JP2017512888A - 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 - Google Patents
新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017512888A JP2017512888A JP2016575280A JP2016575280A JP2017512888A JP 2017512888 A JP2017512888 A JP 2017512888A JP 2016575280 A JP2016575280 A JP 2016575280A JP 2016575280 A JP2016575280 A JP 2016575280A JP 2017512888 A JP2017512888 A JP 2017512888A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polyphosphazene
- drug
- group
- formula
- lysine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 185
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 185
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 title claims abstract description 148
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 125
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 167
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 99
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 80
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 72
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- NPEIGRBGMUJNFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminohexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(N)O NPEIGRBGMUJNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)O WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 179
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 106
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 73
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 46
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 39
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 33
- -1 lysine ester Chemical class 0.000 claims description 32
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 32
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 29
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 25
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 23
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 23
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 23
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 23
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 23
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GVJRTUUUJYMTNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxofuran-3-yl)acetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC(=O)OC1=O GVJRTUUUJYMTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 22
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 21
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 21
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 71
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 71
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 21
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 93
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 64
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 29
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 27
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 26
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 22
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 20
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 11
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 0 CCC(C)(*(C)C)N=P(*)(*)C(C)(C)C Chemical compound CCC(C)(*(C)C)N=P(*)(*)C(C)(C)C 0.000 description 9
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical group NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 229910003873 O—P—O Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical group C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012719 thermal polymerization Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ZOATXMBRXPXLRK-QMMMGPOBSA-N C(C)OC([C@@H](NC(CN)=O)CCCCN)=O Chemical compound C(C)OC([C@@H](NC(CN)=O)CCCCN)=O ZOATXMBRXPXLRK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- CZEPJJXZASVXQF-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CCCCN CZEPJJXZASVXQF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IHFCFJBCXPVMQX-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C IHFCFJBCXPVMQX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMJUDUJLTNVWCH-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FMJUDUJLTNVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940091179 aconitate Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005577 local transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003746 solid phase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010671 solid-state reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010809 targeting technique Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
- C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
- C08G79/025—Polyphosphazenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/605—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the macromolecule containing phosphorus in the main chain, e.g. poly-phosphazene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G2261/10—Definition of the polymer structure
- C08G2261/12—Copolymers
- C08G2261/128—Copolymers graft
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
- C08L2205/05—Polymer mixtures characterised by other features containing polymer components which can react with one another
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Polyethers (AREA)
Abstract
Description
(b)前記ポリホスファゼン高分子中間体を、リシンエステル、リシンを含むオリゴペプチドのエステル、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、およびアミノヘキサノールからなる群より選択される1種と反応させて、親水性陽イオン性(cationic)ポリホスファゼン高分子薬物伝達体を製造するステップと、
(c)OHまたはNH2官能基を有する薬物を、リンカー(linker)を用いてポリホスファゼン高分子に化学結合で結合させるのに容易な薬物前駆体(precursor)を製造するステップと、
(d)前記(b)ステップのポリホスファゼン高分子薬物伝達体に前記(c)ステップの薬物前駆体(precursor)を導入して、前記化学式2の化合物を得るステップと、を含む前記化学式2の化合物の製造方法を提供する。
(b)前記ポリホスファゼン高分子中間体を、スペーサグループである、リシンエステル、リシンを含むオリゴペプチドのエステル、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、およびアミノヘキサノールからなる群より選択される1種と反応させて、親水性陽イオン性(cationic)ポリホスファゼン高分子薬物伝達体を製造するステップと、
(c)前記(b)ステップのポリホスファゼン高分子薬物伝達体のスペーサグループにリンカーを先に結合させるステップと、
(d)前記(c)ステップのポリホスファゼン高分子薬物伝達体のリンカーにOHまたはNH2官能基を有する薬物を結合させて、前記化学式2の化合物を得るステップと、を含む前記化学式2の化合物の製造方法を提供する。
以下、本発明の構成および作用を詳細に説明する。
前記Sは、リシンまたはリシンを含むジペプチドあるいはトリペプチドであることが好ましいが、これに限定されない。
前記Sは、アミノエタノールまたはアミノプロパノールであることが好ましいが、これに限定されない。
前記化学式2は、下記化学式19〜21のいずれか1つで表される。
[化学式19]
[化学式21]
以下、各成分を具体的に説明する。
本発明で合成した薬物伝達体ポリホスファゼン化合物は、炭素−炭素結合が骨格をなす有機系高分子とは異なり、無機系元素であるリン(P)と窒素(N)の共役結合が高分子骨格をなし、リン原子に親水性ポリエチレングリコールと抗癌剤薬物を化学的結合させることが可能なスペーサグループとして、リシンまたはリシンを含むオリゴペプチド類または線状アミノアルコールが側鎖に導入された新たな無機/有機ハイブリッド型高分子化合物である。導入されたリシンまたはこれを含有するペプチドは、アミノ酸の固有pKa値に応じてポリホスファゼン高分子体に陽イオン性を付与することができる。この陽イオン性は、スペーサとして導入されたアミノ酸の種類に応じて調節可能である。本発明で使用されたポリエチレングリコールは、分子量300〜2000の範囲のメトキシポリエチレングリコールを使用し、その含有量は0.5〜1.8の比率で導入され、この導入比率は、合成された高分子化合物の溶解度および体内挙動、または加水分解される速度によってその用途に合わせて調節することができる。また、薬物のコンジュゲーション比率によっても変化させることができ、薬物がコンジュゲーションされたポリホスファゼン高分子化合物に陽イオン性調節のためにも変化させることができる。ポリホスファゼン高分子化合物の分子量は、繰り返し単位体(NP)の個数によって定められ、同じ繰り返し単位を有する場合にも、導入されたポリエチレングリコールの分子量によっても調節可能である。本発明の側鎖型高分子(branched polymer)化合物は、一般の有機系線状高分子に比べて高い分子量を有するが、小さい水和ボリュームを有する特徴がある。すなわち、原子の密集度が一般の線状高分子化合物に比べて非常に高いため、ボリュームに比べて高い分子量を有する特徴がある。このような特徴のため、相対的に小さな大きさを有するミセルを形成する場合にも、高い癌組織選択性を維持する高分子化合物を得ることができる。
