JP2017500289A - 35位にβ−ホモアルギニン置換を有するHPYY(1−36) - Google Patents
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Abstract
Description
「配列表」という表題の配列表は、25054バイトであり、2013年11月12日に作成されたものであり、参照により本明細書に組み入れられる。
用語「hPYY(1-36)」は、本明細書で使用される場合、ヒトペプチドYYを指し、その配列は、配列番号1として配列表に包含される。配列番号1の配列を有するペプチドはまた、ネイティブhPYYと称される場合もある。
PYY類似体は、hPYY(1-36)と比較した場合、アミノ酸残基の数が改変されているPYYペプチドである。これらの改変は、置換、挿入、及び/又は欠失を、単独で、又は組み合わせて包含する。
用語「誘導体」は、本明細書においてPYYペプチド又は類似体に関して使用される場合、1つ又は複数の置換基がペプチドに共有結合で連結された化学改変PYYペプチドを意味する。
本発明の一態様において、PYY化合物は、PYY化合物のN末端におけるアミノ酸残基中のアルファ-アミノ基に共有結合で連結された置換基を含む。一態様において、hPYY(1-36)の1〜3位に対応する位置におけるアミノ酸残基は存在せず、N末端置換基は、hPYY(1-36)の4位に対応する位置におけるアミノ酸残基に共有結合で連結されている。
一態様において、PYY化合物は、hPYY(1-36)の7位に対応する位置におけるアミノ酸残基に共有結合で連結された置換基又は改変基を含む。更なる一態様において、置換基又は改変基は、タンパク質との非共有結合によるコンジュゲートを形成することができ、それによって、誘導体の血流による循環が促進され、更にはPYY誘導体とアルブミンとのコンジュゲートが腎クリアランスではゆっくりとしか除去されないことにより、誘導体の作用時間を延長化する作用も付与される。したがって、置換基又は改変基は、総じて延長化部分と称される場合もある。
本発明のPYY化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
第一の機能的な態様において、本発明のPYY化合物は、優れたY2受容体の効力を有する。更に、又は代わりに、第二の態様において、本発明のPYY化合物は、Y2受容体に極めてよく結合する。好ましくは、本発明のPYY化合物は、hPYY(1-36)及びhPYY(3-36)と比較して、受容体を十分に活性化する能力と組み合わされたY2受容体に強く結合するそれらの能力によって反映されるように、完全なY2受容体アゴニストである。
第一の機能的な態様によれば、本発明のPYY化合物は、生物学的に活性であるか又は効力を有する。
第二の機能的な態様によれば、本発明のPYY化合物は、Y2受容体に極めてよく結合する。これは、実施例32で説明されているようにして決定され得る。
別の特定の実施形態において、本発明のPYY化合物は、インビボで効力を有しており、これは、あらゆる好適な動物モデルで、並びに臨床試験において当業界において公知のように決定され得る。
第三の機能的な態様によれば、本発明のPYY化合物は、改善された薬物動態学的特性、例えば増加した終末相半減期(terminal half-lief)及び/又は減少したクリアランスを有する。
第三の機能的な態様によれば、本発明の誘導体は、改善された薬物動態学的特性を有する。
本発明のPYY化合物のようなペプチドの産生は当業界において周知である。
本発明のPYY化合物は、これらに限定されないが、クロマトグラフィー[例えば、イオン交換、アフィニティ、疎水性、及び逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)]、電気泳動手法、又は抽出等の当業界において公知の様々な手法によって精製され得る(例えば、Protein Purification、J.-C. Janson及びLars Ryden編、VCH Publishers、New York、1989を参照)。
用語「治療」は、特に他の指定がない限り、又は明らかに状況と矛盾しない限り、言及された疾患、障害、又は状態の予防と最小化の両方を包含することを意味する(すなわち、「治療」は、本発明のPYY化合物又は本発明のPYY化合物を含む組成物の予防的及び治療的投与の両方を指す)。
本発明のPYY化合物を含む注射用組成物は、必要に応じて成分を溶解させて混合し、所望の最終産物を得ることを含む医薬産業の従来の技術を使用して調製することができる。したがって、手法の1つによれば、沈殿が最小化又は回避されるような好適なpHで、本発明のPYY化合物を好適な緩衝液に溶解させる。注射用組成物は、例えば濾過滅菌によって滅菌される。
本発明に係るPYY化合物での治療はまた、1種又は複数の追加の薬理学的に活性な物質と組み合わされてもよく、このような物質は、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲を調節する薬剤、抗高血圧剤、糖尿病の結果生じるか又はそれに関連する合併症の治療及び/又は予防のための薬剤、並びに肥満症の結果生じるか又はそれに関連する合併症及び障害の治療及び/又は予防のための薬剤から選択される。
また本発明は、医薬品として使用するための、本発明のPYY化合物にも関する。
(i)糖尿病の全ての形態、例えば高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減のための予防及び/若しくは治療;
