JP2017512753A

JP2017512753A - 炎症性貧血の処置におけるパリカルシトールの使用

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Publication number: JP2017512753A
Application number: JP2016552329A
Authority: JP
Inventors: リベラ，ミゲールジョバンニウリオール
Original assignee: リベラ，ミゲールジョバンニウリオール
Priority date: 2014-02-11
Filing date: 2015-01-16
Publication date: 2017-05-25
Also published as: PT3104872T; IL247207B; EP3104872A1; UY35989A; CN106061498B; ES2472040B1; ES2472040R1; US20160367571A1; DK3104872T3; AR099330A1; KR20160113664A; CA2938057A1; IL247207A0; MX2016010104A; ES2472040A2; RU2016131412A; WO2015121022A1; MX365096B; ES2728158T3; US11464791B2

Abstract

本発明は、好ましくは赤血球生成刺激剤と組み合わせた、炎症性貧血の処置におけるパリカルシトール、即ち合成ビタミンＤアナログの使用を開示する。前述の病状の処置におけるパリカルシトールの使用は、患者における、赤血球生成刺激剤の必要量の低減、鉄吸収の最適化、及び血漿エリスロポイエチンレベルの増加に関連する。本発明はまた、赤血球生成刺激剤及び薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせたパリカルシトールを含む医薬組成物、加えて、炎症性貧血の処置における薬物としての医薬組成物の使用も開示する。【選択図】なし

Description

本発明は通常、医薬の分野、より具体的には炎症性の貧血の処置の分野に関するものである。特に、本発明は、前記病状の処置における、パリカルシトール、即ち選択的なビタミンＤ受容体活性化剤の使用を定義する。

炎症の貧血とも知られる炎症性貧血は、主に慢性である明白な炎症過程に付随する異なる病理学的単位において常習的な合併症であるが、急性の重病、癌、又は老化にも関連する。その主な機構は、炎症過程中に放出されたＩＬ−６によるヘプシジン遺伝子プロモーター刺激による、高い循環レベルのヘプシジンによる鉄の遮断によるものであり、過度の赤血球崩壊に加えて機能的な鉄欠乏及びエリスロポイエチン（ＥＰＯ）の不十分な産生を生じさせる。

ヘプシジンは、フェロポーチン、即ち細胞質の貯蔵所から血流までの主な鉄輸送体の分解を引き起こし、それにより、十二指腸の鉄の吸収及びマクロファージからの鉄の放出を遮断することにより作用し、鉄はその内部で捕捉されたままである。このことは、赤芽球のヘモグロビン化のための鉄の利用可能性を制限する。赤血球形成の減少はまた、赤血球寿命の減少と共に、異なるサイトカインのため、直接作用により、及び、その作用に対する耐性の増加と同様にエリスロポイエチンの合成を減らすことにより、炎症性貧血に起因する。

炎症性貧血の存在は、異なる慢性の病状において悪化した予後に関連付けられる要因であり、この関係は、中でも心不全、新生物、呼吸器疾患、及び慢性腎疾患（ＣＫＤ）などの実体において明白であり、その存在は、この疾患に悩む患者の群の処置に高い経済的影響を与える。

炎症状態においては、特定の炎症促進性サイトカイン（とりわけ、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、及びＩＮＦｙ）のレベルの存在は、炎症性貧血の進行に関連付けられてきた。これに関連して、例えばトシリズマブ、ＩＬ−６受容体阻害剤、又はインフリキシマブ及び／又はエタネルセプト、ＴＮＦα阻害剤などの前記炎症性マーカーを阻害及び／又は中和することを目的とした異なる処置が、関節リウマチなどのリウマチ疾患に向けた治療として使用されてきた。このような処置は、このような高レベルのサイトカインの阻害又は中和が炎症性貧血を改善させるので、前記の病状に悩む患者により進行される炎症性貧血に対する優れた反応に関連付けられてきた。更に、ビタミンＤ、同様にそのアナログ及び／又は前駆体の可能な抗炎症作用も知られている。これに関連して、ビタミンＤ受容体活性化は、異なる炎症性マーカー（ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＮＦｙ、及びＴＮＦα）の阻害に関連付けられてきた。

ビタミンＤ及びその合成類似体の投与は、観察研究において、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）により処置されている慢性腎疾患（ＣＫＤ）の炎症性貧血に悩む患者の赤血球生成反応における改善に関連付けられてきた（ＣａｐｕａｎｏＡ．ｅｔａｌ．，ＪＮｅｐｈｒｏｌ２００９；２２：５９−６８；ＡｌｂｉｔａｒＳ，ｅｔａｌ．，ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ１９９７；１２：５１４−８；ＳｈｕｊａＳＢ，ｅｔａｌ．，ＡｄｖＰｅｒｉｔＤｉａｌ２００３；１９：２３１−５；ＧｏｉｃｏｅｃｈｅａＭ，ｅｔａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｎ１９９８；７８：２３−７）。この有益な効果は、前記患者により示された二次性副甲状腺機能亢進症の制御に直接関連付けられる。

ＣＫＤにおける貧血は、炎症性貧血のものと同様の物理病原性（ｐｈｙｓｉｃｏ−ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ）機構を分ける。ＣＫＤを患う患者は頻繁に炎症状態が常習的であることを提示し、それは、ＥＰＯの合成の減少、及びそれに対する反応の不足に関連する。ＣＫＤの生理病理学は、心不全を患う人などの他のタイプの患者における貧血のものに共通し、そしてＩＬ−１β及びＩＬ−６などの他のサイトカインの過剰発現に関して類似性を共有する。ＣＫＤを患う患者の貧血の処置は、ＥＳＡ、及び鉄補給食品などの他の薬物の使用において持続される。ＥＳＡは、このような患者を管理する全体的な経済的費用に対して最も大きく寄与するものである。同様に、高用量のＥＳＡの使用は、高血圧症の進行又はその制御の難しさ、発作、血栓症現象、及び心臓血管の罹患率増加などの副作用に関連付けられてきた。これに関連して、炎症性貧血を処置するためのＥＳＡ及び鉄補給食品の使用は、ＣＫＤを患う患者において記載されるものと同様の合併症の進行に関連付けられてきた。それ故、ＥＳＡの効果を増加させ、且つ必要な用量を安全に低減することが可能な新たな治療手段に関する調査が、炎症性貧血を患う患者の処置において、経済的観点から新たな治療の重要な影響力に加えて、得策である。

以前に言及されたように、様々な研究、そして大半の観察により、ビタミンＤ、並びにカルシトリオール（Ｇｏｉｃｏｅｃｈｅａｅｔａｌ．Ｎｅｐｈｒｏｎ．１９９８；７８：２３−７）、パリカルシトール（ＳｈｕｊａＳＢ，ｅｔａｌ．，ＡｄｖＰｅｒｉｔＤｉａｌ２００３；１９：２３１−５）、及びアルファカルシドール（ＡｌｂｉｔａｒＳ，ｅｔａｌ．，ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ１９９７；１２：５１４−８）などのその合成類似体の投与が、腎臓病に関連した貧血を患うと共にＥＳＡで処置されている患者の赤血球生成の反応の改善に関連付けられてきたことが明らかにされた。前述の品質は、中度から重度までの副甲状腺機能亢進症を患う患者の高用量のビタミンＤアナログの投与後に観察され、加えて、副作用は１年より長いＥＳＡの投与期間後に観察され、そのような高用量のビタミンＤに関連する副作用により前記処置を勧められなくすることに、注意されたい。また、赤血球生成の反応の改善に関する前記研究に示される結果は、前記患者の二次性副甲状腺機能亢進症の制御によるものであり、赤血球生成の反応の特異的な制御によるものではないことに、注意されたい。

カルシトリオールの使用の主な制限因子である１．２５（ＯＨ）_２ビタミンＤの合成類似体は、高カルシウム血症、高リン酸塩血症、及び血管石灰化を誘導することも知られている。更に、ＳｈｕｊａＳ．Ｂ．ら（ＡＳＡＩＯＪｏｕｒｎａｌ；２００３；４９（２）：１９４）は、血液透析中の貧血患者における赤血球生成の必要量に関するパリカルシトール（Ｚｅｍｐｌａｒ）を投与する効果を開示する。その結果は、より低用量のパリカルシトール（０．１μｇ／ｈｄ）が、より高用量（＞１０μｇ／ｈｄ）で処置された患者に関してＥＰＯに対する相対抵抗を示し、前者は後者に関してより高濃度のＥＰＯを必要とすることを開示する。この研究で示される、血液透析中のＣＫＤを患う患者におけるパリカルシトールによる貧血の処置の有益な効果は実際に、パリカルシトールにより生成されたＥＰＯの必要量の減少によるものではないが、むしろ、前記研究で観察され得るように、ＥＰＯの必要性の前記改善は、一方では栄養不良状態（群Ａ）、及び他方ではＰＴＨレベルの制御（群Ｃ）によることを、注意されたい。群Ａの患者は１５０ｐｇ／ｍＬ未満のＰＴＨレベルを備えており、それは、より多くのＥＰＯ必要量が前記栄養不良状態によるものであるので、栄養不良状態である患者の標準レベルである。更に、群Ｃの患者は１０３７ｐｇ／ｍＬのＰＴＨレベルを備えており、この最後の群の貧血に対する利益はＰＴＨレベルの制御に起因するので、重度の副甲状腺機能亢進症が生じる。前記理由のため、前記研究におけるパリカルシトールによる処置は赤血球生成反応において有益な効果を示すと、考慮することはできない。更に、ＳｈｕｊａＳ．Ｂ．らにより使用されたパリカルシトールの用量は非常に多く（＞１０μｇ／透析、３０μｇ／週の週平均量に等しい）、そして国際ガイドラインで推奨される最大レベルを超える高カルシウムレベル（９．８ｍｇ／ｄｌ）にも関連付けられる。

更に、ＲｉｃｃｉｏＥら（５０ｔｈＥＲＡ−ＥＤＴＡＣｏｎｇｒｅｓｓ，Ｉｓｔａｎｂｕｌ（Ｔｕｒｋｅｙ）．Ｍａｙ２０１３）は、パリカルシトールの経口投与はＥＫＤを患う患者のヘモグロビン（Ｈｂ）レベルを改善することを開示しているが、前記患者のＥＳＡに対する必要性の減少については何の言及も行っていない。一方で、先行技術において記載されるように、パリカルシトールによる処置の有益な効果はＰＴＨレベルの減少の結果であると思われるため、対照群における１４６ｐｇ／ｍＬから１４２ｐｇ／ｍＬ（３％）までのＰＴＨレベルの変動と比較して、パリカルシトールで処置された患者の群がＰＴＨレベルを１４７ｐｇ／ｍＬから９３ｐｇ／ｍＬ（基礎レベルに関して４０％近く）まで減らしたことが、この研究において注目される価値がある。更に、前記研究の著者は、パリカルシトールで処置された患者のヘモグロビンレベルの増加は、平均ヘモグロビンレベルを減少した群である、特に赤血球前駆体に対する利益がカルシトリオールによる処置について先行技術で記載される場合に、前記主張の証拠を提供することなく、赤血球前駆体の直接刺激によるものであり、そのため前記研究の結論を一貫性の無いものとしていると言及していることにも、注意されたい。