本発明の側鎖型ポリホスファゼン高分子化合物に結合される薬物は、OHまたはNH2官能基を少なくとも1つ以上有する薬物で、好ましくは、疎水性抗癌剤として、大別して、タキサン(taxan)系薬物、カンプトテシン(camptothecin)系薬物、および白金錯体系薬物を主に使用したが、これに限定しない。すなわち、ここで、例を挙げた2つの系列の薬物以外にも、OH、NH2などの官能基を有するいかなる抗癌剤も本薬物伝達体−スペーサ−リンカーシステムでは導入が可能であり、本発明の例示は、立体障害のため反応性が低下すると知られた代表的な2つの系列の薬物に対する例を利用して説明した。
[化学式3]
本発明では、リンカーと化学結合が可能なスペーサグループを導入した。スペーサグループは、リンカーとの結合に使用可能な1級アミン基とポリホスファゼン高分子骨格に結合(graft)が可能な1級アミン基またはアルコール基を有するアミノ酸類、すなわち、リシン、アルギニン、グルタミン、アスパラギン、チロシン、およびこれらを含むオリゴペプチドまたは線状アミノアルコールから選択される1種である。好ましくは、リシンまたはリシンを含むオリゴマーである。このようなアミノ酸は、塩基性アミノ酸類に分類されるアミノ酸であり、塩基性アミノ酸が導入される場合には、そのアミノ酸の固有pKa値に応じて特定pHで高分子体に陽イオン性を付与する特徴を有する。また、単純なアミノ酸類のみを含むのではなく、2つ以上のアミノ酸の組み合わせによりスペーサを導入することができる。例えば、グリシル−リシン(Gly−Lys)、アラニル−リシン(Ala−Lys)、またはこれらのアミノ酸類を用いた組み合わせであるトリペプチドなどが使用される。さらに、特定の組み合わせのアミノ酸またはペプチドの場合には、保護基のカルボキシルエステルを加水分解して、リンカーを導入せずに薬物を直接導入してもよい。これに使用可能な代表的なアミノ酸はリシンであり、実施例においてもその例を示した。
高分子を用いたコンジュゲート型抗癌剤の場合には、薬物の調節放出が薬物の活性において最も重要な役割を果たす。
[化学式4]
[反応式3]
[反応式4]
[反応式5]
(a)出発物質の六塩化環状ホスファゼンを熱重合してポリジクロロホスファゼン線状重合体(N=PCl2)nを合成した後、メトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩と反応させて、ポリホスファゼン高分子中間体[NPCl(MPEG)]を得るステップと、
(b)前記ポリホスファゼン高分子中間体を、リシンエステル、リシンを含むオリゴペプチドのエステル、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、およびアミノヘキサノールからなる群より選択される1種と反応させて、親水性陽イオン性(cationic)ポリホスファゼン高分子薬物伝達体を製造するステップと、
(c)OHまたはNH2官能基を有する薬物をリンカー(linker)を用いてポリホスファゼン高分子に化学結合で結合させるのに容易な薬物前駆体(precursor)を製造するステップと、
(d)前記(b)ステップのポリホスファゼン高分子薬物伝達体に前記(c)ステップの薬物前駆体(precursor)を導入して、下記化学式2の化合物を得るステップ。
[化学式2]
前記OHまたはNH2官能基を有する薬物は、ドセタキセル(docetaxel)、パクリタキセル(paclitaxel)、カンプトテシン(camptothecin)、および[(トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)]からなる群より選択される1種であるとよいが、これに限定されない。
以下、製造過程について詳細に説明する。
まず、下記化学式9で表される六塩化環状ホスファゼン三量体すなわち、(N=PCl2)3を文献に提示された方法(Youn Soo Sohn,et al.Macromolecules,28,7566(1995))によって熱重合させて、平均分子量が104〜105の範囲である、化学式10で表されるポリジクロロホスファゼン線状重合体(N=PCl2)nを得る。
[化学式9]
[化学式11]
本発明の実施形態によれば、前記aは、7〜22になるとよい。
[化学式13]
前記化学式13のポリホスファゼン高分子中間体の未置換の2−b個の塩素に対して、1.5〜1.8当量のリシンエステルまたはリシンを含むオリゴペプチドのエステルと6当量のトリエチルアミンを任意の有機溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン、クロロホルム、またはジクロロメタン溶媒に溶かした混合溶液を前記反応液に滴加し、40〜60℃で12時間〜3日間還流反応させる。この時、前記リシンエステルとしては、例えば、下記化学式14で表される物質を使用することができ、リシンを含むオリゴペプチドのエステルとしては、下記化学式15で表される物質を使用することができる。この時、グリシン部分は、グリシンのほか、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、バリンなどのアミノ酸類に代替できる。
[化学式14]
[化学式16]
前記(b)ステップで合成したポリホスファゼン高分子薬物伝達体にタキサンのような疎水性抗癌剤を化学的に直接結合させることは、高分子および薬物の化学構造上容易でない上に、たとえ結合させてコンジュゲートを作っても、体内で薬物が高分子伝達体から容易に離れられるように、適当なリンカー(L)を用いて高分子薬物伝達体と抗癌剤を連結させてコンジュゲートを合成しなければならない。コンジュゲート型抗癌剤の合成において、リンカーの役割は非常に重要である。特に、本発明において、リンカーグループは、ポリホスファゼン高分子薬物伝達体の官能基(−COOH、−NH2)とタキサン抗癌剤の官能基(−OH、−NH2)を用いて容易に連結できなければならず、より重要なのは、このように合成されたコンジュゲート抗癌物質が体内注入時に血中では抗癌剤を放出せず、癌組織に到達した後は抗癌剤を直ちに放出できなければならないからである。本発明では、下記化学式18の無水アコニット酸が、特にタキサン抗癌剤コンジュゲートの合成に最適なリンカーであることを見出し、次のようにタキサンと無水アコニット酸が結合された前駆体を合成した。
[化学式18]
前記(b)ステップで得られたポリホスファゼン高分子薬物伝達体に疎水性抗癌剤、例えば、タキサン系抗癌剤を結合させて、本発明の化学式2で表される線状ポリホスファゼン−抗癌剤コンジュゲートを得る。この時、ポリホスファゼン高分子誘導体にタキサン抗癌剤を結合させる方法には、ポリホスファゼン高分子のリシンアミン基とアコニチックリンカーを用いてアミド結合で連結させる方法と、ポリホスファゼン高分子のリシンカルボキシル基とタキサンの2’−アルコール基をエステル結合で連結する方法の2つがある。したがって、本(d)ステップは、下記の2つの方法で行われる。
[化学式19]
[化学式21]
ポリホスファゼン化合物(薬物伝達体)の合成
実施例1.[NP(MPEG550) 1.5 (LysEt) 0.5 ] n の合成
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、11.54g、100mmol)に、触媒の三塩化アルミニウム(AlCl3、7.5wt%)を添加した後、既存の方法(Sohn Y.S.et al.Macromolecules1995,28,7566)通りに250℃で5時間溶融重合してポリジクロロホスファゼン([NPCl2]n)を合成した。一方、分子量550のメトキシポリエチレングリコール(MPEG550)(82.5g、150.0mmol)とナトリウム(Na)金属(4.9g、200.4mmol)を乾燥したトルエン溶媒に入れて、アルゴン気流下、6時間、120℃で撹拌して、メトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩を製造した。前記作られたポリジクロロホスファゼンをガラス反応器に移した後、これに、乾燥したテトラヒドロフラン(100ml)を入れて溶かした後、氷浴(0℃)で前記製造したメトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩溶液を60分間滴加した。1時間後に氷浴を除去し、常温で12時間引き続き反応させて、MPEG550が置換されたホスファゼン高分子中間体反応溶液を得る。別の容器で乾燥したクロロホルム溶媒(200mL)で乾燥したトリエチルアミン(71.6ml、516mmol)で中和したBoc−lysineエチルエステル(Nα−BocLysEt、20.5g、75.0mmol)を前記高分子反応溶液に徐々に加えた後、常温で24時間反応させた。この反応溶液を濾過して生成された過剰の沈殿物(NEt3.HClまたはNaCl)を除去し、濾液を減圧濃縮した後、再び少量のエタノールに溶かして2回減圧乾燥する。減圧乾燥後、再び水に溶かして溶けない沈殿物を除去した後、限外濾過膜(CE、MWCO=3,000)を用いて、分子量3000以下の不純物を除去する。蒸留水を用いて5回以上洗浄した高分子溶液を凍結乾燥して、ポリホスファゼン高分子誘導体を得た。その後、ポリホスファゼン高分子誘導体から保護基(t−Boc)を除去するために、前記誘導体を30%(v/v)トリフルオロ酢酸が溶けているメチレンクロライド(200ml)に再び溶かした後、6時間反応させて、リシンアミン基の保護基であるターシャリーブチルオキシカルボニル基が完全に除去された薬物コンジュゲーション用の純粋なポリホスファゼン誘導体[NP(MPEG550)1.5(LysEt)0.5]nを得た(収率65%、3.37g)。
元素分析理論値(%):C,51.33;H,8.82;N,2.88。
測定値(%):C,51.66;H,8.59;N,2.83。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),2.49(br,1.00H,suucinyl−CH2),2.90(br,1.00H,Lys−ε−CH2),3.38(s,4.50H,MPEG550−OCH3),3.65(br,66.0H,MPEG550−OCH2CH2),4.4(s,1H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、11.54g、100mmol)、MPEG750(112.5g、150mmol)、トリエチルアミン(80.0ml、600mmol)、Boc−lysineエチルエステル(Nα−BocLysEt、20.5g、75.0mmol)を用いて、実施例1と同様の方法でポリホスファゼン高分子誘導体を合成した。合成した高分子は、実施例1と同様の方法で、限外濾過膜と装備を用いて、3〜30kDa、30〜100kDa、100〜300kDa、そして300kDa以上の分子量ごとに分離分取した。
[NP(MPEG750)1.5(LysEt)0.5]nを得た(収率、74%)。
元素分析理論値(%):C,52.01;H,8.89;N,2.27。測定値(%):C,51.30;H,8.99;N,2.363。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,1.50H,Lys−OCH2CH3),1.39−1.98(br,3.00H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−ε−CH2),3.38(s,4.50H,MPEG750−OCH3),3.65(br,98.0H,MPEG750−OCH2CH2),4.01(bs,6H,MPEG750−CH2),4.45(m,0.5H,Lys−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、11.54g、100mmol)、MPEG1000(150g、150mmol)、トリエチルアミン(80.0ml、600mmol)、Nα−BocLysEt(20.5g、75.0mmol)を用いて、実施例1と同様の方法でポリホスファゼン高分子誘導体を合成した。合成した高分子は、実施例1と同様の方法で、限外濾過膜と装備を用いて、3〜30kDa、30〜100kDa、100〜300kDa、そして300kDa以上の分子量ごとに分離分取した。
[NP(MPEG1000)1.5(LysEt)0.5]nを得た(収率、74%)。
元素分析理論値(%):C,52.62;H,8.96;N,1.72。測定値(%):C,53.01;H,8.70;N,1.93。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,1.50H,Lys−OCH2CH3),1.39−1.98(br,3.00H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−ε−CH2),3.38(s,4.50H,MPEG750−OCH3),3.65(br,130.0H,MPEG1000−OCH2CH2),4.45(m,0.5H,Lys−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、11.54g、100mmol)、MPEG550(69.0g、126mmol)、トリエチルアミン(80.0ml、600mmol)、Nα−BocLysEt(27.4g、100mmol)を用いて、実施例1と同様の方法でポリホスファゼン高分子誘導体を合成した。合成した高分子は、実施例1と同様の方法で、限外濾過膜と装備を用いて、3〜30kDa、30〜100kDa、100〜300kDa、そして300kDa以上の分子量ごとに分離分取した。
[NP(MPEG550)1.25(LysEt)0.75]nを得た(収率、74%)。
元素分析理論値(%):C,51.14;H8.82;N,4.14。測定値(%):C,50.87;H,9.028;N,4.31。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,2.25H,Lys−OCH2CH3),1.39−1.98(br,4.50H,Lys−CH2),2.90(br,1.5H,Lys−ε−CH2),3.38(s,3.75H,MPEG750−OCH3),3.65(br,82.5H,MPEG550−OCH2CH2),4.45(m,0.7H,Lys−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、11.54g、100mmol)、MPEG550(55.0g、100mmol)、トリエチルアミン(80.0ml、600mmol)、Nα−BocLysEt(35.6g、130mmol)を用いて、実施例1と同様の方法でポリホスファゼン高分子誘導体を合成した。合成した高分子は、実施例1と同様の方法で、限外濾過膜と装備を用いて、3〜30kDa、30〜100kDa、100〜300kDa、そして300kDa以上の分子量ごとに分離分取した。 [NP(MPEG550)1.0(LysEt)1.0]nを得た(収率、74%)。
