CN115667347A - 基于末端二醇-和二氨基聚膦腈的聚氨酯及其水凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及聚膦腈、基于这些聚膦腈的聚氨酯、它们的制备方法以及基于聚氨酯的水凝胶。本发明还涉及所述水凝胶在医学、兽医和农业应用中的用途。聚膦腈的末端带有用于与多异氰酸酯反应的NCO‑反应性氢原子。

Description

基于末端二醇-和二氨基聚膦腈的聚氨酯及其水凝胶
本发明涉及聚膦腈、基于这些聚膦腈的聚氨酯、它们的制备方法以及基于聚氨酯的水凝胶。本发明还涉及所述水凝胶在医学、兽医和农业应用中的用途。
聚(有机)膦腈是一类具有非常多样性质的无机分子杂化聚合物。S. Rothemund和I. Teasdale撰写的文章"Preparation of polyphosphazenes: a tutorial review",Chem. Soc. Rev., 2016, 45, 5200给出了关于该领域的综述。
WO 2001/07505 A1涉及含聚膦腈的聚合物的组合物及其制备方法。所公开的组合物包含远螯官能化聚膦腈和各种嵌段和接枝聚膦腈-聚苯乙烯、聚膦腈-聚硅氧烷和降冰片烯共聚物的聚膦腈-ROMP。制备此类组合物的方法通常包括生成聚二氯膦腈物类，将官能团连接到所得的聚膦腈化合物上，以及将官能化聚膦腈与相应的有机或无机聚合物偶联，或者将官能化聚膦腈与相应的有机分子聚合。
WO 2013/190260 A2公开了包含具有结构(i)至(iii)中的一种或多种的单元的组合的取代的聚(膦腈)化合物
Figure 561071DEST_PATH_IMAGE001
其中：所述组合包含R1和R2；每个R1独立地为任选取代的基于烷基或烷基醚的侧链，其含有异氰酸酯反应性部分、环氧化物反应性部分、胺反应性部分、超分子非共价键合部分或其组合；并且每个R2独立地为任选取代的基于烷基或烷基醚的侧链，其含有硝基、硝胺、硝酸酯、叠氮化物、具有高能抗衡离子的铵化合物部分或其组合。还描述了制备所述化合物的方法。
WO 2015/192158 A1涉及一种来自可生物降解的聚膦腈的用于组织工程的聚合物，其具有光可聚合的侧基，其中聚膦腈的侧基仅由氨基酸和/或氨基酸衍生物形成，所述氨基酸和/或氨基酸衍生物经由氨基酸的氨基与聚膦腈的主链键合，并与连接到酸基团上的具有长度为m的碳链的间隔基键合，所述碳链在游离端具有乙烯基，其中m = 0至m = 10。
水凝胶是具有高水和生物液体吸收能力的交联3-D聚合物网络。它们可以在结构上类似于身体的软组织或细胞，并且水凝胶具有广泛的应用领域，例如药物递送系统、组织工程和伤口敷料。在这些生物医学应用中，聚氨酯基水凝胶由于其良好的机械强度和对药物的容易适用性而广泛用于药物释放应用，并且它们适于药物包封、运输和释放。
尽管它们与肽键形式上相似，但已经发现聚氨酯中的氨基甲酸酯基团对生物降解具有挑战性。因此，具有增加的水解敏感性的聚氨酯水凝胶将是合意的。
因此，提供了如权利要求1中所述的聚膦腈。该聚膦腈带有NCO-反应性氢原子，并可以与多异氰酸酯交联；这是权利要求8和方法权利要求9的主题。根据权利要求7的方法涉及具有NCO-反应性氢原子的聚膦腈的合成。由这样的聚氨酯获得的水凝胶是权利要求12的主题。它们的用途被涵盖在权利要求14和15中。有利的实施方案是从属权利要求的主题。它们可以自由地组合，除非上下文清楚地另行指示。
根据本发明的聚膦腈具有通式(I)：
Figure 31367DEST_PATH_IMAGE002
其中每个基团R独立于其它基团R为不含具有NCO-反应性氢原子的端基的有机基团；每个基团R1独立于其它基团R1为有机残基；每个基团X独立于其它基团X为有机残基，且n为零或正整数，并且还具有每个基团ZH独立于其它基团ZH为包含NCO-反应性氢原子的基团的性质。
不希望受理论束缚，据信根据本发明的聚膦腈有利地结合了与NCO基团的反应性以形成聚氨酯和水解裂解的可能性以产生可降解的或甚至可生物降解的聚合物。此外，这样的聚氨酯可用于形成水凝胶。
聚合度可以使得式(I)中的数字n为≥3至≤1000，且优选≥10至≤100。
如本文所用的术语“NCO-反应性氢原子”表示分子中能够与异氰酸酯官能团反应的氢原子。最常见的NCO-反应性氢原子是与氮、氧或硫原子键合的那些。
在根据本发明的聚膦腈中，规定与聚合物链的主链键合的基团R不含具有NCO-反应性氢原子的端基。这与WO 2013/190260 A2的聚合物形成对比，并导致主要为线性或完全线性的聚氨酯。
基团R中的端基应理解为连接到R内的碳原子上的官能团，其在其自身与R连接至其上的磷原子之间具有最多的碳-碳键。在官能团结合到环状结构上的情况下，忽略位置异构体。因此，在结合到苯基上的OH基团中，无论OH基团与结合到苯基上的R的其余部分处于邻位、间位还是对位，都没有区别。