それ故、前述の研究に開示されるように、炎症性貧血の処置におけるＥＳＡの必要量の減少に関して、パリカルシトールによる処置は、二次性副甲状腺機能亢進症に及ぼされた制御によるものである。加えて、炎症性貧血の処置に使用されるビタミンＤの異なる形態は、ＲｉｃｃｉｏＥ．ら（ＥＲＡ−ＥＤＴＡ５０ＴＨＣｏｎｇｒｅｓｓ，Ｉｓｔａｎｂｕｌ（Ｔｕｒｋｅｙ）．Ｍａｙ２０１３）により研究で実証されるように、貧血と鉄代謝に対する異なる効果に関連付けられるように思われる。

それ故、ビタミンＤ又はそのアナログ／アゴニストの使用による炎症性貧血の有効な処置に関して、先行技術には一致（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ）が無い。更に、貧血管理に関する現行の２０１２ＫＤＩＧＯガイドライン（ＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ：ＩｍｐｒｏｖｉｎｇＧｌｏｂａｌＯｕｔｃｏｍｅｓ）（ＫＤＩＧＯＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＡｎａｅｍｉａｉｎＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ）は、腎疾患における貧血の管理及び処置（ＫＤＩＧＯ）における、ＥＳＡで処置される患者のビタミン（２Ｄの証拠）による付加的な処置を、その使用が習慣的でないという理由で推奨していない。

これに関連して、本発明は、先行技術に記載されるものとは反対に、炎症性貧血の処置におけるパリカルシトールの使用を提唱しており、前記化合物は、血漿ヘプシジンレベルに加えてＩＬ−６などの炎症性マーカーのレベルを低減し、細胞沈着からの放出を介して鉄の利用可能性を改善し、遊離血漿鉄（ｆｒｅｅｐｌａｓｍａｉｒｏｎ）の増加並びに血漿フェリチンレベルの漸進的な減少を生じさせることを実証する。更に、本発明は、赤血球前駆体がより多くの鉄供給量を備えていることを理由に、細胞沈着からの鉄のより大きな動員の結果として、パリカルシトールの使用が高レベルのトランスフェリン飽和度指標（ＴＳＩ）に関連付けられ、それにより最適な赤血球生成反応を得るのに必要とされるＥＳＡの濃度を減らし、同様に、エリスロポイエチンのより多くの合成を誘導することで、順にＥＳＡ供給量の減少を生じさせることを開示する。それ故、本発明は、炎症性貧血を患う患者へのパリカルシトールの投与が、最適化された鉄吸収、及び、血漿ＥＰＯレベルの増加並びに炎症性マーカーの減少を理由に、前記患者のＥＳＡ必要量を減らすことを実証する。

炎症性貧血を患う患者に有効な処置の条件に関連して先行技術に存在する問題を解消するために、本発明は、ＥＳＡ必要量の減少、鉄吸収の最適化、Ｈｂレベルの安定化、血漿ＥＰＯレベルの増加、及び前記患者の炎症性マーカーの減少に関連付けられる、前述の病状の処置におけるパリカルシトールの使用を記載する。

パリカルシトール（ＣＡＳ：１３１９１８−６１−１）は、ＡｂｂｖｉｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより商標名Ｚｅｍｐｌａｒで市場に出ている合成ビタミンＤアナログである。これは現在までに、主に慢性腎疾患に関連した二次性副甲状腺機能亢進症（副甲状腺ホルモンの過度の分泌物）の予防と処置に使用された化合物である。化学的に、この化合物は、１９−ｎｏｒ−１，２５−（ＯＨ）２−ビタミンＤ２又は１９−ｎｏｒ−１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ２であり、これは、１．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールのアナログ、即ちビタミンＤ２の活性型（エルゴカルシフェロール）である。その化学構造は次の通りである：

具体的に、本発明は、炎症性貧血の処置のための医薬組成物の製造におけるパリカルシトールの使用を開示し、好ましくはパリカルシトールの用量は５−１０μｇ／週の間で含まれる。代替的に、本発明は、炎症性貧血の処置に使用される、５−１０μｇ／週の間の好ましい用量のパリカルシトールを開示する。

本発明の目的のために、炎症性貧血は、炎症系における脱制御による鉄欠乏症を提示する病状として定義される。通常は炎症性貧血に関連する疾患は例えば、慢性腎疾患、癌、感染症などである。身体の組織に貯蔵される鉄の量が正常、或いはより高くても、炎症性貧血を患う被験体は、新たな赤血球を生成するために鉄を効果的に吸収することができず、その結果、組織損傷が生じる。その結果、新たな健康な赤血球の数が徐々に減少する。同様に、ヘモグロビンの量、身体組織及び筋肉に酸素を運ぶ赤血球の構成要素も、減少する。

本発明の全体にわたり記載されるように、炎症性貧血の処置に使用するためのパリカルシトールは、赤血球生成刺激剤と組み合わせて使用され得る。炎症性貧血を処置するためにパリカルシトールを伴う前記薬剤の投与は、同時に又は連続して組み合わせられ得る。加えて、本発明の全体にわたり実証されるように、ＥＳＡで処置されている炎症性貧血を患う患者は、パリカルシトールを投与された場合に前記化合物の必要量を下げられ、その利点は、主に前記ＥＳＡの副作用に関連する前記ＥＳＡ必要量の減少により生じる。

本発明の目的のために、赤血球生成刺激剤は、赤血球の生成に起因する赤血球生成過程を刺激することが可能なエリスロポイエチンに類似する、そのような薬剤又は化合物として定義される。ＥＳＡは、天然のエリスロポイエチン、及び、その化学構造がＥＰＯのものに類似する合成ＥＳＡを含み、そしてＥＰＯと同じ生物学的作用を生成することができる。先行技術に記載される合成ＥＳＡは、最も著しい例として以下を含む：
−第一世代ＥＳＡ：Ｅｐｏｅｔｉｎａアルファ：（ＣＡＳＮｏ．：１１３４２７−２４−０）：Ｅｐｒｅｘ、Ｅｐｏｐｅｎ；Ｅｐｏｃｅｐｔ、Ｎａｎｏｋｉｎｅ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｐｏｇｉｎ、Ｂｉｎｏｃｒｉｔ、Ｐｒｏｃｒｉｔ；Ｅｐｏｉｅｔｉｎベータ（ＣＡＳＮｏ．：１２２３１２−５４−３）：Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ；Ｅｐｏｉｅｔｉｎデルタ（ＣＡＳＮｏ．：０２６１３５６−８０−３）：Ｄｙｎｅｐｏ；Ｅｐｏｉｅｔｉｎゼータ（ＣＡＳＮｏ：０６０４８０２−７０−２）：
−第二世代ＥＳＡ：Ｄａｒｂｅｐｏｉｅｔｉｎアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ）（ＣＡＳＮｏ．：１１０９６−２６−７）
−第三世代ＥＳＡ：ＣＥＲＡ：「連続的エリスロポエチン受容体活性化因子」（Ｍｉｃｅｒａ）

本発明に開示される別の目的は、パリカルシトールを含む医薬組成物に関し、好ましくは、ＥＳＡ及び薬学的に許容可能な賦形剤又はビヒクルと組み合わせて、５−１０μｇ／週の間で含まれる用量で、必要とする患者に投与するためのものである。

好ましい実施形態において、本発明の組成物はまた、別の有効成分を含み得る。より好ましい実施形態において、前記有効成分は好ましくは鉄補給食品である。

本発明に開示される別の目的は、薬物としての使用のための前述の医薬組成物に関し、又は代替的に、薬物の製造における本発明の組成物の使用に関する。

本発明に開示される別の目的は、炎症性貧血の処置に使用される前述の医薬組成物に関し、又は代替的に、炎症性貧血の処置のための薬物の製造における本発明の組成物の使用に関する。

本発明に開示される別の目的は、炎症性貧血を処置する方法に関し、５−１０μｇ／週の間で含まれる用量で、パリカルシトール又は本発明に記載されるような医薬組成物が前記疾患を患う被験体に投与されることを特徴とする。

本明細書及び以下に列挙される引用文献にわたって引用される特許を含む、前述の参照全ての内容は、本出願に対する言及と共に明白に含まれてきた。抵触が生じる場合には、本明細書に含まれる定義を優先する。