(ii)糖尿病性疾患の進行、例えば2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能異常(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β細胞の機能の改善、例えばβ細胞のアポトーシスの低減、β細胞の機能及び/若しくはβ細胞の質量の増加、並びに/又はβ細胞へのグルコース感受性の回復;
(iv)例えば食物摂取を減少させること、体重を低減すること、食欲を抑制すること、満腹を誘導することによる、摂食障害、例えば肥満症の予防及び/又は治療;抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘発された過食障害、神経性大食症、及び/若しくは肥満症の治療若しくは予防;胃運動の低減;胃内容排出の遅延;身体の可動性の増加;並びに/又は肥満症との共存症、例えば変形性関節症及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは治療;
(v)糖尿病の合併症、例えば脈管障害;ニューロパシー、例えば末梢神経疾患;腎症;及び/又は網膜疾患の予防及び/又は治療;
(vi)脂質パラメーターの改善、例えば、脂質代謝異常の予防及び/又は治療、総血清中脂質の低下;HDLの増加;小型高密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a[Lp(a)]の血漿濃度の低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a[アポ(a)]の生成の阻害;
(vii)心臓血管疾患の予防及び/又は治療;並びに/或いは
(viii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療。
以下の本発明の非限定的な実施形態によって本発明を更に説明する。
から選択される、実施形態28に係るPYY化合物。
である、実施形態28に係るPYY化合物。
である、実施形態29に係るPYY化合物。
から選択される、実施形態28〜34のいずれか一つに係るPYY化合物。
である、実施形態35に係るPYY化合物。
である、実施形態28〜36のいずれか一つに係るPYY化合物。
[L-β-アルギニン35]hPYY(3-36) (配列番号3)
β-homoArg35]hPYY(4-36) (配列番号27)
Aib:α-アミノイソブタン酸
r.t.:室温
ACN:アセトニトリル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
H2O:水
CH3CN:アセトニトリル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
Fmoc:9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
Boc:tertブチロキシカルボニル
OtBu:tertブチルエステル
tBu:tertブチル
Trt:トリフェニルメチル
Pbf:2,2,4,6,7ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
HFIP:ヘキサフルオロイソプロパノール
Mtt:4-メチルトリチル
DCM:ジクロロメタン
TIPS:トリイソプロピルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
Et2O:ジエチルエーテル
NMF:1-メチル-ホルムアミド
NMP:1-メチル-ピロリジン-2-オン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
HOAc:酢酸
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
Min:分
MW:分子量
HMWP:高分子タンパク質
β-homoArg:L-ベータ-ホモアルギニン
一般的な調製方法
このセクションは、ペプチド骨格の固相合成及び骨格に連結された側鎖の合成のための方法(アミノ酸のカップリング、Fmoc-アミノ酸の脱保護のための方法、樹脂からのペプチドの切断及びその精製のための方法を含む、SPPS方法)に関する。
ペプチド骨格の自動的な段階的アセンブリのための手法。製造元によって供給された機械のプロトコールを使用した0.25mmolスケール又は0.4mmolスケールのいずれかによる固相ペプチド合成装置のPrelude(Protein Technologies社、Tucson、USA)でのFmoc戦略に従って、保護されたペプチジル樹脂を合成した。使用されたFmoc-保護アミノ酸誘導体は、例えばBachem社、Iris Biotech社、Protein Technologies社又はNovabiochem社から供給された、標準的な推奨物:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、又は、Fmoc-Val-OH等であった。特に何も特定されていない場合、アミノ酸の天然L-型が使用される。NMP(N-メチルピロリドン)中のDIC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びOzyma Pure[エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)-アセテート、メルク、Novabiochem社、Switzerland]が媒介するカップリングの使用によって、カップリングを行った。Fmoc-アミノ酸のカップリングを、上述したようにして、樹脂置換に対して4〜8倍過量のアミノ酸(4〜8当量)を使用して行った。カップリング時間は、1時間から4時間までの範囲であった。