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Description
本発明は以下の実施形態を包含する：
１．光源と；
光検出器と；
少なくとも１つの電子伝達体、少なくとも１つの還元剤、及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む、少なくとも１つの反応表面と
を含む、バイオセンサーであって、
該反応表面が、導電性支持体を含まず、導電性支持体に付着されておらず；
該光源が、該反応表面を照射するのに十分な該反応表面からの距離で配置され、該光検出器が、該反応表面からの照射光を収集するのに十分な該反応表面からの距離で配置される、
該バイオセンサー。
２．前記反応表面が、光検出器をコントローラーへ接続する少なくとも１つの回路を更に含む、実施形態１に記載のバイオセンサー。
３．前記光検出器が、コントローラー及びディスプレイへ作動可能に接続された光ダイオードであり、そして、アミノ酸基質を含むある量のサンプルへの前記反応表面の曝露に際して、該コントローラーが該光ダイオードからの電流を受け取り、該電流を該サンプル中の該アミノ酸の濃度値に対応する電気信号に相関させ、かかる電気信号がディスプレイへ伝導され、該ディスプレイによって表示される、実施形態１に記載のバイオセンサー。
４．前記反応表面が、ロイシン脱水素酵素、チロシン脱水素酵素、フェニルアラニン脱水素酵素、ロイシンオキシドレダクターゼ、チロシンモノオキシゲナーゼ、アラニン脱水素酵素若しくはグルタミン酸脱水素酵素；またはその機能的断片から選択されるアミノ酸のうちの少なくとも１つまたはその組み合わせを含む、実施形態１〜３のいずれかに記載のバイオセンサー。
５．前記反応表面が少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む濾紙である、実施形態１〜４のいずれかに記載のバイオセンサー。
６．少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片が、反応表面の上へ凍結乾燥される、実施形態１〜５のいずれかに記載のバイオセンサー。
７．前記バイオセンサーが、濾紙に隣接し、濾紙と流体的に連通されている少なくとも第１の流体開口部を含有している筺体を更に含み；該濾紙が、前記反応表面を含むマイクロ流体チャンバーに直に隣接する、実施形態１〜６のいずれかに記載のバイオセンサー。
８．前記反応表面が、以下の：（ｉ）ウリカーゼまたはその機能的断片；（ｉｉ）デキストランまたはその誘導体を含むハイドロゲル；（ｉｉｉ）細菌細胞；（ｉｖ）電気泳動のために構成された電子双極子；並びに（ｖ）３，４−ＤＨＢ、のうちの１つまたは複数を不含有である、実施形態１〜７のいずれかに記載のバイオセンサー。
９．前記バイオセンサーが、反応表面へ機械的に連結された遠心運動が可能な遠心分離機またはローターを不含有である、実施形態１〜８のいずれかに記載のバイオセンサー。
１０．前記バイオセンサーが摂氏４度での保管において約３０日後に少なくとも７０％の生物学的活性がある、実施形態１〜９のいずれかに記載のバイオセンサー。
１１．前記反応表面が約１０μＬ〜約１００μＬ以下の液体を保持する、実施形態１〜１０のいずれかに記載のバイオセンサー。
１２．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、細菌種に由来し、前記反応表面上で固定化される、実施形態１〜１１のいずれかに記載のバイオセンサー。
１３．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、好熱性細菌種に由来し、ハイドロゲル中に固定化される、実施形態１〜１２のいずれかに記載のバイオセンサー。
１４．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、配列番号：１または配列番号：２へ少なくとも約７０％の配列同一性を含む、実施形態１〜１３のいずれかに記載のバイオセンサー。
１５．前記少なくとも１つの酵素が、好熱性細菌細胞から得られたフェニルアラニン脱水素酵素またはその機能的断片である、実施形態１〜１４のいずれかに記載のバイオセンサー。
１６．アルギネートが式
（式中、ｍ及びｎは任意の正の整数である）
を有するブロックポリマーを含む、実施形態１〜１５のいずれかに記載のバイオセンサー。
１７．前記反応表面が、２０μＬ以下の体積を備えたマイクロ流体チャンバーの少なくとも１つの側面を形成する、実施形態１〜１６のいずれかに記載のバイオセンサー。