図１は、ＭＩＲ−ＥＰＯ研究（研究Ａ）を示す。ＥＳＡ：ＮｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎおよびＣＥＲＡ。最初の３か月（月０−３）は、ＥＳＡ用量漸増段階に相当し、残りの３か月（月３−６）は、ＥＳＡ用量維持段階に相当する（ｎ：各群に含まれる患者の数）。図２は、回帰分析を示す。グラフは、パリカルシトールの５−１０μｇ／週の投与量範囲（Ｘ軸）が、ＥＳＡ投与量（ＵＩ／週（ｗｅｅｌ））の濃度（Ｙ軸）の大きな減少を予測することを示している。１０μｇ／週では、使用されるＥＳＡ投与量は増加する（ｎ＝５８、Ｆ＝３．６５、ｐ＝０．０３、Ｒ^２＝０．１１）。図３は、回帰分析を示す。グラフは、パリカルシトールの５−１０μｇ／週を含んだ投与量が、１０−１２ｇ／ｄｌの範囲内の血漿Ｈｂレベルを予測することを示している。パリカルシトール（μｇ／週）の濃度は、Ｘ軸上に示され、Ｈｂ（ｇ／ｄｌ）の濃度は、Ｙ軸上に示される（ｎ＝５８、Ｐ＜０．０１、Ｆ＝６．９５２、Ｒ^２＝０．２７）。図４は、二次性副甲状腺機能亢進症の処置のためにパリカルシトールまたはカルシトリオールで処置された患者の群におけるＥＳＡ必要量の分析を示す（ｐ＝０．００２）。図５は、パリカルシトールまたはカルシトリオールで処置された患者におけるＨｂレベル（ｇ／ｄｌ）の分析を示す。図５は、カルシトリオール（１１．１０±１．１６ｇ／ｄｌ）で処置された群に対する、（１１．８９±０．１３ｇ／ｄｌ）で処置された患者の群におけるより高いレベルのＨｂの存在を明らかにしている（ｐ＝０．００７）。図６は、ＩＶＦｅ（鉄静注）補給食品の使用に依存する又はそれのないＥＳＡ必要量の変更の分析を示す。ＩＶＦｅ補給食品のない群におけるＥＳＡの増加した投与量（ｐ＝０．０５、Ｆ＝３．９３５、偏（ｐａｒｔｉａｌ）Ｅｔａ^２：０．４４、ｎ＝６）（灰色線）は、ＩＶＦｅ補給食品を用いる群におけるＥＳＡの減少した投与量（ｐ＜０．０１、Ｆ＝５．７８３、偏Ｅｔａ^２：０．１９、ｎ＝２５）（黒線）と比較さる。何か月も表示されるフォローアップ時間は、Ｘ軸上に示され、ＥＳＡのパーセンテージ投与量の対数表示はＹ軸上に示される。図７は、パリカルシトール（ＥＳＡ群、黒線）なしで及びパリカルシトール（ＥＳＡ群＋ＰＲＣ、灰色線）を用いて処置された患者の群におけるＥＳＡ投与必要量の分析を示す。グラフは、パリカルシトール（黒線）なしで処置された患者の群（ｎ＝８；ｐ＝０．３９、Ｆ＝１．０９、Ｅｔａ^２偏：０．２６）と比較した、パリカルシトール（灰色線）（ｎ＝１８、ｐ＝０．０１、Ｆ＝４．８９、Ｅｔａ^２偏：０．２２）で処置された患者の群におけるＥＳＡ必要量の減少を示す。何か月も表示されるフォローアップ時間は、Ｘ軸上に示され、ＥＳＡの投与量の対数表示は、Ｙ軸上に示される。図８は、ＩＶＦｅ（ｎ＝２５）で処置されている患者の亜群におけるＥＳＡ投与必要量の分析を示す。ＩＶＦｅ（ｎ＝７）を補足されたＥＳＡで独占的に処置されている患者の群において、必要とされるＡＥの投与量の減少は、次のものから具体化された：ＥＳＡ＋ＰＲＣで処置され、ＩＶＦｅ（ｎ＝１８）：３．００±０．０から２．６６±０．１８および２．４２±０．２１（Ｆ＝４．８９１、ｐ＝０．０１、偏Ｅｔａ^２：０．２２）を補足された患者の群と比較した、３．００±０．０から２．９１±０．０５および２．７０±０．２８（％投与量、対数）（Ｆ＝１．０９、ｐ＝０．４０、偏Ｅｔａ^２：０．３０）。２つの群間の処置の６か月目における平均差は、ＥＳＡの投与量の２４％に相当する。図９は、研究の０、３および６か月の間にパリカルシトール（ＥＳＡ、破線）なしでＥＳＡで処置された患者の群：３５．０±６．５、３３．０±５．２および２９．７±３．２（Ｆ＝１．８４９、ｐ＝０．２３）、および併用処置を受ける患者（ＥＳＡ＋ＰＲＣ；実線）：２８．９±２．４、２８．９±２．４および２９．８±３．９（Ｆ＝０．０２１、ｐ＝０．９８）、における（％として表わされる）ＴＳＩレベルの変化を示す。図１０は、研究の開始（０か月目）、３か月目、および研究の終わり（６か月目）にＴＳＩレベルの測定とともに６か月間、静脈内のＦｅ（ＩＶＦｅ）（ｎ＝２５）で処置されている、およびパリカルシトールで処置されている（不連続線）又は処置されていない（実線）患者の群における、（％として表わされる）ＴＳＩレベルの変化を示す。図１１は、増加した２５のビタミンＤレベル（ボックス中に現われる数字は、ｎｇ／ｍｌとして表わされる、２５（ＯＨ）ビタミンＤレベルを指す）のＨｉｄｒｏｆｅｒｏｌ（カルシフェジオール）での処置（実線）またはそれなしでの処置（不連続線）に関連する（％として表わされる）ＴＳＩレベルの変化を示す。図１２は、ＩＶＦｅ補給食品（ｎ＝２５）で処置されている、およびパリカルシトールで処置されている（不連続線）またはそれなしで処置されている（実線）患者の亜群における研究の全体にわたるＦｅ２＋レベルの変化を示す。何か月も表示されるフォローアップ時間は、Ｘ軸上に示され、血漿鉄（μｇ／ｄｌ）の濃度は、Ｙ軸上に示される。図１３は、研究の全体にわたる血漿鉄レベル（ｎｇ／ｍｌ）の変化を示す。併用処置を受ける患者において、進行性の直線的減少が観察され得（ＥＳＡ＋ＰＲＣ、灰色線）：８７３±１０２、７０１±８１および６３２±６９（ｎｇ／ｍｌ）（Ｆ＝８．２９４、ｐ＜０．０１、偏Ｅｔａ^２：０．４４）、一方で、ＥＳＡで独占的に処置された患者において（黒線）、前記レベルの増加が３か月目に観察され、劇的な減少が６か月目に観察された：６５０±１３１、８７６±１９７および５００±９６（ｎｇ／ｍｌ）（Ｆ＝３．３７０、ｐ＝０．０６、偏Ｅｔａ^２：０．３２）。図１４は、研究の３か月目および６か月目に、併用処置（ＰＲＣ＋ＥＳＡ、不連続線）を受ける患者：０．７８±０．１１および０．８２±０．０９（Ｆ＝０．１４、ｐ＝０．７０）と比較した、ＥＳＡで独占的に処置されている患者（実線）：１．１１±０．１９および１．０７±０．１６（Ｆ＝３．８７、ｐ＝０．１０）におけるＩＬ−６レベルの変化を示す。ＥＳＡを用いる患者におけるＩＬ−６の平均レベルは、併用処置を受ける患者（ＰＲＣ＋ＥＳＡ、不連続線）０．８０±０．０８（Ｆ＝２．３６およびｐ＝０．１３）と比較して、１．０９±０．１５であった。図１５は、併用処置を受ける患者（不連続線）：２．６８±０．１７から２．６９±０．１２（ｐ＝０．９５、Ｆ＝０．００３）と比較した、ＥＳＡで独占的に処置されている患者（実線）：２．８２±０．１２から２．５０±０．１６（ｐ＝０．０３、Ｆ＝７．７６３）におけるベンジジン（ｐｇ／ｍｌ（対数））の減少を示す。図１６は、ＥＳＡ（実線）で独占的に処置されている患者：２．８２±０．１１から２．５０±０．１７（ｐ＝０．２４、Ｆ＝１．８２７）と比較した、併用処置を受ける患者の群（ＥＳＡ＋ＰＲＣ、不連続線）：２．８０±０．１２から２．７２±０．１２（ｐ＝０．５４、Ｆ＝０．３８）に対するＰＴＨｉ（副甲状腺ホルモン・インタクト（ｐａｒａｔｈｏｒｍｏｎａｉｎｔａｃｔａ））およびＧＳＶ（血球沈降速度）のレベルに従って調整されたモデルにおけるヘプシジンレベル（ｐｇ／ｍｌ（対数））の変化を示す。図１７は、研究の３か月目から６か月目の間のヘプシジンレベル（ｐｇ／ｍｌ）とＨｂレベル（ｇ／ｄｌ）との間の相関分析を示す。図１８は、赤血球レベル（Ｍ／ｕｌ）と血漿ヘプシジンレベル（ｐｇ／ｍｌ）との変動間で併用処置を受ける患者（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）（右のグラフ）と比較した、ＥＳＡで処置されている患者の群（左のグラフ）間の相関分析を示す。図１９は回帰分析を示す。ヘプシジンレベル（ｐｇ／ｍｌ）（ｙ軸）と血漿エリトロポイエチンレベル（ｍＵＩ／ｍｌ（対数））（ｘ軸）との間の二次回帰曲線（Ｆ＝６．６６、ｐ＜０．０１、Ｒ^２：０．４４（ｎ＝２０））。図２０は、研究の３か月目と６か月目の間のＫｌｏｔｈｏレベル（ｐｇ／ｍｌ、対数）の変化を示す。ＥＳＡで独占的に処置されている患者（実線）と比較して、併用処置を受ける群（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）（不連続線）：２．７４±０．０２対２．５７±０．０２ｐｇ／ｍｌ（対数）（ｐ＜０．０１、Ｆ＝１１−０８、偏Ｅｔａ^２：０．２９）におけるフォローアップ間にＫｌｏｔｈｏレベルがどれほど高いかが観察され得る。図２１は、ＴＳＩ（％）およびＫｌｏｔｈｏ（ｐｇ／ｍｌ）レベル間の相関分析を示す。併用処置を受ける群（ｎ＝２０）（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）において、正相関が観察され得る。ＥＳＡ（ｎ＝８）で独占的に処置されている群においては、正相関が観察されない。ＥＳＡ：赤血球生成刺激剤。ＰＲＣ：パリカルシトール。図２２は、研究の３か月目および６か月目の血漿エリトロポイエチンレベル（ｍＵＩ／ｍｌ）の変化を示す。ＥＳＡで独占的に処置されている群（ｎ＝８）における血漿エリトロポイエチンレベルの有意でない減少と比較して、併用治療を受ける群（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）（ｎ＝２０）において、血漿エリトロポイエチンレベルの有意な増加が観察され得る。図２３は、ＥＳＡのタイプに従うエリトロポイエチン（ｍＵＩ／ｍｌ）の中央値レベルの変化を示す。エリトロポイエチンレベルのパーセンテージ増加が、パリカルシトール（＋ＰＲＣ）による併用処置を受ける患者（ＡＡＥＮｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎで処置されている患者およびＥＳＡＣＥＲＡで処置されている患者の両方）においてより大きいことが観察され得る。図２４は、併用処置を受ける患者（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）（ｎ＝１８）に対する、ＥＳＡで独占的に処置されている患者の群（ｎ＝６）における血漿エリトロポイエチン（ｍＵＩ／ｍｌ）およびヘモグロビン（ｇ／ｄｌ）レベル間の相関分析を示す。図２５は、併用処置を受ける患者の群（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）間の及びＥＳＡで独占的に処置されている患者の群におけるＩＶＦｅ補給食品（ｍｇ／月）の投与量の経過を示す。グラフは、中央値±ＳＤとして表わされた値を示す。図２６は、併用処置を受ける患者（ＥＳＡ＋ＰＲＣ、灰色線）：１１．７±０．１、１１．６±０．３および１１．５±０．２（ｇ／ｄｌ）（ｐ＝０．８２、Ｆ＝０．１９）と比較した、０、３および６か月目、それぞれにおける、ＥＳＡで処置されている患者の群（黒線）（ｎ＝８）：１２．０±０．３、１１．３±０．３および１１．５±０．３（ｇ／ｄｌ）（ｐ＝０．２４、Ｆ＝１．５５）におけるＨｂレベル（ｇ／ｄｌ）の変化を示す。図２７は、パリカルシトール（０．７３±１．３０および−０．２２±１．１７ｇ／ｄｌ、ｐ＝０．２５、ｎ＝８）なしで処置されている患者の群および併用処置を受ける患者の群（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）（０．１０±０．１４および０．１０±１．７０ｇ／ｄｌ、ｐ＝０．９９、ｎ＝２３）における０−３か月（灰色線）間および３−６か月（黒線）間の中央値±ＤＥとして表わされるＨｂレベル（ｇ／ｄｌ）の変動を示す。

本発明の目的の１つは、炎症性貧血の処置のための医薬組成物の製造におけるパリカルシトールの使用に関し、ここで、投与されるパリカルシトールの用量は、５−１０μｇ／週で含まれ、好ましくは、投与されるパリカルシトールの用量は、１μｇ／日であり、より好ましくは、投与されるパリカルシトールの用量は、週に２回、５μｇである。代替的に、本発明は、次に、炎症性貧血の処置に使用するための、５−１０μｇ／週を含んだ用量で投与されるパリカルシトールについて記載している。好ましくは、炎症性貧血の処置に使用するための、投与されるパリカルシトールの用量は、１μｇ／日であり、より好ましくは、投与されるパリカルシトールの用量は、週に２回、５μｇである。

別の好ましい実施形態では、パリカルシトールは、少なくとも１つの赤血球生成刺激剤と組み合わせて、上に示される用量で使用され得る。ＥＳＡの投与は、パリカルシトールの使用に関連して、組み合わせられ得るか、同時であり得るか、または連続的であり得る。