ダブルカップリング手法(1時間+1時間)を使用してFmoc-Arg(pbf)-OHをカップリングした。ペプチドアミドの合成に使用された樹脂は、Tentagel RAM(Rapp Polymere社、Germany)、Rink amid ChemMatrix樹脂(Matrix Innovation社、Canada)、Rink-Amide樹脂(Merck社/Novabiochem社)であり得る。使用された保護アミノ酸誘導体は、標準的なFmoc-アミノ酸(例えばProtein Technologies社、又はNovabiochem社から供給された)であった。誘導体化しようとするリシンのイプシロンアミノ基をMttで保護した。N末端アミノ酸又は構成単位を、Boc-保護アミノ酸、例えばBoc-Ileとしてカップリングした。或いは上記で説明したFmoc-アミノ酸に関するカップリング手法に従ってイソ吉草酸をカップリングした。以下の工程:1)2×4分でのNMP中の25%ピペリジンの使用による脱保護(Fmocの除去)、工程2)NMP及びDCMでの洗浄(ピペリジンの除去)、工程3)1/10体積のNMP中3MのDIC及び1/10体積のNMP中のコリジンを添加することによって開始させた1〜4時間のカップリングでの、4〜8当量過量のFmoc-アミノ酸(NMP中0.3MのOxyma Pure中の、0.3MのFmoc-アミノ酸)のカップリングを使用して、Preludeでの段階的固相アセンブリを行った。窒素を用いた不定期のバブリングによって混合を行い、工程4)洗浄(NMP及びDCMの使用による、過量のアミノ酸及び試薬の除去)を行った。最後の工程にはDCMでの洗浄が包含され、それにより樹脂は、リシン側鎖上のアルブミン結合部分の連結が可能な状態になった。
Mtt-保護[リシン(Mtt)]の手作業による除去のための手法:改変基を合成する前に、連結部位(リシン)上のMtt基は除去されなければならない。シリンジ又は反応フラスコ中に樹脂を入れ、75%ヘキサフルオロイソプロパノール(hexafluroisopropanol)(HFIP)+25%DCMで2×30分処置して、Mtt基を除去した。次いで樹脂を上述したようにDCM及びNMPで洗浄し、NMP中の5%DIPEA(中和工程)又はNMP中の25%ピペリジンで中和し、続いてアルブミン部分をカップリングする前にNMPで洗浄した。或いは中和工程を省略した。
構成単位であるFmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-Glu-OtBu、及びエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル(CAS番号843666-40-0)を、樹脂置換に対して4〜8当量でDIC及びOxyma Pureを使用してカップリングした。カップリング時間は通常2〜16時間であり、続いて1Mの無水酢酸を使用したキャッピング工程を15〜60分行った。Fmoc-基をNMP中の25%ピペリジンによって10〜30分かけて除去し、続いて洗浄した。
改変基を合成するために、以下の構成単位:Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-Glu-OtBu、及びエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル(CAS番号843666-40-0)を使用した。改変基を、樹脂置換に対して4〜8当量でDIC及びOxyma Pureを使用してカップリングした。カップリング時間は通常2〜16時間であり、続いて1Mの無水酢酸を使用したキャッピング工程を20分行った。Fmoc-基をNMP中の25%ピペリジンによって2×4分で除去し、続いてペプチド骨格のSPPSで説明されているようにして洗浄した。全ての他の合成工程も骨格合成に関して上述したのと同じであった。16-スルホヘキサデカン酸のカップリングを、カップリング試薬としてpyBOPを使用して上述したような手作業による手法によって行った。
TFA脱保護の前に、ペプチジル樹脂をDCM又はジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。ペプチド及び側鎖保護基を、20〜40ml(0.25mmolスケール)、30〜60ml(0.4mmolスケール)の92%TFA、5%TIPS及び3%H2Oの添加によって、2〜4時間で除去した。次いでTFAを濾過し、場合によりアルゴン流によって濃縮し、ジエチルエーテルを添加してペプチドを沈殿させた。ペプチドをジエチルエーテルで3〜5回洗浄し、乾燥させた。
このセクションは、LCMS、MALDI及びUPLC方法等の、得られたペプチドの検出及び特徴付けのための方法に関する。
Agilent Technologies社のLC/MSD TOF(G1969A)質量分析計を使用して、Agilent 1200シリーズHPLCシステムから溶出させた後のペプチドの分子量を同定した。Agilents社のソフトウェアを使用して質量データのデコンボリューションを計算した。
緩衝液A:水中の0.1%TFA
緩衝液B:CH3CN中の0.1%TFA
LC-システム:Waters社のAcquity UPLC
カラム:Waters社のAcquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mm
検出器:Waters(Micromass)社のLCT Premier XE
直線勾配:5%から95%のB
勾配実行時間:4.0分
総実行時間:7.0分
流速:0.4ml/分
カラム温度:40℃
溶媒A:99.90%MQ水、0.1%ギ酸
溶媒B:99.90%アセトニトリル、0.1%ギ酸
UPLC26v01方法
緩衝液A:0.05%TFA