元素分析理論値(%):C,50.95;H,8.81;N,5.40。測定値(%):C,50.29;H,8.95;N,5.51。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,3.00H,Lys−OCH2CH3),1.39−1.98(br,6.00H,Lys−CH2),2.90(br,2.0H,Lys−ε−CH2),3.38(s,3.0H,MPEG750−OCH3),3.65(br,66.0H,MPEG500−OCH2CH2),4.45(m,1.0H,Lys−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、11.54g、100mmol)、MPEG550(82.5g、150mmol)、トリエチルアミン(80.0ml、600mmol)、Gly(Nε−BocLysEt(24.8g、90mmol)を用いて、実施例1と同様の方法でポリホスファゼン高分子誘導体を合成した。合成した高分子は、実施例1と同様の方法で、限外濾過膜と装備を用いて、3〜30kDa、30〜100kDa、100〜300kDa、そして300kDa以上の分子量ごとに分離分取した。
[NP(MPEG550)1.5(GlyLysEt)0.5]nを得た(収率、74%)。
元素分析理論値(%):C,51.06;H,8.72;N,3.50。測定値(%):C,50.75;H,8.82;N,3.61。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,3.00H,Lys−OCH2CH3),1.39−1.98(br,6.00H,Lys−CH2),2.90(br,2.0H,Lys−ε−CH2),3.38(s,3.0H,MPEG750−OCH3),3.65(br,66.0H,MPEG500−OCH2CH2),3.92(bs,2H,Gly−CH2),4.45(m,1.0H,Lys−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、11.54g、100mmol)、MPEG550(82.5g、150mmol)、トリエチルアミン(80.0ml、600mmol)、Nα−BocLysEt(20.5g、75mmol)を用いて、実施例1と同様の方法でポリホスファゼンスペーサのアミングループが保護された高分子誘導体を合成した。合成した誘導体(10g、10mmol)、NaOH(0.4g、10mmol)をメタノール溶媒に溶かして、4時間常温で反応させて加水分解する。加水分解は1H−NMRを用いて確認し、加水分解が確認された高分子溶液は減圧蒸留して、固体状態の高分子を得る。この固体を蒸留水に溶かした後、有機酸溶液を用いてpHを3以下に低下させた後、クロロホルムまたはメチレンクロライド溶媒を用いて3回抽出する。抽出した有機層は無水NaHCO3を用いて乾燥し、乾燥した有機層は再び減圧蒸留して、カルボン酸形態のポリホスファゼン高分子を得る。(収率:95%以上)
元素分析理論値(%):C,51.28;H,8.71;N,2.78。測定値(%):C,51.02;H,8.94;N,2.91。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.32(s,4.5H,Boc−CH3),1.39−1.98(br,6.00H,Lys−CH2),2.90(br,2.0H,Lys−ε−CH2),3.38(s,3.0H,MPEG550−OCH3),3.65(br,66.0H,MPEG550−OCH2CH2),4.45(m,1.0H,Lys−CH)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、(2.0g、5.72mmol)、触媒の三塩化アルミニウム(AlCl3、7.0wt%)、分子量550のメトキシポリエチレングリコール(MPEG550)(9.48g、17.2mmol)とナトリウム(Na)金属(0.59g、25.7mmol)を、実施例1と同様の方法で反応させて、MPEG550が置換されたホスファゼン高分子中間体溶液を得る。一方、2−アミノエタノール(AE)(1.30g、21.3mol)と水和ナトリウム(0.61g、25.4mmol)を、乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)溶媒で常温で5時間反応させると、黄色の2−アミノエタノールのナトリウム塩が沈殿で離れる。この沈殿を濾過して、エチルエーテル(ethylether)で十分に洗った後、ジメチルスルホキシド(DMSO)(50ml)溶媒に溶かした後、この溶液を前記MPEG550が置換されたホスファゼン中間体溶液に徐々に加えた後、約50℃で24時間反応させる。反応液から副産物の塩化ナトリウムを濾過/除去した後、濾過液をセルロースメンブレン(MWCO:3.5kDa)を用いて透析した後、凍結乾燥すると、新たな機能性ポリホスファゼン高分子[NP(MPEG550)(AE)]nを得る(収率:70%)。
元素分析理論値(%):C,47.45;H,8.64;N,4.10;測定値(%):47.38;H,8.61;N,3.95。
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O)(δ,ppm):3.26(s,3H,OCH3 of MPEG),3.50−3.52(m,4H,(CH2)2 of aminoethanol),3.54−3.81(brm,46H,CH2 of MPEG),3.83−4.10(brm,2H,−P−O−CH2− of MPEG)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−2.66(O−P−O)。
六塩化ホスファゼン三量体([NPCl2]3、(2.0g、5.72mmol)、触媒の三塩化アルミニウム(AlCl3、7.0wt%)、分子量750のメトキシポリエチレングリコール(MPEG750)(12.9g、17.2mmol)、ナトリウム(Na)金属(0.59g、25.7mmol)、2−アミノエタノール(AE)(1.30g、21.3mol)、および水和ナトリウム(0.61g、25.4mmol)を実施例8と同様の方法で反応させて、MPEG750が置換されたホスファゼン高分子[NP(MPEG750)(AE)]n(収率:78%)を得る。
元素分析理論値(%):C,48.89;H,8.73;N,3.26;測定値(%):C,48.02;H,8.96;N,3.55。
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O)(δ,ppm):3.41(s,3H,OCH3 of MPEG),3.49−3.53(m,4H,(CH2)2 of aminoethanol),3.57−3.83(brm,62H,CH2 of MPEG),3.83−4.05(brm,2H,−P−O−CH2− of MPEG)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−3.95(O−P−O)。
実施例10.2’−Aconitic−docetaxel NHS esterの合成
Aconitic anhydride(20mmol、3.12g)、DPTS(6.0g、20mmol)とdocetaxel(8.03g、10.0mmol)を4時間真空乾燥した後、低温(−10℃)に冷却させた後、よく乾燥したテトラヒドロフラン(100ml)を添加して反応物を完全に溶かす。反応物を完全に溶かした後、同じくよく乾燥したテトラヒドロフランに溶かしたDCI(20mmol、2.5g)を20分間徐々に添加する。−10℃を維持したまま6時間反応させた後、再び0℃で6〜12時間反応させる。反応の進行過程は、TLC(展開溶媒、MC:MeOH=95:5)を用いてrf値が0.4程度のドセタキセルの点が消えることを用いて確認した。未反応ドセタキセルが消えることを確認した後、もう1回、HPLCを用いて最終反応の完了を確認した後、この反応溶液に過剰のN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、11.5g、100mmol)と塩基としてはDIPEA(diisopropyl ethyl amine)を過剰(5〜10倍)に添加して、塩基性条件で作って、追加的に12時間反応をさらに行った。12時間後、反応混合物を減圧乾燥して固体状態の反応混合物を得、この混合物を再び少量のエタノール(50ml)に溶かした後、過剰の水(950ml)を添加して、0℃で3時間再結晶する。その後、上等液を注ぎ捨てた後、濃褐色のオイルをクロロホルムまたはメチレンクロライドなどの有機溶媒に溶かす。この溶液を分別漏斗に移した後、塩水/酸性(クエン酸、pH=2)/塩基性(NaHCO3、pH=9)/塩水の順に洗浄した後、有機層を乾燥剤(MgSO4)を用いて乾燥した後、フィルタ、そして減圧蒸留して、所望の2’−aconitic−docetaxel−NHS esterを得ることができた。
元素分析理論値(%):C,59.99;H,5.70;N,2.64。測定値(%):C,60.07;H,5.86;N,2.71。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,3H,C17−CH3),1.24ppm(s,3H,C16−CH3),1.34ppm(s,9H,C60−t Bu),1.75ppm(s,3H,C19−CH3),1.96ppm(s,3H,C18−CH3),2.18ppm(d,2H,C14−CH2),2.43ppm(s,3H,C22−CH3),2.64(t,4H,NHS−CH2CH2),2.92(s,2H,aconitic−CH2),4.21ppm(d,1H,C20−CHa),4.24ppm(m,1H,C7−CH),4.32ppm(d,1H,C20−CHb),4.95ppm(dd,1H,C5−CH),5.23ppm(d,1H,C10−CH),5.40ppm(d,1H,C30−CH),5.69ppm(d,1H,C2−CH),6.40−6.68(m,1H,aconitic−CH),7.51ppm(m,2H,C33,C27−CH),7.53(m,6H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,2H,C25,C29−CH)。
Anconitic anhydride(3.12g、20mmol)、paclitaxel(8.53g、10mmol)、DPTS(5.88g、20mmol)、NHS(100mmol、11.5g)、DIC(20mmol、2.52g)、そしてDIPEA(10ml)を用いて、実施例6と同様の方法で、2’−Aconitic−paclitaxel−NHSエステルを得る。
元素分析理論値(%):C,62.85;H,5.56;N,2.67。測定値(%):C,61.90;H,5.75;N,2.80。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,3H,C17−CH3),1.24ppm(s,3H,C16−CH3),1.34ppm(s,9H,C60−t Bu),1.75ppm(s,3H,C19−CH3),1.96ppm(s,3H,C18−CH3),2.18ppm(d,2H,C14−CH2),2.43ppm(s,3H,C22−CH3),2.64(t,4H,NHS−CH2CH2),2.92(s,2H,aconitic−CH2),4.21ppm(d,1H,C20−CHa),4.24ppm(m,1H,C7−CH),4.32ppm(d,1H,C20−CHb),4.95ppm(dd,1H,C5−CH),5.23ppm(d,1H,C10−CH),5.40ppm(d,1H,C30−CH),5.69ppm(d,1H,C2−CH),6.40−6.68(m,1H,aconitic−CH),7.51ppm(m,2H,C33,C27−CH),7.53(m,6H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,2H,C25,C29−CH)。
Anconitic anhydride(20mmol、3.12g)、camptothecin(10mmol、3.48g)、DPTS(20mmol、5.88g)、NHS(100mmol、11.5g)、DIC(20mmol、2.52g)、そしてDIPEA(10ml)を用いて、実施例6と同様の方法で、2’−Aconitic−camptothecin−NHSエステルを得る。
元素分析理論値(%):C,59.90;H,3.85;N,6.99。測定値(%):C,60.29;H,3.98;N,6.57。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):0.9(t,3H,C18−CH3),2.0(m,2H,C19−CH2),2.64(t,4H,NHS−CH2CH2),2.92(s,2H,aconitic−CH2),4.20(d,2H,C5−CH2),4.76(m,2H,C22−CH2),6.40−6.68(m,1H,aconitic−CH),6.70(s,1H,C14−CH),7.59(s,1H,C11−CH),7.80(m,2H,C12−CH;C7−CH),8.0(m,2H,C9−CH;C12−CH)
t−Boc−glycine(0.5g、2.85mmol)とcamptothecin(CPT)(0.5g、1.43mmol)を無水塩化メチレン(20ml)に溶かした後、これに、DIPC(0.36ml、2.85mmol)およびDMAP(0.31g、2.53mmol)を加えて、室温で16時間かき混ぜて反応させる。反応混合物を希釈塩酸(pH2)で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、回転乾燥器で乾燥させると、t−Boc−glycamptothecinが得られる。この中間化合物を塩化メチレンとフッ化酢酸の混合溶媒(10ml/10ml)で1時間反応させて、t−Bocを除去して得られたcamptothecin−gly−NH2とcis−aconitic anhydride(0.57g、3.63mmol)をジメチルホルムアルデヒド(DMF)溶媒(2ml)に溶かした後、0℃で16時間反応させた後、エーテルを加えて沈殿させて濾過/乾燥すると、camptothecin前駆体2’−Aconitic−glycamptothecinが80%の収率で得られる。
元素分析理論値(%):C,59.84;H,4.09;N,7.48;測定値(%):C,59.72;H,4.01;N,7.39。