別の好ましい実施形態では、ＥＳＡは、下記のいずれかから選択される：ＥＰＯ、第一世代ＥＳＡ：エポエチンアルファ：（ＣＡＳＮｏ：１１３４２７−２４−０）：Ｅｐｒｅｘ、Ｅｐｏｐｅｎ；エポエチンベータ：（ＣＡＳＮｏ：１２２３１２−５４−３）
Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ；エポエチンデルタ：（ＣＡＳＮｏ：０２６１３５６−８０−３）：Ｄｙｎｅｐｏおよびエポエチンゼータ（ＣＡＳＮｏ：０６０４８０２−７０−２）；第二世代ＥＳＡ：ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ）（ＣＡＳＮｏ：１１０９６−２６−７）及び／又は第三世代ＥＳＡ：ＣＥＲＡ：「連続的エリスロポエチン受容体活性化因子」（Ｍｉｃｅｒａ）。

別のさらにより好ましい実施形態では、本発明で使用するための好ましいＥＳＡは、次から選択される。エポエチンベータ、Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ、エポエチンゼータ、ダーベポエチンアルファおよびＣＥＲＡ。

本発明に記載される別の目的は、少なくとも１つのＥＳＡと組み合わせて、および薬学的に認可されたビヒクルまたは賦形剤と一緒に、５−１０μｇ／週を含んだ用量で投与されるパリカルシトールを含む医薬組成物に関連した。

好ましい実施形態では、必要としている患者に投与される、医薬組成物に含まれるパリカルシトールの用量は、１μｇ／日である。別の好ましい実施形態では、投与されるパリカルシトールの用量は、週に２回、５μｇである。

別の好ましい実施形態では、本発明の組成物中に存在するＥＳＡは、次から選択される：ＥＰＯ、第一世代ＥＳＡ：エポエチンアルファ（ＣＡＳ：１１３４２７−２４−０）：Ｅｐｒｅｘ、Ｅｐｏｐｅｎ；エポエチンベータ（ＣＡＳ：１２２３１２−５４−３）：Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ；エポエチンデルタ（ＣＡＳ：０２６１３５６−８０−３）：Ｄｙｎｅｐｏおよびエポエチンゼータ（ＣＡＳＮｏ：０６０４８０２−７０−２）；第二世代ＥＳＡ：ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ）（ＣＡＳ：１１０９６−２６−７）及び／又は第三世代ＥＳＡ：ＣＥＲＡ：「連続的エリスロポエチン受容体活性化因子」（Ｍｉｒｃｅｒａ）、下記のいずれかが好ましい：エポエチンベータ、Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ、エポエチンゼータ、ダーベポエチンアルファおよびＣＥＲＡ。

本発明に開示される別の目的は、以前に記載された医薬組成物に関し、これは、別の有効成分を含み得ることを特徴とする。より好ましい実施形態では、前記有効成分は、好ましくは、少なくとも鉄補給食品である。

本発明に開示される別の目的は、薬物の製造いおける本発明の全体にわたって記載されるパリカルシトールの投与量を用いる医薬組成物の使用に関する。代替的に、本発明はまた、薬物として使用するための、本発明の全体にわたって記載されるパリカルシトールの投与量を用いる医薬組成物に関する。

本発明に開示される別の目的は、炎症性貧血の処置のための薬物の製造における、本発明の全体にわたって記載されるパリカルシトールの投与量を用いる医薬組成物の使用に関する。代替的に、本発明はまた、炎症性貧血の処置において薬物として使用するための、本発明の全体にわたって記載されるパリカルシトールの投与量を用いる医薬組成物に関する。

本明細書で使用されるように、用語「有効成分」、「活性物質」、「薬学的に活性な物質」、「有効成分」または「薬学的に有効な成分」は、疾患の診断、治療、緩和、処置または予防において薬理活性または他の異なる効果を提供する可能性のある、あるいはヒトの身体または他の動物の構造または機能に影響する、あらゆる要素を意味する。該用語は、薬物の製造における化学変化を促進する、および具体的な活性また効果を提供する予期された変更済の形態でそこに存在する、これらの要素を含む。

本発明の医薬組成物は、当該技術分野に既知の様々な形態で、動物への、およびより好ましくは、ヒトを含む哺乳動物への投与のために製剤され得る。したがって、それらは、限定されないが、無菌液剤あるいは血清などの生体液中に存在し得る。水溶液は、緩衝されてもされなくてもよく、追加の有効成分または非有効成分を有してよい。追加の成分は、イオン力を調整するための塩、限定されないが、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および同等のものを含む保存剤、およびグルコース、デキストロース、ビタミンおよびミネラルを含む栄養素を含む。代替的に、組成物は、固体形態での投与のために調製され得る。組成物は、限定されないが、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸またはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの摺動剤（ｓｌｉｄｉｎｇａｇｅｎｔｓ）；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；あるいはミントまたはサリチル酸メチルなどの薬剤を含む、様々な不活性のビヒクルまたは賦形剤と組み合わせられ得る。

そのような組成物及び／又はそれらの製剤は、限定されないが、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、鞘内、心室内、経口、腸内、非経口、鼻腔内、または皮膚を含む、様々な形態で、哺乳動物を含む動物、および故にヒトに投与され得る。好ましくは、投与経路は、経口または静脈内である。

治療上有効な量を得るための投与量は、哺乳動物の例えば、年齢、体重、性別、耐性などの様々な因子に依存する。本記載において使用される意味では、表現「治療上有効な量」は、化合物の量に関し；本発明の場合には、それは、所望の効果を生む、パリカルシトールまたは付随する有効成分、またはその塩、プロドラッグ、副産物またはアナログ、あるいはその組み合わせの量に関し、一般に、前記プロドラッグ、副産物およびアナログに固有の特性、および達成される治療効果によってとりわけ決定されるものとする。前記組成中で使用することができる「薬学的に許容可能な補助剤」、「賦形剤」および「ビヒクル」は、当業者に既知のビヒクルである。

用語「補助剤」、「賦形剤」、「添加剤」、またはその同義語はいずれも、本発明の有効成分のいずれかの吸収、分配または作用を助ける、活性物質を安定化する、あるいは一貫性を与える又はより良い風味を加えるという意味で薬物の製造を助ける、物質に関する。したがって、賦形剤は、本段落で言及されない他のタイプの賦形剤を除外することなく、例えば、デンプン、糖またはセルロースなどの成分を一緒に結合する機能、甘味をつける機能、着色機能、例えば、空気及び／又は湿気から離すなどの、薬物の保護機能、丸剤、カプセル、または例えば、リン酸水素カルシウムなどの提示の他の形態の充填機能、構成要素の溶解および腸内のその吸収を促進する分解機能を有し得る。

「薬学的に許容可能な」との用語は、賦形剤が投与される生命体に損傷を与えないように許可され評価されるという事実に関する。さらに、賦形剤は薬学的に適切でなければならない。つまり、活性成分または複数の活性成分の活性を許可する賦形剤であり、つまり、それは活性成分適合性を持つものでなければならない；この場合、活性成分はパリカルシトールである。

「薬学的に許容可能な」ビヒクルは、投与の剤形の製造で使用される、医薬品部門で知られている物質または物質の組み合わせを指し、限定されないが、固体、液体、溶媒、または界面活性剤を含む。

ビヒクルは、賦形剤のように、本発明の化合物のいずれかを特定の容量または重量まで希釈するために薬物中で使用される物質である。薬学的に許容可能なビヒクルは、不活性な物質であるか、または本発明の細胞のいずれかに対する同一な作用を含む物質である。ビヒクルの機能は、他の化合物の追加を促すか、投薬と投与の改善を可能にするか、または医薬組成物に一貫性と形状を与えることである。

本発明で開示される別の目的は、本明細書全体にわたって記載されるように、５−１０μｇ／週の間に含まれるパリカルシトールの投与量が前記疾患を抱えた被験体、または本発明の組成物に投与されるということを特徴とする炎症性の貧血を処置する方法に関する。

好ましい実施形態では、本発明の方法は、投与されるパリカルシトールの投与量が１μｇ／日であるということを特徴とする。別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、投与されるパリカルシトールの投与量が週に２度５μｇであるということを特徴とする。

別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、パリカルシトールが前述の投与量で、少なくとも１つのＥＳＡと組み合されて使用されてもよいということを特徴とする。本発明のさらにより好ましい実施形態では、ＥＳＡの投与は、パリカルシトールの使用に関して、組み合わされるか、同時であるか、連続的であり得る。

本発明の方法の別の好ましい実施形態では、ＥＳＡが以下のいずれかの中から選択されるということを特徴とする：ＥＰＯ、第一世代ＥＳＡ：エポエチンアルファ（ＣＡＳ：１１３４２７−２４−０）：Ｅｐｒｅｘ、Ｅｐｏｐｅｎ；エポエチンベータ（ＣＡＳ：１２２３１２−５４−３）：Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ；エポエチンデルタ（ＣＡＳ：０２６１３５６−８０−３）：Ｄｙｎｅｐｏとエポエチンゼータ（ＣＡＳＮｏ：０６０４８０２−７０−２）；第二世代ＥＳＡ：ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ）（ＣＡＳ：１１０９６−２６−７）、および／または第三世代ＥＳＡ：ＣＥＲＡ：「連続的なエリスロポイエチン受容体アクチベーター」（Ｍｉｒｃｅｒａ）。別のさらにより好ましい実施形態では、本発明で使用される好ましいＥＳＡは、以下の中から選択される：エポエチンベータ、Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ、エポエチンシータ、ダルベポエチンアルファ、およびＣＥＲＡ。

「個体」または「被験体」との用語は、本記載で使用されるように、動物、好ましくは哺乳動物、およびより好ましくはヒトに関する。「個体」または「被験体」との用語は、任意の態様において制限することを意図しておらず、任意の年齢、性別、および身体的な状態であり得る。

本記載と請求項の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」との単語とその変異形は、例えば、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」などの包括的または網羅的な意味とは対立するものとして、包括的な意味で解釈されなければならない。すなわち、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は「・・・含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）がこれに限定されない」の意味で解釈されなければならないが、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」との用語は「・・・を含み、かつ、これに限定される」という意味で解釈されなければならない。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」との単語とその変異形は、他の技術特性、構成要素、または工程を除外することを目標とはしていない。

当業者にとって、本発明の他の目的、利点、および特性は、本記載から部分的に、および本発明の実際的な部分から部分的に推論されるものとする。
以下の例と図面は実例として提供され、本発明を制限することを目的とはしていない。

方法：
炎症特性の貧血におけるパリカルシトールの使用の利益を評価する目的で、３つの様々な研究が開発されている。最初の研究では、パリカルシトールを用いて炎症特性の貧血を抱える患者を処置する生理病理学的利点を分析した（研究Ａ：ＭＩＲ−ＥＰＯ）。さらに、２つの横断的研究を行い、一方ではパリカルシトールの適量（研究Ｂ）を、他方では臨床診療（カルシトリオール対パリカルシトール）で規則的に使用される２つのビタミンＤアナログ間の違いを確認した。

研究の記載：
ａ）研究Ａ（ＭＩＲ−ＥＰＯ研究）：
ＥＳＡ投与量、Ｆｅ補給食品投与量の変化、Ｆｅの、フェリチンの、トランスフェリン飽和指数の、ヘモグロビンレベルの、および炎症性の貧血に関連した従来にないマーカーの変化を測定した計画的な対照研究：赤血球産生反応の改善に関連付けられるヘプシジンとＩＬ−６とホルモンの分析。ヘモグロビンの可変性も評価された。合計で３１人の患者がこの研究に含まれた。患者により使用されるＥＳＡはエポエチンベータ（Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ）とＣＥＲＡであった。