１８．前記少なくとも１つの電子伝達体が、チオニン、ｏ−フェニレンジアミン、メチレンブルー及びトルイジンブルーから選択される、実施形態１〜１７のいずれかに記載のバイオセンサー。
１９．前記少なくとも１つの還元剤が、ＮＡＤ＋またはＦＡＤ＋から選択される、実施形態１〜１８のいずれかに記載のバイオセンサー。
２０．前記反応表面が、少なくとも１つの凍結乾燥された代謝酵素またはその機能的断片及び約１００ｍＭ〜約４００ｍＭの濃度での糖の混合物を含む濾紙からなる、実施形態１〜１８のいずれかに記載のバイオセンサー。
２１．少なくとも１つの電子伝達体、少なくとも１つの還元剤、及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む、少なくとも１つの反応表面を含む、バイオセンサーであって、
該少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、ジオバチルス・サーモグルコシダシウス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄｉａｓｕｓ）由来のフェニルアラニン脱水素酵素に少なくとも７０％相同であり；
該反応表面が、導電性支持体を含まず、導電性支持体に付着されない、
該バイオセンサー。
２２．該バイオセンサーが電流計を不含有である、実施形態２１に記載のバイオセンサー。
２３．前記酵素またはその機能的断片が、配列番号：１に少なくとも７０％相同または配列番号：１の機能的断片に少なくとも７０％相同である、実施形態１〜２２のいずれかに記載のバイオセンサー。
２４．前記複数の酵素またはその機能的断片のうちの１つが、細菌細胞に由来する、実施形態１〜２３のいずれかに記載のバイオセンサー。
２５．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、ジオバチルス・サーモグルコシダシウス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄｉａｓｕｓ）由来のフェニルアラニン脱水素酵素に少なくとも７０％相同であり；
前記反応表面が、濾紙を含み、導電性支持体を不含有であり、導電性支持体に付着されておらず；
前記光源が、前記反応表面を照射するのに十分な前記反応表面からの距離で配置され、前記光検出器が、前記反応表面からの照射光を収集するのに十分な前記反応表面からの距離で配置される、
実施形態１〜２４のいずれかに記載のバイオセンサー。
２６．少なくとも１つのコンピューターストレージメモリへ作動可能に接続される、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサーを含むシステム。
２７．体液のサンプルを更に含む、実施形態２６に記載のシステム。
２８．電流及び／または電圧の差の測定に対応する電気信号を電圧計及び／または電流計からデジタルディスプレイへ運搬することができる電気的回路によって、少なくとも１つの導電性支持体へ作動可能に接続されるデジタルディスプレイを更に含み、該デジタルディスプレイが、該少なくとも１つの導電性支持体が少なくとも１つの代謝酵素のために十分な時間的な期間でサンプルに接してそのアミノ酸基質の酸化を触媒する場合に、該サンプル中のアミノ酸の濃度値を表示するように構成される、実施形態２６または２７のいずれかに記載のシステム。
２９．少なくとも１つのコンピューターストレージメモリと作動可能に接続されるコンピュータープロセッサーを更に含む、実施形態２６〜２８のいずれかに記載のシステム。
３０．前記代謝酵素が、１つまたは複数の糖分子と共に反応表面へ固定化されたフェニルアラニン脱水素酵素である、実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム。
３１．実施形態１に記載のバイオセンサーを含む、キット。
３２．前記反応表面が、少なくとも１つの流体入口及び１セットの説明書（電子媒体を介して随意に遠隔でアクセス可能）を有する除去可能な筺体内に含有される、試験ストリップまたは濾紙を含む、実施形態３１に記載のキット。
３３．体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；サンプル中のアミノ酸の量を決定することとを含む、体液のサンプル中のアミノ酸の濃度を決定または同定する方法。
３４．前記体液のサンプルが全血を含む、実施形態３２に記載の方法。
３５．体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることを含む、被験体の体液のサンプル中の１つまたは複数のアミノ酸の濃度を定量する方法。