緩衝液B:CH3CN+0.05%TFA
流れ:0.45ml/分
勾配:5〜60%の緩衝液B(0.5〜4分)
カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
カラム温度:40℃
緩衝液A:0.05%TFA
緩衝液B:CH3CN+0.05%TFA
流れ:0.45ml/分
勾配:15〜35%の緩衝液B(0.5〜4分)
カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
カラム温度:40℃
緩衝液A:0.05%TFA
緩衝液B:CH3CN+0.05%TFA
流れ:0.45ml/分
勾配:20〜40%の緩衝液B(0.5〜4分)
カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
カラム温度:40℃
緩衝液A:0.05%TFA
緩衝液B:CH3CN+0.05%TFA
流れ:0.45ml/分
勾配:25〜45%の緩衝液B(0.5〜4分)
カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
カラム温度:40℃
システム:Waters社のAcquity UPLCシステム
緩衝液A:H2O中の0.05%TFA
緩衝液B:CH3CN+0.05%TFA
流れ:0.40ml/分
勾配:5〜95%の緩衝液B (16分)
カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×150mm
カラム温度:40℃
システム:Waters社のAcquity UPLCシステム
緩衝液A:0.09Mリン酸水素二アンモニウム(水溶液)及び10%アセトニトリル、pH3.6
緩衝液B:20%イソプロパノール、20%水及び60%アセトニトリル
流れ:0.50ml/分
勾配:35〜65%の緩衝液B(2〜17分)
カラム:Phenomenex社のKinetex C18、1.7μm、2.1mm×150mmのカラム
カラム温度:60℃
システム:Waters社のAcquity UPLCシステム
緩衝液A:0.2M硫酸ナトリウム、0.02Mリン酸水素二ナトリウム、0.02Mリン酸二水素ナトリウム、90%水及び10%アセトニトリル、pH 7.2
緩衝液B:70%アセトニトリル、30%水
流れ:0.40ml/分
勾配:20〜50%の緩衝液B(3〜20分)
カラム:ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、1.7μm、2.1mm×150mmのカラム
カラム温度:60℃
システム:Waters社のAcquity UPLCシステム
緩衝液A:0.2M硫酸ナトリウム、0.02Mリン酸水素二ナトリウム、0.02Mリン酸二水素ナトリウム、90%水及び10%アセトニトリル、pH7.2
緩衝液B:70%アセトニトリル、30%水
流れ:0.40ml/分
段階的な勾配:3分にわたり10〜20%のB、次いで17分にわたり20〜80%のB、次いで1分にわたり80〜90%のB
カラム:ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、1.7μm、2.1mm×150mmのカラム
カラム温度:60℃
緩衝液A:H2O中の0.1%TFA
緩衝液B:CH3CN+0.1%TFA
流れ:0.40ml/分
勾配:5〜95%の緩衝液B(16分)
カラム;Acquity UPLC BEH130;150×2.1;1.7μm
カラム温度:40℃
緩衝液A:20mMのNa2HPO4、20mMのNaH2PO4、200mMのNa2SO4、90%水/10%アセトニトリル中、pH7.20
緩衝液B:70%アセトニトリル/30%水
流れ:0.40ml/分
勾配:10〜20%の緩衝液B(0〜3分);20〜50%の緩衝液B(3〜20分);50〜80%(20〜21分)
カラム;Acquity UPLC BEH Shield、RP18、1.7μm、2.1×150mm
カラム温度:40℃
マトリックス支援レーザー脱離飛行時間型質量分析法(MALDI-MS)を使用してペプチドの分子量を決定し、Microflex(Bruker社)で記録した。アルファ-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸のマトリックスを使用した。製造元から供給されたソフトウェアを使用してMALDI-MS分析の結果に基づき生成物の分子量を計算した。
16-スルホ-ヘキサデカン酸の合成
16-ヘキサデカノリド(997g、3.92mol)をメタノール(15.1L)中に溶解させ、トルエン-4-スルホン酸一水和物(90.0g、0.473mol)を添加した。50Lの反応装置中で反応混合物を55℃で16時間加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウム(56.0g、0.67mol)を添加し、反応混合物を15分攪拌した。Heidolph社の20Lロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。酢酸エチル(12L)を添加し、混合物を炭酸水素ナトリウムの5%溶液(10L)で抽出した。有機層を分離し、エマルジョン層を酢酸エチル(3×3L)で抽出し、白い不溶性の泥状の材料を分離し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウムの5%溶液(5L)で再度洗浄した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5L)及びブライン(10L)で洗浄した。Heidolph社の20Lロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。ヘキサン(8L)から粗生成物を結晶化した。ヘキサン中の熱い溶液をデカンテーションし、次いで氷浴中でそのまま結晶化させた。大きいフリットで材料を濾過し、冷たいヘキサン(2L)で洗浄した。純粋な材料を真空中で乾燥させた。
