JP2017501212A - プロアポトーシス活性を有するgd2−o−アセチル化ガングリオシドに対する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
a)以下のアミノ酸配列:
i)軽鎖CDR1:QSLLKNNGNTFL(配列番号1)、
ii)軽鎖CDR2:KVS、
iii)軽鎖CDR3:SQSTHIPYT(配列番号2)
を有する3つの軽鎖相補領域(CDR)を含む軽鎖と、
ヒトカッパ(κ)CLドメインを含む、免疫グロブリン軽鎖由来の軽鎖フレームワーク配列と、
b)以下のアミノ酸配列:
i)重鎖CDR1:EFTFTDYY(配列番号3)、
ii)重鎖CDR2:IRNRANGYTT(配列番号4)、
iii)重鎖CDR3:ARVSNWAFDY(配列番号5)
を有する3つの重鎖相補領域(CDR)を含む重鎖と、
免疫グロブリン重鎖由来の重鎖フレームワーク配列であって、
1)ヒトIgG1由来のCH2ドメインおよびCH3ドメイン、ならびに
2)CH1と、他のIgGサブクラスに特有の軽鎖との間の対合を修復するように変異されるか、またはヒトIgG2、IgG3もしくはIgG4などの非IgG1サブクラス由来のCH1ドメインによって置換される、ヒトIgG1由来のCH1ドメインを含む、重鎖フレームワーク配列と
を含む、抗体に関する。
a)以下のアミノ酸配列:
i)軽鎖CDR1:QSLLKNNGNTFL(配列番号1)、
ii)軽鎖CDR2:KVS、
iii)軽鎖CDR3:SQSTHIPYT(配列番号2)
を有する3つの軽鎖相補領域(CDR)を含む軽鎖と、
ヒトカッパ(κ)CLドメインを含む、免疫グロブリン軽鎖由来の軽鎖フレームワーク配列と、
b)以下のアミノ酸配列:
i)重鎖CDR1:EFTFTDYY(配列番号3)、
ii)重鎖CDR2:IRNRANGYTT(配列番号4)、
iii)重鎖CDR3:ARVSNWAFDY(配列番号5)
を有する3つの重鎖相補領域(CDR)を含む重鎖と、
免疫グロブリン重鎖由来の重鎖フレームワーク配列であって、
1)ヒトIgG1由来のCH2ドメインおよびCH3ドメイン、ならびに
2)CH1と、他のIgGサブクラスに特有の軽鎖との間のIgG対合を修復するように変異されるか、またはヒトIgG2、IgG3もしくはIgG4などの非IgG1サブクラス由来のCH1ドメインによって置換される、ヒトIgG1由来のCH1ドメインを含む、重鎖フレームワーク配列と
を含む、抗体に関する。
1)エフェクター部分はヒトであるので、それはヒト免疫系の他の部分と良好に相互作用できる(例えば、補体依存性細胞傷害(CDC)または抗体依存性細胞傷害(ADCC)によって標的細胞をより効果的に破壊する)。
2)ヒト免疫系はヒト化抗体のフレームワークまたはC領域を異種と認識するはずはないので、このような注射抗体に対する抗体反応は、全体に異種の非ヒト抗体または部分的に異種のキメラ抗体に対するより少ないはずである。
3)注射される非ヒト抗体は、ヒト循環においてヒト抗体の半減期より非常に短い半減期を有すると報告されている。注射されるヒト化抗体は、天然に存在するヒト抗体と本質的に同一である半減期を有し、与えられる投与頻度をより少なくできる。
1)配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖と、
2)
・配列番号10の配列を有するヒトIgG1由来のCH2ドメインおよびCH3ドメイン、
・
からなる重鎖とを含む。
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のCH1ドメインを含む核酸配列を単離する工程であって、前記核酸配列は好ましくは抗体の重鎖をコードする、工程と、
b)コドンを変異させる工程、好ましくはアミノ酸残基システイン(C)をコードするように前記CH1ドメインの133位または134位をコードするコドンを変異させて、変異核酸配列を得る工程と、
c)作動可能な発現エレメントを有する変異核酸配列を提供する工程と、
d)適切な宿主中で抗体の軽鎖をコードする核酸配列と変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体、誘導体または機能的断片を得る工程と、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離する工程と
によって行われる。
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のCH1ドメインを含む核酸配列であって、好ましくは抗体の重鎖をコードする、核酸配列を単離することと、
b)O−アセチル化−GD2ガングリオシド核酸に特異的に結合するヒトIgG1抗体の前記CH1ドメインを、ヒトIgG2、IgG3またはIgG4由来のCH1ドメインをコードする核酸配列に置換して、変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシド、誘導体または機能的断片に特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体を提供することと、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離することと
によって行われる。
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のヒンジドメインを含む核酸配列であって、好ましくは抗体の重鎖をコードする核酸配列を単離することと、
b)別のアミノ酸残基、好ましくはセリン残基をコードするように前記ヒンジドメインの5位においてアミノ酸残基システイン(C)をコードするコドンを変異させて、変異核酸配列を提供することと、