３６．前記方法が、前記定量する工程または同定する工程によって得られる濃度値を、１つまたは複数の代謝疾患と関連する閾値と比較することを更に含む、実施形態３３〜３５のいずれかに記載の方法。
３７．前記接触させる工程が、被験体の体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ、代謝酵素またはその機能的断片による体液のサンプル中の少なくとも１つのアミノ酸の酸化を可能にする十分な期間で、曝露することを含む、実施形態３３〜３６のいずれかに記載の方法。
３８．前記方法が、前記反応表面から放射される光の検出の前に、前記体液のサンプルを光源から放射される光へ曝露することを含む、実施形態３３〜３７のいずれかに記載の方法。
３９．前記体液のサンプルが、被験体からの全血または血清を含有する、実施形態３３〜３８のいずれかに記載の方法。
４０．前記体液のサンプルが尿を不含有である、実施形態３３〜３８のいずれかに記載の方法。
４１．（ａ）体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；
（ｂ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値を定量することと；
（ｃ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値を、健康な範囲内であるとして同定されたアミノ酸濃度の閾値と比較することと；
（ｄ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値が、閾値を上回るかまたはそれ未満で収まるならば、代謝疾患を有するとして被験体を同定することと
を含む、被験体における代謝疾患を診断する方法。
４２．前記代謝疾患が、フェニルケトン尿症、高アンモニア血症及びメープルシロップ尿症から選択される、少なくとも１つまたはその組み合わせである、実施形態４１に記載の方法。
４３．（ａ）体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸濃度値を定量することと；
（ｃ）１つまたは複数の濃度値を、代謝疾患と関連する１つまたは複数の閾値と比較することと
を含む、治療法に対する患者応答性を決定する方法。
４４．少なくとも１つの反応表面を含む試験ストリップであって、該反応表面が、少なくとも１つの還元剤及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含み、該反応表面が、電極または導電性支持体を含まず、電極または導電性支持体に付着されない、該試験ストリップ。
４５．前記試験ストリップが、少なくとも１つのマイクロ流体チャンバーを含み、電圧計及び／または電流計ならびにデジタルディスプレイを含むポータブルデバイスに適合し、そして、前記試験ストリップが該ポータブルデバイスへ接触される場合、該マイクロ流体チャンバーが、電圧計及び／または電流計、光源、光検出器ならびにデジタルディスプレイを含む閉鎖系になり、体液のサンプルとの接触に際して、及び該光源から放射された光の下で、前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片がアミノ酸の酸化を触媒し、酸化反応産物の電磁放射線をもたらし、かかる電磁放射線が、該光検出器による検出が可能であり、該体液のサンプル中のアミノ酸の濃度値に対応し、該ディスプレイ上で読み取り可能であるデジタル信号に変換される、実施形態４４に記載の試験ストリップ。
４６．実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップを製造する方法であって、１つまたは複数の代謝酵素またはその機能的断片を反応表面へ固定化することと；筺体中に該反応表面を包むこととを含む、該方法。
４７．前記方法が、塩を不含有または実質的に不含有であるバッファー中で糖が約１００〜約３００ｍＭの濃度である、糖の混合物中で１つまたは複数の代謝酵素を固定化することを含む、実施形態４５に記載の方法。
等価物
当業者は、単なるルーチンの実験作業を使用するだけで、本明細書において記載される本開示の具体的な実施形態に対する多くの等価物を、認識するか、または確認できるだろう。本開示の範囲は上記の記載に限定されると意図されず、むしろ以下の請求項中で説明される通りである。
１．光源と；
光検出器と；
少なくとも１つの電子伝達体、少なくとも１つの還元剤、及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む、少なくとも１つの反応表面と