RF(SiO2、95:5のジクロロメタン/メタノール):0.65。
RF(SiO2、9:1のヘキサン/酢酸エチル):0.90。
配列番号1
hPYY(1-36)
YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
配列番号2
hPYY(3-36)
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
保持時間(HPLC法 UPLC16v01): 3.37分 (91.4%)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 10.07分 (85.6%)
MW計算値: 4049.6g/mol
MALDI MS: 4048.2g/mol
配列番号3
[L-β-アルギニン35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.3分 (82.3%)
MW計算値: 4049.55g/mol
MALDI(観察されたMALDSI-MS): 4048.3g/mol
配列番号4
[L-β-ジホモアルギニン35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.33分 (88.9%)
MW計算値: 4077.61g/mol
MALDI(観察されたMALDSI-MS): 4076.1g/mol
配列番号5
[D-β-ホモアルギニン35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.31分 (88%)
MW計算値: 4063.58g/mol
MALDI(観察されたMALDSI-MS): 4062.8g/mol
配列番号6
[β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.4分 (97.3%)
MW計算値: 4063.58g/mol
MALDI(観察されたMALDSI-MS): 4060.5g/mol
配列番号7
[Trp30,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.39分 (93.9%)
MW計算値: 4136.63g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1379.7 ((M/3)+3); 1035.0 ((M/4)+4); 690.4 ((M/6+6)
配列番号8
[Gln18,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.37分 (96.5%)
MW計算値: 4077.61g/mol
MALDI(観察されたMALDSI-MS): 4076.2g/mol
配列番号9
[Gln18,Trp30,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(UPLC-AP-02): 10.23分 (90.6%)
MW計算値: 4150.66g/mol
LCMS2: ((M/3+3) 1384.3; ((M/4)+4) 1038.5; ((M/5+5) 831.1
配列番号10
[Gln18,Ala24,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(UPLC-AP-02): 8.29分 (95.7%)
MW計算値: 4035.53g/mol
LCMS2: ((M/3+3) 1346.0; ((M/4)+4) 1009.3; ((M/5+5) 808.4
配列番号11
[Gln18,Aib24,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.19分 (100%)
MW計算値: 4049.55g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1350.7 ((M/3)+3); 1013.3 ((M/4)+4)
配列番号12
[Aib24,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.11分 (98.7%)
MW計算値: 4035.53g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1346 ((M/3)+3); 1009.8 ((M/4)+4); 673.5 ((M/6+6)
配列番号13
[Aib24,Trp30,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC29v01): 3.19分 (100%)
MW計算値: 4108.58g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1370.4 ((M/3)+3); 1028.0 ((M/4)+4)
配列番号14
[Arg4,Gln18,Aib24,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(UPLC-AP-02): 10.0分 (97.2%)
MW計算値: 4077.57g/mol
LCMS2: ((M/3+3) 1360.1; ((M/4)+4) 1020.5; ((M/5+5) 816.3
配列番号15