各个基团R可以是支化或未支化的，并且可以包含取代或未取代的亚烷基和/或取代或未取代的亚芳基。
各个基团R可以包含杂原子如N、O或S，R通过这些杂原子与相应的磷原子键合。这可以通过合成途径实现，其中酰胺、醇盐或硫醇盐亲核试剂取代离去基团，例如预先与磷原子键合的氯阴离子。
优选地，聚膦腈(I)的各个基团R不含任何NCO-反应性氢原子，特别是不含OH基团、SH基团或伯氨基。要指出的是，在碱的存在下通过伯氨基与氯代膦腈基团的反应可以形成的仲氨基中(例如，以甘氨酸甲酯或3-氨基丙基吗啉作为胺起始材料)，不认为有NCO-反应性氢原子。
各个基团R1可以是支化或未支化的，并且可以包含取代或未取代的亚烷基和/或取代或未取代的亚芳基。
各个基团R1可以包含杂原子如N、O或S，R1经由该杂原子与相应的磷原子键合。这可以通过合成途径实现，其中酰胺、醇盐或硫醇盐亲核试剂取代离去基团，例如预先与磷原子键合的氯阴离子。
各个基团R1可以与各个基团R相同或它们可以不同。优选各个基团R1与各个基团R不同。
各个基团R和R1可以包含亲水性部分，例如聚醚基团或带离子电荷的基团。
各个基团X可以是支化或未支化的，并且可以包含取代或未取代的亚烷基和/或取代或未取代的亚芳基。
各个基团X可以包含杂原子。优选的是X经由碳原子与其各自的磷原子键合。
在各个基团ZH中，占位符“Z”意在表示NCO-反应性氢原子与之键合的杂原子，例如氮、氧或硫。“Z”不意味着包含作为与末端磷原子连接的一部分的其它原子。这些原子将被分组为“X”。
在一个实施方案中，至少一个基团ZH是羟基、伯氨基或仲氨基。优选的是所有基团ZH都是羟基或所有基团ZH都是伯氨基的情况。
在另一个实施方案中，至少一个基团X包含以下基团之一：-B-CH2-CH2-、-Si-CH2-CH2-或-S-CH2-CH2-，其中-CH2-CH2-基团位于B、Si或S原子与基团R1键合至其上的P原子之间。这种结构特征可以通过将具有B-H、Si-H或S-H键的分子加成到C=C双键上来产生。在S-H键的情况下，这可以被称为硫醇-烯加成。基团R1键合至其上的P原子是聚膦腈链的末端P原子。最终，在加入含B/Si/S-H基团的化合物之前，C=C双键前体基团键合到聚膦腈链上。
在另一个实施方案中，至少一个基团X包含以下基团之一：-(CH2)m-B-、-(CH2)m-Si-或-(CH2)m-S-，其中m为1至16的整数，其中-(CH2)m-基团位于B、Si或S原子与基团ZH之间。这种结构特征可以从具有HZ-(CH2)m-B/Si/S-H部分的化合物开始，然后将其加成到带有C=C双键的聚膦腈链上来产生。m的优选值为≥2至≤10。特别优选的是衍生自具有2、3、4、5或6个碳原子的巯基链烷醇的基团或衍生自具有2、3、4、5或6个碳原子的巯基链烷胺的基团。
在另一个实施方案中，至少一个基团X-ZH包含基团-Ar-CH2-CH2-S-(CH2)m-OH或-Ar-CH2-CH2-S-(CH2)m-NH2，其中m为1至16的整数，且Ar为具有或不具有另外的取代基的苯环。这种结构特征可以通过巯基链烷醇或巯基链烷胺与键合到聚膦腈链的末端P原子上的苯乙烯部分的反应来产生。m的优选值为≥2至≤10。特别优选的是衍生自具有2、3、4、5或6个碳原子的巯基链烷醇或巯基链烷胺的基团。
在另一个实施方案中，至少一个基团R包含与膦腈基团的磷原子结合的氧或氮原子和/或至少一个基团R1为取代或未取代的苯基。出于商业可获得性的原因，R1为未取代的苯基是优选的。关于R，优选的基团是-O-甲基/乙基/丙基/丁基。特别优选的是R为乙氧基。另一组优选的基团R衍生自氨基酸酯，例如甘氨酸酯、丙氨酸酯、缬氨酸酯、异亮氨酸酯、亮氨酸酯、甲硫氨酸酯和苯丙氨酸酯。作为氨基酸酯的一部分的醇部分的实例包括甲基、乙基、丙基和丁基。如果说基团R衍生自氨基酸酯，则R将是氨基酸酯减去先前键合到氨基酸的氨基氮原子上的氢原子。第三组优选的基团R是衍生自烷基氨基吗啉如N-(3-氨基丙基)吗啉的那些。
本发明还涉及制备根据通式(II)的聚膦腈的方法。该方法包括使通式(III)的带有C=C双键的化合物与通式H-E-L-ZH的带有元素-氢键的化合物反应：
Figure 902371DEST_PATH_IMAGE003
其中：每个基团E独立于其它基团E为B、Si或S；每个基团L独立于其它基团L为有机基团；每个基团ZH独立于其它基团ZH为包含NCO-反应性氢原子的基团；每个基团R独立于其它基团R为不含具有NCO-反应性氢原子的端基的有机基团；每个基团R1独立于其它基团R1为有机残基；每个基团Y独立于其它基团Y为有机残基，且n为零或正整数。