水素核磁気共鳴スペクトル(DMSO)(δ,ppm):0.88−0.93(brm,3H,−CH3 of CPT−C18),2.12−2.16(m,2H,−CH2 of CPT−C−19),2.86(s,2H,−CH2 of cis−aconitate),3.92−4.42(brm,2H,−CH2 of glycine),5.27(brs,2H,−CH2 of CPT−C5),5.49(brs,2H,−CH2 of CPT−C22),5.97(s,1H,=CH of cis−aconitate),7.18−7.21(m,1H,=CH of CPT−C14),7.69−7.72(m,1H,=CH of CPT−C11),7.84−7.89(m,1H,=CH of CPT−C10)8.10−8.21(m,2H,=CH of CPT−C12 and C9),8.68(brs,1H,=CH of CPT−C7),12.3−12.8(brs,−COOH of cis−aconitatic acid)。
実施例14.[NP(MPEG550) 1.5 (LysEt−2’−aconitic−docetaxel) 0.5 ] n の合成
実施例1で得られたポリホスファゼン誘導体(4.85g、5.0mmol)をメチレンクロライドに溶かした後、氷浴を用いて冷却させ、実施例8の2’−アコニチックドセタキセルNHSエステル(2’−aconitic−docetaxel−NHS、2.65g、2.5mmol)をメチレンクロライドに溶かした後、反応フラスコに添加する。十分に冷却した後、DIPEA(10ml)を添加した後、12時間低温(0〜5℃)を維持して反応させる。12時間後、反応溶媒を減圧蒸留して除去した後、再びエタノールに溶かして減圧蒸留する過程を2回繰り返す。減圧蒸留後得られる高分子物質を、再び少量のエタノールと多量の水に溶かして再結晶する。この時、溶けない沈殿物はメンブレンフィルタを用いて除去し、最後に、綺麗な溶液は限外濾過膜を用いて分離精製する。限外濾過膜を用いて精製する時は、初期にはエタノール30%(v/v)溶液を用いて5回洗浄した後、再び純粋な水に切り替えて5回洗浄、濃縮させる。こうして得られた濃縮溶液を凍結乾燥して、最終ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.5(LysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.5]nを得る。(収率=90%)
元素分析理論値(%):C,54.89;H,7.85;N,2.42。測定値(%):C,53.62:H,7.92;N,2.67。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,1.5H,C17−CH3),1.24ppm(s,1.5H,C16−CH3),1.34ppm(bs,4.1H,C60−t Bu),1.75ppm(s,1.5H,C19−CH3),1.96ppm(s,1.5H,C18−CH3),2.18ppm(d,1.0H,C14−CH2),2.43ppm(s,1.5H,C22−CH3),4.21ppm(d,0.5H,C20−CHa),4.24ppm(m,0.5H,C7−CH),4.32ppm(d,0.5H,C20−CHb),4.95ppm(dd,0.5H,C5−CH),5.23ppm(d,0.5H,C10−CH),5.40ppm(d,0.5H,C30−CH),5.69ppm(d,0.5H,C2−CH),7.51ppm(m,1.0H,C33,C27−CH),7.53(m,3.0H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,0.6H,C25,C29−CH),1.24(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),1.29(bs,1H,Lys−CH2),1.55ppm(bs,1H,Lys−CH2),1.80(bs,1H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−e−CH2),3.38ppm(s,4.50H,CH3O−,PEG),and3.63ppm(m,66.0H,−CH2CH2−O−),4.4(s,0.51H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例1で得られたポリホスファゼン誘導体(9.7g、10.0mmol)、実施例8の2’−アコニチックドセタキセルNHSエステル(3.18g、3.0mmol)、そしてDIPEA(5ml)を用いて、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.5(LysEt)0.2(LysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.3]nを得る。(収率=90%)
元素分析理論値(%):C,53.79;H,8.15;N,2.57。測定値(%):C,53.48:H,8.31;N,2.64。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,0.9H,C17−CH3),1.24ppm(s,0.9H,C16−CH3),1.34ppm(bs,3.31H,C60−t Bu),1.75ppm(s,0.9H,C19−CH3),1.96ppm(s,0.9H,C18−CH3),2.18ppm(d,0.6H,C14−CH2),2.43ppm(s,0.9H,C22−CH3),4.21ppm(d,0.3H,C20−CHa),4.24ppm(m,0.3H,C7−CH),4.32ppm(d,0.3H,C20−CHb),4.95ppm(dd,0.31H,C5−CH),5.23ppm(d,0.3H,C10−CH),5.40ppm(d,0.3H,C30−CH),5.69ppm(d,0.3H,C2−CH),7.51ppm(m,0.6H,C33,C27−CH),7.53(m,1.8H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,0.6H,C25,C29−CH),1.24(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),1.29(bs,1H,Lys−CH2),1.55ppm(bs,1H,Lys−CH2),1.80(bs,1H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−e−CH2),3.38ppm(s,4.50H,CH3O−,PEG),and3.63ppm(m,66.0H,−CH2CH2−O−),4.4(s,0.51H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例2のポリホスファゼン(12.3g、10mmol)と実施例8の2’−アコニチックドセタキセルNHSエステル(5.3g、5.0mmol)、そしてDIPEA(10ml)を用いて、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物[NP(MPEG750)1.5(LysEt)0.2(LysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.3]nを得る。(収率=89%)
元素分析理論値(%):C,53.92;H,8.33;N,2.12。測定値(%):C,53.27:H,8.45;N,2.31。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,0.9H,C17−CH3),1.24ppm(s,0.9H,C16−CH3),1.34ppm(bs,3.31H,C60−t Bu),1.75ppm(s,0.9H,C19−CH3),1.96ppm(s,0.9H,C18−CH3),2.18ppm(d,0.6H,C14−CH2),2.43ppm(s,0.9H,C22−CH3),4.21ppm(d,0.3H,C20−CHa),4.24ppm(m,0.3H,C7−CH),4.32ppm(d,0.3H,C20−CHb),4.95ppm(dd,0.31H,C5−CH),5.23ppm(d,0.3H,C10−CH),5.40ppm(d,0.3H,C30−CH),5.69ppm(d,0.3H,C2−CH),7.51ppm(m,0.6H,C33,C27−CH),7.53(m,1.8H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,0.6H,C25,C29−CH),1.24(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),1.29(bs,1H,Lys−CH2),1.55ppm(bs,1H,Lys−CH2),1.80(bs,1H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−ε−CH2),3.38ppm(s,4.50H,CH3O−,PEG),and3.63ppm(m,98.0H,−CH2CH2O−),4.0(bs,4H,MPEG750−CH2),4.51(s,0.51H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例3のポリホスファゼン(15.6g、10mmol)と実施例8の2’−アコニチックドセタキセルactive ester(5.3g、5.0mmol)、そしてDIPEA(10mml)を用いて、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物[NP(MPEG1000)1.5(LysEt)0.2(LysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.3]nを得る。(収率=89%)
元素分析理論値(%):C,54.04、H,8.50;N,1.68。測定値(%):C,53.71:H,8.74;N,2.01。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,0.9H,C17−CH3),1.24ppm(s,0.9H,C16−CH3),1.34ppm(bs,3.31H,C60−t Bu),1.75ppm(s,0.9H,C19−CH3),1.96ppm(s,0.9H,C18−CH3),2.18ppm(d,0.6H,C14−CH2),2.43ppm(s,0.9H,C22−CH3),4.21ppm(d,0.3H,C20−CHa),4.24ppm(m,0.3H,C7−CH),4.32ppm(d,0.3H,C20−CHb),4.95ppm(dd,0.31H,C5−CH),5.23ppm(d,0.3H,C10−CH),5.40ppm(d,0.3H,C30−CH),5.69ppm(d,0.3H,C2−CH),7.51ppm(m,0.6H,C33,C27−CH),7.53(m,1.8H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,0.6H,C25,C29−CH),1.24(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),1.29(bs,1H,Lys−CH2),1.55ppm(bs,1H,Lys−CH2),1.80(bs,1H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−ε−CH2),3.38ppm(s,4.50H,MPEG−CH3O−),and3.63ppm(m,128H,MPEG−CH2CH2O),4.0(bs,4H,MPEG1000−CH2),4.51(s,0.51H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例5のポリホスファゼン(7.7g、10mmol)と実施例8の2’−アコニチックドセタキセルNHSエステル(6.36g、6.0mmol)、そしてDIPEA(10mml)を用いて、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.0(LysEt)0.5(LysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.5]nを得る。(収率=89%)
元素分析理論値(%):C,55.21;H,7.70;N,3.92。測定値(%):C,54.92:H,8.01;N,3.99。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,0.9H,C17−CH3),1.24ppm(s,0.9H,C16−CH3),1.34ppm(bs,3.31H,C60−t Bu),1.75ppm(s,0.9H,C19−CH3),1.96ppm(s,0.9H,C18−CH3),2.18ppm(d,0.6H,C14−CH2),2.43ppm(s,0.9H,C22−CH3),4.21ppm(d,0.3H,C20−CHa),4.24ppm(m,0.3H,C7−CH),4.32ppm(d,0.3H,C20−CHb),4.95ppm(dd,0.31H,C5−CH),5.23ppm(d,0.3H,C10−CH),5.40ppm(d,0.3H,C30−CH),5.69ppm(d,0.3H,C2−CH),7.51ppm(m,0.6H,C33,C27−CH),7.53(m,1.8H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,0.6H,C25,C29−CH),1.24(s,3.0H,Lys−OCH2CH3),1.29(bs,2H,Lys−CH2),1.55ppm(bs,2H,Lys−CH2),1.80(bs,2H,Lys−CH2),2.90(br,2H,Lys−e−CH2),3.38ppm(s,3.00H,CH3O−,PEG),and3.63ppm(m,44.0H,−CH2CH2−O−),4.4(s,0.51H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例6のポリホスファゼン(10.4g、10mmol)と実施例8の2’−アコニチックドセタキセルNHSエステル(5.3g、5.0mmol)、そしてDIPEA(10mml)を用いて、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.5(GlyLysEt)0.2(GlyLysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.3]nを得る。(収率=89%)