[Arg4,Gln18,Ala24,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(UPLC-AP-02): 9.14分 (95.1%)
MW計算値: 4063.54g/mol
LCMS2: ((M/3+3) 1355.8; ((M/4)+4) 1016.9; ((M/5+5) 814.4
配列番号16
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys7, β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(UPLC-AP-02): 12.37 分 (91.4%)
MW計算値: 4836.57 g/mol
LCMS2: ((M/3+3) 1613.0; ((M/4)+4) 1209.3; ((M/5+5) 968.1
配列番号17
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys7,Gln18, β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC30v01): 3.72 分 (98.2%)
MW計算値: 4850.59 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1617.9 ((M/3)+3); 1213.7 ((M/4)+4); 809.5 ((M/6+6)
配列番号18
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys7,Gln18,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC30v01): 3.788 分 (95.9%)
MW計算値: 5140.91 g/mol
MALDI (MALDI-MS found): 5139.1 g/mol
配列番号19
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys7,Gln18,Trp30,β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC02v01): 7.26 分 (100%)
MW計算値: 5052.76 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 2527.3 ((M/2)+2); 1685.23 ((M/3)+3); 1264.18 ((M/4)+4)
配列番号20
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys7,Gln18,Trp30, β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC02v01): 7.34 分 (99.1%)
MW計算値: 4923.65 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 2462.78 ((M/2)+2); 1642.21 ((M/3)+3); 1231.92 ((M/4)+4)
配列番号21
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys7,Gln18,Aib22, β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(HPLC法 UPLC30v01): 3.88 分 (93%)
MW計算値: 4864.62 g/mol
MALDI (観察されたMALDI-MS): 4863.1 g/mol
配列番号22:
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7, β-homoArg35]hPYY(3-36)
保持時間(UPLC-AP-02): 11.8 分 (94.1%)
MW計算値: 4864.58 g/mol
LCMS2: ((M/3+3) 1622.7; ((M/4)+4) 1216.8; ((M/5+5) 973.9
配列番号23:
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18, β-homoArg35]hPYY(3-36
保持時間(UPLC-AP-02): 11.9 分
MW計算値: 4878.61 g/mol
LCMS2: ((M/3+3) 1626.4; ((M/4)+4) 1220.2; ((M/5+5) 976.4
配列番号24
4-N{α}-(3-メチルブタノイル)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[,Lys7,Gln18,β-homoArg35]hPYY(4-36)
保持時間(HPLC法 UPLC02v01): 7.5 分 (100%)
MW計算値: 4950.67 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z 1653.23 ((M/3)+3); 1238.6 ((M/4)+4)
配列番号25
4-N{α}-(3-メチルブタノイル)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル]-[,Lys7,Gln18,β-homoArg35]hPYY(4-36)
保持時間(HPLC法 UPLC02v01): 7.58 分 (99.3%)
MW計算値: 4821.55 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z 2411.79 ((M/2)+2); 1607.89 ((M/3)+3); 1206.43 ((M/4)+4)