を含む、バイオセンサーであって、
該反応表面が、導電性支持体を含まず、導電性支持体に付着されておらず；
該光源が、該反応表面を照射するのに十分な該反応表面からの距離で配置され、該光検出器が、該反応表面からの照射光を収集するのに十分な該反応表面からの距離で配置される、
該バイオセンサー。
２．前記反応表面が、光検出器をコントローラーへ接続する少なくとも１つの回路を更に含む、実施形態１に記載のバイオセンサー。
３．前記光検出器が、コントローラー及びディスプレイへ作動可能に接続された光ダイオードであり、そして、アミノ酸基質を含むある量のサンプルへの前記反応表面の曝露に際して、該コントローラーが該光ダイオードからの電流を受け取り、該電流を該サンプル中の該アミノ酸の濃度値に対応する電気信号に相関させ、かかる電気信号がディスプレイへ伝導され、該ディスプレイによって表示される、実施形態１に記載のバイオセンサー。
４．前記反応表面が、ロイシン脱水素酵素、チロシン脱水素酵素、フェニルアラニン脱水素酵素、ロイシンオキシドレダクターゼ、チロシンモノオキシゲナーゼ、アラニン脱水素酵素若しくはグルタミン酸脱水素酵素；またはその機能的断片から選択されるアミノ酸のうちの少なくとも１つまたはその組み合わせを含む、実施形態１〜３のいずれかに記載のバイオセンサー。
５．前記反応表面が少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む濾紙である、実施形態１〜４のいずれかに記載のバイオセンサー。
６．少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片が、反応表面の上へ凍結乾燥される、実施形態１〜５のいずれかに記載のバイオセンサー。
７．前記バイオセンサーが、濾紙に隣接し、濾紙と流体的に連通されている少なくとも第１の流体開口部を含有している筺体を更に含み；該濾紙が、前記反応表面を含むマイクロ流体チャンバーに直に隣接する、実施形態１〜６のいずれかに記載のバイオセンサー。
８．前記反応表面が、以下の：（ｉ）ウリカーゼまたはその機能的断片；（ｉｉ）デキストランまたはその誘導体を含むハイドロゲル；（ｉｉｉ）細菌細胞；（ｉｖ）電気泳動のために構成された電子双極子；並びに（ｖ）３，４−ＤＨＢ、のうちの１つまたは複数を不含有である、実施形態１〜７のいずれかに記載のバイオセンサー。
９．前記バイオセンサーが、反応表面へ機械的に連結された遠心運動が可能な遠心分離機またはローターを不含有である、実施形態１〜８のいずれかに記載のバイオセンサー。
１０．前記バイオセンサーが摂氏４度での保管において約３０日後に少なくとも７０％の生物学的活性がある、実施形態１〜９のいずれかに記載のバイオセンサー。
１１．前記反応表面が約１０μＬ〜約１００μＬ以下の液体を保持する、実施形態１〜１０のいずれかに記載のバイオセンサー。
１２．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、細菌種に由来し、前記反応表面上で固定化される、実施形態１〜１１のいずれかに記載のバイオセンサー。
１３．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、好熱性細菌種に由来し、ハイドロゲル中に固定化される、実施形態１〜１２のいずれかに記載のバイオセンサー。
１４．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、配列番号：１または配列番号：２へ少なくとも約７０％の配列同一性を含む、実施形態１〜１３のいずれかに記載のバイオセンサー。
１５．前記少なくとも１つの酵素が、好熱性細菌細胞から得られたフェニルアラニン脱水素酵素またはその機能的断片である、実施形態１〜１４のいずれかに記載のバイオセンサー。
１６．アルギネートが式
を有するブロックポリマーを含む、実施形態１〜１５のいずれかに記載のバイオセンサー。
１７．前記反応表面が、２０μＬ以下の体積を備えたマイクロ流体チャンバーの少なくとも１つの側面を形成する、実施形態１〜１６のいずれかに記載のバイオセンサー。
１８．前記少なくとも１つの電子伝達体が、チオニン、ｏ−フェニレンジアミン、メチレンブルー及びトルイジンブルーから選択される、実施形態１〜１７のいずれかに記載のバイオセンサー。
１９．前記少なくとも１つの還元剤が、ＮＡＤ＋またはＦＡＤ＋から選択される、実施形態１〜１８のいずれかに記載のバイオセンサー。
２０．前記反応表面が、少なくとも１つの凍結乾燥された代謝酵素またはその機能的断片及び約１００ｍＭ〜約４００ｍＭの濃度での糖の混合物を含む濾紙からなる、実施形態１〜１８のいずれかに記載のバイオセンサー。
