に投与することを含む方法。
- 前記疾患は、ビスレチノイド媒介黄斑変性によって更に特徴づけられる請求項23に記載の方法。
- 前記化合物の量は、治療対象体においてRBP4の血清濃度を低下させるか、又は治療対象体においてリポフスチン中のビスレチノイドの網膜濃度を低下させるのに有効なものである、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記ビスレチノイドはA2E、イソA2E、A2−DHP−PE、又はatRALジ−PEである請求項24又は25に記載の方法。
- 網膜における過剰なリポフスチンの蓄積によって特徴づけられる前記疾患は、加齢黄斑変性、乾性(萎縮型)加齢黄斑変性、シュタルガルト病、ベスト病、成人卵黄様黄斑症、又はシュタルガルト様黄斑ジストロフィーである請求項23〜26の何れか1項に記載の方法。
- 前記治療対象体は哺乳動物である請求項23〜27の何れか1項に記載の方法。
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