この研究は、症例と対照に関する観察的および分析的な計画的な対照研究である。研究は６か月続いた。最初の３か月でＥＳＡの用量滴定が得られ、残りの３か月では、維持段階に一致した。本発明で示されるデータは、ＭＩＲ−ＥＰＯ研究（ＥｕｄｒａＣＴ：２００９−０１５５１１−４０）「＜ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｒｅｇｉｓｔｅｒ．ｅｕ＞）の一部を形成する。ＭＩＲ−ＥＰＯ研究の設計は、赤血球産生剤（エポエチン−ベータ−ＮｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎまたはＣＥＲＡ）で処置されている患者を評価した。上記患者において、本発明で示されるどの結果がとりわけ以下の群に関連するかによって、パリカルシトールを用いた群と用いなかった群との間の差は分析した：
＊パリカルシトール（パリカルシトール＋ＥＳＡ）、つまり併用治療で処置されている患者の群、および、
＊もっぱらＥＳＡのみで処置されている患者の群。

患者。すべての患者は研究に参加する前にインフォームドコンセントに署名した。これは地域の倫理委員会とスペインの薬物と医療機器の機関によって承認された。合計で３１人の患者が含まれていた。選択された患者は、パルマ・デ・マヨルカのＨｏｓｐｉｔａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｏＳｏｎＥｓｐａｓｅｓ（ＨＵＳＥ）の慢性透析部とＰｏｌｉｃｌｉｎｉｃａＭｉｒａｍａｒの慢性血液透析部に属する。この研究に含まれる患者のベースライン特性を表１に示す。

研究の包含基準：患者≧１８歳、研究への参加前に３か月間の同じタイプのフィルタで血液透析、ＫＴ／Ｖ≧１．２（Ｄａｕｇｕｉｒｄａｓの第二世代技術によって）、研究への参加前に少なくとも１２週間１０．５〜１２ｇ／ｄｌの間のＨｂの濃度、研究への参加前に１２週間にわたって安定容量のＥＰＯ（ベータ−エポエチン）＋／−１０００ＵＩによる前処置、トランスフェリン飽和度≧２０％、および、血清フェリチンレベル＞１００ｎｇ／ｍｌ。

研究の除外基準：グレードＩＶの心不全（ＮＹＨＡ）、研究期間中に出血症状が続くこと、または輸血の病歴、貧血の腎外性の原因、新生物、葉酸またはビタミンＢ１２の欠乏症、異常ヘモグロビン症、溶血、エリスロポイエチンによる処置に続発する赤芽球ろう、急性または慢性の感染症、あるいは徴候的または制御不能な炎症性疾患、ヒト組み換えＥＰＯ（ｈｒＥＰＯ）の停止を必要とする制御困難な高血圧（ＨＴＡ）、制御不能なヘモグロビンとの免疫抑制剤併用療法、血小板症、および／または髄質の形成不全。

ＥＳＡ投与量調整プロトコル：ＥＳＡの投与量は、２つの処置群で月単位で血球数を測定し、処置の開始４週間後にプロトコルに従ってＥＳＡの投与量を調節し、あるいはあらかじめ臨床的または分析的に必要な場合に開始時期を２４週延長させることによって、評価された（図１）。
ＥＳＡの投与量は以下のパラメータによって増加する：
○Ｈｂの減少が＜２ｇ／ｄＬで生じるか、またはＨｂ≧９かつ＜１１ｇ／ｄＬである場合に、２５％。
○Ｈｂの減少が≧２ｇ／ｄＬで生じるか、またはＨｂ＜９ｇ／ｄＬである場合に、５０％。
ＥＳＡの投与量は以下のパラメータによって減少する：
○Ｈｂの増加が≧１ｇ／ｄＬで生じるか、またはＨｂレベルが１２〜１３ｇ／ｄＬである場合に、２５％。
○Ｈｂ＞２ｇ／ｄＬの増加がある場合に、５０％。

それは１か月間一時的に停止され、Ｈｂ＞１４ｇ／ｄＬの場合に、投与されるＥＳＡの最低投与量を２５％減らして再導入された。

続発性の副甲状腺機能亢進症の安全かつ適切な処置を維持するために、パリカルシトールを用いる処置をそれを必要とする患者で始めることができる；しかしながら、これは研究の排除基準と考えられる。

鉄補給食品の投与は、２０％を超えるトランスフェリン飽和指数（ＴＳＩ％）を維持する目的で常に静脈内であるとする。

分析的な測定：臨床診療で規則的に用いられる方法を適用して、ＨＵＳＥの中央検査室で血液サンプルをすべて分析した：
○Ｈｂ：ヘモグロビンは透析期間の前に、対応する平日に月単位で決定された。サンプルの分析は、ＨＵＳＥの中央検査室でフローサイトメトリー（ＣＥＬＬ−ＤＹＮＳａｐｐｈｉｒｅＲ−Ａｂｂｏｔｔ）を使用して行われた。
○Ｋｌｏｔｈｏ：ヒトの溶解可能なα−Ｋｌｏｔｈｏ分析キット−ＩＢＬ。２つのタイプの高特異性抗ヒトＫｌｏｔｈｏ抗体（６７Ｇ３と９１Ｆ１）を使用するＥＬＩＳＡ（酵素−ＬｉｎｋｅｄＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔＡｓｓａｙ）サンドイッチタイプ。発色剤（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓａｇｅｎｔ）としてＴｅＴｒａＭｅｌｔｉｌＢｅｎｚｉｄｉｎａ（ＴＭＢ）を使用する。
○ヘプシジン：ＤＧＲヘプシジンプロホルモンＥＬＩＳＡキット。抗プロ−ヘプシジン（ポリクローナル）抗体を含む競合的なタイプのＥＬＩＳＡ（酵素−ＬｉｎｋｅｄＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔＡｓｓａｙ）。
○ＩＬ−６：ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅのＥＬＩＳＡヒトＩＬ−６イムノアッセイ。マウスのモノクローナルとポリクローナルのＩＬ−６に特異的な抗体を使用するＥＬＩＳＡ（酵素−ＬｉｎｋｅｄＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔＡｓｓａｙ）サンドイッチタイプ。
○エリスロポイエチン：ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅのＩＶＤＥＬＩＳＡヒトエリスロポイエチンイムノアッセイ。ヒト組み換えのエリスロポイエチンに対するマウスのモノクローナルとウサギのポリクローナルの抗体を含むＥＬＩＳＡ（酵素−ＬｉｎｋｅｄＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔＡｓｓａｙ）「ＤＡＳ」サンドイッチタイプ（ＤｏｕｂｌｅＡｎｔｉｂｏｄｙＳａｎｄｗｉｃｈ）。

先に記載したように、研究の最初の三か月をＥＳＡの用量滴定に、最後の三か月を維持段階に費やしたことを考慮するという事実から、研究の３か月目と６か月目に従来ではない炎症性のパラメータを測定した。血球数測定の場合のように、週半ばの透析期間の前に抽出を行った。

バイオバンク：炎症性の貧血マーカー：ＩＬ−６、ヘプシジン、エリスロポイエチン、および血漿Ｋｌｏｔｈｏレベルを分析するために、ＨＵＳＥのバイオバンクのプロトコルに従って入手・保存されたサンプルは回収し（コード：ＰＮＴ／ＢＢ／ＰＡ／０００．０１）、これは３か月目と６か月目に相当する。

ｂ）研究Ｂ：
両方とも二次性副甲状腺機能亢進症の処置で使用される、ＥＳＡの使用に関連付けられる、カルシトリオールとパリカルシトールの間の差を評価するために設計された横断的研究。パルマ・デ・マヨルカのＨｏｓｐｉｔａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｏＳｏｎＥｓｐａｓｅｓ（ＨＵＳＥ）の慢性透析部とＰｏｌｉｃｌｉｎｉｃａＭｉｒａｍａｒの慢性血液透析部からの合計で９２人の患者が含まれていた。合計３１人の患者がカルシトリオールで処置され、合計で６１人の患者がパリカルシトールで処置された。分析されたＥＳＡはエポエチンベータ（Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ）であった。

研究Ｂに含まれていた患者の臨床的特徴が表２に示される。

ｃ）研究Ｃ：
より大きな赤血球産生反応に関連付けられるパリカルシトールの投与量（μｇ／週）の分布を評価するために設計される横断的研究。すなわち、その目的は、Ｈｂレベル（ｇ／ｄｌ）を予測し、かつ、最適であると考えられる１０〜１２ｇ／ｄｌの範囲の特定のＨｂレベルに関連付けられるパリカルシトールの投与量を特定するためにパリカルシトールの投与量を評価することに加えて、ＥＳＡ（ＵＩ／週）の投与量以上のパリカルシトールの投与量（μｇ／週）の予測能力を評価することである。

合計で５８人の患者がこの研究に含まれていた。分析されたＥＳＡはエポエチンベータ（Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ）であった。前記患者の臨床的特徴が表３に示される。前記表３はＥＳＡで処置されている患者群と併用治療（ＥＳＡ＋パリカルシトール）を受けている患者群との間の相対的な結果も示している。

統計分析：取得された結果は、要求にしたがって、百分率として表現された中央値±ＤＥとして示される。量的変数間の比較は、それらの分布に従って、スチューデントｔ検定またはマンホイットニーＵ検定を使用して行なわれた。カイ２乗検定またはフィッシャー正確検定が、質的変数を比較するために使用された。フォローアップ時間の全体にわたって繰り返される平均値間の比較が、それらの分布に従って、関連のあるサンプルに対するスチューデントｔ検定またはウィルコクソン検定を使用して行われ、多重比較に対する重要性のポイントを調節した。サンプルの正規分布を保証するための事前の対数変換を用いる、繰り返し測定のための線形モデルを使用して、研究全体にわたり、研究の一部門における変数の変化が分析された。適切な正規分布が得られない場合は、ノンパラメトリック法が使用されるものとする。相関するデータ対間の多重比較には、ボンフェローニ補正が使用されるものとする。統計分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ用の統計ソフトウェアＳＰＳＳ１８．０を使用して行なわれるものとする。

２つの異なるタイプのＥＳＡ（エポエチンベータおよびＣＥＲＡ）が、これら薬剤に対する必要量に関連する結果を均質化する目的で使用されたので、ＥＳＡの用量は、それらの百分率の値に転換された。ただし、百分率は、用量の１００％が、ポイントゼロ（０か月）に対応する。

改善された赤血球造血反応の取得のため及び血漿Ｈｂレベル（研究Ｃから得られたデータ）の安定のためのパリカルシトールの最適用量

最良のＨｂレベルを取得するのに必要な最適用量を決定し、ＥＳＡの必要量を低減するために、研究Ｃの患者群におけるＨｂレベル、ＥＳＡの用量、パリカルシトールの用量の間の回帰分析が実行された（図２）。前記図２に観察されるように、５−１０μｇを含む用量は、ＥＳＡの低減された必要量と関連性が有った。この傾向は、パリカルシトールの用量を増大する際に修正され、それにより、この回帰モデルに従って、１０μｇ／週を超えるパリカルシトールの用量の投与は、より大量のＥＳＡの使用を予測する。