配列番号26
4-N{α}(3-メチルブタノイル)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル]-[Lys7,Gln18,Trp30,β-homoArg35]hPYY(4-36)
保持時間(HPLC法 UPLC31v01): 3.37 分 (98.8%)
MW計算値: 4894.61 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1632.49 ((M/3)+3); 1224.35 ((M/4)+4); 979.67 ((M/5)+5)
配列番号27
4-N{α}(3-メチルブタノイル)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys7,Gln18,Trp30,
β-homoArg35]hPYY(4-36)
保持時間(HPLC法 UPLC30v01): 3.44 分 (90.5%)
MW計算値: 5045.75 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1682.85 ((M/3)+3); 1262.37 ((M/4)+4); 1010.09 ((M/5)+5)
配列番号28
4-N{α}(3-メチルブタノイル)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]-[Lys7,Gln18,Trp30,β-homoArg35]hPYY(4-36)
保持時間(HPLC法 UPLC30v01): 3.35 分 (91.7%)
MW計算値: 4916.63 g/mol
MALDI (MALDI-MS found): 4914.5 g/mol
配列番号29
4-N{α}-(3-メチルブタノイル)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]- エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,β-homoArg35]hPYY(4-36)
保持時間(HPLC法 UPLC32v01): 2.5 分 (96.6%)
MW計算値: 4922.62 g/mol
LCMS (LCMS1): m/z: 1641.48 ((M/3)+3); 985.46 ((M/5)+5)
配列番号30
4-N{α}-(3-メチルブタノイル)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ] エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,β-homoArg35]hPYY(4-36)
保持時間(HPLC法 UPLC30v01): 3.37 分 (93.0%)
MW計算値: 4944.64 g/mol
MALDI (観察されたMALDI-MS): 4944.3 g/mol
哺乳動物(例えばヒト)での体重の増加の低減及び肥満症の治療における、並びに糖尿病を治療するための医薬活性物質としての、本発明のPYYペプチド誘導体又はそれらの類似体の有用性は、従来のアッセイ並びに後述するインビトロ及びインビボでのアッセイにおけるアゴニスト活性によって実証され得る。
PYY化合物の受容体の効力
この実施例の目的は、インビトロでのPYY化合物の活性又は効力を試験することである。インビトロにおける効力は、全細胞アッセイにおけるヒトY1、Y2、Y4及びY5受容体サブタイプそれぞれの活性化の尺度である。
神経ペプチドY(NPY)受容体は、ATPからのcAMP産生の減少をもたらすアデニル酸シクラーゼ活性を阻害することによって主としてcAMP依存性経路を介してシグナル伝達するGi共役7回膜貫通受容体である。Actoneアッセイは、カルシウム応答性色素によって検出される細胞のカルシウム流入をもたらすcAMPに選択的な結合を有する改変されたカルシウムチャネルに基づく。NPY受容体の活性化の結果としてのcAMPの減少したレベルを測定するために、β1/β2-アドレナリン受容体アゴニストであるイソプロテレノールを添加して、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞中のcAMPレベルを増加させる。NPY受容体の活性化によるcAMPレベルの減少を反映する減少した細胞のカルシウム濃度は、カルシウム感受性色素からの蛍光の減少として検出される。
Y1、Y2、Y4及びY5受容体サブタイプの結合
この実施例の目的は、インビトロにおけるY1、Y2、Y4及びY5受容体サブタイプそれぞれへのPYY化合物の結合を試験することである。受容体結合親和性は、ヒトY1、Y2、Y4及びY5受容体サブタイプそれぞれに関する化合物の親和性の尺度である。
