JP6633520B2 - プロアポトーシス活性を有するヒトigg1由来抗体 - Google Patents
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Description
a)以下のアミノ酸配列:
i)抗原に特異的な軽鎖可変領域(LCVR)、および
ii)ヒトカッパ(κ)定常(CL)ドメイン
を含む軽鎖と、
b)以下のアミノ酸配列:
i)前記抗原に特異的な重鎖可変領域(HCVR)、
ii)ヒトIgG1由来のCH2およびCH3ドメイン、ならびに
iii)他のIgGサブクラスに特有のCH1ドメインとCLドメインとの間の対合を修復するように変異されるか、またはヒトIgG2、IgG3もしくはIgG4由来のCH1ドメインにより置換される、ヒトIgG1由来のCH1ドメイン
を含む重鎖とを含む。
i)ヒトIgG1由来の軽鎖定常ドメイン(CL)および重鎖定常ドメイン(CH1、CH2およびCH3)、ならびに
ii)ヒトIgG1由来ではない軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)または対応するCDR
を含む。
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体のCH1ドメインを含む核酸配列を単離する工程であって、前記核酸配列は好ましくは抗体の重鎖をコードする、工程と、
b)コドンを変異させる工程、好ましくはアミノ酸残基システイン(C)をコードするように前記CH1ドメインの133位または134位をコードするコドンを変異させて、変異核酸配列を提供する工程と、
c)変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供する工程と、
d)適切な宿主中で抗体の軽鎖をコードする核酸配列と変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体またはその誘導体もしくは機能的断片を提供する工程と、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離する工程と
によって行われる。
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体のCH1ドメインを含む核酸配列を単離する工程であって、前記核酸配列は好ましくは抗体の重鎖をコードする、工程と、
b)前記CH1γ1核酸配列を、ヒトIgG2(CH1γ2)、IgG3(CH1γ3)またはIgG4(CH1γ4)由来のCH1ドメインをコードする核酸配列により置換して変異核酸配列を提供する工程と、
c)変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供する工程と、
d)適切な宿主中で抗体の軽鎖をコードする核酸配列と変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体またはその誘導体もしくは機能的断片を提供する工程と、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離する工程と
によってなされる。
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体のヒンジドメインを含む核酸配列を単離する工程であって、前記核酸配列は好ましくは抗体の重鎖をコードする、工程と、
b)別のアミノ酸残基、好ましくはセリン残基をコードするように前記ヒンジドメインの5位におけるアミノ酸残基システイン(C)をコードするコドンを変異させて、変異核酸配列を提供する工程と、
c)変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供する工程と、
d)適切な宿主中で抗体の軽鎖をコードする核酸配列と変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体、その誘導体または機能的断片を提供する工程と、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離する工程と
によってなされる。
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体のヒンジドメインを含む核酸配列を単離する工程であって、前記核酸配列は好ましくは抗体の重鎖をコードする、工程と、
b)前記IgG1ヒンジドメイン核酸配列を、ヒトIgG2、IgG3、IgG4または誘導体由来のヒンジドメインをコードする核酸配列により置換して、変異核酸配列を提供する工程と、
c)変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供する工程と、
d)適切な宿主中で抗体の軽鎖をコードする核酸配列と変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)抗体、誘導体または機能的断片を提供する工程と、
e)任意に、変異抗体、その誘導体または断片を単離する工程と
によってなされる。
a)以下のアミノ酸配列:
i)抗原に特異的な軽鎖可変領域(LCVR)、および
ii)ヒトカッパ(κ)定常(CL)ドメイン
を含む軽鎖と、
b)以下のアミノ酸配列:
i)前記抗原に特異的な重鎖可変領域(HCVR)、
ii)ヒトIgG1由来のCH2およびCH3ドメイン、ならびに
iii)他のIgGサブクラスに特有のCH1ドメインとCLドメインとの間の対合を修復するように変異されるか、またはヒトIgG2、IgG3もしくはIgG4由来のCH1ドメインにより置換されるヒトIgG1由来のCH1ドメイン
を含む重鎖とを含む。
1)エフェクター部分はヒトであるので、それはヒト免疫系の他の部分と良好に相互作用できる(例えば、補体依存性細胞傷害(CDC)または抗体依存性細胞傷害(ADCC)によって標的細胞をより効果的に破壊する)。
2)ヒト免疫系はヒト化抗体のフレームワークまたはC領域を異種と認識するはずはないので、このような注射抗体に対する抗体反応は、全体に異種の非ヒト抗体または部分的に異種のキメラ抗体に対するより少ないはずである。
3)注射される非ヒト抗体は、ヒト循環においてヒト抗体の半減期より非常に短い半減期を有すると報告されている。注射されるヒト化抗体は、天然に存在するヒト抗体と本質的に同一である半減期を有し、与えられる投与頻度をより少なくできる。
最初の工程において、キメラ抗OAcGD2抗体、c8B6が、その定常領域をヒトIgG1、κの定常領域に置換することによって8B6から設計される。その配列は図1(配列番号12および配列番号13)に表される。
ch14.18抗体の直接細胞毒性をMTTアッセイにより評価した。
マウス神経芽細胞腫モデル
5週齢のNOD/SCIDマウスはCharles River(L’Arbresle、フランス)から購入した。