パリカルシトールの用量とＨｂレベルとの間の関係を分析すると、回帰分析は、５−１０μｇ／週の間に含まれる用量の範囲内で、Ｈｂレベルは、この患者群（研究Ｃ）におけるＨｂレベルに対し最適と考えられ、必要量からもたらされるか、またはＥＳＡに対するものではない値である、１０‐１２ｇ／ｄの間にとどまることを明らかにする（図３）。

したがって、１０−１２ｇ／ｄｌの間の理想的な血漿Ｈｂレベルを取得するためのパリカルシトールの最適用量は、炎症性貧血を患う患者の処置におけるＥＳＡ必要量の少量化を伴って、５−１０μｇ／週の間に含まれる範囲内に存在する。

さらに、Ｈｂレベルが１０ｇ／ｄｌ以上有する可能性が、研究Ｃに含まれる、現在のガイドラインに従うとＥＳＡの投与が必要でないレベルと考えられる患者群において見積もられ、１０ｇ／ｄｌより高いか、または等しいＨｂレベルを示す可能性は、ＥＳＡだけで処置された患者に対し、併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けた患者において６倍大きいことが観察された（７３％対２７％、ｐ＜０．０１、Ｘ^２：７．９１、ＯＲ：６．１（ＩＣ９５％：１．６−２３．３８））。

さらに、併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けた患者群（研究Ａ）を分析すると、ＥＳＡだけで処置された患者群と比較して、より高いＨｂレベルに関する重大な関連性が前記群において観察された。さらに、表１および４に示されるように、ＥＳＡの用量を４５％低減して受けたにもかかわらず、前記利点が観察された。

パリカルシトールは、使用される特定のＥＳＡとともに投与されるものとして、１週当たり１回から３回まで透析患者に投与され、それにより、共同投与は、これら患者の通常の処置計画に困難性も変化ももたらさないことになる。パリカルシトールの用量範囲は、５μｇ／週の用量を含む。これらの用量は、カルシウム‐リン代謝に関してカルシトリオールのようなビタミンＤの他のアゴニストと比較されたパリカルシトールによって示される改善されたプロファイルにより、および同様に、動的な骨疾患の発生に関連したＰＨＴホルモンレベルの過剰抑制が生じないという理由により、ＣＫＤを患っていない貧血の患者におけるそれらの使用を可能にし、これは、パリカルシトール投与に対する重要な安全性様相となるであろう。すなわち、本発明によって提示された用量範囲は、ＣＫＤおよび二次性副甲状腺機能亢進症を患う患者と、ＣＫＤも二次性副甲状腺機能亢進症も患わず炎症性の貧血のみを患う患者との両方において、安全に使用することができる。

パリカルシトールとカルシトリオールとの間の比較分析（研究Ｂ）

カルシトリオールでの処置が、パリカルシトールでの処置で得られたのと同じ結果をもたらすことができるかどうかを決定するために、研究Ｂに含まれる患者群が分析された（表２）。群のうちの１つはパリカルシトールで処置され（ｎ＝６１）、他の群はカルシトリオールで処置された（ｎ＝３１）。

図４に明白に示されるように、対照の二次性副甲状腺機能亢進症（ｐ＝０．００２マン・ホイットニー検定）に対し、パリカルシトールで処置された患者群は約４０００ＵＩ／週のＥＳＡ用量を必要とし、一方、カルシトリオールで処置された患者群は９０００ＵＩ／週を必要とした。

加えて、患者の２つの群の間のＨｂレベルの関連性も分析され（パリカルシトール対カルシトリオール）、図５に観察され得るように、カルシトリオール（１１．１０±１．１６）（ｐ＝０．００７）で処置した患者群に対して、パリカルシトールで処置された患者群はより高いＨｂレベル（１１．８９±０．１３）を示した。

したがって、これらの結果は、パリカルシトールの使用が、カルシトリオールの使用と比較して、ＥＳＡに対する必要量の低減に関連することを明らかにする。カルシトリオールで処置されたそれらの患者の平均Ｈｂレベルは著しくより低かったが、パリカルシトールの使用とより高いＨｂレベルとの関連性も観察することができる。２つの群の間で、二次性副甲状腺機能亢進症の程度についての有意差は観察されなかった；しかしながら、以下の表（表５）において示すように、研究時に受けた静脈内Ｆｅが低用量であるにもかかわらず、パリカルシトールで処置された患者はより高いレベルのＴＳＩ（％）を有した：

これらの結果は、２つのビタミンＤ類似体間の違いを示すものであり、そこでは、パリカルシトールが、より高いＨｂレベルを有するＥＳＡ要求量と、カルシトリオールよりも改善された鉄動態パターンとの両方に関連する改善されたプロファイルとを提示した。

併用処置を受けた患者およびＥＳＡのみで処置された患者の群におけるＥＳＡ必要量の分析（研究Ａ）

取得されたデータは、先に詳細に記述（表１）した、ＭＩＲ−ＥＰＯ研究（研究Ａ）に属する。

研究に含まれる３１人の患者における３か月間および６か月間のＥＳＡの用量の変化率は：それぞれ９４±８％（それぞれ）（７６―１１２％）および９３±１１％（６９−１１６％）（ｐ＝０．８７）であり、この結果は、前記患者は、投与されたＥＳＡの用量に関して安定であることを示した。

赤血球造血剤に対する必要量の主要な予測因子としての鉄（ＩＶＦｅ^２＋）の静脈内の補給は、３６±１４％のＥＳＡ用量の平均減少を示した（ＩＣ９５％：５−６６％）。（ｐ＝０．０２）（図６）。

パリカルシトールで処置された、およびパリカルシトールなしで処置された患者の群内のＥＳＡ必要量の変化の比較分析は、パリカルシトール（ｎ＝８、ｐ＝０．３９、Ｆ＝１．０９、偏Ｅｔａ^２：０．２６）で処置した患者の群に対し、パリカルシトール（ｎ＝１８、ｐ＝０．０１、Ｆ＝４．８９、偏Ｅｔａ^２：０．２２）による群における著しい減少を明らかにした（図７）。

ＥＳＡにおける変化が、鉄（Ｆｅ^２＋）での処置に依存するかどうか判定するために、Ｆｅ（ＩＶＦｅ）（ｎ＝２５）の静脈内補給を受けた患者のサブグループにおけるＥＳＡ必要量の変化の分析が反復された。取得された結果は、研究の６か月において、パリカルシトールで処置された患者群は、２４％低減したＥＳＡ用量を使用したことを明らかにする（図８）。したがって、ＥＳＡで処置されたサブグループ（ｎ＝７）は、次のような用量の減少を示した：３．００±０．０から２．９１±０．０５および２．７０±０．２８（ＵＩ／週、ｌｏｇ）（Ｆ＝１．０９、ｐ＝０．４０、偏Ｅｔａ^２：０．３０）、ＥＳＡ＋ＰＲＣ（ｎ＝１８）での併用治療を受けたサブグループに対し比較された研究中：３．００±０．０から２．６６±０．１８および２．４２±０．２１（Ｆ＝４．８９１、ｐ＝０．０１、偏Ｅｔａ^２：０．２２）。

トランスフェリン飽和指数（ＴＳＩ）の変化の分析（研究Ａ）

研究Ａに含まれる患者における研究中の平均ＴＳＩレベル（％）の変化は：それぞれ、０、３および６か月において、３０．５±１５、３０．０±１３、および２９±１７であった。

パリカルシトールを使用した又は不使用の患者の２つの群の間の変化を分析すると、パリカルシトールなしで処置された群の患者においてＴＳＩのレベルがより高かったことを観察することができる（図９）。

鉄の非投与がＴＳＩレベルの減少と関連したことを確認した後、パリカルシトールを使用した及び不使用の患者の群の間のＴＳＩレベルの振る舞いにおける鉄吸収量を独立して決定するために、ＩＶ鉄のみで処置された群を含む、２つの群の間のＴＳＩレベルで変化が評価された（ｎ＝２５）。結果は、パリカルシトールを使用しない群は、研究の初めに示されたレベルと比較して、研究の終わりにＴＳＩレベルがより低くなることを示すが、パリカルシトールを使用した群は、研究の初めのレベルと比較して、研究の終わりにＴＳＩレベルがより高くなることを示すことを実証した（図１０）。前記図１０に観察し得るように、パリカルシトール（ｎ＝７）なしで処置された患者の群において、０、３および６か月における平均ＴＳＩ（％）はそれぞれ、３４±１９、３１±１５および２９±９（Ｆ＝１．０５、ｐ＝０．４１）であり、パリカルシトール（ｎ＝１８）で処置された患者群においてはそれぞれ、２５±６、２４±５および３０±１９（Ｆ＝０．９２、ｐ＝０．４１）であった。

ビタミンＤ欠乏は、貧血の危険性に関連していること、そのため、ビタミンＤまたはその類似体の補給は、明確に有益な効果に関連し得ることが想定されることに注目すべきである；しかしながら、ハイドロフェロールｈｉｄｒｏｆｅｒｏｌ（カルシフェジオールｃａｌｃｉｆｅｄｉｏｌ）の効果、ビタミンＤの生物学的活性形態は、ＴＳＩに有益ではないことが観察された。加えて、カルシフェジオールで処置された患者は、研究の終わりで、より低いＴＳＩレベルを示すことが観察された（６か月）（図１１）。前記図１１で観察され得るように、ハイドロフェロールで処置された患者の群において、ＴＳＩレベル（％）の重大な変化が存在する：２９±１２、３３±１４および２５±９（Ｆ＝３．３３、ｐ＝０．０４、偏Ｅｔａ^２：０．１７）、ハイドロフェロールを使用しない患者の群と比較して：３１±１５、２５±８および３５±２２（Ｆ＝１．３８、ｐ＝０．２６、偏Ｅｔａ^２：０．０９）。これは、ビタミンＤにより生成されるカルシウムの吸収による、腸の鉄の吸収の欠陥を説明するであろう。２５（ＯＨ）ビタミンＤのより高いレベルが、低いＴＳＩの数値（％）に関連していることが観察された（図１１）。この生理学的特徴は、カルシトリオールにより分配することが可能であり、それは、パリカルシトールとカルシトリオールとの間の比較研究で観察されたことを部分的に説明するであろう（研究Ｂ）。しかしながら、ＴＳＩに対するこの不適当な効果は、パリカルシトールを使用する場合に、その化学構造が、より低い腸のＣａ^２＋吸収能力を与えるので、制御され、それによって、腸の鉄吸収の低減を回避するであろう。

ＥＳＡのみで処置した患者の群に対する併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受ける患者の群における鉄レベルの変化の分析（研究Ａ）

研究の０、３および６か月における鉄（Ｆｅ^２＋）レベルは次のとおりであった：７０±２８、６８±３０および６５±３２μｇ／ｄｌ（Ｆ＝０．２１、ｐ＝０．８０）。パリカルシトールを使用した、および不使用の群の間の分析において、パリカルシトール（ｎ＝８）を使用しない群は、次の平均値を示すことが観察された：７８±４０、７０±３６および６４±１８μｇ／ｄｌ（Ｆ＝２．８２、ｐ＝０．１３）およびパリカルシトール（ｎ＝２３）を使用した群において：６８±２３、６８±２８および６６±３７μｇ／ｄｌ（Ｆ＝０．０１、ｐ＝０．９８）。