元素分析理論値(%):C,53.53;H,8.09;N,3.06。測定値(%):C,52.98:H,8.23;N,3.19。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.13ppm(s,0.9H,C17−CH3),1.24ppm(s,0.9H,C16−CH3),1.34ppm(bs,3.31H,C60−t Bu),1.75ppm(s,0.9H,C19−CH3),1.96ppm(s,0.9H,C18−CH3),2.18ppm(d,0.6H,C14−CH2),2.43ppm(s,0.9H,C22−CH3),4.21ppm(d,0.3H,C20−CHa),4.24ppm(m,0.3H,C7−CH),4.32ppm(d,0.3H,C20−CHb),4.95ppm(dd,0.31H,C5−CH),5.23ppm(d,0.3H,C10−CH),5.40ppm(d,0.3H,C30−CH),5.69ppm(d,0.3H,C2−CH),7.51ppm(m,0.6H,C33,C27−CH),7.53(m,1.8H,C32,C34−CH;C31,C35−CH;C26,C28−CH),8.12(d,0.6H,C25,C29−CH),1.24(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),1.29(bs,1H,Lys−CH2),1.55ppm(bs,1H,Lys−CH2),1.80(bs,1H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−e−CH2),3.38ppm(s,4.50H,CH3O−,PEG),and3.63ppm(m,66.0H,−CH2CH2−O−),3.98(bs,2H,Gly−CH2),4.4(s,0.51H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例1のポリホスファゼン(9.7g、10.0mmol)と文献(C.M.Huang,et al.Chem.BioL2000,7,453)に知られた方法通りに合成した2’−スクシニルパクリタキソール(5.26g、5.0mmol)を、DCI(20mmol、2.54g)とDIPEA(10mml)を用いて、一般的なエステル結合方法を利用してポリホスファゼン高分子に化学結合させた。反応液は減圧濾過後、減圧蒸留して乾燥した後、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−パクリタキソールコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.50(LysEt)0.2(LysEt−2’−succinylpaclitaxel)0.3]nを合成する。(収率=90%)
元素分析理論値(%):C,54.49;H,8.12;N,2.57。測定値(%):C,54.15;H,8.26;N,2.61。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),2.49(br,1.00H,suucinyl−CH2),2.90(br,1.00H,Lys−ε−CH2),3.38(s,4.50H,MPEG550−OCH3),3.65(br,66.0H,MPEG550−OCH2CH2),1.13(s,12H),1.25(s,12H),1.35(s,36H),1.68(m,8H),1.75(s,12H),1.86(m,8H),1.96(s,12H),2.36(m,20H),2.60(m,4H),3.98(s,8H),4.06(d,8H),4.30(m,12H),4.33(m.8H),4.97(d,4H),5.22(m,4H),5.36(s,4H),5.60(m,4H),5.69(m,8H),6.20(t,4H),7.33(m,8H),7.41(m,8H),7.52(m,8H),7.61(m,4H),7.33(m,4H),8.12(d,8H)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例6のポリホスファゼン(10.4g、10mmol)と文献の知られた方法通りに合成した2’−スクシニルパクリタキソール(7.36g、7.0mmol)を、DCI(20mmol、2.54g)とDIPEA(10mml)を用いて、一般的なエステル結合方法を利用してポリホスファゼン高分子に化学結合させた。反応液は減圧濾過後、減圧蒸留して乾燥した後、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−パクリタキソールコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.50(GlyLysEt−2’−succinylpaclitaxel)0.50]nを合成する。(収率=80%)
元素分析理論値(%):C,55.67;H,7.76;N,2.86。測定値(%):C,55.36:H,7.99;N,2.93。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),2.49(br,1.00H,suucinyl−CH2),2.90(br,1.00H,Lys−ε−CH2),3.38(s,4.50H,MPEG550−OCH3),3.65(br,66.0H,MPEG550−OCH2CH2),1.13(s,12H),1.25(s,12H),1.35(s,36H),1.68(m,8H),1.75(s,12H),1.86(m,8H),1.96(s,12H),2.36(m,20H),2.60(m,4H),3.98(s,8H),4.06(d,8H),4.30(m,12H),4.33(m.8H),4.97(d,4H),5.22(m,4H),5.36(s,4H),5.60(m,4H),5.69(m,8H),6.20(t,4H),7.33(m,8H),7.41(m,8H),7.52(m,8H),7.61(m,4H),7.33(m,4H),8.12(d,8H)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例7のポリホスファゼン(9.57g、10.0mmol)とドセタキセル(10.6g、10.0mmol)を真空乾燥した後、よく乾燥した有機溶媒であるテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、またはクロロホルムなどの有機溶媒に溶かす。反応容器を氷浴を用いて冷却させた後、同じ溶媒に溶かしたDCI(20mmol、2.54g)とDIPEA(10mml)を徐々に反応容器に添加する。この状態で、低温(0℃)で24時間反応させた後、反応液は減圧濾過後、減圧蒸留して乾燥した後、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.50(Nα−BocLys)0.2(Nα−BocLys−docetaxel)0.3]nを合成する。(収率=60%)
元素分析理論値(%):C,54.42;H,8.19;N,2.57。測定値(%):C,55.06;H,7.98;N,2.60。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1.25(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),2.49(br,1.00H,suucinyl−CH2),2.90(br,1.00H,Lys−ε−CH2),3.38(s,4.50H,MPEG550−OCH3),3.65(br,66.0H,MPEG550−OCH2CH2),1.13(s,12H),1.25(s,12H),1.35(s,36H),1.68(m,8H),1.75(s,12H),1.86(m,8H),1.96(s,12H),2.36(m,20H),2.60(m,4H),3.98(s,8H),4.06(d,8H),4.30(m,12H),4.33(m.8H),4.97(d,4H),5.22(m,4H),5.36(s,4H),5.60(m,4H),5.69(m,8H),6.20(t,4H),7.33(m,8H),7.41(m,8H),7.52(m,8H),7.61(m,4H),7.33(m,4H),8.12(d,8H)
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例1のポリホスファゼン(9.7g、10.0mmol)と前記合成した実施例12の20−aconitic−camptothecin−NHSエステル(2.5g、5.03mmol)を、実施例14と同様の方法で反応させて、最終ポリホスファゼン−カンプトテシンコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.5(LysEt)0.2(LysEt−2’−aconitic−camptothecin)0.3]nを合成する(収率:75%)。
元素分析理論値(%):C,53.01;H,8.16;N,3.26。測定値(%):C,52.61;H,8.42;N,3.34。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):0.9(t,3H,C18−CH3),2.0(m,2H,C19−CH2),2.64(t,4H,NHS−CH2CH2),2.92(s,2H,aconitic−CH2),4.20(d,2H,C5−CH2),4.76(m,2H,C22−CH2),6.40−6.68(m,1H,aconitic−CH),6.70(s,1H,C14−CH),7.59(s,1H,C11−CH),7.80(m,2H,C12−CH;C7−CH),8.0(m,2H,C9−CH;C12−CH),1.24(s,1.5H,Lys−OCH2CH3),1.29(bs,1H,Lys−CH2),1.55ppm(bs,1H,Lys−CH2),1.80(bs,1H,Lys−CH2),2.90(br,1H,Lys−e−CH2),3.38ppm(s,4.50H,CH3O−,PEG),and3.63ppm(m,66.0H,−CH2CH2−O−),4.4(s,0.51H,Lysine−CH)。
リン核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,ppm):δ−0.014(s),δ−5.551(s)。
実施例5の薬物伝達体[NP(MPEG550)(LysEt)]n(0.5g、0.25mmol)と実施例13で合成したcamptothecin前駆体CPT−Gly−ACA−NHSエステル(0.17g、0.25mmol)を、実施例14と同様の方法で反応させて、最終ポリホスファゼン−カンプトテシンコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)(LysEt)(aconitic−glycylcamptothecin)]nを合成する(収率:85%)。
水素核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(δ,ppm):1H NMR(DMSO,ppm):0.89−0.92(brm,3H,−CH3 of CPT−C18),1.13−1.58(brm,6H,−CH2 of lysine),2.12−2.17(brm,2H,−CH2 of CPT−C−19),3.01(s,2H,−CH2 of cis−aconitate),3.21(s,9H,−OCH3 of MPEG),3.34−3.54(brm,144H,−CH2−CH2 of MPEG),3.94−4.41(brm,5H,−CH2 ofg lycine,P−NH−CH2 of lysine and=CH of cis−aconitate),5.29(brs,2H,−CH2 of CPT−C5),5.47(brs,2H,−CH2 of CPT−C22),7.15−7.17(m,1H,=CH of CPT−C14),7.69−7.72(m,1H,=CH of CPT−C11),7.84−7.94(m,1H,=CH of CPT−C10)8.10−8.21(m,2H,=CH of CPT−C12 and CPT−C9),8.68(brs,1H,=CH of CPT−C7).31P NMR(DMSO,ppm):δ−5.19(O−P−O),0.85(O−P−N)。
実施例8の薬物伝達体[NP(MPEG550)(AE)]n(1g、1.5mmol)を0.5M酸性炭酸ナトリウム水溶液(pH=9.0、50ml)に溶かした後、これに、cis−aconitic anhydride(2.35g、15mmol)を加えた後、4℃で5時間反応させた後、セルロースメンブレン(MWCO:3.5kD)で透析して精製すると、リンカーのアコニット酸(ACA)が高分子に結合された中間体[NP(MPEG550)(AE)(ACA)]nが得られる。この溶液に水酸化バリウム(1.33mmol)のメタノール(20ml)溶液を加えた後、常温で5時間かき混ぜた後、減圧蒸留して乾燥させる。乾燥した固体を再び蒸留水(10ml)に溶かした後、これに、白金錯体抗癌成分を含む硫酸塩(dach)Pt(SO4)(dach:trans−1,2−diaminocyclohexane)(0.49g、1.21mmol)の水溶液(10ml)を徐々に加えた後、常温で3時間以上反応させた後、沈殿副産物の硫酸バリウムを濾過/除去し、セルロースメンブレン(MWCO:3.5kD)で透析後、凍結乾燥すると、化合物[NP(MPEG550)(AE)(ACA)Pt(dach)]nを得る(収率:74%)。
元素分析理論値(%):C,40.83;H,6.54;N,4.88。測定値:C,40.54;H,6.34;N,4.62。
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O,ppm):1.04−1.20(brm,4H,C−4,C−5 of dach),1.44(brs,2H,C−3 of dach),1.82−1.93(brm,2H,C−6 of dach),2.02−2.52(brm,2H,C−1,C−2 of dach),3.26(s,3H,OCH3 of MPEG),3.41−3.45(m,6H,CH2 of cis−aconitate and aminoethanol),3.47−3.81(brm,46H,−O−CH2 of MPEG),3.95−4.21(brm,2H,−P−O−CH2− of MPEG),4.69(s,1H,−C=CH− of cis−aconitate)。
リン核磁気共鳴スペクトル(D2O,ppm):−4.53(O−P−O)。
実施例9で合成した薬物伝達体[NP(MPEG750)(AE)]n(1g、1.19mmol)、cis−aconitic anhydride(1.86g、11.91mmol)、Ba(OH)2.8H2O(0.35g、1.11mmol)、そして(dach)Pt(SO4)(0.4g、0.99mmol、pH=−7.2)を用いて、実施例25と同様の方法で、高分子白金錯体化合物[NP(MPEG750)(AE)(ACA)Pt(dach)]nを得る(収率:72%)。
元素分析理論値(%):C,42.65;H,6.88;N,4.23。測定値:C, 42.32;H,7.64;N,3.88。
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O,ppm):1.05−1.21(brm,4H,C−4,C−5 of dach),1.47(brs,2H,C−3 of dach),1.80−1.93(brm,2H,C−6 of dach),2.01−2.45(brm,2H,C−1,C−2 of dach),3.27(s,3H,−OCH3 of MPEG),3.41−3.45(m,6H,−CH2 of cis−aconitate and aminoethanol),3.50−3.72(brm,62H,−CH2 of MPEG),3.99−4.13(brm,2H,−P−O−CH2 of MPEG),4.70(s,1H,−C=CH− of cis−aconitate)。