２１．少なくとも１つの電子伝達体、少なくとも１つの還元剤、及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む、少なくとも１つの反応表面を含む、バイオセンサーであって、
該少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、ジオバチルス・サーモグルコシダシウス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄｉａｓｕｓ）由来のフェニルアラニン脱水素酵素に少なくとも７０％相同であり；
該反応表面が、導電性支持体を含まず、導電性支持体に付着されない、
該バイオセンサー。
２２．該バイオセンサーが電流計を不含有である、実施形態２１に記載のバイオセンサー。
２３．前記酵素またはその機能的断片が、配列番号：１に少なくとも７０％相同または配列番号：１の機能的断片に少なくとも７０％相同である、実施形態１〜２２のいずれかに記載のバイオセンサー。
２４．前記複数の酵素またはその機能的断片のうちの１つが、細菌細胞に由来する、実施形態１〜２３のいずれかに記載のバイオセンサー。
２５．前記少なくとも１つの酵素またはその機能的断片が、ジオバチルス・サーモグルコシダシウス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄｉａｓｕｓ）由来のフェニルアラニン脱水素酵素に少なくとも７０％相同であり；
前記反応表面が、濾紙を含み、導電性支持体を不含有であり、導電性支持体に付着されておらず；
前記光源が、前記反応表面を照射するのに十分な前記反応表面からの距離で配置され、前記光検出器が、前記反応表面からの照射光を収集するのに十分な前記反応表面からの距離で配置される、
実施形態１〜２４のいずれかに記載のバイオセンサー。
２６．少なくとも１つのコンピューターストレージメモリへ作動可能に接続される、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサーを含むシステム。
２７．体液のサンプルを更に含む、実施形態２６に記載のシステム。
２８．電流及び／または電圧の差の測定に対応する電気信号を電圧計及び／または電流計からデジタルディスプレイへ運搬することができる電気的回路によって、少なくとも１つの導電性支持体へ作動可能に接続されるデジタルディスプレイを更に含み、該デジタルディスプレイが、該少なくとも１つの導電性支持体が少なくとも１つの代謝酵素のために十分な時間的な期間でサンプルに接してそのアミノ酸基質の酸化を触媒する場合に、該サンプル中のアミノ酸の濃度値を表示するように構成される、実施形態２６または２７のいずれかに記載のシステム。
２９．少なくとも１つのコンピューターストレージメモリと作動可能に接続されるコンピュータープロセッサーを更に含む、実施形態２６〜２８のいずれかに記載のシステム。
３０．前記代謝酵素が、１つまたは複数の糖分子と共に反応表面へ固定化されたフェニルアラニン脱水素酵素である、実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム。
３１．実施形態１に記載のバイオセンサーを含む、キット。
３２．前記反応表面が、少なくとも１つの流体入口及び１セットの説明書（電子媒体を介して随意に遠隔でアクセス可能）を有する除去可能な筺体内に含有される、試験ストリップまたは濾紙を含む、実施形態３１に記載のキット。
３３．体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；サンプル中のアミノ酸の量を決定することとを含む、体液のサンプル中のアミノ酸の濃度を決定または同定する方法。
３４．前記体液のサンプルが全血を含む、実施形態３２に記載の方法。
３５．体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることを含む、被験体の体液のサンプル中の１つまたは複数のアミノ酸の濃度を定量する方法。
３６．前記方法が、前記定量する工程または同定する工程によって得られる濃度値を、１つまたは複数の代謝疾患と関連する閾値と比較することを更に含む、実施形態３３〜３５のいずれかに記載の方法。
３７．前記接触させる工程が、被験体の体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ、代謝酵素またはその機能的断片による体液のサンプル中の少なくとも１つのアミノ酸の酸化を可能にする十分な期間で、曝露することを含む、実施形態３３〜３６のいずれかに記載の方法。
３８．前記方法が、前記反応表面から放射される光の検出の前に、前記体液のサンプルを光源から放射される光へ曝露することを含む、実施形態３３〜３７のいずれかに記載の方法。
３９．前記体液のサンプルが、被験体からの全血または血清を含有する、実施形態３３〜３８のいずれかに記載の方法。
４０．前記体液のサンプルが尿を不含有である、実施形態３３〜３８のいずれかに記載の方法。
４１．（ａ）体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；
（ｂ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値を定量することと；
（ｃ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値を、健康な範囲内であるとして同定されたアミノ酸濃度の閾値と比較することと；
（ｄ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値が、閾値を上回るかまたはそれ未満で収まるならば、代謝疾患を有するとして被験体を同定することと
を含む、被験体における代謝疾患を診断する方法。
４２．前記代謝疾患が、フェニルケトン尿症、高アンモニア血症及びメープルシロップ尿症から選択される、少なくとも１つまたはその組み合わせである、実施形態４１に記載の方法。
４３．（ａ）体液のサンプルを、実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸濃度値を定量することと；
（ｃ）１つまたは複数の濃度値を、代謝疾患と関連する１つまたは複数の閾値と比較することと
を含む、治療法に対する患者応答性を決定する方法。
４４．少なくとも１つの反応表面を含む試験ストリップであって、該反応表面が、少なくとも１つの還元剤及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含み、該反応表面が、電極または導電性支持体を含まず、電極または導電性支持体に付着されない、該試験ストリップ。
４５．前記試験ストリップが、少なくとも１つのマイクロ流体チャンバーを含み、電圧計及び／または電流計ならびにデジタルディスプレイを含むポータブルデバイスに適合し、そして、前記試験ストリップが該ポータブルデバイスへ接触される場合、該マイクロ流体チャンバーが、電圧計及び／または電流計、光源、光検出器ならびにデジタルディスプレイを含む閉鎖系になり、体液のサンプルとの接触に際して、及び該光源から放射された光の下で、前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片がアミノ酸の酸化を触媒し、酸化反応産物の電磁放射線をもたらし、かかる電磁放射線が、該光検出器による検出が可能であり、該体液のサンプル中のアミノ酸の濃度値に対応し、該ディスプレイ上で読み取り可能であるデジタル信号に変換される、実施形態４４に記載の試験ストリップ。
４６．実施形態１〜２５のいずれかに記載のバイオセンサー若しくは実施形態２６〜２９のいずれかに記載のシステム；または本明細書において開示される任意の試験ストリップを製造する方法であって、１つまたは複数の代謝酵素またはその機能的断片を反応表面へ固定化することと；筺体中に該反応表面を包むこととを含む、該方法。
４７．前記方法が、塩を不含有または実質的に不含有であるバッファー中で糖が約１００〜約３００ｍＭの濃度である、糖の混合物中で１つまたは複数の代謝酵素を固定化することを含む、実施形態４５に記載の方法。
等価物
当業者は、単なるルーチンの実験作業を使用するだけで、本明細書において記載される本開示の具体的な実施形態に対する多くの等価物を、認識するか、または確認できるだろう。本開示の範囲は上記の記載に限定されると意図されず、むしろ以下の請求項中で説明される通りである。
Claims (18)
- 光源と；
光検出器と；
少なくとも１つの電子伝達体、少なくとも１つの還元剤、及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む、少なくとも１つの反応表面と
を含む、バイオセンサーであって、
該反応表面が、導電性支持体を含まず、導電性支持体に付着されておらず；
該光源が、該反応表面を照射するのに十分な該反応表面からの距離で配置され、該光検出器が、該反応表面からの照射光を収集するのに十分な該反応表面からの距離で配置される、
該バイオセンサー。 - 前記光検出器が、コントローラー及びディスプレイへ作動可能に接続された光ダイオードであり、そして、アミノ酸基質を含むある量のサンプルへの前記反応表面の曝露に際して、該コントローラーが該光ダイオードからの電流を受け取り、該電流を該サンプル中の該アミノ酸の濃度値に対応する電気信号に相関させ、かかる電気信号がディスプレイへ伝導され、該ディスプレイによって表示される、請求項１に記載のバイオセンサー。
- 前記反応表面が、ロイシン脱水素酵素、チロシン脱水素酵素、フェニルアラニン脱水素酵素、ロイシンオキシドレダクターゼ、チロシンモノオキシゲナーゼ、アラニン脱水素酵素若しくはグルタミン酸脱水素酵素；またはその機能的断片から選択される代謝酵素のうちの少なくとも１つまたはその組み合わせを含む、請求項１または２に記載のバイオセンサー。
- 前記反応表面が、以下の：（ｉ）ウリカーゼまたはその機能的断片；（ｉｉ）デキストランまたはその誘導体を含むハイドロゲル；（ｉｉｉ）細菌細胞；（ｉｖ）電気泳動のために構成された電子双極子；（ｖ）３，４−ＤＨＢ；あるいは（ｖｉ）反応表面へ機械的に連結された遠心運動が可能な遠心分離機またはローター、のうちの１つまたは複数を不含有である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のバイオセンサー。
- 前記バイオセンサーが摂氏４度での保管において約３０日後に少なくとも７０％の生物学的活性がある、請求項１〜４のいずれか一項に記載のバイオセンサー。
- 前記反応表面が約１０μＬ〜約１００μＬ以下の液体を保持する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のバイオセンサー。
- 前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片が、好熱性細菌種に由来し、反応表面上に固定化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のバイオセンサー。
- 前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片が、配列番号：１または配列番号：２へ少なくとも約７０％の配列同一性を含む；あるいは
前記少なくとも１つの代謝酵素が、好熱性細菌細胞から得られたフェニルアラニン脱水素酵素またはその機能的断片である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のバイオセンサー。 - 前記少なくとも１つの電子伝達体が、チオニン、ｏ−フェニレンジアミン、メチレンブルー及びトルイジンブルーから選択される；あるいは
前記少なくとも１つの還元剤が、ＮＡＤ＋またはＦＡＤ＋から選択される；あるいは
前記反応表面が、少なくとも１つの凍結乾燥された代謝酵素またはその機能的断片及び約１００ｍＭ〜約４００ｍＭの濃度での糖の混合物を含む濾紙からなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のバイオセンサー。 - 少なくとも１つの電子伝達体、少なくとも１つの還元剤、及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含む、少なくとも１つの反応表面を含む、バイオセンサーであって、
該少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片が、ジオバチルス・サーモグルコシダシウス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄｉａｓｕｓ）由来のフェニルアラニン脱水素酵素に少なくとも７０％相同であり；
該反応表面が、導電性支持体を含まず、導電性支持体に付着されない、
該バイオセンサー。 - 電流及び／または電圧の差の測定に対応する電気信号を電圧計及び／または電流計からデジタルディスプレイへ運搬することができる電気的回路によって、少なくとも１つの導電性支持体へ作動可能に接続されるデジタルディスプレイであって、該少なくとも１つの導電性支持体が少なくとも１つの代謝酵素のために十分な時間的な期間でサンプルに接してそのアミノ酸基質の酸化を触媒する場合に、該サンプル中のアミノ酸の濃度値を表示するように構成される、上記デジタルディスプレイ；あるいは
少なくとも１つのコンピューターストレージメモリと作動可能に接続されるコンピュータープロセッサー
を更に含み、
前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片が、ジオバチルス・サーモグルコシダシウス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄｉａｓｕｓ）由来のフェニルアラニン脱水素酵素に少なくとも７０％相同であり；
前記反応表面が、濾紙を含み、導電性支持体を不含有であり、導電性支持体に付着されておらず；
前記光源が、前記反応表面を照射するのに十分な前記反応表面からの距離で配置され、前記光検出器が、前記反応表面からの照射光を収集するのに十分な前記反応表面からの距離で配置される、
請求項１０に記載のバイオセンサー。 - 請求項１に記載のバイオセンサーを含むキットであって、前記反応表面が、少なくとも１つの流体入口及び１セットの説明書（電子媒体を介して随意に遠隔でアクセス可能）を有する除去可能な筺体内に含有される、試験ストリップまたは濾紙を含む、キット。
- 体液のサンプルを、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のバイオセンサー；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；サンプル中のアミノ酸の量を決定することとを含む、体液のサンプル中のアミノ酸の濃度を定量する方法。
- 前記方法が、前記定量する工程または同定する工程によって得られる濃度値を、１つまたは複数の代謝疾患と関連する閾値と比較することを更に含む；あるいは
前記接触させる工程が、被験体の体液のサンプルを、前記バイオセンサーまたは本明細書において開示される任意の試験ストリップへ、代謝酵素またはその機能的断片による体液のサンプル中の少なくとも１つのアミノ酸の酸化を可能にする十分な期間で、曝露することを含む、請求項１３に記載の方法。 - 前記方法が、前記反応表面から放射される光の検出の前に、前記体液のサンプルを光源から放射される光へ曝露することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
- （ａ）体液のサンプルを、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のバイオセンサー；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；
（ｂ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値を定量することと；
（ｃ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値を、健康な範囲内であるとして同定されたアミノ酸濃度の閾値と比較することと；
（ｄ）サンプル中のアミノ酸の１つまたは複数の濃度値が、閾値を上回るかまたはそれ未満で収まるならば、代謝疾患を有するとして被験体を同定することと
を含み、場合により、前記代謝疾患が、フェニルケトン尿症、高アンモニア血症及びメープルシロップ尿症から選択される、少なくとも１つまたはその組み合わせである、被験体における代謝疾患を診断する方法。 - （ａ）体液のサンプルを、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のバイオセンサー；または本明細書において開示される任意の試験ストリップへ接触させることと；
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸濃度値を定量することと；
（ｃ）１つまたは複数の濃度値を、代謝疾患と関連する１つまたは複数の閾値と比較することと
を含む、治療法に対する患者応答性を決定する方法。 - 少なくとも１つの反応表面を含む試験ストリップであって、該反応表面が、少なくとも１つの還元剤及び少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片を含み、該反応表面が、電極または導電性支持体を含まず、電極または導電性支持体に付着されず；
前記試験ストリップが、光源、光検出器ならびにデジタルディスプレイを含むポータブルデバイスに適合した少なくとも１つのマイクロ流体チャンバーを含み、前記試験ストリップが該ポータブルデバイスへ接触される場合、該マイクロ流体チャンバーが、光源、光検出器およびデジタルディスプレイを含む閉鎖系になり、体液のサンプルとの接触に際して、及び該光源から放射された光の下で、前記少なくとも１つの代謝酵素またはその機能的断片がアミノ酸の酸化を触媒し、酸化反応産物の電磁放射線をもたらし、かかる電磁放射線が、該光検出器による検出が可能であり、該体液のサンプル中のアミノ酸の濃度値に対応し、該ディスプレイ上で読み取り可能であるデジタル信号に変換される、該試験ストリップ。
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