ＩＶ鉄補給食品（ｎ＝２５）で処置された患者内のＦｅ^２＋レベルの変化の分析は、パリカルシトールを不使用のまたは使用した群の両方に属し、図１２に示される。前記図１２に観察し得るように、パリカルシトール（ｎ＝７）を使用しない処置を受けた患者のサブグループ間の分析は、次の平均値を示した：７９±４３、６７±３７および６４±２０μｇ／ｄｌ（Ｆ＝２．０３、ｐ＝０．２２）。また、パリカルシトール（ｎ＝１８）を使用した群は次のとおり：６１±１６、５７±１４、６８±３７μｇ／ｄｌ（Ｆ＝０．８０、ｐ＝０．４６）。

結果を統合すると、一般的な平均値は、血漿Ｆｅ^２＋レベルにおいて下落傾向を示したが、この減少は、パリカルシトールで処置されていない患者において示された減少によって決定される、と結論することができる。したがって、研究の終わりに観察することができるパリカルシトールで処置された患者におけるＦｅ^２＋の増加は、Ｆｅ^２＋がＴＳＩ（％）と正の相関を有するので、このサブグループにおいて観察されたＴＳＩ（％）の増加を説明するであろう。

血漿フェリチンレベルの変化の分析（研究Ａ）

研究Ａに含まれる患者の群において示される結果は、研究の全体にわたる鉄沈殿の減少を明らかにし、以下の値を示す：それぞれ０、３および６か月において、８１５±４６９、７４４±４３５および５９８±３２０ｎｇ／ｍｌ（Ｆ＝５．６３、ｐ＜０．０１、偏Ｅｔａ^２：０．１５）。ＥＳＡのみで処置された患者の群の分析の際、フェリチンレベルの減少についても観察され（ｎ＝８）（６５０±３７３、８６７±５５８および５００±２７１（ｎｇ／ｍｌ）、Ｆ＝８．６５、ｐ＝０．０１、偏Ｅｔａ^２：０．７４）、併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）（ｎ＝２３）を受ける患者の群においてと同様の方法で、０、３および６か月の次の平均値を示す：８７３±４９２、７０１±３８９、Ｆ＝８、２９および６３２±３３４（ｎｇ／ｍｌ）、ｐ＜０．０１、偏Ｅｔａ^２：０．４１（図１３）。

異なる炎症性マーカーの発現の分析（研究Ａ）

インターロイキン−６（ＩＬ−６）レベルの変化
ＩＬ−６レベル（ｐｇ／ｍｌ、ｌｏｇ）は、研究全体にわたって変化しなかった（０．８９±０．４６および０．９１±０．８３；ｐ＝０．８３、Ｆ＝０．０４）。

ＥＳＡのみで処置された群に対する併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けた群との間の比較分析はフォローアップ時間中の変化を明らかにしなかったが、パリカルシトールを使用した併用治療を受ける群は、このサイトカインの低レベルを示した。

これらのマーカーの変化に影響を及ぼす要因についてほとんど知られていないので、統計モデルは、ＰＴＨｉおよびＧＳＶの値に従って調節された。取得された結果は、２つの群において同様の変化を示し、併用治療を受ける群におけるより低いＩＬ−６レベルを示した（図１４）。

ヘプシジンレベルの変化
研究中の平均ヘプシジン値は次のとおりであった：２．７２±０．５７対２．６２±０．４５ｐｇ／ｍｌ、ｌｏｇ（Ｆ＝０．６７、ｐ＝０．４２）。パリカルシトールを使用しない患者の群において、ヘプシジンレベルの減少が研究の終わりに観察され（２．８２±０．１２対２．５０±０．１６ｐｇ／ｍｌ、ｌｏｇ、ｐ＝０．０３、Ｆ＝７．７６）、パリカルシトールを使用した患者における変化は、２．６２±０．１７対２．６９±０．１２、ｐ＝０．９５、Ｆ＝０．００であった。２つの群の間のこの炎症誘発性マーカーの平均値における有意差は観察されなかった（ＥＳＡ対ＰＲＣ＋ＥＳＡ：２．６６±０．１６対２．６８±０．１１ｐｇ／ｍｌ、ｌｏｇ、ｐ＝０．９１）（図１５）。

ＰＴＨｉおよびＧＳＶのレベルに従って調整された比較分析を実行すると、研究の３か月および６か月での血漿ヘプシジンの平均値が、ＥＳＡで処置された患者の群、およびＥＳＡ＋ＰＲＣで処置された群において、同様の態様で変化した（図１６）。２つの処置群におけるこのパラメーターの類似の変化は、研究の３および６か月において、研究の前記段階が維持段階であると考えられることを考慮すると、この事実により、前記メンテナンス段階（３か月−６か月）の間のヘプシジンレベルの変化が、ヘモグロビンレベルにおいて観察された変化と逆相関しているということは重要である（図１７）。前記逆相関は、パリカルシトールを受けた群における赤血球の個数の変化においても観察される；しかしながら、この相関性は、パリカルシトールを受けなかった患者の群においては示されなかった（図１８）。

これらの結果は、研究の終わりに実行された、ヘプシジン（ｐｇ／ｍｌ）とエリトロポイエチン（ｍＵ／ｍｌ）（ｌｏｇ）のレベルの間の回帰分析によって観察されたように、ヘプシジンレベルの主要な決定要因が血漿エリトロポイエチンの濃度であるので、パリカルシトールを使用する処置の利点を確認する（図１９）。

さらに、この研究は、ＥＳＡのみで処置された患者および併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けた患者の両方において、後者が受けたのがＥＳＡのより低い用量であるという事実にもかかわらず、ヘプシジンレベルが同様の態様で減少したということを明らかにする。併用治療を受けた患者の群において、ヘプシジンレベルの減少はより高いＨｂレベルと関連し、これが適切な生理学的反応を表わすということも興味深い。

さらに本発明は、ヘプシジンレベルがフェリチンレベルとどのように直接関係しているか示し、（併用治療（ｒ＝０．５５、ｐ＝０．０３）を受ける患者において）、それによって、ＥＳＡの多用量に基づくのではなく、併用治療からもたらされるフェリチンの減少が、今までの技術水準で述べられていなかった、Ｆｅ^２＋＋が過剰負荷されて減少した組織に存在する、併用治療の異なる効果を発揮し（高血漿フェリチンレベルの生成）、それによって、それに関連する悪影響を回避する（Ｇａｒｃｉａ−ＹｅｂｅｎｅｓＩ，ｅｔａｌ．，ＮｅｕｒｏｃｈｅｍＩｎｔ．２０１２Ｄｅｃ：６１：１３６４−９；ＧｕｊｊａＰ，ｅｔａｌ．，ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ．２０１０Ｓｅｐ：５６：１００１−１２）。

可溶性血漿Ｋｌｏｔｈｏレベルの変化

取得された結果は、研究の全体にわたるＫｌｏｔｈｏレベルの著しい減少を明らかにし、３および６か月で平均値を示す：それぞれ２．７２±０．１４から２．６６±０．１４ｐｇ／ｍｌ、ｌｏｇ（ｐ＜０．０１、Ｆ＝１２．７４、偏Ｅｔａ^２：０．３１）。

ＥＳＡ＋ＰＲＣの併用治療を受けた患者の群に対するＥＳＡのみで処置された患者の群との間の比較分析は、フォローアップ時間（３か月から６か月）の間での患者の２つの群におけるＫｌｏｔｈｏレベル（ｐｇ／ｍｌ）（ｌｏｇ）の減少を明らかにした：併用治療を受けた群におけるＫｌｏｔｈｏレベルは次のとおり：２．５９±０．１０から２．５５±０．０９ｐｇ／ｍｌ（ｌｏｇ）（ｐ＝０．２２、Ｆ＝１．７７、偏Ｅｔａ^２：０．２０）、これに対し、ＥＳＡのみで処置された群において取得しらものは２．７７±０．１２から２．７０±０．１４ｐｇ／ｍｌ（ｌｏｇ）（ｐ＜０．０１、Ｆ＝１１．０８、偏Ｅｔａ^２：０．３６）。しかしながら、パリカルシトールを使用しない患者の群のレベルの減少にもかかわらず、平均Ｋｌｏｔｈｏレベルが、併用治療を受けた群においてより高かったことも観察された。２．７４±０．０２対２．５７±０．０２ｐｇ／ｍｌ（ｌｏｇ）（ｐ＜０．０１、Ｆ＝１１．０８、偏Ｅｔａ^２：０．２９）（図２０）。

そのうえ、併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けた患者における、３か月および６か月でのＴＳＩおよびＫｌｏｔｈｏの値の変化との正の相関も同様に明示されたが、その一方、ＥＳＡのみで処置された患者において前記相関性は観察されなかった（図２１）。

Ｋｌｏｔｈｏレベルの変化と、研究の３か月および６か月の間の遊離鉄の存在量との間の相関分析が実行され、それにより、ＥＳＡ（ｒ＝０．３１、ｐ＝０．４５、ｎ＝８）のみで処置された患者における非重要相関に対する、併用治療（ｐ＜０．０１、ｒ＝０．６０、ｎ＝２０）を受けた患者における統計的有意性が示された。

したがって、示された結果は、併用治療を受けた患者におけるより高い血漿Ｋｌｏｔｈｏレベルは、遊離血漿鉄および改善されたＴＳＩ（％）のより高いレベルと関係があることを実証し、これは、赤血球破壊（エリプトーシスｅｒｙｐｔｏｓｉｓの阻害）のより低い速度を決定し、さらに付け加えると、これは、骨髄レベルで赤血球を産生するためのより大きな能力に関連するであろう。

血漿エリスロポイエチンレベル内変化の分析（研究Ａ）。
ＣＫＤの患者における貧血の進行の主な要因のうちの１つは、腎臓機能の劣化に関連する第２のエリスロポイエチンレベルの減少から発生する。腎臓がエリスロポイエチン合成の原因である主な器官であるから、エリスロポイエチンのより低い用量の投与によって、このホルモンの血漿レベルが論理的に減少することになる。最先端技術では、ビタミンＤまたはその類似化合物の投与はエリスロポイエチンに対する縮小された抵抗に関連する；しかしながら、前記の化合物を用いる治療が、ＥＳＡ必要量の縮小に加えて内因性のエリスロポイエチン合成の増加を引き起こすとは評価されていない。

この点について、本発明は、併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けている患者の群においての血漿エリスロポイエチンの増加を示し、ＥＳＡのみで処置されている患者（図２２）から得られた値に対し、３か月から６か月の平均値：それぞれ、１０．１ｍＵＩ／ｍｌ（４．９６‐１６．８ｍＵＩ／ｍｌ）および１８．１ｍＵＩ／ｍｌ（８．２‐２６．１ｍＵＩ／ｍｌ）（ｐ＝０．０１）であった。前記の図２２に観察されるように、パリカルシトールの無い患者の群における３か月から６か月の平均ＥＰＯ値は次の通りであった：１４．５（４．７‐１９）から１３．３（１０‐２１）ｍＵＩ／ｍｌ（ｐ＝０．４６）、および、パリカルシトールを投与した群においては、値は８．６（４．６‐１６．７）から２０．２（７．２‐３３．６）ｍＵＩ／ｍｌ（ｐ＝０．０２）に増大した。