リン核磁気共鳴スペクトル(D2O,ppm):−4.52(O−P−O)。
実施例5の薬物伝達体[NP(MPEG550)(LysEt)]n(1g、1.28mmol)、リンカーのcis−aconitic anhydride(ACA)(2g、11.91mmol)、そしてBa(OH)2.8H2O(0.44g、1.39mmol)、および(dach)Pt(SO4)(0.52g、1.28mmol)を、実施例25と同様の方法で、高分子白金錯体化合物[NP(MPEG550)(LysEt)(ACA)Pt(dach)]nを得る(Yield:79%)。
元素分析理論値(%):C,42.88;H,6.83;N,5.56。測定値:C,42.63;H,6.61;N,5.42。
水素核磁気共鳴スペクトル(D2O,ppm):1.07−1.21(brm,7H,−CH3,−(CH2)2 of lysine),1.43−1.48(brm,6H,−C−3,−C−4,C−5 of dach),1.80−1.93(brm,8H,−CH2 lysine and −C−6 of dach),2.02−2.26(brm,2H,C−1,C−2 of dach),2.82(brs,2H,−CH2 of cis−aconitate),3.26(s,3H,−OCH3 of MPEG),3.44−3.72(brm,46H,−CH2−CH2 of MPEG),3.96−4.03(brm,3H,−CH2 of ethylester and −N−CH of lysine),4.62(s,1H,=CH of cis−aconitate)。
[物性測定および効能試験]
実験例1.ミセルの形成に対する実験
実施例1のポリホスファゼン化合物および実施例11のポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートをそれぞれ水に溶かして(0.2%wt./wt.)、DLS(Dynamic Light Scattering)法でこれらの粒度とゼータ電位(zeta potential、ξ)を測定し、有意な結果を図1、図2、および図3に示した。
前記実験例1から明らかなように、本発明のポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物は、水溶液でミセルを形成するが、これら薬物が静脈注射用ミセル形態の注射剤として使用されるには、安定したミセルが形成されて疎水性の薬物を保護する機能をしなければならない。このようなミセルの安定度は、ミセルの臨界濃度(CMC:critical micelle concentration)で表示され、臨界濃度の測定方法には様々な方法が知られているが、pyrene蛍光法が最も広く使用されている。したがって、その方法(Kalyanasundoram,K.;Thomas,J.K.J.Am.Chem.Soc.,1988,99,2039)によって、次のように試験を行った。
装備:Yonglin GPC systems
流速:1ml/min
移動相:水(8)/アセトニトリル(2)(0.5%NaNO3添加剤添加)
カラム:Waters Hydrogel HR column(1xguard、1xlinear、2xHR2)
装備:Kodak image station4000mm digital imaging system(Kodak,New Haven,CT)。
Excitation and emition filter:Omega Optical,Battlebor,VT(ex:560nm、em:700nm)。
実施例12で合成したポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートに、前記実験例4と同様の方法でCy5.5で標識した後、マウスモデルを用いてポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの組織分布を比較した(図7)。コンジュゲートの組織分布に対する定量は、Cy5.5が付いている試料が注入されたマウスの組織と、処理されていない対照群マウス組織の近赤外線蛍光強度の比率を測定して、その結果を図8に示した。
薬物の含有量は、1H−NMR(Varian500Hz)法を利用した面積積分値の比率、UVスペクトル(Perkin Elmer、Lamda)を用いた吸光度法、そしてHPLC法などを利用して測定した。1H−NMR法を利用する場合には、薬物含有量の誤差範囲が大きく測定される傾向があり、UVスペクトルまたはHPLCを用いて薬物の含有量を測定した。高濃度ではあるが、薬物がポリホスファゼン骨格に近接しているため、NMR法で薬物の含有量を測定するには誤差範囲が大きくて、UVとHPLC法を交差定量して薬物の含有量を測定した。まず、1H−NMRを用いた方法では、ポリホスファゼン内にあるMPEG(−OCH2CH2OCH3)のターミナルmethoxy(3H、−CH3)protonの個数とドセタキセルの7.33ppm(C10、2H)の積分値を比較して定量した。
装備:Agilent1100 series with DAD detector(230nm)
カラム:Agilent Zobax Eclipse Plus C18 column(直径=4.6mm、長さ=150mm、particle size=3.5μm)
流速:1.0ml/min
移動相の組成:A:0.1%TFA in H2O;B:Acetonitrile(isocratic method)
パクリタキセル抗癌剤は、乳癌などの女性癌に優れた治療効果を示すので、本体外細胞毒性(in vitro cytotoxicity)試験では、乳癌(MCF−7)と卵素癌(SK−OV3)、そして肺癌(A549)と胃癌(SNU638)などを選定して、癌細胞を二酸化炭素5%および空気95%が供給される37℃の細胞培養器内で培養した後、文献に報告されたSRB法(Rita Song外J.Control.Release105(2005)142−150)により細胞毒性を測定した。
前記合成した実施例12のポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの体内挙動を確認するために、現在臨床で使用するドセタキセル製剤のタキソテール(登録商標)(Taxotere、(株)サノフィアベンティス)を対照物質として、Sprague−Dawlyラットを用いた薬物動力学実験を文献(Jun et al.Int.J.Pharm.422(2012)374−380)方法により行い、図9に時間に応じたドセタキセルのプラズマ濃度プロファイルを、そして表2に薬物動力学パラメータを示した。表と図からみると、ドセタキセル基準で同量(5mg/kg)を投与したにもかかわらず、初期濃度(C0)が対照物質(8.764μg/ml)と比べて、本ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの(0.263μg/ml)の場合に非常に低いことから、ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート薬物は、ほぼ中性の血中では分解せずに血中で循環していて、ほとんど毒性を示していないことを確認することができた。また、表からみると、ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物の体内半減期(t1/2)が対照物質のタキソテールに比べて約10倍程度遅く、しかも、薬物の生体利用率を示すAUClast値は約2倍に達することにより、薬効にも優れていることを裏付けている。
実施例12のポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの薬効を試験するために、現在臨床で使用するドセタキセル製剤のタキソテール(登録商標)(Taxotere、(株)サノフィアベンティス)を対照物質として、BALB/Cヌードマウスを用いて、ヒト癌細胞株の中でも最も難治癌に属する胃癌細胞株MKN−28に対するin vivo xenograft実験を、文献(Jun et al.Int.J.Pharm.422(2012)374−380)方法により行った。薬物投与量は、対照物質であるタキソテールの場合、ドセタキセル基準で最適な投与量と知られた10mg/kgに固定し、本コンジュゲート化合物投与量は、ドセタキセル基準で10mg/kgおよび20mg/kgとして3回(day1、5、9)投与した後、30日間癌組織の大きさを測定した。図10は、MKN28細胞株に対する抗癌活性を示し、図11では、タキソテールおよびコンジュゲート化合物投与開始から40日間の実験鼠の体重変化を示す。図10からみると、コンジュゲート化合物の抗癌効果が対照物質のタキソテールとほぼ対等であることが分かる。しかし、より重要なのは、図11に示された薬物投与期間中のヌードマウスの体重変化である。すなわち、図11を詳細に説明すれば、タキソテールの場合、マウスの平均体重が薬物投与直後に初期体重の約10%以上減少するのに対し、コンジュゲート化合物の場合、薬物投与期間中にも生理食塩水を投与した群と同一に体重増加が観察されることから、薬物による毒性が非常に低いと判断される。同じ方法で行った肺癌細胞株A549に対する実験結果を図12に示した。この図からみると、実施例12のコンジュゲート薬物の薬効がむしろ対照物質のタキソテールより優れていることが分かる。
前記化学式2は、下記化学式3〜5のいずれか1つで表される。
[化学式3]
[化学式5]
以下、各成分を具体的に説明する。
[化学式6]
[化学式7]
[反応式1]
[反応式2]
[反応式3]
まず、下記化学式12で表される六塩化環状ホスファゼン三量体すなわち、(N=PCl2)3を文献に提示された方法(Youn Soo Sohn,et al.Macromolecules,28,7566(1995))によって熱重合させて、平均分子量が104〜105の範囲である、化学式13で表されるポリジクロロホスファゼン線状重合体(N=PCl2)nを得る。
[化学式12]
[化学式14]
本発明の実施形態によれば、前記aは、7〜22になるとよい。
[化学式16]
前記化学式16のポリホスファゼン高分子中間体の未置換の2−b個の塩素に対して、1.5〜1.8当量のリシンエステルまたはリシンを含むオリゴペプチドのエステルと6当量のトリエチルアミンを任意の有機溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン、クロロホルム、またはジクロロメタン溶媒に溶かした混合溶液を前記反応液に滴加し、40〜60℃で12時間〜3日間還流反応させる。この時、前記リシンエステルとしては、例えば、下記化学式17で表される物質を使用することができ、リシンを含むオリゴペプチドのエステルとしては、下記化学式18で表される物質を使用することができる。この時、グリシン部分は、グリシンのほか、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、バリンなどのアミノ酸類に代替できる。
[化学式17]
[化学式19]
前記(b)ステップで合成したポリホスファゼン高分子薬物伝達体にタキサンのような疎水性抗癌剤を化学的に直接結合させることは、高分子および薬物の化学構造上容易でない上に、たとえ結合させてコンジュゲートを作っても、体内で薬物が高分子伝達体から容易に離れられるように、適当なリンカー(L)を用いて高分子薬物伝達体と抗癌剤を連結させてコンジュゲートを合成しなければならない。コンジュゲート型抗癌剤の合成において、リンカーの役割は非常に重要である。特に、本発明において、リンカーグループは、ポリホスファゼン高分子薬物伝達体の官能基(−COOH、−NH2)とタキサン抗癌剤の官能基(−OH、−NH2)を用いて容易に連結できなければならず、より重要なのは、このように合成されたコンジュゲート抗癌物質が体内注入時に血中では抗癌剤を放出せず、癌組織に到達した後は抗癌剤を直ちに放出できなければならないからである。本発明では、下記化学式7の無水アコニット酸が、特にタキサン抗癌剤コンジュゲートの合成に最適なリンカーであることを見出し、次のようにタキサンと無水アコニット酸が結合された前駆体を合成した。
[化学式3]
[化学式5]
実施例2のポリホスファゼン(12.3g、10mmol)と実施例11の2’−アコニチックドセタキセルNHSエステル(5.3g、5.0mmol)、そしてDIPEA(10ml)を用いて、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物[NP(MPEG750)1.5(LysEt)0.2(LysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.3]nを得る。(収率=89%)
実施例5のポリホスファゼン(7.7g、10mmol)と実施例11の2’−アコニチックドセタキセルNHSエステル(6.36g、6.0mmol)、そしてDIPEA(10mml)を用いて、実施例14と同様の方法で、最終ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物[NP(MPEG550)1.0(LysEt)0.5(LysEt−2’−aconitic−docetaxel)0.5]nを得る。(収率=89%)
[物性測定および効能試験]
実験例1.ミセルの形成に対する実験
実施例1のポリホスファゼン化合物および実施例14のポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートをそれぞれ水に溶かして(0.2%wt./wt.)、DLS(Dynamic Light Scattering)法でこれらの粒度とゼータ電位(zeta potential、ξ)を測定し、有意な結果を図1、図2、および図3に示した。
実施例14で合成したポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートに、前記実験例4と同様の方法でCy5.5で標識した後、マウスモデルを用いてポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの組織分布を比較した(図7)。コンジュゲートの組織分布に対する定量は、Cy5.5が付いている試料が注入されたマウスの組織と、処理されていない対照群マウス組織の近赤外線蛍光強度の比率を測定して、その結果を図8に示した。
前記合成した実施例14のポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの体内挙動を確認するために、現在臨床で使用するドセタキセル製剤のタキソテール(登録商標)(Taxotere、(株)サノフィアベンティス)を対照物質として、Sprague−Dawlyラットを用いた薬物動力学実験を文献(Jun et al.Int.J.Pharm.422(2012)374−380)方法により行い、図9に時間に応じたドセタキセルのプラズマ濃度プロファイルを、そして表2に薬物動力学パラメータを示した。表と図からみると、ドセタキセル基準で同量(5mg/kg)を投与したにもかかわらず、初期濃度(C0)が対照物質(8.764μg/ml)と比べて、本ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの(0.263μg/ml)の場合に非常に低いことから、ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート薬物は、ほぼ中性の血中では分解せずに血中で循環していて、ほとんど毒性を示していないことを確認することができた。また、表からみると、ポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲート化合物の体内半減期(t1/2)が対照物質のタキソテールに比べて約10倍程度遅く、しかも、薬物の生体利用率を示すAUClast値は約2倍に達することにより、薬効にも優れていることを裏付けている。