マウス神経芽細胞腫モデル
5週齢のNOD/SCIDマウスはCHARLES RIVER(L’Arbresle、フランス)から購入した。
マウスリンパ腫モデル
5週齢のNOD/SCIDマウスはCharles River(L’Arbresle、フランス)から購入した。
マウス乳がんモデル
5週齢のNOD/SCIDマウスはCharles River(L’Arbresle、フランス)から購入した。
Claims (10)
- CH1ドメインとCLドメインとの間の対合パターンがキメラ化によって失われ、その結果プロアポトーシス活性が損失したヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体のプロアポトーシス活性を増加させる方法であって、前記キメラ抗体のヒトCH1γ1ドメインを変異させることによって、または前記ヒトCH1γ1ドメインを、ヒトIgG2(CH1γ2)、IgG3(CH1γ3)もしくはIgG4(CH1γ4)由来のCH1ドメインにより置換する工程によって、ヒトIgG2、IgG3およびIgG4サブクラスに特有のCH1ドメインとCLドメインとの間の対合を修復する工程を含み、
前記変異させる工程において、ヒトCH1γ1ドメインは、133または134位のアミノ酸がシステインで置換されている、
方法。 - 前記方法は、前記ヒトIgG2、IgG3およびIgG4サブクラスに特有のCH1ドメインとCLドメインとの間の対合を修復するように前記IgG1キメラ抗体由来のヒトCH1γ1ドメインを変異させる工程を含む、請求項1に記載の方法。
- ヒトCH1γ1ドメインは、133位のアミノ酸がシステインで置換されている、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトIgG2、IgG3およびIgG4サブクラスに特有のCH1ドメインとCLドメインとの間の対合を修復するように前記IgG1キメラ抗体由来のヒトCH1γ1ドメインを変異させる工程は、
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体のCH1ドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする、核酸配列を単離することと、
b)コドンを変異させ、好ましくはアミノ酸残基システイン(C)をコードするように前記CHγ1ドメインの133または134位をコードするコドンを変異させて、変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体を提供することと、
e)任意に、変異IgG1キメラ抗体を単離することと
によって行われる、請求項1に記載の方法。 - 前記方法は、前記ヒトCH1γ1ドメインを、ヒトIgG2(CH1γ2)、IgG3(CH1γ3)またはIgG4(CH1γ4)のCH1ドメインにより置換する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記IgG1キメラ抗体のヒトCH1γ1ドメインを、ヒトIgG2(CH1γ2)、IgG3(CH1γ3)またはIgG4(CH1γ4)のCH1ドメインにより置換する工程は、
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体のCH1ドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする、核酸配列を単離することと、
b)前記CH1γ1核酸配列を、ヒトIgG2(CH1γ2)、IgG3(CH1γ3)またはIgG4(CH1γ4)のCH1ドメインをコードする核酸配列により置換して変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体を提供することと、
e)任意に、変異IgG1キメラ抗体を単離することと
によって行われる、請求項5に記載の方法。 - ヒンジとCH2ドメインとの間の対合パターンがキメラ化によって失われた前記IgG1キメラ抗体のヒトヒンジIgG1ドメインを変異させることによって、または前記ヒトヒンジIgG1ドメインを、ヒトIgG2、IgG3、もしくはIgG4のヒンジドメインにより置換することによって、ヒトIgG2、IgG3およびIgG4サブクラスに特有のヒンジとCH2ドメインとの間の対合を修復する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトIgG2、IgG3およびIgG4サブクラスに特有のヒンジとCH2ドメインの間の対合を修復するように前記IgG1キメラ抗体由来のヒトヒンジIgG1ドメインを変異させる工程は、前記ヒトヒンジIgG1の配列の5番目の位置におけるシステイン残基を、別の残基、好ましくはセリンにより置換することによって行われる、請求項7に記載の方法。
- 前記ヒトIgG2、IgG3およびIgG4サブクラスに特有のヒンジとCH2ドメインの間の対合を修復するように前記IgG1キメラ抗体のヒトヒンジIgG1ドメインを変異させる工程は、
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体のヒンジドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする、核酸配列を単離することと、
b)別のアミノ酸残基、好ましくはセリン残基をコードするように前記ヒンジIgG1ドメインの5位におけるアミノ酸残基システイン(C)をコードするコドンを変異させて、変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体を提供することと、
e)任意に、変異IgG1キメラ抗体を単離することと
によって行われる、請求項8に記載の方法。 - 前記IgG1キメラ抗体のヒトヒンジIgG1ドメインを、ヒトIgG2、IgG3、またはIgG4のヒンジドメインにより置換する工程は、
a)ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体のヒンジドメインを含む核酸配列であって、好ましくは前記抗体の重鎖をコードする、核酸配列を単離することと、
b)前記IgG1ヒンジドメイン核酸配列を、ヒトIgG2、IgG3、またはIgG4のヒンジドメインをコードする核酸配列により置換して、変異核酸配列を提供することと、
c)前記変異核酸配列に作動可能な発現エレメントを提供することと、
d)適切な宿主中で前記抗体の軽鎖をコードする核酸配列と前記変異核酸を同時発現し、それにより変異ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG1)キメラ抗体を提供することと、
e)任意に、変異IgG1キメラ抗体を単離することと
によって行われる、請求項7に記載の方法。
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