目标分子(II)可以看作是式(I)的聚膦腈的情况，其中基团X是基团Y-CH2-CH2-E-L。根据E的性质，H-E-L-ZH与(III)的反应可以描述为硼氢化、氢化硅烷化或硫醇-烯加成。特别优选的是具有2、3、4、5或6个碳原子的巯基链烷醇或巯基链烷胺作为H-E-L-ZH。
聚合度可以使得式(II)和(III)中的数字n为≥3至≤1000，且优选≥10至≤100。R和R1的定义和优选实施方案对应于以上结合式(I)概述的那些，且为了简洁起见不再重复。
基团Y优选为取代或未取代的苯基。这具有苯乙烯类合成结构单元的商业可获得性的优点。
从(II)到(III)的反应可以在用UV光照射下和/或如果需要的话在自由基引发剂或催化剂的存在下进行。
聚氨酯聚合物可以通过使根据本发明的聚膦腈(I)与多异氰酸酯反应来获得。优选地，聚膦腈具有结构(II)。合适的多异氰酸酯的实例包括亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)、亚甲基二环己基二异氰酸酯(H12-MDI)、聚合MDI、甲苯二异氰酸酯(TDI)、苯二亚甲基二异氰酸酯(XDI)、五亚甲基二异氰酸酯(PDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和包含前述多异氰酸酯中的至少两种的混合物。其它合适的多异氰酸酯包括前述多异氰酸酯的预聚物、异氰脲酸酯、亚氨基噁二嗪二酮、脲基甲酸酯、缩二脲和脲二酮。如果需要的话，聚氨酯聚合物可以包括不同于聚膦腈(I)的多元醇衍生的结构单元，例如聚醚多元醇或聚酯多元醇结构单元。聚合物可以是未发泡的或发泡的材料。
制备聚氨酯聚合物的方法包括使根据本发明的聚膦腈(I)与多异氰酸酯反应。优选地，聚膦腈具有结构(II)。参考上述多异氰酸酯。包含聚膦腈(I)和多异氰酸酯的反应混合物还可以包含聚酯多元醇和/或聚醚多元醇。关于催化剂，优选无锡催化剂，特别是如果聚氨酯用于医疗应用中。反应混合物中的NCO指数(NCO基团与NCO-反应性H原子的摩尔比)可以例如在90至110的范围内。如果需要的话，可以向反应混合物中加入化学和/或物理发泡剂。反应混合物的机械起泡也是可能的。
在聚膦腈包含亲水性部分的情况下，可以使聚膦腈的水性制剂与多异氰酸酯反应。这使得能够原位形成水凝胶。或者或另外，可以使用多异氰酸酯的水性制剂。然而，由于多异氰酸酯与水的反应性，因此随之要求谨慎的反应时间。
在聚氨酯聚合物或其制备方法的一个实施方案中，多异氰酸酯是通过单体多异氰酸酯与聚醚多元醇的反应获得的NCO封端的预聚物。聚醚多元醇是有利的，因为它们的亲水性促进水凝胶的形成。优选的是聚(氧乙烯)和聚(氧乙烯-共-丙烯)多元醇，例如经由双金属氰化物(DMC)催化获得的那些。特别优选的是具有基于聚醚多元醇的总重量计≥60重量%或≥70重量%的氧化亚乙基单元的聚醚多元醇。多元醇的羟值(DIN 53240)可在≥20 mgKOH/g至≤250 mg KOH/g，优选≥25 mg KOH/g至≤50 mg KOH/g的范围内。
多元醇优选以短链聚氧化烯为起始，例如以羟值≥250 mg KOH/g至≤400 mgKOH/g的甘油起始的聚(氧丙烯)三醇或羟值≥200 mg KOH/g至≤300 mg KOH/g的丙二醇起始的聚(氧丙烯)二醇为起始。
对于单体多异氰酸酯，优选脂族二异氰酸酯，例如五亚甲基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基二环己基二异氰酸酯和它们的异氰脲酸酯、亚氨基噁二嗪二酮、脲基甲酸酯、缩二脲和脲二酮。预聚物的NCO含量(DIN EN ISO 11909)可以在≥2%至≤5%的范围内。
在聚氨酯聚合物或其制备方法的另一个实施方案中，聚醚多元醇是环氧烷和选自以下的共聚单体的无规共聚物：丙交酯、乙交酯、环状二羧酸酐和至少两种前述化合物的混合物。已经发现这些多元醇由于并入共聚单体而是可生物降解的。详细信息，包括它们的合成，可以在公开的专利申请WO 2013/092504 A1中找到。优选的是，环氧烷是环氧乙烷和/或环氧乙烷与环氧丙烷的混合物。多元醇的羟值(DIN 53240)可以在≥20 mg KOH/g至≤250mg KOH/g，优选≥25 mg KOH/g至≤50 mg KOH/g的范围内。
多元醇优选以短链聚氧化烯为起始，例如以羟值≥250 mg KOH/g至≤400 mgKOH/g的甘油起始的聚(氧丙烯)三醇或羟值≥200 mg KOH/g至≤300 mg KOH/g的丙二醇起始的聚(氧丙烯)二醇为起始。如通过凝胶渗透色谱法(THF作为洗脱剂，聚苯乙烯标准物)测定的多元醇的数均分子量可以为≥200 g/mol至≤10000 g/mol，且优选≥1000 g/mol至≤8000 g/mol。