NPY-受容体を発現する細胞株。全ての細胞を、5%CO2を含む加湿した雰囲気中、+37℃で培養した。ヒトNPY-Y1受容体の誘導性の発現を示すBHK-482-8細胞(P25929、NPY1R_HUMAN、Uniprot)を、10%ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(P/S)、1mg/mlのG418抗生物質、1mg/mlハイグロマイシンB抗生物質及び1%非必須アミノ酸を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。NPY-Y1受容体発現の誘導のために、細胞を回収する24時間前に1mMのイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)を添加した。ヒトNPY-Y2受容体を安定して発現するCHO-K1細胞(P49146、NPY2R_HUMAN、Uniprot)を、10%FBS、1%P/S、150μg/mlハイグロマイシンB及び10μg/mlピューロマイシン抗生物質を含むDMEM F-12中で培養した。ヒトNPY-Y4受容体を安定して発現するCHO-K1細胞(P50391、NPY4R_HUMAN、Uniprot)を、10%FBS、1%P/S、10μg/mlピューロマイシンを含むDMEM F-12中で培養した。ヒトNPY-Y5受容体を安定して発現するHEK-293細胞(Q15761、NPY5R_HUMAN、Uniprot)を、10%FBS、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、250μg/mlのG418及び1μg/mlピューロマイシンを含有するDMEM F-12培地中で培養した。
ミニブタにおける薬物動態学的な研究
この研究の目的は、ミニブタにi.v.投与した後のインビボにおけるPYY化合物の半減期を決定すること、すなわちそれらの体内の時間の延長とそれによるそれらの作用時間の延長を決定することである。これは、問題の誘導体の終末相半減期が決定される薬物動態学的な(PK)研究でなされる。終末相半減期は、一般的に、それが最初の分布相の後に測定されたある特定の血漿濃度を半分にするのに要する期間を意味する。
動物。Gottingenミニブタの雌、15〜25kgは、Ellegaard Minipigs社、Denmarkから購入した。動物をNovo Nordisk A/S社の動物ユニット中で飼育し、動物ユニットでの通常の手法に従って維持し取り扱った。最短で2週間の順化後に、各動物の尾の大静脈に2つの永久的な中心静脈カテーテルを実行した。外科手術後、薬物動態学的な実験の間は動物をそれらの通常の個別の囲いに入れた。
血漿サンプルごとの定量アッセイ。液体クロマトグラフィーに連結したTurbulent Flow Chromatographyに続いての質量分析検出(TFC/LC/MS)によって、血漿中の試験物質をアッセイした。方法の選択によって、1つのサンプルにおける、例えば動物あたり4種の化合物のカセット投与における様々な化合物の定量が可能になった。未知のサンプル中の試験物質の濃度を、ピーク領域を使用して、量の関数として計算した。分析物を加えた血漿サンプルに基づくキャリブレーショングラフを回帰分析によって構築した。アッセイに関する典型的なダイナミックレンジは1〜2,000nmol/lであった。3つの濃度レベルで品質管理(QC)サンプルを2連で共にアッセイすることによって方法の性能を保証した。分析物のストック及び使用溶液を血漿で調製し、37℃で1時間インキュベートした。
db/dbマウスにおける薬力学的研究
db/dbマウスにおいて血糖及び食物摂取に対するPYY化合物のインビボにおける作用を決定するために、後述するように、db/dbマウスに化合物を投与し、血糖及び食物摂取に対する効果を測定した。
100-[BG%(ビヒクル、平均)-BG%]、式中、
BG%は、100×[BG(時間=t)/BG(処理前)]であり、
BG%(ビヒクル、平均)は、ビヒクルでの処理前に対する、時間=tにおけるビヒクルグループのBG%値の平均である。
Claims (15)
- hPYY(1-36)(配列番号1)の35位に対応する位置にL-β-ホモアルギニンを含むPYY化合物、及びその薬学的に許容される塩。
- hPYY(3-36)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有する、請求項1に記載のPYY化合物。
- hPYY(1-36)(配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファンを更に含む、請求項1又は2に記載のPYY化合物。
- hPYY(1-36)(配列番号1)の1〜3位に対応する位置が存在せず、N末端置換基を更に含み、前記N末端置換基が12個までの炭素原子を含むアルコキシ基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のPYY化合物。
- 前記N末端置換基が、3-メチルブタノイルである、請求項4に記載のPYY化合物。
- hPYY(1-36)(配列番号1)の7位に対応する位置におけるリシン、及び7位におけるリシン残基のイプシロンアミノ基に連結された改変基を更に含み、前記改変基は、A-B-C-によって定義され、式中、A-は、カルボン酸又はスルホン酸を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のPYY化合物。
- e及びfがそれぞれ、1である、請求項10に記載のPYY化合物。
- gが、2、4又は6から選択される、請求項10又は11に記載のPYY化合物。
- 以下:
[L-β-アルギニン35]hPYY(3-36) (配列番号3)
β-homoArg35]hPYY(4-36) (配列番号27)
- 医薬品として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載のPYY化合物。
- 糖尿病の全ての形態及び関連疾患、例えば摂食障害、糖尿病の合併症、心臓血管疾患及び/又は睡眠時無呼吸の治療及び/又は予防で使用するため;並びに/或いは、脂質パラメーターを改善するため、β細胞の機能を改善するため、及び/若しくは糖尿病性疾患の進行を遅延させ又は予防するための、請求項1から13のいずれか一項に記載のPYY化合物。
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