研究の間に２つの異なる形式のＥＳＡが使用されたという事実により、ＥＳＡのタイプ（ＮｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎおよびＣＥＲＡ）によるエリスロポイエチンレベルの変化の下位分析が（図２３）、各患者およびパリカルシトールの有無に関する群から得られ、それによって両方の群の中で、パリカルシトールを用いた共同使用は血漿エリスロポイエチンレベルのより高いパーセンテージの値に関係している事が観察された。

血漿エリスロポイエチンレベルの上昇の効果を評価するため、血漿エリスロポイエチンレベルにおける変化とヘモグロビンレベルにおける変化との間の相関分析が行われ、併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けた患者では、予期された生理反応と関係する正相関が認められる事が観察された；しかしながら、ＥＳＡのみを用いて処置された群では著しい負の相関が観察され、おそらく、ＥＳＡの用量の増加によって上昇するエリスロポイエチンレベルは、赤血球生成反応の改善を伴わない事を示す（図２４）。

パリカルシトールを処置されていない患者およびパリカルシトールを処置された患者の群の間のＩＶＦｅの投与における変化の分析（研究Ａ）。
研究期間の間にはＩＶＦｅの用量における変化は観察されなかった（図２５）。パリカルシトールを用いない群は１１３±２２ｍｇ、７５±２５および１００±４６ｍｇ／週（ｐ＝０．２０、Ｆ＝２．０９１）が得られ、一方、パリカルシトールを用いた群における変化は９６±１３、１０９±２０および９６±１９（ｐ＝０．６４、Ｆ＝０．４３）であった。

パリカルシトールを処置された患者およびパリカルシトールを処置されていない患者の群におけるヘモグロビンレベルの安定性の分析（研究Ａ）。
ＭＩＲ−ＥＰＯ研究（研究Ａ）を通してＨｂレベルは著しく変化せず、図２６に観察されるように、それらの変化はＥＳＡを用いた処置を受けた群の間で、併用治療（ＥＳＡ＋ＰＲＣ）を受けたものに対して異なっている事が観察された。

前述のように、ヘモグロビン変異性はＥＳＡを用いて処置されている患者において、目立たない程度であるがより高い死亡率に関係している。この点について、患者の両方の群の研究を通してＨｂレベル変異性を分析した。結果は、この変異性が、ＥＳＡとパリカルシトールを用いた併用治療を受けた患者においてＥＳＡのみで処置されている患者に対してより低いことを示す（図２７）。前記の図は、０−３か月（灰色の線）と３−６か月（黒の線）の間の、ＥＳＡ（ｎ＝８）で処置されている患者の群におけるＨｂレベルが：０．７３±１．３０および−０．２２±１．１７（ｐ＝０．２５）、並びに併用治療（ｎ＝２３）を受けた患者の群では０−３か月と３−６か月の間で、それぞれ：の０．１０±０．１４および０．１０±１．７０（ｐ＝０．９９）であった事を示す。

併用治療を受けた患者の群におけるヘモグロビン値の安定化のこの著しい程度は、現在まで分析されない効力を黙示的に伴い、および赤血球形成反応に特別な関連性を有することになる。我々が観察したように、ＥＳＡとパリカルシトールの併用が改善されたＨｂレベルと関連していた場合、Ｈｂと、明らかであるが赤血球レベルの制御されていない上昇は、健康に有害な真性赤血球増加症および過粘稠を発症させ得る。

併用治療（ＥＳＡとパリカルシトール）を受けた患者対ＥＳＡを用いた処置を受けた患者のＨｂレベルの平均変化量を分析した結果、月０から３および３から６（ｒ＝−０．５７、Ｐ＝０．００４）の間に含まれる逆の線形相関が観察され、換言すれば、平均Ｈｂレベルが３か月目で月０に対し増大した患者は、相関的にその研究の月３と６の間で平均ヘモグロビンレベルが減少する事が観察された。

したがって、結果は、併用治療を受けた患者の群の中のパリカルシトールの使用がヘモグロビンレベル以上の緊縮調節を引き起こした事を明らかにし、それによってこの条件下で、ビタミンＤレセプタの選択的な活性化が、本発明を通じて示されるように、パリカルシトールの使用を通じ、炎症性の貧血の治療において不可欠であると考えられ得る。

本発明で示される結果は全て、パリカルシトールを用いた治療が鉄動態に有益な効果があることを証明し、前記の有益な効果は、組織鉄の沈殿物のより良い利用に関係する炎症性のサイトカインおよびヘプシジンレベルの順に最良のプロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）と関係する。さらに、より低いヘプシジンレベルは高いＨｂレベルおよび赤血球のより高い数量に関係し、この逆の相関はパリカルシトールで処置されている患者に起こり、ヘプシジンに起因する特性と一致している；しかしながら、本発明で示されるデータでは、ヘプシジンレベルの減少と、パリカルシトールを用いて処置されていない患者の中の赤血球の数量の仮説的な増加の間では相関関係は観察されておらず、それは、患者のこの群の中のヘプシジンの減少中の生理的な閉塞現象を示唆する。また、ＩＶＦｅの用量の増加にもかかわらずＴＳＩが減少した事が観察され、血漿フェリチンレベルの減少に加えて、それによって我々は、パリカルシトールで処置された群に対してより多くのＥＳＡ用量が必要である事を理由として、エリスロポイエチン活性が増大したことからより多くの鉄吸収が起こったと結論付けた。

反対に、パリカルシトールを用いて処置された患者の群でヘプシジンレベルと赤血球の数量の間の逆の相関、およびＴＳＩのレベルの増加が、ＩＶＦｅのより低い用量にもかかわらず観察され、フェリチンレベルの減少に加えて、一定の血漿ヘモグロビンレベルを維持する間の、内因性の鉄分の供給の存在、すなわち細胞内の鉄分沈殿物の適切な動員を示す。

また、パリカルシトールを処置された患者の群におけるヘプシジンレベルがＥＳＡのみで処置された群、すなわちＥＳＡのより高用量を必要とした群と似た変化を示したことに注目するべきである。本発明を通じて示されるように、ヘプシジン発現レベル中の抑制を引き起こすのは血漿エリスロポイエチンのレベルであるという事実により、これは、パリカルシトールを処置された患者でのエリスロポイエチンレベルの増加によって正当化される。

さらに、パリカルシトールで処置されている患者の中のより高いＫｌｏｔｈｏレベルの存在は、炎症性の貧血の治療における新規の特性であり得る。ＣＫＤ、鉄分欠乏、エリスロポイエチン欠乏、および、動物実験レベルにおいてはＫｌｏｔｈｏ欠乏などの疾病を持った患者の中の赤血球は、ｅｒｙｐｔｏｓｉｓと呼ばれる早期の死亡過程に関係していると、これまで記述されている。Ｋｌｏｔｈｏレベルは血漿鉄レベルと正相関を有すると観察されている。

併用治療を受けた患者の比較分析では、血漿鉄とＫｌｏｔｈｏのレベルの変化間に直接の相関があり、一方で、パリカルシトールを処置されなかった群ではこの関係は観察されなかった。

ＥＳＡの使用は、パリカルシトールを用いた処置を受けている群が、同様の血漿Ｈｂレベルを維持するためにパリカルシトールのない群に対してより少ない赤血球形成作用薬の用量を必要としたことを示した。研究において観察されるように、この効果は鉄分サプリメントの投与から独立している。血漿エリスロポイエチンレベルの決定は、時間とともに、パリカルシトールで処置されている患者が、彼らの血漿レベルをどのように上昇させたかを示す。この効果は、正確には患者のこの群では投与された用量がより低かったため、ＥＳＡの投与とその用量から独立している。この現象への説明は血漿エリスロポイエチンレベルのより低い排出、または、より起こりそうであるが、そのより大きな内因性の合成に関連し得る。

併用治療を受けた患者の群の中の平均Ｈｂレベルの変化は、前記の分子の非常に著しい安定性を示し他の処置によって記述されておらず、０−３か月の間のＨｂレベルにおける変化の程度と研究の３−６か月の間で観察された変化の間の著しい逆相関が観察され、それによって、パリカルシトールを用いた処置に、赤血球形成に調節の効果を与える。

本発明で示される結果で観察できるように、パリカルシトールを処置されなかった患者の群では、Ｈｂレベルの著しい増加、またはＴＳＩの増加に鉄分（月３と６の間で）の用量の増加は関連しなかった；さらに、得られた結果を考慮すると、ＥＳＡの用量の増加およびその結果として生じる血漿エリスロポイエチンレベルの増加は、改良されたＨｂ反応に関係していない場合がある。これはさらに、患者のこの群の貧血の治療が、そのより有効でない治療法により制限されていることから、ヘモグロビンレベルの低下を導く可能性がある事が明らかになった。これに対して、パリカルシトールの使用は最適化された鉄分吸収、エリスロポイエチンレベルの増加およびその適切な反応に関連していた。

要約すると、最適化された鉄分吸収および赤血球形成作用薬の必要量の減少の結果、抗炎症の特性は、パリカルシトールを投与された患者の中のエリスロポイエチンレベルの増加と共に、炎症性の特性を有する貧血の患者の補助療法としての興味深い役割をそれに与える。

Claims

炎症性貧血を処置するための医薬組成物の製造におけるパリカルシトールの使用であって、投与されるパリカルシトールの用量は５−１０μｇ／週の間で含まれる、ことを特徴とする使用。
投与されるパリカルシトールの用量は１μｇ／日である、ことを特徴とする請求項１に記載のパリカルシトールの使用。
投与されるパリカルシトールの用量は週に２回で５μｇである、ことを特徴とする請求項１に記載のパリカルシトールの使用。
少なくとも１つの赤血球生成刺激剤と組み合わせた、請求項１乃至３の何れかに記載のパリカルシトールの使用。
赤血球生成刺激剤は、ＥＰＯ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、及びエポエチンデルタの何れかの中から選択される第一世代の赤血球生成刺激剤；第二世代の赤血球生成刺激剤、及び／又は第三世代の赤血球生成刺激剤の中から選択される、ことを特徴とする請求項４に記載のパリカルシトールの使用。
赤血球生成刺激剤は、ＥＰＯ、エポエチンベータ、Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ、Ｄｙｎｅｐｏ、Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎアルファ、及び／又はＣＥＲＡの何れかの中から選択される、ことを特徴とする請求項４又は５に記載のパリカルシトールの使用。
医薬組成物であって、少なくとも１つの赤血球生成刺激剤、及び薬学的に許容可能なビヒクル又は賦形剤と組み合わせて、５−１０μｇ／週の間で含まれる用量で投与されるパリカルシトールを含む、医薬組成物。
パリカルシトールの用量は１μｇ／日である、ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
パリカルシトールの用量は週に２回で５μｇである、ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
赤血球生成刺激剤は、ＥＰＯ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、及びエポエチンデルタの何れかの中から選択される第一世代の赤血球生成刺激剤；第二世代の赤血球生成刺激剤、及び／又は第三世代の赤血球生成刺激剤の中から選択される、ことを特徴とする請求項７乃至９の何れかに記載の医薬組成物。
赤血球生成刺激剤は、ＥＰＯ、エポエチンベータ、Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ、Ｄｙｎｅｐｏ、Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎアルファ、及び／又はＣＥＲＡである、ことを特徴とする請求項７乃至１０の何れかに記載の医薬組成物。
薬物の製造における、請求項７乃至１１の何れかに記載の医薬組成物の使用。
炎症性貧血を処置するための薬物の製造における、請求項７乃至１１の何れかに記載の医薬組成物の使用。