共聚单体含量可以为基于聚醚多元醇的总重量计≥5重量%至≤40重量%，优选≥10重量%至≤30重量%。共聚单体可以以其单体、二聚体、三聚体或多聚体形式使用，例如在丙交酯的情况下作为二丙交酯。
水凝胶可以通过使根据本发明的聚膦腈(I)和/或根据本发明的聚氨酯与水接触来获得。这可通过将聚膦腈或聚氨酯浸入水中来容易地实现。水可以经缓冲，例如缓冲至7.4的pH。
在一个实施方案中，水凝胶还包含分布在水凝胶内的药物化合物、杀虫剂、除草剂、信息素或至少两种前述化合物的组合。
合适的药物化合物包括：
1. 抗感染药，例如抗生素，包括青霉素、四环素、金霉素杆菌肽、制霉菌素、链霉素、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素和红霉素；磺胺类药物，包括磺胺醋酰、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲噻二唑和磺胺异噁唑；抗病毒药，包括碘苷(idoxuridine)；以及其它抗感染药，包括呋喃西林(nitrofurazone)和丙酸钠。
2. 抗过敏药，例如安他唑啉(antazoline)、美沙吡林(methapyrilene)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、吡拉明(pyrilamine)和非尼腊明(prophenpyridamine)。
3. 抗炎药，例如氢化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、21-磷酸地塞米松(dexamethasone 21-phosphate)、氟轻松(fluocinolone)、去炎松(triamcinolone)、甲羟松(medrysone)、泼尼松龙(prednisolone)、21-磷酸泼尼松龙(prednisolone 21-phosphate)和醋酸泼尼松龙(prednisolone acetate)。
4. 去充血剂，例如去氧肾上腺素、萘甲唑啉(naphazoline)和四氢唑啉(tetrahydrazoline)。
5. 缩瞳药和抗胆碱酯酶药，例如毛果芸香碱(pilocarpine)、水杨酸毒扁豆碱(eserine salicylate)、卡巴胆碱(carbachol)、氟磷酸二异丙酯(di-isopropylfluorophosphate)、碘化二乙氧膦酰硫胆碱(phospholine iodide)、地美溴铵(demecariumbromide)、毒扁豆碱(physostigmin)和新斯的明(neostigmin)。
6. 散瞳药，例如硫酸阿托品(atropine sulfate)、环喷托酯(cyclopentolate)、后马托品(homatropine)、东莨菪碱(scopolamine)、托吡卡胺(tropicamide)、优卡托品(eucatropine)和羟苯丙胺(hydroxyamphetamine)。
7. 拟交感神经药，例如肾上腺素。
8. 抗精神病药，例如利血平(reserpine)和氯丙嗪(chlorpromazine)。
9. 雌激素，例如雌激素酮(estrone)、17β-雌二醇(17β-estradiol)、乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol)和己烯雌酚(diethyl stilbesterol)。
10. 孕激素类药剂，例如孕酮(progesterone)、19-去甲孕酮(19-norprogesterone)、炔诺酮(norethindrone)、甲地孕酮(megestrol)、美仑孕酮(melengestrol)、氯地孕酮(chlormadinone)、炔孕酮(ethisterone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、异炔诺酮(norethynodrel)和17α-羟基-孕酮(17α-hydroxy-progesterone)。
11. 体液剂(Humoral agents)，例如前列腺素，例如PGE1、PGE2和PGF2。
12. 退热剂，例如乙酰水杨酸、水杨酸钠、和水杨酰胺。
13. 解痉药，例如阿托品(atropine)、乙胺太林(methantheline)、罂粟碱(papaverine)和溴甲东莨菪碱(methscopolamine bromide)。
14. 心脏活性剂，例如苄氟噻嗪(benzydroflumethiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)和三硝酸三乙醇胺酯(aminotrate)。
一类优选的药物化合物是孕激素或具有孕激素活性的药物。特别地，所述化合物可以选自孕酮及其衍生物、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯(etonogestrel)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、炔诺酮(norethisterone)、醋酸炔诺酮(norethisterone acetate)、诺孕酯(norgestimate)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、19-去甲-17-羟基孕酮酯(19-nor-17-hydroxyprogesterone esters)、17α-乙炔基睾酮(17α-ethinyltestosterone)及其衍生物、17α-乙炔基-19-去甲-睾酮(17α-ethinyl-19-nor-testosterone)及其衍生物、双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)、地屈孕酮(dydrogesterone)、异炔诺酮、烯丙雌醇(allylestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、炔诺孕酮(norgestrienone)、炔孕酮、DL-炔诺孕酮(dl-norgestrel)或至少两种前述化合物的混合物。
另一类优选的药物化合物是能够预防或抑制子宫内膜出血的药物。特别地，所述化合物可以选自前列腺素合成抑制剂、NSAID、白三烯抑制剂、催产素拮抗剂、胰蛋白酶抑制剂、COX-抑制剂、抗纤维蛋白溶解药物、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、具有显著糖皮质激素活性的孕激素、达那唑(danazol)、孕三烯酮、血管生成抑制剂或至少两种前述化合物的混合物。
可以将孕激素或具有孕激素活性的药物与能够预防或抑制子宫内膜出血的药物组合。特别优选的是左炔诺孕酮与氨甲环酸、甲芬那酸、达那唑或血管生成抑制剂的组合。这可用于宫内节育器中。
另一类优选的药物化合物是钙通道阻断剂，特别是尼莫地平(nimodipine)或硝苯地平(nifedipine)。
另一类优选的药物化合物是细胞生长抑制剂，例如顺铂、利妥昔单抗(rituximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、伊马替尼(imatinib)、来那度胺(lenalidomide)、培美曲塞(pemetrexed)、硼替佐米(bortezomib)、西妥昔单抗(cetuximab)、亮丙瑞林(leuprolein)或阿比特龙(abiraterone)。
最后，阿片样镇痛药和非阿片样镇痛药也是一类优选的药物化合物。
药物化合物(药物)可以是不同的形式，例如不带电的分子、分子复合物的组分，或者是无刺激性的药理学上可接受的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐等。对于酸性药物，可以使用金属、胺或有机阳离子(例如季铵)的盐。此外，可以使用具有合意的保留和释放特性但易于被身体pH、酶等水解的药物的简单衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。
还预期了根据本发明的水凝胶用作人或动物内脏器官之间的术后隔离物，以及根据本发明的水凝胶用作分布在水凝胶内的药物化合物、杀虫剂、除草剂、信息素或至少两种前述化合物的组合的延迟释放配制物。
术后隔离物(粘连屏障)可用于通过在内部组织和器官愈合时分离它们来减少或防止外科手术后的患者体内不期望的组织粘连。明确预期了腹内粘连的预防。
在其用作延迟释放配制物时，水凝胶可被视为药物递送装置或系统。本发明的药物递送系统可以采用多种形状和形式，用于以受控的速率将药物施用至身体的不同区域。因此，本发明包括外部和内部药物递送系统，例如皮肤贴剂、舌下或口腔含片、经口剂型、用于在活生物体的组织中释放药物的植入物、子宫托(pessaries)、假体、人工腺体、阴道或直肠栓剂、子宫颈环、锭剂、药物分配宫内节育器和眼用插入物。
实施例
将在以下实施例和附图中进一步描述本发明，但不希望限于它们。
α,ω-二苯乙烯基聚[(二氯)膦腈] (3)的合成-图1
经氯化、苯乙烯官能化的λ5-膦烷(phosphane)介体的合成根据文献(Wilfert,S.; Henke, H.; Schoefberger, W.; Brüggemann, O.; Teasdale, I., Chain-End-Functionalized Polyphosphazenes via a One-Pot Phosphine-Mediated LivingPolymerization. Macromol. Rapid Commun. 2014,35 (12), 1135-1141)来进行。
将4-(二苯基膦基)苯乙烯(0.58 g，2.01 mmol，1当量)和六氯乙烷(0.52 g，2.21mmol，1.1当量)溶解在2 mL的无水二氯甲烷中，并在室温下搅拌24小时，得到二氯二苯基(4-乙烯基苯基)-λ5-膦烷，其不经进一步纯化而用于随后的反应。产量：定量；31P{1H} NMR(121 MHz, CDCl3, δ): 63.33 (R3P=N-) ppm。
使二氯二苯基(4-乙烯基苯基)-λ5-膦烷(2.01 mmol，1当量)与N-(三甲基甲硅烷基)-三氯正膦亚胺(phosphoranimine)(3.16 g，14.08 mmol，7当量)在5 mL的无水二氯甲烷中反应，并在室温下搅拌12小时，得到α-聚[(二氯)膦腈] 1，其不经进一步纯化而用于随后的反应。产量：定量；31P{1H} NMR (121 MHz, CDCl3, δ): -18.19 (-Cl2P=N-), 8.09 (-PCl3), 19.50 (Ph3P=N-) ppm。
将4-(二苯基膦基)苯乙烯(0.87 g，3.08 mmol，1当量)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.39 g，12.07 mmol，4当量)溶解在25 mL的无水二氯甲烷中。根据31P NMR谱，在室温下搅拌96小时后反应完成。接着，在反应后，使用减压蒸馏除去溶液中过量的叠氮化物。这通过将溶液转移到Schlenk管中并在减压下蒸发溶剂来实现，获得黄色蜡状固体1,1-二苯基-N-(三甲基甲硅烷基)-1-(4-乙烯基苯基)-λ5-膦烷亚胺(phosphanimine)(N-有机正膦亚胺) 2。产量：0.76 g (87%)；1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): -0.18 (s, 1.5H, -CH3), -0.05 (s, 6H, -CH3), 0.08 (s, 0.5H, -CH3), 0.17 (s, 1H, -CH3), 5.34 (dd, 1H, -CH=CH 2 ), 5.83 (dd, 1H, -CH=CH 2 ), 6.74 (dd, 1H, -CH=CH2), 7.58 (m, 14H, -Ph3)ppm; 31P{1H} NMR (121 MHz, CDCl3, δ): 0.49 (R3P=N-) ppm。
将N-有机正膦亚胺2 (1.13 g，3.02 mmol，1.5当量)溶解在8 mL的无水二氯甲烷中，加入到α-聚[(二氯)膦腈] 3 (2.01 mmol，1当量)在无水二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌24小时，直到根据31P NMR谱，反应完成。所得的封端α-ω-二苯乙烯基聚[(二氯)膦腈] 3的溶液不经进一步纯化而用于随后的反应。产量：定量；31P{1H} NMR (121 MHz,CDCl3, δ): -18.21 (-Cl2P=N-), 18.01 (-N=PPh3), 19.48 (Ph3P=N-) ppm。
α,ω-二苯乙烯基聚有机膦腈4、5和6的合成-图2
从3开始，如下合成α,ω-二苯乙烯基聚有机膦腈：
α-ω-二苯乙烯基聚[双(乙氧基)膦腈] 4的合成如下进行：通过将钠金属(1.17g，50.81 mmol，1当量)逐渐溶解在无水乙醇(29.67 mL，0.54 mol，10当量)中并在氮气流下搅拌该溶液48小时来原位产生乙醇钠，在钠金属完全溶解在溶液中之后，使用该氮气流蒸发未反应量的乙醇。将所得的固体白色干燥乙醇钠(3.46 g，50.81 mmol，24.5当量)溶解在50 mL的无水四氢呋喃中，并逐滴加入α-ω-二苯乙烯基聚[(二氯)膦腈] (1当量)在10 mL的无水二氯甲烷中的溶液。根据31P NMR谱，在室温下搅拌96小时后反应完成。然后将溶液离心，除去沉淀物，并在减压下除去溶剂，得到固体-蜡状棕黄色产物。接着，将聚合物溶解在10 mL的无水乙醇中，并通过对乙醇透析48小时(1 kDa截留分子量)进行纯化。最后，在减压下除去溶剂，并将浅黄色产物在45℃下在真空下进一步干燥24小时。
产量：1.40 g (41 %); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.29 (br, 26H, -CH2-CH 3 ), 4.15 (br, 18H, -CH 2 -CH3), 5.42 (br, 2H, -CH=CH 2 ), 5.88 (br, 2H, -CH=CH 2 ),6.75 (br, 2H, -CH=CH2), 7.61 (br, 28H, -Ph3) ppm; 31P{1H} NMR (121 MHz, CDCl3,δ): -1.39 (-Cl2P=N-), 13.76 (-N=PPh3), 15.08 (Ph3P=N-) ppm。
α-ω-二苯乙烯基聚[双(甘氨酸乙酯)膦腈] 5的合成如下：将甘氨酸乙酯盐酸盐(13.76 g，98.57 mmol，1当量)溶解在100 mL的无水四氢呋喃中，并加入三乙胺(27.25 mL，0.197 mol，2当量)。将该溶液在室温下搅拌48小时，过滤并在减压下除去溶剂。将所得的甘氨酸乙酯(5.24 g，50.87 mmol，24.5当量)溶解在40 mL的无水四氢呋喃中，并加入三乙胺(14.05 mL，0.102 mol，49当量)。接着，逐滴加入α-ω-二苯乙烯基聚[(二氯)膦腈] (1当量)在10 mL的无水二氯甲烷中的溶液。根据31P NMR谱，在室温下搅拌24小时后反应完成。然后过滤溶液，在减压下除去溶剂，得到蜡状黄色产物。接着，将聚合物溶解在10 mL的无水乙醇中，并通过对乙醇透析48小时(1 kDa截留分子量)进行纯化。最后，在减压下除去溶剂，并将橙黄色产物在45℃下在真空下进一步干燥24小时。
产量：2.68 g (50 %); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.22 (br, 60H, -CH2-CH 3 ), 3.70 (br, 40H, -NH-CH 2 -), 4.11 (br, 45H, -CH 2 -CH3), 5.41 (br, 2H, -CH=CH 2 ), 5.88 (br, 2H, -CH=CH 2 ), 6.74 (br, 2H, -CH=CH2), 7.60 (br, 28H, -Ph3)ppm; 31P{1H} NMR (121 MHz, CDCl3, δ): 1.02 (-Cl2P=N-), 10.78 (-N=PPh3), 12.04(Ph3P=N-) ppm。
通过将N-(3-氨基丙基)吗啉(6.36 mL，43.55 mmol，24.5当量)溶解在40 mL的无水四氢呋喃中并加入三乙胺(12.04 mL，87.10 mol，49当量)来制备α-ω-二苯乙烯基聚[双(N-(3-氨基丙基)吗啉)膦腈] 6。接着，逐滴加入α-ω-二苯乙烯基聚[(二氯)膦腈] (1当量)在10 mL的无水二氯甲烷中的溶液。根据31P NMR谱，在室温下搅拌24小时后反应完成。然后过滤溶液，在减压下除去溶剂，得到蜡状橙黄色产物。接着，将聚合物溶解在10 mL的无水乙醇中，并通过对乙醇透析48小时(1 kDa截留分子量)进行纯化。最后，在减压下除去溶剂，并将橙色产物在45℃下在真空下进一步干燥24小时。
产量：4.55 g (67 %); 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.67 (br, 26H, -CH2-CH 2 -CH2-), 2.41 (br, 80H, -CH 2 -CH 2 NH-CH 2 -), 2.88 (br, 26H, -NH-CH 2 -), 3.68 (br,55H, -CH 2 -O-CH 2 -), 5.43 (br, 2H, -CH=CH 2 ), 5.88 (br, 2H, -CH=CH 2 ), 6.74 (br,2H, -CH=CH2), 7.59 (br, 28H, -Ph3) ppm; 31P{1H} NMR (121 MHz, CDCl3, δ): -3.57(-Cl2P=N-), 11.25 (Ph3P=N-) ppm。
聚合物6的α-ω-末端双键官能化-图3
以下程序描述了使用与6-巯基-1-己醇的硫醇-烯光反应使聚合物6的α-ω-末端双键官能化的实施例。
在非-UV-吸收烧瓶中，将α-ω-二苯乙烯基聚[双(N-(3-氨基丙基)吗啉)膦腈](300 mg，0.0885 mmol，1当量)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(30 g，10 w%)溶解在5 mL的无水乙醇中。接着，加入6-巯基-1-己醇(23.77 mg，0.117 mmol，2当量)。然后用橡胶隔片密封烧瓶，并用氩气冲洗10分钟。然后搅拌溶液，并在4℃下用UV光照射过夜。反应的完成通过1H NMR波谱控制。反应完成后，在减压下除去溶剂。加入20 mL的二氯甲烷，使所得的α-ω-二醇聚[双(N-(3-氨基丙基)吗啉)膦腈]再溶解，并再次在减压下除去溶剂，以除去聚合物中的乙醇残留物。最后，将聚合物溶解在无水四氢呋喃中，其不经进一步纯化而用于随后的反应。产量：定量。
用聚膦腈二醇合成聚氨酯-图4
将聚(六亚甲基二异氰酸酯) (HDI缩二脲和低聚物；1 NCO-当量)加入到α-ω-二醇聚[双(N-(3-氨基丙基)吗啉)膦腈] (1当量)在无水四氢呋喃中的溶液中，并在50℃下搅拌4小时。反应后，在减压下除去溶剂，并将固体橙黄色聚氨酯在45℃下在真空下进一步干燥24小时。产量：定量；FT-IR (ν): 3273 (-NH-), 3057 (-Ar-H), 2932-2807 (-CH 2 -),1764 (-C=O-), 1688 (-NH-CO-), 1525 (-NH-CO-), 1233 (-P=N-), 860 (-P-N-) cm-1。

Claims (15)

1.通式(I)的聚膦腈：
Figure 614463DEST_PATH_IMAGE001
其中：
每个基团R独立于其它基团R为不含具有NCO-反应性氢原子的端基的有机基团；
每个基团R1独立于其它基团R1为有机残基；
每个基团X独立于其它基团X为有机残基；
n为零或正整数；
其特征在于
每个基团ZH独立于其它基团ZH为包含NCO-反应性氢原子的基团。
2.根据权利要求1所述的聚膦腈，其中至少一个基团ZH是羟基、伯氨基或仲氨基。
3.根据权利要求1或2所述的聚膦腈，其中至少一个基团X包含以下基团之一：-B-CH2-CH2-、-Si-CH2-CH2-或-S-CH2-CH2-，其中-CH2-CH2-基团位于B、Si或S原子与基团R1键合至其上的P原子之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚膦腈，其中至少一个基团X包含以下基团之一：-(CH2)m-B-、-(CH2)m-Si-或-(CH2)m-S-，其中m为1至16的整数，其中-(CH2)m-基团位于B、Si或S原子与基团ZH之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的聚膦腈，其中至少一个基团X-ZH包含基团-Ar-CH2-CH2-S-(CH2)m-OH或-Ar-CH2-CH2-S-(CH2)m-NH2，其中m为1至16的整数，且Ar为具有或不具有另外的取代基的苯环。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的聚膦腈，其中至少一个基团R包含与膦腈基团的磷原子结合的氧或氮原子和/或至少一个基团R1是取代或未取代的苯基。
7.制备根据通式(II)的聚膦腈的方法，其包括使通式(III)的带有C=C双键的化合物与通式H-E-L-ZH的带有元素-氢键的化合物反应：
Figure 138985DEST_PATH_IMAGE002
其中：
每个基团E独立于其它基团E为B、Si或S；
每个基团L独立于其它基团L为有机基团；
每个基团ZH独立于其它基团ZH为包含NCO-反应性氢原子的基团；
每个基团R独立于其它基团R为不含具有NCO-反应性氢原子的端基的有机基团；
每个基团R1独立于其它基团R1为有机残基；
每个基团Y独立于其它基团Y为有机残基，且
n为零或正整数。
8.通过使根据权利要求1至6中任一项所述的聚膦腈(I)与多异氰酸酯反应获得的聚氨酯聚合物。
9.制备聚氨酯聚合物的方法，其包括使根据权利要求1至6中任一项所述的聚膦腈(I)与多异氰酸酯反应。
10.根据权利要求8所述的聚合物或根据权利要求9所述的方法，其中所述多异氰酸酯是通过单体多异氰酸酯和聚醚多元醇的反应获得的NCO-封端的预聚物。
11.根据权利要求10所述的聚合物或根据权利要求10所述的方法，其中所述聚醚多元醇是环氧烷和共聚单体的无规共聚物，所述共聚单体选自：丙交酯、乙交酯、环状二羧酸酐和至少两种前述化合物的混合物。
12.通过使根据权利要求1至6中任一项所述的聚膦腈(I)和/或根据权利要求8所述的聚氨酯与水接触而获得的水凝胶。
13.根据权利要求12所述的水凝胶，其还包含分布在所述水凝胶内的药物化合物、杀虫剂、除草剂、信息素或至少两种前述化合物的组合。
14.根据权利要求12所述的水凝胶，其用作人或动物的内脏器官之间的术后隔离物。
15.根据权利要求13所述的水凝胶，其用作分布在所述水凝胶内的药物化合物、杀虫剂、除草剂、信息素或至少两种前述化合物的组合的延迟释放配制物。
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