実施例14のポリホスファゼン−ドセタキセルコンジュゲートの薬効を試験するために、現在臨床で使用するドセタキセル製剤のタキソテール(登録商標)(Taxotere、(株)サノフィアベンティス)を対照物質として、BALB/Cヌードマウスを用いて、ヒト癌細胞株の中でも最も難治癌に属する胃癌細胞株MKN−28に対するin vivo xenograft実験を、文献(Jun et al.Int.J.Pharm.422(2012)374−380)方法により行った。薬物投与量は、対照物質であるタキソテールの場合、ドセタキセル基準で最適な投与量と知られた10mg/kgに固定し、本コンジュゲート化合物投与量は、ドセタキセル基準で10mg/kgおよび20mg/kgとして3回(day1、5、9)投与した後、30日間癌組織の大きさを測定した。図10は、MKN28細胞株に対する抗癌活性を示し、図11では、タキソテールおよびコンジュゲート化合物投与開始から40日間の実験鼠の体重変化を示す。図10からみると、コンジュゲート化合物の抗癌効果が対照物質のタキソテールとほぼ対等であることが分かる。しかし、より重要なのは、図11に示された薬物投与期間中のヌードマウスの体重変化である。すなわち、図11を詳細に説明すれば、タキソテールの場合、マウスの平均体重が薬物投与直後に初期体重の約10%以上減少するのに対し、コンジュゲート化合物の場合、薬物投与期間中にも生理食塩水を投与した群と同一に体重増加が観察されることから、薬物による毒性が非常に低いと判断される。同じ方法で行った肺癌細胞株A549に対する実験結果を図12に示した。この図からみると、実施例12のコンジュゲート薬物の薬効がむしろ対照物質のタキソテールより優れていることが分かる。
Claims (12)
- 下記化学式1で表される線状のポリホスファゼン化合物:
[化学式1]
- 下記化学式2で表されるポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物:
[化学式2]
- 前記Sは、リシンまたはリシンを含むジペプチドあるいはトリペプチドであることを特徴とする請求項2に記載のポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物。
- 前記Sは、アミノエタノールまたはアミノプロパノールであることを特徴とする請求項2に記載のポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物。
- 前記Dは、ドセタキセル(docetaxel)、パクリタキセル(paclitaxel)、カンプトテシン(camptothecin)、および[(トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)]からなる群より選択された1種であることを特徴とする請求項2に記載のポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物。
- 前記化学式2は、下記化学式19〜21のいずれか1つで表されることを特徴とする請求項2に記載のポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物:
[化学式19]
[化学式21]
- (a)出発物質の六塩化環状ホスファゼンを熱重合してポリジクロロホスファゼン線状重合体を合成した後、メトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩と反応させて、ポリホスファゼン高分子中間体を得るステップと、
(b)前記ポリホスファゼン高分子中間体を、リシンエステル、リシンを含むオリゴペプチドのエステル、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、およびアミノヘキサノールからなる群より選択される1種と反応させて、親水性陽イオン性(cationic)ポリホスファゼン高分子薬物伝達体を製造するステップと、
(c)OHまたはNH2官能基を有する薬物をリンカー(linker)を用いてポリホスファゼン高分子に化学結合で結合させるのに容易な薬物前駆体(precursor)を製造するステップと、
(d)前記(b)ステップのポリホスファゼン高分子薬物伝達体に前記(c)ステップの薬物前駆体(precursor)を導入して、下記化学式2の化合物を得るステップと、を含む下記化学式2の化合物の製造方法:
[化学式2]
- 前記(b)ステップは、前記化学式13のポリホスファゼン高分子中間体を、リシンエステル、リシンを含むオリゴペプチドのエステル、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、およびアミノヘキサノールからなる群より選択される1種と反応させて、下記化学式16または化学式17の親水性陽イオン性(cationic)ポリホスファゼン高分子薬物伝達体を製造することを特徴とする請求項7に記載の前記化学式2の化合物の製造方法:
[化学式16]
- 前記(c)ステップにおいて、リンカーは、無水アコニット酸であり、薬物は、タキサン系またはカンプトテシン系抗癌剤であることを特徴とする請求項7に記載の前記化学式2の化合物の製造方法。
- (a)出発物質の六塩化環状ホスファゼンを熱重合してポリジクロロホスファゼン線状重合体を合成した後、メトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩と反応させて、ポリホスファゼン高分子中間体を得るステップと、
(b)前記ポリホスファゼン高分子中間体を、スペーサグループである、リシンエステル、リシンを含むオリゴペプチドのエステル、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、およびアミノヘキサノールからなる群より選択される1種と反応させて、親水性陽イオン性(cationic)ポリホスファゼン高分子薬物伝達体を製造するステップと、
(c)前記(b)ステップのポリホスファゼン高分子薬物伝達体のスペーサグループにリンカーを先に結合させるステップと、
(d)前記(c)ステップのポリホスファゼン高分子薬物伝達体のリンカーにOHまたはNH2官能基を有する薬物を結合させて、下記化学式2の化合物を得るステップと、を含む下記化学式2の化合物の製造方法。
[化学式2]
- 前記OHまたはNH2官能基を有する薬物は、ドセタキセル(docetaxel)、パクリタキセル(paclitaxel)、カンプトテシン(camptothecin)、および[(トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)]からなる群より選択される1種であることを特徴とする請求項11に記載の前記化学式2の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2014-0030564 | 2014-03-14 | ||
KR20140030564 | 2014-03-14 | ||
KR10-2015-0034030 | 2015-03-11 | ||
KR1020150034030A KR102078806B1 (ko) | 2014-03-14 | 2015-03-11 | 신규한 양이온성 폴리포스파젠 화합물, 폴리포스파젠-약물 컨쥬게이트 화합물 및 그 제조 방법 |
PCT/KR2015/002488 WO2015137777A1 (ko) | 2014-03-14 | 2015-03-13 | 신규한 양이온성 폴리포스파젠 화합물, 폴리포스파젠-약물 컨쥬게이트 화합물 및 그 제조 방법 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019045513A Division JP6867084B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-03-13 | 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017512888A true JP2017512888A (ja) | 2017-05-25 |
JP6659021B2 JP6659021B2 (ja) | 2020-03-04 |
Family
ID=54246046
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016575280A Active JP6659021B2 (ja) | 2014-03-14 | 2015-03-13 | 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 |
JP2019045513A Active JP6867084B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-03-13 | 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019045513A Active JP6867084B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-03-13 | 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10336867B2 (ja) |
EP (2) | EP3118244B1 (ja) |
JP (2) | JP6659021B2 (ja) |
KR (1) | KR102078806B1 (ja) |
CN (2) | CN106459420B (ja) |
ES (1) | ES2786309T3 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023505489A (ja) * | 2019-12-03 | 2023-02-09 | オンセレックス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | ポリホスファゼン薬物担体 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010003105A1 (de) * | 2010-03-22 | 2011-09-22 | Zf Lenksysteme Gmbh | Servolenkung |
KR102078806B1 (ko) * | 2014-03-14 | 2020-02-18 | (주)씨앤팜 | 신규한 양이온성 폴리포스파젠 화합물, 폴리포스파젠-약물 컨쥬게이트 화합물 및 그 제조 방법 |
EP3368609A4 (en) * | 2015-10-28 | 2019-07-24 | University of Maryland, College Park | MULTIFUNCTIONAL BIODEGRADABLE CARRIER FOR ACTIVE INJECTION |
KR102262329B1 (ko) * | 2019-11-29 | 2021-06-10 | 한국과학기술연구원 | 가역적 솔-젤 전이 특성이 변화된 온도감응성 하이드로젤 조성물 및 이의 용도 |
US20220323397A1 (en) * | 2021-04-13 | 2022-10-13 | Cnpharm Co., Ltd. | Docetaxel-Aconitic Anhydride conjugate exhibiting anti-tumor activity without in vivo toxicity |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003514938A (ja) * | 1999-11-17 | 2003-04-22 | コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー | 温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法 |
JP2006089745A (ja) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Ewha Univ-Industry Collaboration Foundation | 温度感応性及び生体適合性を有する両親媒性有機ホスファゼン系高分子及びその製造方法 |
JP2006525224A (ja) * | 2003-04-29 | 2006-11-09 | ボード・オブ・トラスティーズ・イファ・ウーマンズ・ユニバーシティ | 腫瘍組織選択性及び生分解性のポリホスファゼン−白金(ii)抱合錯体抗腫瘍剤、及びその製法 |
US20070292384A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Youn-Soo Sohn | Water soluble micelle-forming and biodegradable cyclotriphosphazene-taxol conjugate anticancer agent and preparation method thereof |
WO2013016696A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Antioxidant, neuroprotective and antineoplastic nanoparticles comprising a therapeutic agent on an amphiphilic spacer or an amphiphilic polymer |
US20130324490A1 (en) * | 2010-09-07 | 2013-12-05 | Johannes Kepler Universität Linz | Biodegradable, water soluble and ph responsive poly(organo)phosphazenes |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5017673A (en) * | 1989-10-12 | 1991-05-21 | Basf Corporation | Nonionically stabilized polyester urethane resin for water-borne coating compositions |