c)変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で抗体の軽鎖をコードする核酸配列と変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシド、誘導体または機能的断片に特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体を提供することと、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離することと
によって行われる。
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のヒンジドメインを含む核酸配列であって、好ましくは抗体の重鎖をコードする核酸配列を単離することと、
b)O−アセチル化−GD2ガングリオシド核酸配列に特異的に結合するヒトIgG1抗体のヒンジドメインを、ヒトIgG2、IgG3、IgG4または誘導体由来のヒンジドメインをコードする核酸配列に置換して、変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で抗体の軽鎖をコードする核酸配列と変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシド、誘導体または機能的断片に特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体を提供することと、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離することと
によって行われる。
最初の工程において、キメラ抗OAcGD2抗体、c8B6が、その定常領域をヒトIgG1、κの定常領域に置換することによって8B6から設計される。その配列は図1(配列番号27および配列番号28)に表される。
マウス神経芽細胞腫モデル
5週齢のNOD/SCIDマウスはCHARLES RIVERから購入した。
Claims (22)
- O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合する抗体またはその機能的断片であって、前記抗体は、
a)以下のアミノ酸配列:
i)軽鎖CDR1:QSLLKNNGNTFL(配列番号1)、
ii)軽鎖CDR2:KVS、
iii)軽鎖CDR3:SQSTHIPYT(配列番号2)
を有する3つの軽鎖相補領域(CDR)を含む軽鎖と、
ヒトカッパ(κ)CLドメインを含む、免疫グロブリン軽鎖由来の軽鎖フレームワーク配列と、
b)以下のアミノ酸配列:
i)重鎖CDR1:EFTFTDYY(配列番号3)、
ii)重鎖CDR2:IRNRANGYTT(配列番号4)、
iii)重鎖CDR3:ARVSNWAFDY(配列番号5)
を有する3つの重鎖相補領域(CDR)を含む重鎖と、
免疫グロブリン重鎖由来の重鎖フレームワーク配列であって、
1)ヒトIgG1由来のCH2ドメインおよびCH3ドメイン、ならびに
2)CH1と、他のIgGサブクラスに特有の軽鎖との間の対合を修復するように変異されるか、またはヒトIgG2、IgG3もしくはIgG4などの非IgG1サブクラス由来のCH1ドメインによって置換される、ヒトIgG1由来のCH1ドメインを含む、重鎖フレームワーク配列と
を含む、抗体。 - O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合する前記抗体またはその機能的断片が、前記ガングリオシドに対して2×10−7M未満のKDを示す、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)および/または配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号8の配列を有するヒトカッパ(κ)CLドメインを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖を有する、請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号10の配列を有するヒトIgG1由来のCH2およびCH3ドメインを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、CH1と、他のIgGサブクラスに特有の軽鎖との間の対合を修復するように変異され、配列番号11の配列などのその配列の133または134位においてシステイン残基を提示するヒトIgG1由来のCH1ドメインに対応する、ヒトIgG1由来のCH1ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号12などのヒトIgG3由来のCH1ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4またはそれらの誘導体由来のヒンジドメインも含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記ヒンジドメインが、配列番号13〜19を含む群から選択される、請求項9に記載の抗体。
- 前記抗体が、301.14b、301.15、301.18または301.19、好ましくは301.15である、請求項11に記載の抗体。
- 前記抗体が免疫複合体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 前記組成物が、GD2−O−アセチル化ガングリオシドを発現するがん、例えば神経芽細胞腫、黒色腫、膠芽腫、小細胞肺がん、乳がんおよびがん幹細胞がんを治療するためのものである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10に記載されるO−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合する抗体、その誘導体または機能的断片の治療効果を増加させる方法であって、CH1ドメインと、他のIgGサブクラスに特有のCLドメインとの間の対合を修復するように前記抗体由来のヒトCH1γ1ドメインを変異させる工程、または前記ヒトCH1γ1ドメインを、ヒトIgG2(CH1γ2)、IgG3(CH1γ3)もしくはIgG4(CH1γ4)由来のCH1ドメインに置換する工程、を含む、方法。
- 前記治療効果を増加させることが、前記抗体のプロアポトーシス活性を増加させることを含む、請求項16に記載の方法。
- CH1ドメインと、他のIgGサブクラスに特有のCLドメインとの間の対合を修復するように前記抗体由来の前記ヒトCH1γ1ドメインを変異させる工程が、
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のCH1ドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする、核酸配列を単離することと、
b)コドンを変異させること、好ましくは、変異核酸配列を提供するためにアミノ酸残基システイン(C)をコードするように前記CH1ドメインの133または134位をコードするコドンを変異させることと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシド、誘導体または機能的断片に特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体を提供することと、
e)任意に、前記変異抗体、その誘導体または断片を単離することと
によって行われる、請求項16または17に記載の方法。 - O−アセチル化−GD2−ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体の前記CH1ドメインを、ヒトIgG2、IgG3またはIgG4由来のCH1ドメインに置換する工程が、
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のCH1ドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする核酸配列を単離することと、
b)O−アセチル化−GD2ガングリオシド核酸に特異的に結合するヒトIgG1抗体の前記CH1ドメインを、ヒトIgG2、IgG3またはIgG4由来のCH1ドメインをコードする核酸配列に置換して、変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシド、誘導体または機能的断片に特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体を提供することと、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離することと
によって行われる、請求項16または17に記載の方法。 - 前記方法が、ヒンジドメインと、他のIgGサブクラスに特有のCH2ドメインとの間の対合を修復するようにO−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体由来のヒンジIgG1ドメインを変異させる工程、または前記抗体のヒトヒンジIgG1ドメインを、ヒトIgG2、IgG3もしくはIgG4、またはそれらの誘導体由来のヒンジドメインに置換する工程をさらに含む、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
- ヒンジと、他のIgGサブクラスに特有のCH2との間の対合を修復するように、前記抗体由来の前記ヒトヒンジを変異させる工程が、
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のヒンジドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする核酸配列を単離することと、
b)別のアミノ酸残基、好ましくはセリン残基をコードするように前記ヒンジドメインの5位においてアミノ酸残基システイン(C)をコードするコドンを変異させて、変異核酸配列を提供することと、
c)変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシド、誘導体または機能的断片に特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体を提供することと、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離することと
によって行われる、請求項20に記載の方法。 - 前記抗体のヒトヒンジIgG1ドメインを、ヒトIgG2、IgG3もしくはIgG4またはそれらの誘導体由来のヒンジドメインに置換する工程が、
a)O−アセチル化−GD2ガングリオシドに特異的に結合するヒトIgG1抗体のヒンジドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする核酸配列を単離することと、
b)O−アセチル化−GD2ガングリオシド核酸配列に特異的に結合するヒトIgG1抗体のヒンジドメインを、ヒトIgG2、IgG3、IgG4または誘導体由来のヒンジドメインをコードする核酸配列に置換して、変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それによりO−アセチル化−GD2ガングリオシド、誘導体または機能的断片に特異的に結合する変異ヒトIgG1抗体を提供することと、
e)任意に、前記変異抗体、その誘導体または断片を単離することと
によって行われる、請求項20に記載の方法。
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