KR100784485B1 (ko) * | 2006-01-18 | 2007-12-11 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의제조방법 및 그의 용도 |
KR100746962B1 (ko) * | 2006-04-04 | 2007-08-07 | 한국과학기술연구원 | 온도 감응성 포스파젠계 고분자-생리 활성 물질 복합체,그의 제조방법 및 그의 용도 |
KR20080110473A (ko) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | 한국과학기술연구원 | 화학적 가교 결합을 가지는 포스파젠계 고분자 하이드로젤,그의 제조방법 및 그의 용도 |
KR101083419B1 (ko) | 2008-04-28 | 2011-11-14 | (주)씨앤팜 | 가지형 올리고펩타이드-함유 고리형 포스파젠 삼량체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약물 전달체 |
KR101427781B1 (ko) * | 2010-12-20 | 2014-08-13 | (주)씨앤팜 | 양친성 고리형 포스파젠 삼합체, 양친성 고리형 포스파젠 삼합체로 미셀화한 소수성 약물제제 및 그 제조 방법 |
KR102078806B1 (ko) * | 2014-03-14 | 2020-02-18 | (주)씨앤팜 | 신규한 양이온성 폴리포스파젠 화합물, 폴리포스파젠-약물 컨쥬게이트 화합물 및 그 제조 방법 |
-
2015
- 2015-03-11 KR KR1020150034030A patent/KR102078806B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-13 JP JP2016575280A patent/JP6659021B2/ja active Active
- 2015-03-13 US US15/125,543 patent/US10336867B2/en active Active
- 2015-03-13 CN CN201580026199.8A patent/CN106459420B/zh active Active
- 2015-03-13 EP EP15760898.5A patent/EP3118244B1/en active Active
- 2015-03-13 EP EP20155255.1A patent/EP3735989A1/en active Pending
- 2015-03-13 ES ES15760898T patent/ES2786309T3/es active Active
- 2015-03-13 CN CN202010184462.9A patent/CN111281979A/zh active Pending
-
2019
- 2019-03-13 JP JP2019045513A patent/JP6867084B2/ja active Active
- 2019-06-03 US US16/430,230 patent/US10584214B2/en active Active
- 2019-06-03 US US16/430,244 patent/US10590243B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-11 US US16/788,190 patent/US11180615B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-01 US US17/516,518 patent/US11912829B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003514938A (ja) * | 1999-11-17 | 2003-04-22 | コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー | 温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法 |
JP2006525224A (ja) * | 2003-04-29 | 2006-11-09 | ボード・オブ・トラスティーズ・イファ・ウーマンズ・ユニバーシティ | 腫瘍組織選択性及び生分解性のポリホスファゼン−白金(ii)抱合錯体抗腫瘍剤、及びその製法 |
JP2006089745A (ja) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Ewha Univ-Industry Collaboration Foundation | 温度感応性及び生体適合性を有する両親媒性有機ホスファゼン系高分子及びその製造方法 |
US20070292384A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Youn-Soo Sohn | Water soluble micelle-forming and biodegradable cyclotriphosphazene-taxol conjugate anticancer agent and preparation method thereof |
US20130324490A1 (en) * | 2010-09-07 | 2013-12-05 | Johannes Kepler Universität Linz | Biodegradable, water soluble and ph responsive poly(organo)phosphazenes |
WO2013016696A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Antioxidant, neuroprotective and antineoplastic nanoparticles comprising a therapeutic agent on an amphiphilic spacer or an amphiphilic polymer |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023505489A (ja) * | 2019-12-03 | 2023-02-09 | オンセレックス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | ポリホスファゼン薬物担体 |
JP7472284B2 (ja) | 2019-12-03 | 2024-04-22 | オンセレックス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | ポリホスファゼン薬物担体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170037193A1 (en) | 2017-02-09 |
US20200262981A1 (en) | 2020-08-20 |
CN111281979A (zh) | 2020-06-16 |
CN106459420A (zh) | 2017-02-22 |
CN106459420B (zh) | 2020-03-27 |
EP3735989A1 (en) | 2020-11-11 |
US20190284345A1 (en) | 2019-09-19 |
US10336867B2 (en) | 2019-07-02 |
US10584214B2 (en) | 2020-03-10 |
EP3118244A1 (en) | 2017-01-18 |
EP3118244B1 (en) | 2020-02-05 |
ES2786309T3 (es) | 2020-10-09 |
JP6867084B2 (ja) | 2021-04-28 |
US11180615B2 (en) | 2021-11-23 |
EP3118244A4 (en) | 2017-10-11 |
US10590243B2 (en) | 2020-03-17 |
KR20150107650A (ko) | 2015-09-23 |
JP6659021B2 (ja) | 2020-03-04 |
KR102078806B1 (ko) | 2020-02-18 |
JP2019123878A (ja) | 2019-07-25 |
US20220064384A1 (en) | 2022-03-03 |
US11912829B2 (en) | 2024-02-27 |
US20190284346A1 (en) | 2019-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6867084B2 (ja) | 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 | |
CN102060991B (zh) | 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体及其制备方法 | |
US9821078B2 (en) | Branched amphipathic block polymer and molecular aggregate and drug delivery system using same | |
Hu et al. | Targeting and anti-tumor effect of folic acid-labeled polymer–doxorubicin conjugates with pH-sensitive hydrazone linker | |
WO2018171164A1 (zh) | 一种喜树碱类前药及其制备和应用 | |
Kang et al. | pH-responsive dendritic polyrotaxane drug-polymer conjugates forming nanoparticles as efficient drug delivery system for cancer therapy | |
AU2007274402A1 (en) | Polymer conjugate of combretastatin | |
KR20090066302A (ko) | 약제복합체용 블록 공중합체 및 의약조성물 | |
Xu et al. | Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of new norcantharidin-conjugated hydroxypropyltrimethyl ammonium chloride chitosan derivatives as polymer therapeutics | |
Lee et al. | pH-sensitive short worm-like micelles targeting tumors based on the extracellular pH | |
JPWO2017047497A1 (ja) | 6配位白金錯体の高分子結合体 | |
CN112999159A (zh) | 一种ha介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层及其制备方法 | |
KR100773029B1 (ko) | 수용성 미셀을 형성하는 생분해성 고리형 삼합체 포스파젠-탁솔 컨쥬게이트 항암제 및 이의 제조방법 | |
Gao et al. | Hydrotropic polymer-based paclitaxel-loaded self-assembled nanoparticles: preparation and biological evaluation | |
CN102552930B (zh) | 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备 | |
KR20120126356A (ko) | 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법 | |
Yuan et al. | Tumor permeable self-delivery nanodrug targeting mitochondria for enhanced chemotherapy | |
Fattahi et al. | Preparation and physicochemical characterization of camptothecin conjugated poly amino ester–methyl ether poly ethylene glycol copolymer | |
CN117720716A (zh) | 多臂聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其用途 | |
KR20150045002A (ko) | 폴리히스티딘과 인지질의 결합체를 함유한 pH 감응형 지질펩타이드 및 그의 제조방법 | |
CN118203671A (zh) | 一种基于电荷组装并具有响应性的纳米药物组合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161207 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161111 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180507 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190313 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190424 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190424 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190807 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20190815 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20190815 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20190820 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190815 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200124 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6659021 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |