JP2017222669A - 自閉症の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害を処置する方法であって、自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害と判断される対象体に対し、対象体の少なくとも一つの細胞において一般的細胞ストレス反応を誘導する化合物が含有される組成物の有効量を投与すること、および対象体の細胞が、化合物を投与されるのに先立ち細胞において存在した状態と実質同等の恒常性に戻ることができるようにすることが含まれる、方法。
【選択図】なし
Description
号に、2011年11月10日付け出願の米国仮特許出願第61/558094号に、2011年10月31日付け
出願の米国仮特許出願第61/553509号に優先権を主張し、それらの出願をここにそのまま
組み込む。
of Genetic Medicine and Public Health Service(ジョンズ・ホプキンス・マキュージ
ック-ネーサンス・インスティチュート・オブ・ジェネティック・メディシン・アンド・
パブリック・ヘルス・サービス)により認められたGM077456、HD10981およびHD20961の下
での政府支援によりなされた。米国政府はこの発明において一定の権利を有する。
に、開発のいくつかの分野において重く、そして広がる機能障害によって特徴付けられる
神経疾患のカテゴリーに入る5つの疾患の一つである。自閉症は、複合的発達障害であり
、それは典型的に、人生の最初の2年の間に現れ、脳の機能に影響を与え、社会的相互作
用およびコミュニケーション能力の発達に影響を及ぼす。自閉症スペクトラム上の小児お
よび成人の双方は典型的に、言語および非言語コミュニケーション、社会的相互作用、お
よびレジャーまたは遊びの活動において困難を示す。自閉症は、人種上、民族上、あるい
は社会的な境界がないことが知られ、そしてあらゆるファミリーおよび任意の子供に影響
を与えることがある。
DC)からの自閉症の統計は、自閉症スペクトラム上、88名のアメリカ小児のおよそ1名−4
0年間の罹患率で10倍の増加などを明らかにする。入念な研究は、この増加が一部分で改
善された診断および認識によって説明されるにすぎないことを示す。調査はまた、自閉症
が女児より男児の間で四ないし五倍より一層起こることが多いことを示す。54名の男児の
うち推測1名、および252名の女児のうちの1名は、米国において自閉症と診断される。
元的な異常な細胞メカニズムの直接的な治療はいまだに可能ではない。遺伝的関連は、AS
D患者のせいぜい約(〜)20%に相関させるにすぎない。これはおそらく、複数の細胞メ
カニズムに起因するかなりの数の臨床上の異質性を示す。ASDにおけるいくつかの臨床上
および実験上の知見は、神経炎症(neuro-inflammation)〔Vargas(バーガス)ら、2005
年〕、酸化ストレス〔James(ジェームズ)ら、2009〕、およびミトコンドリア異常〔Wei
ssman(ワイズマン)ら、2008〕、および異常なシナプス可塑性および接続性〔Weng(ウ
ェン)ら、2010〕を含め、細胞機能障害の異なるタイプが、多数の関連し、相互作用する
代謝経路を伴うことを指し示す。
対症療法であり、これらの薬が、コアの特長(例は、社会的反応性)を改善したり、また
は神経発達の軌道に影響を与えたりするかのどちらかであるという証拠は存在しない。こ
のように、集中的な努力にもかかわらず、自閉症の治療または予防のための効果的な方法
は利用可能でない。
閉症スペクトラム障害の症状に寄与する代謝欠陥を調節するメカニズムベースの戦略であ
る。
、少なくとも一つの細胞における一般的(全体的)細胞ストレス反応を誘導する化合物が
含有される組成物の有効量を投与すること;および対象体の、処置され、または影響を及
ぼされた細胞が、化合物を投与される前に存在した細胞の恒常性に戻ることができるよう
にすることが含まれる。組成物は、製薬上組成物、天然(産)物組成物、メディカルフー
ド(医療用食物)、ニュートリショナルサプリメント(栄養学上の栄養補助剤)や、また
は、賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリー(送達)ビヒクル添加物が含まれ
る組成物を包含しうる。ここに開示する化合物を用いる対象体の処置には、処置され、お
よび/または影響を及ぼされた細胞に関しては、ここで言及する細胞恒常性への回復(リ
ターン)のように、処置された細胞の処置に先立つ状態と実質的に同様の状態への回復が
含まれる。処置された対象体において、全体としては、対象体の自閉症や自閉症スペクト
ラム障害の兆候(症状)および状態は、そのような処置によって軽減され、その結果、対
象体は、自閉症または自閉症スペクトラム障害が軽減され、あるいはより一層少ないその
属性を有する。
くとも一つの細胞に対して、対象体の少なくとも一つの細胞において一般的細胞ストレス
反応を誘導する化合物が含有される組成物の有効量を投与すること;および、細胞が、化
合物を投与されるのに先立ち存在した恒常性に戻ることができるようにすることが含まれ
る。組成物は、製薬上組成物、天然産物組成物、メディカルフード、ニュートリショナル
サプリメントや、または、賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル添
加物が含まれる組成物を包含しうる。
て、行動症状(行動に現れる症状)の測定可能な効果が調節される組成物の有効量を投与
することが含まれる。組成物は、製薬上組成物、天然産物組成物、メディカルフード、ニ
ュートリショナルサプリメントや、または、賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、およびデリ
バリービヒクル添加物が含まれる組成物を包含しうる。
て、処置した対象体の社会的反応性が調節される組成物の有効量を投与することが含まれ
る。組成物は、製薬上組成物、天然産物組成物、メディカルフード、ニュートリショナル
サプリメントや、または、賦形剤、希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル添
加物が含まれる組成物を包含しうる。
を開示し、それには、一以上の自閉症スペクトラム障害と判断される対象体に対して、個
員(パースン)の少なくとも一つの細胞において一般的細胞ストレス反応を誘導する化合
物が含有される組成物の有効量を投与することが含まれる。組成物は、製薬上組成物、天
然産物組成物、メディカルフード、ニュートリショナルサプリメントや、または、賦形剤
、希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル添加物が含まれる組成物を包含しう
る。
の自閉症スペクトラム障害と判断される対象体に対して、行動症状の測定可能な効果が調
節される有効量の組成物を投与することが含まれる。組成物は、製薬上組成物、天然産物
組成物、メディカルフード、ニュートリショナルサプリメントや、または、賦形剤、希釈
剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル添加物が含まれる組成物を包含しうる。
の自閉症スペクトラム障害と判断される対象体に対して、処置された対象体の社会的反応
が調節される有効量の組成物を投与することが含まれる。組成物は、製薬上組成物、天然
産物組成物、メディカルフード、ニュートリショナルサプリメントや、または、賦形剤、
希釈剤、酵素、補因子、およびデリバリービヒクル添加物が含まれる組成物を包含しうる
。
法を開示し、それには、第一細胞に対して、テストされるべき化合物の有効量を投与する
こと、第一細胞の応答を、一般化されたストレス反応が誘導される化合物で処理した同一
の細胞の反応と比較すること、およびテストした化合物が細胞において一般的細胞ストレ
ス反応を誘導するか否かを定めることが含まれる。
カルフードを開示する。
タリー(食糧の)またはニュートリショナルサプリメントを開示する。
することができる天然または合成供給源から誘導される化合物を開示する。
し、そしてその説明と一緒に本発明の原理を説明するのに役立つ。
ついての一般名辞である。これらの障害は社会的相互作用における困難、言語的および非
言語的コミュニケーションおよび反復行動によって、様々な程度で、特徴付けられる。こ
れらの障害には、制限されないが、自閉(症)性障害、レット症候群(Rett syndrome)
、小児期崩壊性障害、広汎性発達障害-特定不能のもの(PDD-NOS)およびアスペルガー症
候群(Asperger syndrome)が含まれる。ASDは、知的障害、運動協調での困難(difficul
ties in motor coordination)および注意力およびたとえば、睡眠および胃腸障害などの
ような身体の健康問題に関連付けることができる。ASDを有する若干の個員は、視覚的な
スキル、音楽、数学および芸術で優れている。〔例は、Wiggins(ウィギンズ)ら、2011
年を参照し、それを、ここに参照することにより全体として組み込み、そしてそれは、AS
Dを有する若者がデフォルトネットワークの後方ハブおよび右上前頭葉の脳回(右上前頭
回)の間の弱い接続があることを示す〕。いかなる特定の理論に縛られることを望まない
が、自閉症スペクトラム障害は、様々な非致死性遺伝性疾患および関連する代謝経路に影
響を与えるエピジェネティックな効果(後成的影響)に起因しうると考えられる。
り出して、接続性を計算する。本発明者らは、ASDグループ(群)でのより一層弱い後部-
前部の接続性の以前の知見を裏付け、そしてASD群およびコントロール群での加齢変化を
調べるために、SOMアルゴリズムによって識別された個別化安静状態クラスター(individ
ualized resting-state clusters)を使用した。ASDの三十九名の若者および41名のコン
トロールは、10分、開眼で、安静状態機能的MRIスキャンを受けた。さらに、コントロー
ルは、ASD群と比較して齢との接続性においてより一層大きな増加を有する。これらの知
見は、SOMが臨床集団において接続性を計算するための補完的な方法であることを示す。
また、ASDを有する若者は、コントロールと比較して、デフォルトネットワークの異なる
発達曲線(developmental trajectory)をもつ。
〕の行動は発熱のエピソード(出現)の間に一過性に改善された。改善は、減少した常同
行為および不適切なスピーチで最も注目すべきであった。改善は、発熱または病気の重症
度に関係しなかった〔Curranら、2007、これをこの参照によりその全体として組み込む〕
。発熱は、HSPを刺激し、それはシナプス伝達を含め、CNSにおける複数の細胞プロセスと
して重要である。〔Stetler(ステットラー)ら、2010〕。
素などのようなものに反応する経路において関与する相互作用性タンパク質の複合体であ
り、そして恒常性を再確立するために機能する。ストレス反応経路は、ストレス要因特異
性でなく、そしてオルガネラバイオジェネシス(細胞小器官構築)が含まれる。MAPKシグ
ナル伝達、抗酸化物質生産、熱ショックタンパク質、小胞体ストレス反応(アンフォール
デッドタンパク質反応、以下、アンフォールデッドは「折り畳まれていない」または「変
性」とも記載する。)、およびオートファジー(Stetlerら、2010)。
ルコシノレート)が含まれる方法および組成物を包含する。いかなる特定の理論に縛られ
ることも望まないが、現在、十字花植物(アブラナ科植物)の利点が、イソチオシアナー
トおよびそれらの前駆体分子、グルコシノラートの含量であると考えられる。グルコシノ
ラートは、イソチオシアナートに変換され、たとえば、チオグルコシド、ミロシナーゼの
ような酵素による。概して、植物細胞において、ミロシナーゼおよびグルコシノラートは
細胞において分離され、および細胞が、たとえば、昆虫捕食などのようなものによって、
区画化の喪失を伴い損傷した場合、ミロシナーゼまたは他の同様に作用する酵素はグルコ
シノラートと接触し、それらは次いで、イソチオシアナートに変換される。ミロシナーゼ
、EC 3.2.1.147、CAS番号9025-38-1は、たとえば、グルコシノラートなどのような前駆体
分子を、たとえば、スルホラファンなどの、イソチオシアナートのような、より一層活性
な化合物に変換するものと同様に働く酵素として、この技術において熟練した者(当業者
)に知られる。
び/または一以上のタイプの酵素、および代謝経路において随意の補因子または他の酵素
を含む方法および組成物を包含する。本発明により企図される酵素は、ここに本発明の酵
素として言及し、それには、制限されないが、ミロシナーゼ、チオグルコシダーゼ、グル
タチオントランスフェラーゼ、NAD(P)H:キノンレダクターゼ(QR)およびグルクロノシ
ルトランスフェラーゼが含まれ、それらは同様の活性を有し、または関連経路にある。た
とえば、この技術において知られるように、水の存在下、ミロシナーゼはグルコシノラー
トからグルコース基を切断する。残余の分子は次に、チオシアナート、イソチオシアナー
トまたはニトリルに変換し;これらは、植物のための防御として働く活性物質である。ミ
ロシナーゼまたは本発明の他の酵素または同様に作用する酵素によるグルコシノラートの
加水分解は、pHおよび特定の補因子の存在のような様々な生理学的条件に応じて、様々な
生成物を産生することができる。反応は、初期のステップを共有することが観察されてい
る。まず、β-チオグルコシド結合は、ミロシナーゼによって切断され、D-グルコースが
放出される。結果として生じるアグリコンは自発的なロッセン様再構成(Lossen-like re
arrangement)を受け、サルフェート(硫酸塩)が放出される。メカニズムでの最後のス
テップは、生理的条件に応じて、最も多様な対象となり、その下で反応が起こる。中性pH
で、主な生成物はイソチオシアナートである。酸性条件(pH<3)下、および第一鉄イオン
またはエピチオスペシファー(epithiospecifer)タンパク質の存在において、ニトリル
の形成が代わりに支持される。
ての方法には、化学合成法によって生産されるものとは対照的に、植物供給源からの抽出
のための方法、たとえば、アブラナ科のベジタブル(野菜)などの、植物供給源からのよ
うな方法が含まれ、それには、制限されないが、冷水におけるベジタブルの均質化、凍結
乾燥や、得られた粉末のアセトニトリルでの抽出、ろ過および蒸発濃縮が含まれる。植物
からの化合物の抽出のための他の方法は、当技術分野で知られ、および本発明によって企
図されており、そして本発明の化合物を生産するために、たとえば、米国特許第5725895
号によって教示され、それをここにその全体として組み込むもののように、たとえば、シ
ード(種子)およびスプラウト(芽)の抽出物を含んでもよい。天然産物、特に、アブラ
ナ科植物からの抽出のための既知の方法には、望ましい化合物の熱湯抽出を含めた抽出方
法が含まれる。
わない前駆体分子であり、それは次いで、酵素によって活性型、たとえば、イソチオシア
ナートで、スルホラファンのようなものに変換されると考えられる(それは、ここでは、
より一層活性な化合物と称し、それは、その化合物が、特定のアッセイにおいてその前駆
体分子の活性よりも活性が高いからである。本発明の組成物は、一以上の前駆体化合物、
たとえば、グルコシノラートなどのようなものを含み、および/または、より一層活性な
分子、たとえば、グルコシノラート上の酵素活性によって作られる生成物のようなもの、
たとえば、スルホラファン、または一以上の前駆体化合物および一以上の活性化合物の双
方を含んでよく、またさらに、随意に一以上の酵素および/またはそのような酵素の補因
子を含んでよく、それらは前駆体化合物または基質としてより一層活性な化合物を使用す
る。ヒトにおいて、食物におけるグルコシノラートは、少なくとも部分的にイソチオシア
ナートに変換され、それは、現在、消化管の微生物によると考えられている。たとえば、
本発明の組成物は、自閉症および自閉症スペクトラム障害の処置用に、たとえば、グルコ
シノラートなどのような一以上の前駆体化合物を含みうる。組成物はさらに、一以上の酵
素を含んでもよく、それに対して、組成物中に提供される化合物は一以上の酵素の基質分
子である。組成物は、単位のデリバリービヒクルにおいて提供されてよく、または二以上
のデリバリービヒクルにおいて提供することができ、それは、同時に、逐次的に、または
他の管理(投与)方法において提供することができる。
の植物の任意の部分であることができ、制限されないが、細胞、種、芽、葉、茎、根、花
および他の植物の構造が含まれる。本発明によって企図される植物源には、制限されない
が、たとえば、Brassiceae(アブラナ類)などのような、アブラナ科(family Crucifera
e)からの植物、およびBrassicinaeが含まれる。たとえば、植物源は、とりわけ、acepha
la(アセファラ)(ケール、コラード、ワイルド・キャベツ、カーリー・ケール)、medu
llosa(メドロッサ)〔marrowstem kale(マローステム・ケール)〕、ramosa(ラモサ)
〔thousand head kale(サウザンド・ヘッド・ケール)〕、alboglabra(カイラン)〔Ch
inese kale(チャイニーズケール)〕、botrytis(ボトリチス)〔カリフラワー、sprout
ing broccoli(発芽ブロッコリー)〕、costata(コスタータ)〔Portuguese kale(ポル
トガルカンラン)〕、gemmifera(ジェミフェラ)〔Brussels sprouts(芽キャベツ)〕
、gongylodes〔kohlrabi(コールラビ)〕、italica(イタリカ)〔broccoli(ブロッコ
リー)〕、palmifolia〔Jersey kale(ジャージー・ケール)〕、sabauda(サバウダ)〔
savoy cabbage(チリメンキャベツ)〕、sabellica(コラード)、およびselensia(セレ
ンシア)〔borecole(カーリーケール)〕、等の種類の群から選ばれるBrassica olerace
a(ブラッシカ・オレラセア)でありうる。
(サガ)、DeCicco(デチッコ)、エベレスト、エメラルド・シティ、パックマン、Corve
t(コルベット)、ダンディ・アーリー、エンペラー、マリナー、グリーン・コメット、
グリーン・ヴァリアント、アルカディア、カラブレーゼ・カラベル、チャンセラー、サイ
テーション、クルーザー、アーリー・パープル・スプラウティング・レッド・アロー、ユ
ーレカ、エクセルシオール、ガレオン、ギンガ、ゴリアテ、グリーン・デューク、グリー
ンベルト、イタリアン・スプラウティング、レート・パープル・スプラウティング、レー
ト・ウインター・スプラウティング・ホワイト・スター、レジェンド、レプラコーン、マ
ラソン、マリナー、ミナレット(ロマネスコ) 、パラゴン、パトリオット、プレミアム
・クロップ、ラパイン(スプリング・ラーブ)、ロザリンド、サラダ(フォール・ラーブ
)、サムライ、ショーグン、スプリンター、スルタン、タイコ、およびトリクシーである
。しかし、多くの他のブロッコリー栽培品種が適する。
培品種は、Alverda(アルベルダ)、アメージング、アンデス、ブルゴーニュ・クイーン
、キャンディド・チャーム、カシミア、クリスマス・ホワイト、ドミナント、Elby(エル
ビー)、エクストラ・アーリー・スノーボール、フリーモント、インクライン、ミルキー
ウェイ・ミニットマン、ラシュモアS-207、セラーノ、シエラ・ネバダ、Siria(シリア)
、スノー・クラウン、スノー・フレーク、スノー・グレース、Snowbred(スノーブレッド
)、Solide(ソリド)、タイパン、バイオレット・クイーン、ホワイト・バロン、ホワイ
ト・ビショップ、ホワイト・コンテッサ、ホワイト・コロナ、ホワイト・ドーブ、ホワイ
ト・フラッシュ、ホワイト・フォックス、ホワイト・ナイト、ホワイト・ライト、ホワイ
ト・クイーン、ホワイト・ロック、ホワイト・セールズ、ホワイト・サマー、ホワイト・
トップ、ユーコンである。しかし、多くの他のカリフラワー栽培品種が適する。
チルスルフィニル)ブタン〕、当技術分野において知られる誘導体、たとえば、ジチオカ
ルバマート誘導体のようなもの、およびここに開示される他のもの、および当技術分野で
知られ、および/またはここに開示されるアナログ(類似体)が含まれる。スルホラファ
ンは、ホルメティック(hormetic)ドラッグ(薬物)であり、なんらかの特定の理論に束
縛されるものではないが、一般的な「細胞保護的」反応を誘導すると考えられる。スルホ
ラファンは、多くの植物の活性成分であり、そしてたとえば、ブロッコリーのスプラウト
(芽)から抽出することができ、または化学合成法によって作成することができる。スル
ホラファンは、3日齢のブロッコリースプラウトの凍結乾燥、フリーズドライした抽出物
から得ることができる。ブロッコリースプラウトは、副作用のなんらのレポートもなく、
非常に大数の個体によって、世界中すべてで広く消費されている。ヒトの調査研究はまた
、スルホラファンの投与によって何ら著しい副作用を示していない。
対するスルホラファンの生物学的利用能を実証した。マウスおよびラットの種々の株の研
究は、脳において、種々の投与経路後に、スルホラファン(およびそのジチオカルバマー
ト代謝物)の蓄積を実証している〔Zhao(チョウ)ら、2005年およびClarke(クラーク)
ら、2011年、それらの双方を、この参照によりそれらをそっくりそのままで組み込む〕。
び炎症性ストレス、たとえば、システムの障害のようなものに対する保護を提供し、それ
は酸化的損傷、熱ショック、およびタンパク質ミスフォールディングにより引き起こされ
る障害に対して細胞を保護することができると考えられる。これらの保護機構は、転写因
子Nrf2によって媒介され、それはKeap1/Nrf2/ARE調節システムを介して、ヒトゲノム遺伝
子の発現を制御すると考えられる。このシステムは、脳を含む多くの組織において、スル
ホラファンによってアップレギュレートすることができる。〔例は、Baird(ベアード)
ら、2011年を参照し、それをこの参照によってその全体として組み込む〕。
スルホラファンによる処置の後にマウスで誘導されたことを示した〔Hu(フー)ら、2008
〕。熱ショック因子1(HSF1)およびHSP 27の発現は、スルホラファンによって増幅され
た。HeLa(ヒーラ)細胞では、スルホラファンは、HSP70およびHSP90をアップレギュレー
トする。他はKeap1-Nrf2経路が関与しうることを見出した。〔Baird(ベアード)ら、201
1年〕。
6-イソチオシアナト-2-ヘキサノン、エキソ-2-アセチル-6-イソチオシアナトノルボルナ
ン(isothiocyanatonorbornane)、エキソ-2-イソチオシアナト-6-メチルスルホニルノル
ボルナン、6-イソチオシアナト-2-ヘキサノール、1-イソチオシアナト-4-ジメチルホスホ
ニルブタン(dimethylphosphonylbutane)、エキソ-2-(1'-ヒドロキシエチル)-5-イソチ
オシアナトノルボルナン、イキソ-2-アセチル-5-イソチオシアナトノルボルナン、1-イソ
チオシアナト-5-メチルスルホニルペンタン、シス-3-(メチルスルホニル)シクロヘキシル
メチルイソチオシアナンテ〔cis-3-(methylsulfonyl)cyclohexylmethylisothiocyanante
〕およびトランス-3-(メチルスルホニル) シクロヘキシルメチルイソチオシアナンテが含
まれる。
ストンデアセチラーゼインヒビター(ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤)、クラスIおよ
びクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、およびたとえば、ヒドロキシウレア(
ヒドロキシ尿素)などのようなヒストンデアセチラーゼインヒビターではない化合物、ス
ルホラファン、および/またはその誘導体および類似体である。本発明の組成物は、細胞
の一般的な細胞ストレス反応の一以上の態様を調節する化合物を含んでもよい。目下、一
以上の経路が、細胞の一般的細胞ストレス反応を調節することに関与することがあり、そ
して、本発明は、ここに開示されるものに制限されないが、化合物で、ここに説明される
ように、そして当技術分野で普通に理解されるように、細胞の一般的細胞ストレス反応を
アップレギュレートするものが企図されると考えられる。
まれる。ある態様では、組成物には、ナトリウムブチラート(酪酸ナトリウム)が含まれ
る。ある態様では、組成物には、ヒドロキシウレアが含まれる。ある態様では、組成物に
は、スルホラファンが含まれる。ある態様においては、組成物には、スルホラファンの誘
導体が含まれる。ある態様において、組成物には、スルホラファンの類似体が含まれる。
ある態様において、組成物には、トリコスタチンAが含まれる。ある態様において、組成
物には、ここに開示される化合物の組合せが含まれ、たとえば、組成物は、ヒドロキシウ
レア、スルホラファン、4-フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、および/または
トリコスタチンAの一以上を含む。たとえば、組成物には、フェニルブチラートおよびナ
トリウムブチラートを含む組合せが含まれる。ある態様において、組成物には、フェニル
ブチレートおよびトリコスタチンAを含む組合せが含まれる。ある態様においては、組成
物には、ナトリウムブチラートおよびトリコスタチンAを含む組合せが含まれる。ある態
様において、組成物には、ヒドロキシウレア、フェニルブチラート、ナトリウムブチラー
トを含む組合せが含まれる。ある態様において、組成物には、ヒドロキシウレアおよびス
ルホラファンを含む組合せが含まれる。ある態様においては、組成物には、既知の、およ
び/またはここに開示されるように、ヒドロキシウレアおよびスルホラファンの誘導体ま
たは類似体を含む組合せが含まれる。ある態様において、組成物には、ヒドロキシウレア
、スルホラファン、フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、およびトリコスタチン
Aを含む組合せが含まれる。ある態様において、組成物には、スルホラファン、フェニル
ブチラート、ナトリウムブチラート、およびトリコスタチンAを含む組合せが含まれる。
ある態様においては、組成物には、スルホラファン誘導体または類似体、およびフェニル
ブチラート、ナトリウムブチラート、およびトリコスタチンAの一以上を含む組合せが含
まれる。
またはその薬学的に許容可能な塩を含んでもよい。
ョックタンパク質の転写および発現を調節する自閉症および自閉症スペクトラム障害の処
置のための化合物を含む方法および組成物が包含される。熱ショックタンパク質(HSPs)
は、DNA損傷を感知し、および修復すること、および多くの経路における分子シャペロン
としての機能に関与する。熱ショック因子(HSF)は、細胞および生物体において、恒常
性を維持するために、ストレスインテグレーターとして作用するHSPのための転写調節因
子であり、そして進化的に保存される。〔Akerfelt(アーケルフェルト)ら、2010年〕。
(HDAC)インヒビターおよび非(ノン)HDACインヒビターようなもので、たとえば、ヒド
ロキシウレアまたはスルホラファンなどのようなものの有効量を投与することが包含され
、それは、一般的細胞ストレス反応を調節し、たとえば、一般的細胞ストレス反応に関連
する核酸およびペプチドおよびタンパク質のレベルおよび量で、ミトコンドリアバイオジ
ェネシス、ペルオキシソーム増殖、ストレスプロテオームの活性化や、遺伝子、および熱
ショックおよび変性タンパク質を含む遺伝子、オートファジー反応のための遺伝子、抗酸
化反応(アンチオキシダント反応)のための遺伝子、およびc-jun-N-末端キナーゼ経路の
ための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳を含めたような
ものを調節するためである。
として存在する化合物またはサブグループまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでもよ
い。
ドとして調剤される。本発明の組成物には、メディカルフードを生産するために、ここに
開示される化合物および当業者に既知の成分を含むメディカルフードが含まれる。メディ
カルフードは、特別に調剤され、そして疾患、たとえば、自閉症および/または自閉症ス
ペクトラム障害のようなものの食餌管理のために意図されるフードであり、それは、普通
の単独の食餌によって満たすことができない特有の栄養ニーズを持つ。ある態様において
、疾患は、たとえば、自閉症である。ある態様において、疾患は、たとえば、一以上の自
閉症スペクトラム障害である。用語「メディカルフード」は、FDAによってOrphan Drug A
ct(オーファンドラッグ法)〔21 U.S.C. 360ee(b)(3)〕のセクション5(b)に規定され
るように、「医師の監督の下に経腸的に消費され、または投与されるように調剤され、お
よび認識された科学的原理に基づき、独有の栄養所要量が医学的評価によって確立される
疾患または状態の特定の食事管理を対象とするフード」と定められる。
康強調表示(health claim)を担う伝統的な食物とは異なる。メディカルフードを考慮す
るために、生成物は、最低でも:(i)経口摂取またはチューブによる摂食(経管栄養)
(経鼻胃管)用の食物であり、(ii)特定の医学的障害、疾患または状態の食餌管理のた
めに標識され、それについて、独特の栄養所要量があり、(iii)医師の指導の下で使用
することを意図されるものでなければならない。ある態様において、特有の栄養要件があ
る疾患は、たとえば、自閉症である。ある態様において、特有の栄養要件がある疾患は、
たとえば、一以上の自閉症スペクトラム障害である。
ここに開示されるのは、一以上の自閉症スペクトラム障害を処置するために使用されるメ
ディカルフードである。
節する一以上の化合物、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセ
チラーゼインヒビター、およびまたはクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターの一
以上を含むメディカルフードが包含される。たとえば、ある態様において、メディカルフ
ードには、4-フェニルブチラートが含まれる。ある態様では、メディカルフードには、ナ
トリウムブチラートが含まれる。ある態様では、メディカルフードには、トリコスタチン
Aが含まれる。ある態様においては、メディカルフードには、4-フェニルブチラート、ナ
トリウムブチラート、および/またはトリコスタチンAの組合せが含まれる。たとえば、メ
ディカルフードには、フェニルブチラートおよびナトリウムブチラートを含む組合せが含
まれる。ある態様では、メディカルフードには、フェニルブチラートおよびトリコスタチ
ンAを含む組合せが含まれる。ある態様において、メディカルフードには、ナトリウムブ
チラートおよびトリコスタチンAを含む組合せが含まれる。ある態様においては、メディ
カルフードには、フェニルブチラート、ナトリウムブチラートおよびトリコスタチンAを
含む組合せが含まれる。ある態様では、メディカルフードには、ヒドロキシウレアが含ま
れる。ある態様では、メディカルフードには、一以上のクラスIIヒストンデアセチラーゼ
インヒビターが含まれる。ある態様では、メディカルフードには、スルホラファンまたは
スルホラファン類似体が含まれる。ある態様では、メディカルフードには、スルホラファ
ンジチオカルバマート代謝物が含まれる。
Iデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、4-フェ
ニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルホラファンまたはスルホラ
ファン類似体、スルホラファン誘導体、スルホラファンジチオカルバマート代謝物の少な
くとも一つが含まれる。ある態様において、メディカルフードには、ヒストンデアセチラ
ーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデ
アセチラーゼインヒビター、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレ
ア、スルホラファンまたはスルホラファン類似体、スルホラファン誘導体、またはスルホ
ラファンジチオカルバマート代謝物の組合せが含まれる。ある態様では、メディカルフー
ドには、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、たとえば、クラスIヒストンデアセチラ
ーゼインヒビターまたはクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターのようなもの、お
よび以下の:4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルホラフ
ァン、スルホラファン誘導体、またはスルホラファン類似体、またはスルホラファンジチ
オカルバマート代謝物の一以上の組合せが含まれる。ある態様では、メディカルフードに
は、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、およびスルホラファ
ンまたはスルホラファン類似体の組合せが含まれる。
または一以上のアブラナ科スプラウトからの抽出物が含まれる。
ルフードには、次の式で表される構造として存在する化合物またはサブグループまたはそ
の薬学的に許容可能な塩が含まれる。
ファン類似体は、6-イソチオシアナト-2-ヘキサノン、エキソ-2-アセチル-6-イソチオシ
アナトノルボルナン、エキソ-2-イソチオシアナト-6-メチルスルホニルノルボルナン、6-
イソチオシアナト-2-ヘキサノール、1-イソチオシアナト-4-ジメチルホスホニルブタン、
エキソ-2-(1'-ヒドロキシエチル)-5-イソチオシアナトノルボルナン、エキソ-2-アセチル
-5-イソチオシアナトノルボルナン、1-イソチオシアナト-5-メチルスルホニルペンタン、
シス-3-(メチルスルホニル)シクロヘキシルメチルイソチオシアナンテ、またはトランス-
3-(メチルスルホニル)シクロヘキシルメチルイソシアナンテである。
ィカルフードには、賦形剤または希釈剤が含まれる。
ジェネシス、(2)ペルオキシソーム増殖、(3)ストレスプロテオームの活性化、または
(4)遺伝子および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オー
トファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-
末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または
翻訳を引き起こす一以上の化合物が含まれる。
成物が含まれ、そして随意に酵素が含まれ、それについて本発明の化合物は基質である。
メディカルフード組成物は、投与経路のために適切なデリバリービヒクルで、たとえば、
カプセル、局所クリーム(塗り薬)、鼻スプレー(鼻腔用スプレー)、注射可能な溶液、
パスティール(トローチ剤)、サシェ(小袋)などのようなものにおいて、対象体によっ
てとることができ、そしてそのような組成物は、単独で、または他の成分の組成物と組み
合わせて施すことができる。たとえば、組成物には、本発明の酵素組成物を含む第二の組
成物と同時にか、または連続的に投与される一つのデリバリービヒクルにおいて本発明の
化合物が含まれうる。ここで使用される酵素組成物には、より一層活性な化合物をもたら
すために前駆体分子を変えるための一以上の開示された酵素が含まれてよく、そして補因
子、補酵素、および/または変換経路において他の酵素が含まれてよい。
めに含まれる方法および組成物を包含し、それらは、ダイエタリー(食糧の)、またはニ
ュートリショナル(栄養学上の)サプリメント(栄養補助剤)として調剤される。また、
食糧の栄養補助剤は、食物の栄養補助剤(フードサプリメント)または栄養学上の栄養補
助剤として知られており、ダイエット(食餌)を補い、そして化合物、たとえば、ここに
開示されたもののようなもの、またはたとえば、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、ま
たはアミノ酸のようなもので、それらは通常の食餌供給源からは失われることがあり、ま
たは個員の食事では十分な量が消費されないことがあるものを提供することを目的とした
調製物である。若干の国では、食糧栄養補助剤を食物として規定し、その一方、他では、
それらは薬物または自然健康生産物として規定される。食糧栄養補助剤は、投与に適した
デリバリービヒクルにおいて提供されてもよく、または対象体が食べるか、または飲むこ
とができる食物、液体、固体、飲料、水、または他の摂取可能な、または栄養になる組成
物に添加されてよい。
開示されるのは、一以上の自閉症スペクトラム障害を処置するために使用される栄養補助
剤である。
する一以上の化合物、一以上のヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIヒストン
デアセチラーゼインヒビター、およびまたはクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビタ
ーが含まれる栄養補助剤を含む。ある態様において、栄養補助剤には、一以上のクラスI
ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含む。たとえば、ある態様では、栄養補助剤には
、4-フェニルブチラートが含まれる。ある態様においては、栄養補助剤には、ナトリウム
ブチラートが含まれる。ある態様において、栄養補助剤には、トリコスタチンAが含まれ
る。ある態様では、栄養補助剤には、4-フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、お
よび/またはトリコスタチンAの組合せが含まれる。ある態様においては、たとえば、栄養
補助剤には、フェニルブチラートおよびナトリウムブチラートを含む組合せが含まれる。
ある態様において、栄養補助剤には、フェニルブチラートおよびトリコスタチンAを含む
組合せが含まれる。ある態様においては、栄養補助剤には、ナトリウムブチラートおよび
トリコスタチンAを含む組合せが含まれる。ある態様において、栄養補助剤には、フェニ
ルブチラート、ナトリウムブチラート、およびトリコスタチンAを含む組合せが含まれる
。ある態様において、栄養補助剤には、ヒドロキシウラアが含まれる。ある態様では、栄
養補助剤には、一以上のクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターが含まれる。ある
態様において、栄養補助剤には、スルホラファン(以下「スルフォラファン」とも言う。
)またはスルフォラファン類似体または誘導体が含まれる。ある態様では、栄養補助剤に
は、スルフォラファンのジチオカルバマート代謝物が含まれる。
ー、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼイ
ンヒビター、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルフォラ
ファンまたはスルフォラファン類似体、またはスルフォラファンジジチオカルバマート(
dithocarbamate)代謝産物が含まれる。ある態様では、栄養補助剤には、ヒストンデアセ
チラーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒスト
ンデアセチラーゼインヒビター、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシ
ウレア、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体、またはスルフォラファンジト
カルバマート代謝産物の組合せが含まれる。ある態様において、栄養補助剤には、たとえ
ば、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビターまたはクラスIIヒストンデアセチラー
ゼインヒビターなどのようなヒストンデアセチラーゼインヒビター、および以下の一以上
の組合せを含む:4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルフ
ォラファンまたはスルフォラファン類似体、またはスルフォラファンジトカルバマート代
謝産物。ある態様において、栄養補助剤には、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA
、ヒドロキシウレア、およびスルフォラファンまたはスルフォラファン類似体の組合せが
含まれる。
またはその薬学的に許容可能な塩を含む栄養補助剤が包含される。
剤には、賦形剤または希釈剤、または栄養補助剤を調剤するのに日常的に使用されるその
他の成分が含まれる。
一以上のアブラナ科植物源からの抽出物が含まれる。
ス、(2)ペルオキシソーム増殖、(3)ストレスプロテオームの活性化、または(4)遺
伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファ
ジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キ
ナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳を
引き起こす一以上の化合物が含まれる。
、そして随意に、本発明の化合物を変える酵素組成物が含まれる。栄養補助剤の組成物は
、経路管理のために適切なデリバリービヒクル、たとえば、カプセル、局所クリーム、鼻
スプレー、注射可能溶液、パスティール、サシェのようなものにおいて対象体によって採
取されることができ、およびそのような組成物は、単独で、または他の成分の組成物と組
み合わせて投与することができる。たとえば、この方法では、一つの組成物は、一つのデ
リバリービヒクルにおいて本発明の化合物を含んでよく、それは本発明の酵素組成物を含
む第二の組成物と同時にまたは連続的に投与される。
ることであり、そこでは、組成物には、対象体の少なくとも一つの細胞において一般的細
胞ストレス反応を誘導する化合物が含まれ;および対象体が化合物を投与されるのに先立
って存在した恒常性に戻ることができるようにすることを含む、自閉症を処置する方法で
ある。
の少なくとも一つの細胞において一般的細胞ストレス反応を誘導する化合物を含む製薬上
組成物の有効量を投与すること;および細胞が化合物を投与されるのに先立って存在した
恒常性に戻ることができるようにすることを含む、自閉症を処置する方法である。
節する製薬上組成物の有効量が投与されることを含む、自閉症を処置する方法である。
対象体に、処置される対象体の社会的反応性を調節する製薬上組成物の有効量を投与する
ことが含まれる。当業者は、自閉症または自閉症スペクトラム障害を有する対象体の社会
的反応性を、Constantino(コンスタンチノ)ら、2003年に説明されるように、よく知る
〔J Autism Devel Disorders(ジャーナル・オブ・オーティズム・アンド・デベロップメ
ンタル・ディスオーダーズ)、33:427-433、そこでは、Social Responsiveness Scale(
社会的反応性スケール)またはSRS- a well-validated measure of autistic traits(自
閉的特性の良好に検証された尺度)を議論する。〕。
いて、対象体は特定の齢または性を意味しない。したがって、成体および新生の対象体、
ならびに胎仔が、雄性または雌性にかかわらず含まれることが意図される。ある態様にお
いて、対象体は哺乳動物である。
:(i)易刺激性、(ii)活動過多、(iii)常同症、および/または(iv)不適切なスピ
ーチ(話し方)の減少。ある態様において、行動症状での改善には、(i)易刺激性、(i
i)活動過多、(iii)常同症、および(iv)不適切な話し方の減少を含むものが含まれる
。ある態様において、行動症状での改善には、(i)易刺激性、(ii)活動過多、(iii)
常同症、および/または(iv)不適切な話し方の減少の二以上の組合せを含む。たとえば
、ある態様において、行動症状における改善には、易刺激性および活動過多においての減
少が含まれる。たとえば、ある態様では、行動症状での改善には、易刺激性および常同症
の減少が含まれる。たとえば、ある態様では、行動症状での改善には、易刺激性および不
適切な話し方においての減少が含まれる。たとえば、ある態様においては、行動症状の改
善には、活動過多および不適切な話し方での減少が含まれる。たとえば、ある態様におい
て、行動症状での改善には、常同症および不適切な話し方の減少が含まれる。たとえば、
ある態様において、行動症状での改善には、易刺激性、活動過多、および常同症での減少
が含まれる。たとえば、ある態様において、行動症状における改善には、易刺激性、活動
過多、および不適切な話し方での減少が含まれる。たとえば、ある態様では、行動症状で
の改善には、易刺激性、常同症、不適切な話し方での減少が含まれる。たとえば、ある態
様において、行動症状での改善には、活動過多、常同症、および不適切な話し方での減少
が含まれる。当業者に知られるように、自閉症および自閉症スペクトラム障害における行
動症状およびその改善は、Aman(アマン)ら、1985年において議論される。
レスプロテオームが刺激される。開示される自閉症を処置する方法では、対象体の少なく
とも一つの細胞において、増大した亜酸化窒素産生を測定する。開示される自閉症を処置
する方法では、対象体の少なくとも一つの細胞において、ストレス感知オルガネラ(スト
レス感知細胞小器官)は、組成物を施される前の量から増加する。ストレス感知オルガネ
ラは、ミトコンドリア(mitrochondrion)またはペルオキシソームであることができる。
ある態様において、ストレス感知オルガネラはミトコンドリアである。ある態様において
は、ストレス感知オルガネラはペルオキシソームである。
ストレス反応は、以下の少なくとも一つを含む:(1)ミトコンドリアバイオジェネシス
、(2)ペルオキシソーム増殖、(3)ストレスプロテオームの活性化、または(4)遺伝
子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジ
ー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナ
ーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳。あ
る態様では、一般的細胞ストレス反応は、以下の一よりも多くのものを含む:(1)ミト
コンドリアバイオジェネシス、(2)ペルオキシソーム増殖、(3)ストレスプロテオーム
の活性化、または(4)遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる
遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、お
よび(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の
転写および/または翻訳。
に、「ミトコンドリア生合成」と記載する。)およびペルオキシソーム増殖が含まれる。
ある態様では、組合せには、ミトコンドリア生合成とストレスプロテオームの活性化とが
含まれる。ある態様において、組合せには、ミトコンドリア生合成と、遺伝子、および(
a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のため
の遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のた
めの遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。あ
る態様において、組合せには、ペルオキシソーム増殖とストレスプロテオームの活性化と
が含まれる。
ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺
伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための
遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/またはの翻訳とが含まれる。ある
態様では、組合せには、ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、および(a)熱ショ
ックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子
、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝
子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。ある態様で
は、組合せには、ミトコンドリア生合成、ペルオキシソーム増殖、およびストレスプロテ
オームの活性化が含まれる。ある態様では、組合せには、ミトコンドリア生合成、ペルオ
キシソーム増殖と、遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺
伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、およ
び(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転
写および/または翻訳とが含まれる。ある態様では、組合せには、ミトコンドリア生合成
、ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパ
ク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のた
めの遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされ
るタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。ある態様において、組合せには、
ペルオキシソーム増殖、ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、および(a)熱ショ
ックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子
、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝
子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。
ョックタンパク質40、70、および/または90のファミリーのための遺伝子であることがで
きる。ある態様では、熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質
40ファミリーのメンバーのための遺伝子が含まれる。ある態様では、熱ショックタンパク
質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質70ファミリーのメンバーのための遺伝子が
含まれる。ある態様では、熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタンパ
ク質90ファミリーのメンバーのための遺伝子が含まれる。ある態様では、熱ショックタン
パク質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質40および70ファミリーメンバーのため
の遺伝子が含まれる。ある態様では、熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショ
ックタンパク質40および90ファミリーメンバーのための遺伝子が含まれる。ある態様では
、熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質70および90ファミリ
ーメンバーのための遺伝子が含まれる。ある態様では、熱ショックタンパク質のための遺
伝子には、熱ショックタンパク質40、熱ショックタンパク質70、および熱ショックタンパ
ク質90ファミリーメンバーのための遺伝子が含まれる。
ンパク質78(BIP)、プロテインキナーゼRNA様小胞体キナーゼ(PERK)、イノシトール要
求性1(inositol requiring 1、イノシトールリクワイアリング1)(IRE1)、および/ま
たは活性化転写因子6が含まれうる。ある態様では、変性タンパク質遺伝子はグルコース
調節タンパク質78(BIP)である。ある態様では、変性タンパク質遺伝子はPERKである。
ある態様では、変性タンパク質遺伝子はイノシトール要求性1(IRE1)である。ある態様
において、変性タンパク質遺伝子は転写因子6である。
ース調節タンパク質78(BIP)、プロテインキナーゼRNA様小胞体キナーゼ(PERK)、イノ
シトール要求性1(IRE1)および/または活性化転写因子6の組合せが含まれる。ある態様
において、変性タンパク質遺伝子の組合せには、グルコース調節タンパク質78(BIP)お
よびPERKが含まれる。ある態様において、変性タンパク質遺伝子の組合せには、グルコー
ス調節タンパク質78(BIP)およびイノシトール要求性1(IRE1)が含まれる。ある態様に
おいて、変性タンパク質遺伝子の組合せには、グルコース調節タンパク質78(BIP)およ
び活性化転写因子6が含まれる。ある態様において、変性タンパク質遺伝子の組合せには
、PERKおよびイノシトール要求性1(IRE1)が含まれる。ある態様において、変性タンパ
ク質遺伝子の組合せには、PERKおよび活性化転写因子6が含まれる。ある態様において、
変性タンパク質遺伝子の組合せには、グルコース調節タンパク質78(BIP)、PERKおよび
イノシトール要求性1(IRE1)が含まれる。開示される自閉症を処置する方法のある態様
では、変性タンパク質遺伝子には、グルコース調節タンパク質78(BIP)、PERK、および
活性化転写因子6の組合せが含まれる。開示される自閉症を処置する方法のある態様では
、変性タンパク質遺伝子には、グルコース調節タンパク質78(BIP)、イノシトール要求
性1(IRE1)、および活性化転写因子6の組合せが含まれる。開示される自閉症を処置する
方法のある態様では、変性タンパク質遺伝子には、PERK、イノシトール要求性1(IRE1)
、および活性化転写因子6の組合せが含まれる。
BCN1)、オートファジータンパク質5(ATG5)、および/または微小管関連(結合)タンパ
ク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)が含まれうる。ある態様において、オートファジー反応遺
伝子はベクリン-1(BCN1)である。ある態様では、オートファジー反応遺伝子はオートフ
ァジータンパク質5(ATG5)である。ある態様では、オートファジー反応遺伝子は微小管
関連タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)である。ある態様において、オートファジー反
応遺伝子には、ベクリン-1(BCN1)、オートファジータンパク質5(ATG5)、および/また
は微小管関連タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)の組合せが含まれる。ある態様では、
組合せには、ベクリン-1(BCN1)およびオートファジータンパク質5(ATG5)が含まれる
。ある態様において、組合せには、ベクリン-1(BCN1)および微小管関連タンパク質1軽
鎖3(LC3またはAPG8)が含まれる。ある態様では、組合せには、オートファジータンパク
質5(ATG5)および微小管関連タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)が含まれる。
lear factor erythroid 2、赤血球転写因子2)-様2(-like 2)(NFE2L2)、ヘムオキシ
ゲナーゼ1(HMOX1)、およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の発現が含まれう
る。ある態様では、抗酸化反応遺伝子は核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)である。ある態
様では、抗酸化反応遺伝子はヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)である。ある態様において、
抗酸化反応遺伝子はスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)である。ある態様において
、抗酸化反応遺伝子は、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1
)、および/またはスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現が含まれる。
ある態様では、抗酸化反応遺伝子には、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)およびヘムオキ
シゲナーゼ1(HMOX1)の組合せの発現が含まれる。ある態様では、抗酸化反応遺伝子には
、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の組合
せの発現が含まれる。ある態様では、抗酸化反応遺伝子には、ヘムオキシゲナーゼ1(HMO
X1 )およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現が含まれる。ある態
様において、抗酸化反応遺伝子には、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナ
ーゼ1(HMOX1)、およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現が含ま
れる。
に位置する。ある態様では、対象体の少なくとも一つの細胞は対象体の脳内にない。ある
態様において、一般的ストレス反応は、対象体のすべての細胞ではあるが、異なる程度に
起こる。ある態様では、細胞が一般的ストレス反応を例証する程度は、特定の組織および
細胞タイプに依存する。たとえば、ある態様において、対象体の脳において細胞は、高い
エネルギー必要量およびミトコンドリア活性のために感受性である。
ーゼインヒビターが含まれる。開示される自閉症を処置する方法において、組成物には、
一以上のクラスIヒストンデアセチラーゼインヒビターが含まれる。たとえば、ある態様
において、組成物には、4-フェニルブチラートが含まれる。ある態様では、組成物には、
ナトリウムブチラートが含まれる。ある態様では、組成物には、トリコスタチンAが含ま
れる。ある態様では、組成物には、4-フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、およ
び/またはトリコスタチンAを含む組合せが含まれる。たとえば、ある態様において、組成
物には、フェニルブチラートおよびナトリウムブチラートを含む組合せが含まれる。ある
態様では、組成物には、フェニルブチートおよびトリコスタチンAを含む組合せが含まれ
る。ある態様においては、組成物には、ナトリウムブチラートおよびトリコスタチンAを
含む組合せが含まれる。ある態様では、組成物には、フェニルブチラート、ナトリウムブ
チラート、およびトリコスタチンAを含む組合せが含まれる。
アセチラーゼインヒビターが含まれる。
ラファン誘導体または類似体、またはそれらの組合せが含まれる。
ート(dithocarbamate)代謝産物が含まれる。
ヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデアセチラ
ーゼインヒビター、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スル
フォラファンまたはスルフォラファン類似体、またはスルフォラファンジトカルバマート
(dithocarbamate)代謝産物のうちの少なくとも一種が含まれる。ある態様において、組
成物には、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼイン
ヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、4-フェニルブチラート、トリ
コスタチンA、ヒドロキシウレア、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体、ま
たはスルフォラファンジトカルバマート代謝産物の組合せが含まれる。ある態様において
、組成物には、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、たとえば、クラスIヒストンデア
セチラーゼインヒビターまたはクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、および以
下の一以上のようなものの組合せが含まれる:4-フェニルブチラート、トリコスタチンA
、ヒドロキシウレア、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体、またはスルフォ
ラファンジトカルバマート代謝産物。ある態様では、組成物には、4-フェニルブチラート
、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、およびスルフォラファンまたはスルフォラファ
ン類似体の組合せが含まれる。
する化合物またはサブグループまたはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
釈剤、または組成物の適切な投与のためのデリバリービヒクルにおいて使用される調剤の
成分が含まれる。
、皮下、筋肉内、経鼻によって、または他の既知の投与の経路によって投与される。開示
される自閉症を処置する方法において、組成物は一以上の回数投与される。たとえば、あ
る態様において、組成物は、一日あたり少なくとも一回投与される。ある態様において、
組成物は連続的に投与される。ある態様において、組成物は断続的に投与される。ある態
様(asepct)において、投与は繰り返すことができ、たとえば、一日一回、または一日あ
たり二回以上、または一週あたり一回または週あたり二回以上、または隔週、または月あ
たり一回、月あたり一回以上、または一日おき、または隔週、または月にわたり毎回(ev
ery over month)、または隔年、その他などである。
とえば、自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害のようなものの進行を評価するこ
とが含まれる。臨床医(例は、医師)または研究者は、予定(スケジュール)された時間
での対象体を評価することができる。たとえば、ある態様では、ヒト対象体についてのデ
ータの取得は、定期的に実行することができ、そこでは予定時間は、対象体の生活のため
の3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、または毎年、隔年毎、5年毎、10年毎などのような定期的な間隔
で発生する。ある態様では、予定された時間は周期的である必要はない。別の例として、
ある態様では、非ヒト対象のデータの取得は、非ヒト対象の生活のための、毎週、隔週、
毎月、隔月、3ヶ月毎、6ヶ月毎、9ヶ月毎、毎年、隔年でのように、一定間隔で予定され
た時間に定期的に遂行することができる。
には、一以上の自閉症スペクトラム障害と判断された対象体に、個員の少なくとも一つの
細胞において一般的細胞ストレス反応を誘導する化合物が含まれる製薬上組成物の有効量
を投与することが含まれる。
には、一以上の自閉症スペクトラム障害と判断された対象体に、行動症状の測定可能な効
果を調節する製薬上組成物の有効量を投与することが含まれる。
には、一以上の自閉症スペクトラム障害と判断された対象体に、処置される対象体の社会
的反応性を調節する製薬上組成物の有効量を投与することが含まれる。当業者は、自閉症
または自閉症スペクトラム障害を有する対象体の社会的反応性を、Constantinoら、2003
年に説明されるように、よく知る(J Autism Devel Disorders、33:427-433、そこでは
、Social Responsiveness ScaleまたはSRS- a well-validated measure of autistic tra
itsを議論する。)。
は雌性である。ある態様において、対象は特定の齢または性を意味しない。したがって、
成体および新生の対象、ならびに胎仔が、雄性または雌性かどうかにかかわらず、含まれ
ることが意図される。ある態様において、対象は哺乳動物である。
一つの細胞においてストレスプロテオームが刺激される。開示される自閉症を処置する方
法では、対象体の少なくとも一つの細胞において、増大した亜酸化窒素産生を測定する。
一つの細胞において、ストレス感知オルガネラ(以下には、「ストレス感知細胞小器官」
と記載することがある。)は組成物の投与に先立つ量から増加する。ストレス感知細胞小
器官は、ミトコンドリア(mitrochondrion)またはペルオキシソームであることができる
。ある態様において、ストレス感知オルガネラはミトコンドリアである。ある態様におい
て、ストレス感知オルガネラはペルオキシソームである。
示された方法の一般的細胞ストレス反応には、以下のうちの少なくとも一つが含まれる:
(1)ミトコンドリア生合成、(2)ペルオキシソーム増殖、(3)ストレスプロテオーム
の活性化、または(4)遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる
遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、お
よび(D)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の
転写および/または翻訳。ある態様では、一般的細胞ストレス反応には、以下の一よりも
多くのものが含まれる:(1)ミトコンドリア生合成、(2)ペルオキシソーム増殖、(3
)ストレスプロテオームの活性化、または(4)遺伝子、および(a)熱ショックおよび変
性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化
反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコ
ードされるタンパク質の転写および/または翻訳。
ーム増殖が含まれる。ある態様では、組合せには、ミトコンドリア生合成とストレスプロ
テオームの活性化とが含まれる。ある態様において、組合せには、ミトコンドリア生合成
と、遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オー
トファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-
末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または
翻訳とが含まれる。ある態様において、組合せには、ペルオキシソーム増殖とストレスプ
ロテオームの活性化とが含まれる。
ョックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝
子、(c)抗酸化反応のためのの遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための
の遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。ある
態様において、組合せには、ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、および(a)熱
ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反答のための遺
伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための
遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。ある態
様において、組合せには、ミトコンドリア生合成、ペルオキシソーム増殖、およびストレ
スプロテオームの活性化が含まれる。ある態様において、組合せには、ミトコンドリア生
合成、ペルオキシソーム増殖と、遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質
が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための
遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタ
ンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。ある態様において、組合せには、ミト
コンドリア生合成、ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、および(a)熱ショック
および変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c
)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子に
よってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる。ある態様におい
て、組合せには、ペルオキシソーム増殖、ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、お
よび(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子(b)オートファジー反応の
ための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路
のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とが含まれる
。
質のための遺伝子は、熱ショックタンパク質40、70、および/または90ファミリーのメン
バーのための遺伝子であることができる。ある態様では、熱ショックタンパク質のための
遺伝子には、熱ショックタンパク質40ファミリーメンバーのための遺伝子が含まれる。あ
る態様では、熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質70ファミ
リーメンバーのための遺伝子が含まれる。ある態様では、熱ショックタンパク質のための
遺伝子には、熱ショックタンパク質90ファミリーメンバーのための遺伝子が含まれる。あ
る態様では、熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質40および
70ファミリーメンバーのための遺伝子が含まれる。ある態様では、熱ショックタンパク質
のための遺伝子には、熱ショックタンパク質40および90ファミリーメンバーのための遺伝
子が含まれる。ある態様では、熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタ
ンパク質70および90ファミリーメンバーのための遺伝子が含まれる。ある態様では、熱シ
ョックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質40、熱ショックタンパク質
70、および熱ショックタンパク質90ファミリーメンバーのための遺伝子が含まれる。
子には、グルコース調節タンパク質78(BIP)、プロテインキナーゼRNA様小胞体キナーゼ
(PERK)、イノシトール要求性1(IRE1)、および/または活性化転写因子6が含まれる。
ある態様では、変性タンパク質遺伝子はグルコース調節タンパク質78(BIP)である。あ
る態様では、変性タンパク質遺伝子はPERKである。ある態様において、変性タンパク質遺
伝子はイノシトール要求性1(IRE1)である。ある態様において、変性タンパク質遺伝子
は転写因子6である。
タンパク質遺伝子には、グルコース調節タンパク質78(BIP)、プロテインキナーゼRNA様
小胞体キナーゼ(PERK)、イノシトール要求性1(IRE1)、および/または活性化転写因子
6の組合せが含まれる。ある態様において、変性タンパク質遺伝子の組合せは、グルコー
ス調節タンパク質78(BIP)およびPERKを含む。ある態様において、変性タンパク質遺伝
子の組合せは、グルコース調節タンパク質78(BIP)およびイノシトール要求性1(IRE1)
を含む。ある態様において、変性タンパク質遺伝子の組合せは、グルコース調節タンパク
質78(BIP)および活性化転写因子6を含む。ある態様において、変性タンパク質遺伝子の
組合せは、PERKおよびイノシトール要求性1(IRE1)を含む。ある態様において、変性タ
ンパク質遺伝子の組合せは、PERKおよび活性化転写因子6を含む。ある態様において、変
性タンパク質遺伝子の組合せは、グルコース調節タンパク質78(BIP)、PERKおよびイノ
シトール要求性1(IRE1)を含む。開示される自閉症を処置する方法のある態様では、変
性タンパク質遺伝子は、グルコース調節タンパク質78(BIP)、PERK、および活性化転写
因子6の組合せを含む。開示される自閉症を処置する方法のある態様では、変性タンパク
質遺伝子は、グルコース調節タンパク質78(BIP)、イノシトール要求性1(IRE1)、およ
び活性化転写因子6の組合せを含む。開示される自閉症を処置する方法のある態様におい
て、変性タンパク質遺伝子には、PERK、イノシトール要求性1(IRE1)、および活性化転
写因子6の組合せが含まれる。
反応遺伝子には、ベクリン-1(BCN1)、オートファジータンパク5(ATG5)、および/また
は微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8 )が含まれる。ある態様において、オー
トファジー反応遺伝子はベクリン-1(BCN1)である。ある態様では、オートファジー反応
遺伝子はオートファジータンパク質5(ATG5)である。ある態様では、オートファジー反
応遺伝子は微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)である。ある態様において、
オートファジー反応遺伝子には、ベクリン-1(BCN1)、オートファジータンパク質5(ATG
5)、および/または微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)の組合せが含まれる
。ある態様では、組合せには、ベクリン-1(BCN1)およびオートファジータンパク質5(A
TG5)が含まれる。ある態様において、組合せには、ベクリン-1(BCN1)および微小管結
合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)が含まれる。ある態様では、組合せは、オートフ
ァジータンパク質5(ATG5)および微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)が含ま
れる。
遺伝子には、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)、および
スーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の発現が含まれる。ある態様において、抗酸化
反応遺伝子は核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)である。ある態様では、抗酸化反応遺伝子
はヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)である。ある態様では、抗酸化反応遺伝子はスーパーオ
キシドジスムターゼ2(SOD2)である。ある態様では、抗酸化反応遺伝子は、核因子赤血
球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)、および/またはスーパーオキシド
ジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現を含む。ある態様では、抗酸化反応遺伝子は、核
因子赤血球系2-様2(NFE2L2)およびヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)の組合せの発現を含
む。ある態様では、抗酸化反応遺伝子は、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)およびスーパ
ーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現を含む。ある態様では、抗酸化反応遺
伝子は、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)
の組合せの発現を含む。ある態様において、抗酸化反応遺伝子は、核因子赤血球系2-様2
(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)、およびスーパーオキシドジスムターゼ2(S
OD2)の組合せの発現を含む。
一つの細胞は対象体の脳に位置する。ある態様では、対象体の少なくとも一つの細胞は対
象体の脳にはない。ある態様において、一般的ストレス反応は、対象体のすべての細胞に
おいてではあるが、異なる程度に起こる。ある態様では、細胞は、一般的ストレス反応が
実証される程度は、特定の組織および細胞タイプに依存する。たとえば、ある態様におい
て、対象体の脳において細胞は、高いエネルギー必要性およびミトコンドリア活性のため
に特に感受性である。
以上のクラスIヒストンデアセチラーゼインヒビターが含まれる。たとえば、ある態様に
おいて、組成物は4-フェニルブチラートを含む。ある態様において、組成物は、ナトリウ
ムブチラートを含む。ある態様において、組成物はトリコスタチンAを含む。ある態様に
おいて、組成物は、4-フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、および/またはトリ
コスタチンAの組合せを含む。たとえば、組成物はフェニルブチラートおよびナトリウム
ブチラートが含まれる組合せを含む。ある態様において、組成物は、フェニルブチラート
およびトリコスタチンAが含まれる組合せを含む。ある態様においては、組成物は、ナト
リウムブチラートおよびトリコスタチンAが含まれる組合せを含む。ある態様において、
組成物は、フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、およびトリコスタチンAが含ま
れる組合せを含む。
キシウレアを含む。
のクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターを含む。
ォラファンまたはスルフォラファン誘導体または類似体を含む。
ォラファンジトカルバマート(dithocarbamate)代謝産物を含む。
くとも一つの、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチらーゼ
インヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、4-フェニルブチラート、
トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体
、またはスルフォラファンジトカルバマート代謝産物を含む。ある態様において、組成物
は、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビタ
ー、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、4-フェニルブチラート、トリコスタ
チンA 、ヒドロキシウレア、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体、またはス
ルフォラファンジトカルバマート代謝産物の組合せを含む。ある態様において、組成物は
、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、たとえば、クラスIヒストンデアセチラーゼイ
ンヒビターまたはクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターのようなもの、および以
下の一以上のものの組合せを含む:4-フェニルブチラートトリコスタチンA、ヒドロキシ
ウレア、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体、またはスルフォラファンジト
カルバマート代謝産物。ある態様において、組成物は、4-フェニルブチラート、トリコス
タチンA、ヒドロキシウレア、およびスルフォラファンまたはスルフォラファン類似体の
組合せを含む。
式で表される構造として存在する化合物またはサブグループまたはその薬学的に許容可能
な塩を含む。
的賦形剤または希釈剤、または組成物の適切な投与のためにデリバリービヒクルにおいて
用いる調剤物の成分を含む。
的に、局所に、注射、経鼻によって、または投与の他の既知の経路によって投与される。
上の回数投与される。たとえば、ある態様において、組成物は一日あたり少なくとも一回
投与される。ある態様において、組成物は連続的に投与される。ある態様では、組成物は
間欠的に投与される。ある態様(asepct)において、投与は繰り返され、たとえば、一日
一回、または一日あたり二回以上、または一週あたり一回または週二回以上、または隔週
、または一月あたり一回、または月に一回以上、または一日おき、または隔週、または月
にわたり毎回、または隔年、などというようにすることができる。
患または神経障害、たとえば、自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害などのよう
なものの進行を評価することを含むことができる。臨床医(例は、医師)または研究者は
、予定された時間に対象体を評価することができる。たとえば、ある態様では、ヒト対象
のためのデータの取得は、定期的に実行することができ、そこでは、予定された時間は、
定期的な間隔、たとえば、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月毎、または対象の生活について、毎年、
隔年毎、5年毎、10年毎、などで生じる。ある態様では、予定された時間は周期的である
必要はない。別の例として、ある態様では、非ヒト対象についてのデータの取得は、一定
間隔をおいた予定時間、たとえば、非ヒト対象の生活について、毎週、隔週、毎月、隔月
、3ヶ月毎、6ヶ月毎、9ヶ月、毎年、隔年などのように定期的に遂行することができる。
める方法であり、それには、第一の細胞に、テストされる化合物の有効量を投与すること
、第一の細胞の反応を、一般化されたストレス反応を誘導する化合物で処理した同じ細胞
の反応と比較すること、およびテストした化合物が細胞において一般的細胞ストレス反応
を誘導するかまたは否かを定めることを含む。ある態様では、細胞は正常ヒト線維芽細胞
である。ある態様において、細胞はXALD線維芽細胞である。ある態様では、細胞はK562細
胞である。
は、細胞は対象体からのものである。ある態様において、対象は雄性または雌性である。
ある態様において、対象は特定の齢または性を意味しない。したがって、成体および新生
の対象、ならびに胎仔は、雄性または雌性であろうとなかろうと含まれることが意図され
る。ある態様では、対象は哺乳動物である。
は、第一の細胞のストレスプロテオームが刺激される。開示される自閉症または自閉症関
連障害の処置における化合物の有効性を定める方法では、増大した亜酸化窒素産生は第一
細胞において測定される。
おいて開示された方法では、ストレス感知オルガネラは、第一細胞において化合物の投与
に先立つ量から増大される。ストレス感知オルガネラは、ミトコンドリア(mitrochondri
on)またはペルオキシソームであることができる。ある態様において、ストレス感知オル
ガネラはミトコンドリアである。ある態様において、ストレス感知オルガネラはペルオキ
シソームである。
は、一般的細胞ストレス反応は、以下の少なくとも一つを含む:(1)ミトコンドリア生
合成、(2)ペルオキシソーム増殖、(3 )ストレスプロテオームの活性化、または(4)
遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートフ
ァジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端
キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳
。ある態様では、一般的細胞ストレス反応は、以下の一よりも多くのものを含む:(1)
ミトコンドリア生合成、(2)ペルオキシソーム増殖、(3)ストレスプロテオームの活性
化、または(4)遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子
、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(
d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写お
よび/または翻訳。
増殖が含まれる。ある態様では、組合せには、ミトコンドリア生合成とストレスプロテオ
ームの活性化とが含まれる。ある態様において、組合せは、ミトコンドリア生合成と、遺
伝子および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジ
ー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナ
ーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とを
含む。ある態様において、組合せは、ペルオキシソーム増殖とストレスプロテオームの活
性化とを含む。
ックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子
、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝
子によってコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とを含む。ある態様におい
て、組合せは、ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、および(a)熱ショックおよ
び変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗
酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によっ
てコードされるタンパク質の転写および/または翻訳とを含む。ある態様において、組合
せは、ミトコンドリア生合成と、ペルオキシソーム増殖と、ストレスプロテオームの活性
化とを含む。ある態様において、組合せは、ミトコンドリア生合成、ペルオキシソーム増
殖と、遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺伝子、(b)オ
ートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、および(d)c-jun-
N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転写および/また
は翻訳とを含む。ある態様において、組合せは、ミトコンドリア生合成、ストレスプロテ
オームの活性化と、遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク質が含まれる遺
伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のための遺伝子、およ
び(d)c-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタンパク質の転
写および/または翻訳とを含む。ある態様において、組合せは、ペルオキシソーム増殖、
ストレスプロテオームの活性化と、遺伝子、および(a)熱ショックおよび変性タンパク
質が含まれる遺伝子、(b)オートファジー反応のための遺伝子、(c)抗酸化反応のため
の遺伝子、および(d)c-jun-N末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードされるタ
ンパク質の転写および/または翻訳とを含む。
は、熱ショックタンパク質のための遺伝子は、熱ショックタンパク質40、70、および/ま
たは90ファミリーのメンバーのための遺伝子であることができる。ある態様において、熱
ショックタンパク質のための遺伝子は熱ショックタンパク質40ファミリーメンバーのため
の遺伝子を含む。ある態様においては、熱ショックタンパク質のための遺伝子は熱ショッ
クタンパク質70ファミリーメンバーのための遺伝子を含む。ある態様において、熱ショッ
クタンパク質のための遺伝子は熱ショックタンパク質90ファミリーメンバーのための遺伝
子を含む。ある態様においては、熱ショックタンパク質のための遺伝子は熱ショックタン
パク質40および70ファミリーメンバーのための遺伝子を含む。ある態様では、熱ショック
タンパク質のための遺伝子は熱ショックタンパク質40および90ファミリーメンバーのため
の遺伝子を含む。ある態様では、熱ショックタンパク質のための遺伝子は熱ショックタン
パク質70および90ファミリーメンバーのための遺伝子を含む。ある態様では、熱ショック
タンパク質のための遺伝子は熱ショックタンパク質40、熱ショックタンパク質70、および
熱ショックタンパク質90ファミリーメンバーのための遺伝子を含む。
おいては、変性タンパク質遺伝子には、グルコース調節タンパク質78(BIP)、プロテイ
ンキナーゼRNA様小胞体キナーゼ(PERK)、イノシトール要求性1(IRE1)、および/また
は活性化転写因子6が含まれる。ある態様において、変性タンパク質遺伝子はグルコース
調節タンパク質78(BIP)である。ある態様においては、変性タンパク質遺伝子はPERKで
ある。ある態様では、変性タンパク質遺伝子はイノシトール要求性1(IRE1)である。あ
る態様において、変性タンパク質遺伝子は転写因子6である。
おいては、変性タンパク質遺伝子には、グルコース調節タンパク質78(BIP)、プロテイ
ンキナーゼRNA様小胞体キナーゼ(PERK)、イノシトール要求性1(IRE1)、および/また
は活性化転写因子6の組合せが含まれる。ある態様においては、変性タンパク質遺伝子の
組合せは、グルコース調節タンパク質78(BIP)およびPERKを含む。ある態様において、
変性タンパク質遺伝子の組合せは、グルコース調節タンパク質78(BIP)およびイノシト
ール要求性1(IRE1)を含む。ある態様において、変性タンパク質遺伝子の組合せは、グ
ルコース調節タンパク質78(BIP)および活性化転写因子6を含む。ある態様において、変
性タンパク質遺伝子の組合せは、PERKおよびイノシトール要求性1(IRE1)を含む。ある
態様において、変性タンパク質遺伝子の組合せは、PERKおよび活性化転写因子6を含む。
ある態様において、変性タンパク質遺伝子の組合せは、グルコース調節タンパク質78(BI
P)、PERKおよびイノシトール要求性1(IRE1)を含む。開示される自閉症を処置する方法
のある態様では、変性タンパク質遺伝子は、グルコース調節タンパク質78(BIP)、PERK
、および活性化転写因子6の組合せを含む。開示される自閉症を処置する方法のある態様
では、変性タンパク質遺伝子は、グルコース調節タンパク質78(BIP)、イノシトール要
求性1(IRE1)、および活性化転写因子6の組合せを含む。開示される自閉症を処置する方
法のある態様において、変性タンパク質遺伝子は、PERK、イノシトール要求性1(IRE1)
、および活性化転写因子6の組合せを含む。
は、オートファジー反応遺伝子には、ベクリン-1(BCN1)、オートファジータンパク質5
(ATG5)、および/または微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)が含まれる。あ
る態様において、オートファジー反応遺伝子はベクリン-1(BCN1)である。ある態様では
、オートファジー反応遺伝子はオートファジータンパク質5(ATG5)である。ある態様で
は、オートファジー反応遺伝子は微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)である
。ある態様において、オートファジー反応遺伝子は、ベクリン-1(BCN1)、オートファジ
ータンパク質5(ATG5)、および/または微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)
の組合せを含む。ある態様では、組合せは、ベクリン-1(BCN1)およびオートファジータ
ンパク質5(ATG5)を含む。ある態様において、組合せは、ベクリン-1(BCN1)および微
小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)を含む。ある態様では、組合せは、オート
ファジータンパク質5(ATG5)および微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)を含
む。
は、抗酸化反応遺伝子には、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HM
OX1)、およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の発現が含まれる。ある態様では
、抗酸化反応遺伝子は核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)である。ある態様では、抗酸化反
応遺伝子はヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)である。ある態様において、抗酸化反応遺伝子
はスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)である。ある態様においては、抗酸化反応遺
伝子は、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)、および/また
はスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現を含む。ある態様では、抗酸
化反応遺伝子は、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)およびヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)
の組合せの発現を含む。ある態様では、抗酸化反応遺伝子は、核因子赤血球系2-様2(NFE
2L2)およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現を含む。ある態様で
は、抗酸化反応遺伝子は、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1 )およびスーパーオキシドジス
ムターゼ2(SOD2)の組合せの発現を含む。ある態様において、抗酸化反応遺伝子は、核
因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)、およびスーパーオキシ
ドジスムターゼ2(SOD2)の組合せの発現を含む。
は、第一細胞は脳細胞である。ある態様においては、第一細胞は脳細胞ではない。ある態
様では、一般的ストレス反応は、対象体のすべての細胞においてではあるが、異なる程度
に起こる。ある態様では、細胞が一般的ストレス反応を実証する程度は、特定の組織およ
び細胞タイプに依存する。たとえば、ある態様では、脳細胞は、高いエネルギー必要量お
よびミトコンドリア活性のために特に感受性である。
おいて、化合物はクラスIヒストンデアセチラーゼインヒビターを含む。たとえば、ある
態様において、化合物は4-フェニルブチラートを含む。ある態様において、化合物はナト
リウムブチラートを含む。ある態様において、化合物はトリコスタチンAを含む。ある態
様においては、化合物は4-フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、および/または
トリコスタチンAの組合せを含む。たとえば、化合物は、フェニルブチラートおよびナト
リウムブチラートが含まれる組合せを含む。ある態様において、化合物は、フェニルブチ
ラートおよびトリコスタチンAが含まれる組合せを含む。ある態様において、化合物には
、ナトリウムブチラートおよびトリコスタチンAを含む組合せが含まれる。ある態様にお
いて、化合物には、フェニルブチラート、ナトリウムブチラート、およびトリコスタチン
Aを含む組合せが含まれる。
おいて、化合物には、ヒドロキシウレアが含まれる。
おいて、化合物には、一以上のクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターが含まれる
。
おいて、化合物には、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体が含まれる。
おいて、化合物には、スルフォラファンジトカルバマート(dithocarbamate)代謝産物が
含まれる。
おいて、化合物には、少なくとも一つの、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラス
Iヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター
、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルフォラファンまた
はスルフォラファン類似体、またはスルフォラファンジトカルバマート代謝産物が含まれ
る。ある態様において、組成物は、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIヒス
トンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、4-フ
ェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルフォラファンまたはスル
フォラファン類似体、またはスルフォラファンジトカルバマート代謝産物の組合せを含む
。ある態様において、化合物は、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、たとえば、クラ
スIヒストンデアセチラーゼインヒビターまたはクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒ
ビター、および以下の一以上のものの組合せを含む:4-フェニルブチラート、トリコスタ
チンA 、ヒドロキシウレア、スルフォラファンまたはスルフォラファン類似体、またはス
ルフォラファンジトカルバマート代謝産物。ある態様では、化合物は、4-フェニルブチラ
ート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、およびスルフォラファンまたはスルフォラ
ファン類似体の組合せを含む。
方法では、比較化合物は、テストされる化合物が、アッセイにおいて細胞での有効性また
は変化についてそれと比較され、次の式で表される構造またはサブグループまたはその薬
学的に許容可能な塩として存在する。
、「あるひとつ(an)」および「その(the)」は、文脈上明確に指示しない限り、複数
の指示対象を含む。
た、そのリストのメンバーの任意の組合せを含む。
「およそ(約)」の値まで表すことができる。そのような範囲が表されるとき、さらなる
態様には、ある特定の値から、および/または他の特定の値までが含まれる。同様に、値
が近似値として表されるとき、先行詞「約」を用いて、その特定の値が別の態様を形成す
ることが理解されるであろう。さらに、各々の範囲の終点は、他の終点に関連して、およ
び他の終点とは独立して、双方で有意であることが理解されるであろう。また、ここに開
示される多数の値があり、そして各値は、その値自体に加えてその特定の「およそ(約)
」の値としてここに開示されることが理解される。たとえば、値「10」が開示される場合
、それで「約10」も開示される。また、2つの特定の単位の間の各単位も開示されること
が理解される。たとえば、10および15が開示される場合、それにより、11、12、13、およ
び14も開示されている。
にある植物または実生である。アブラナ科種子は、それらが発芽し成長する環境に置かれ
る。アブラナ科の芽は、2葉期を介し、およびそれを含む種子発芽後に収穫することがで
きる。
って、ここに開示される方法の対象は、脊椎動物、たとえば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫
類、または両生類などのようなものであることができる。あるいはまた、ここに開示され
る方法の対象体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウ
シ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であることができる。この用語は、特定の齢または
性を意味しない。したがって、成体および新生の対象、ならびに、胎仔が、雄性または雌
にかかわらずに、含まれることが意図される。ある態様では、対象は哺乳動物である。対
象はまた、トランスジェニック、非ヒト動物であることができ、制限されないが、トラン
スジェニックマウスまたはトランスジェニックラットが含まれる。
は、ヒトおよび獣医学に関する対象体が含まれる。開示される方法の若干の態様において
は、対象体は、投与ステップに先立ち、自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害の
処置のための必要性があると判断される。
を有する化合物(例は、ここに開示される化合物)に言及し、およびその構造は、ここに
開示されたものと十分に類似し、そしてその類似性に基づき、請求した化合物と同じまた
は類似の活性およびユーティリティを見せること、または前駆体として、請求した化合物
と同じまたは類似の活性およびユーティリティを誘導することが、当業者によって予想さ
れるであろう。
するポリペプチドまたは核酸に言及する。具体的に開示されたものは、記載または既知の
配列に対して少なくとも40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、49、50、51、52、53
、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73
、74、75、76、77、78、79、80、 81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、9
3、94、95、96、97、98、99パーセントの相同性を有するここに開示される核酸およびポ
リペプチドの変異形である。当業者は、二つのタンパク質または核酸の相同性をどのよう
に決定するかを難なく理解する。たとえば、相同性は、相同性がその最高レベルになるよ
うに2つの配列を配列決定した(整列させた)後に算出することができる。ここに開示さ
れる遺伝子およびタンパク質の任意の変異形、修飾形、または誘導体を定義する一つの方
法は、特定の既知の配列に対する相同性の観点から変異形、修飾形、および誘導体を規定
することによるものであることが理解される。
症または一以上の自閉症スペクトラム障害などのようなものを、治癒、改善、安定化、ま
たは防止する目的で、対象体または受動体の医学的管理に言及する。この用語には、積極
的治療、つまり、疾患、病的状態、または障害の改善に特に向けられた治療が含まれ、そ
してまた、原因治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去に向け
られた治療が含まれる。加えてまた、この用語には、緩和医療、つまり、疾患、病的状態
、または障害の治癒よりはむしろ症状緩解のために設計された処置;予防的治療、すなわ
ち、関連する疾患、病的状態、または障害の発達を最小化または部分的にまたは完全に抑
制することに向けた治療;および支持療法、すなわち、関連する疾患、病的状態、または
障害の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために用いられる処置が含まれる。様
々な態様において、この用語は、対象体、哺乳動物(例は、ヒト)を含め、任意の処置を
包含し:(i)病気にかかり易いと言えるが、まだそれを診断されていない対象体が疾患
から予防されること;(ii)疾患を抑制すること、すなわち、その進行を阻止すること;
または(iii)疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことが含まれる
。ある態様において、疾患、病的状態、または障害は、自閉症または一以上の自閉症スペ
クトラム障害である。
ために、または望ましくない状態に影響を与えるために十分である量に言及する。たとえ
ば、「治療上有効な量」は、望ましい治療上の結果を達成するために、または望ましくな
い症状に対する効果をもたせるのに十分な量を指すが、有害な副作用を引き起こすには不
十分なものである。任意の特定の受動体に対する特定の治療上有効な用量レベルは、処置
される障害および障害の重症度を含む種々の要因;採用される特定の組成物;受動体の齢
、体重、一般的(全体的)健康、性別および食餌;投与時期;投与経路;用いる特定の化
合物の排泄速度;処置期間;組み合わせるか、または用いる特定の化合物および医療分野
でよく知られる類似因子を伴う偶然による薬の使用に依存するであろう。たとえば、望ま
しい治療上の効果を達成するために、および望ましい効果が達成されるまでに用量を徐々
に増加させるために、必要なものより低いレベルで化合物の用量を開始することは、当該
技術分野の技術の範囲内である。必要に応じて、有効な毎日の用量を、投与の目的のため
に複数の用量に割ることができる。結果として、単回投与用量組成物は、一日用量を構成
する量またはその約数を含むことができる。投薬量は、任意の禁忌の場合には、個々の医
師によって調整することができる。投薬量は変動させることができ、そして一日に一また
はそれよりも多くの用量投与において、一または数日間投与することができる。ガイダン
スは、医薬品の所定クラスのための適切な投薬量についての文献に記載されています。さ
らに、様々な態様において、調製物は、「予防上有効な量」;すなわち、疾患または状態
の予防のために有効な量で投与することができる。
るために、または望ましくない状態に影響を与えるために十分である量を指す。たとえば
、「治療上有効な量」は、望ましい治療上の結果を達成するために、または望ましくない
症状に対する効果をもたせるために十分な量を指すが、有害な副作用を引き起こすには大
抵は不十分である。任意の特定の受動体に対する特定の治療上有効な用量レベルは、処置
される障害および障害の重症度を含む種々の要因;用いられる特定の組成物;受動体の齢
、体重、一般的健康、性別および食餌;投与時期;投与経路;用いられる特定の化合物の
排泄速度;治療上の期間;組み合わせるか、または用いる特定の化合物および医療分野で
よく知られる類似因子を伴う偶然による薬の使用に依存するであろう。
を特定の順序で実行することを必要とすると解釈されることを意図するものでは決してな
い。それに応じて、方法クレームが、ステップを特定の順序に制限されるようにクレーム
または説明に具体的に明記していない場合、順序がいかなる点においても、推定されるこ
とを意図したものでは決してない。このことは、ステップの配置または動作の流れ(oper
ational flow)、文法的な構成または句読法から派生した明白な意味、または明細書に記
載された態様の数または種類に関して、論理の事項を含む解釈のための任意の可能な非明
示的な根拠についても同様である。
あり、以下のように表現される。すなわち、A、アラニン;B、アスパラギンまたはアスパ
ラギン酸;C、システイン;Dアスパラギン酸;E、グルタマート、グルタミン酸;F、フェ
ニルアラニン;G、グリシン;Hヒスチジン;I、イソロイシン;K、リジン;L、ロイシン
;M、メチオニン;N、アスパラギン;P、プロリン;Q、グルタミン;R、アルギニン;S、
セリン;T、スレオニン;V、バリン;W、トリプトファン;Y、チロシン;Z、グルタミン
またはグルタミン酸である。
子産物、発現産物、またはタンパク質に言及する。たとえば、ペプチドは酵素であること
ができる。ペプチドは連続したアミノ酸から構成される。ポリペプチドは、自然発生(天
然)または合成分子を包含し、そして20の遺伝子コードアミノ酸以外の修飾されたアミノ
酸を含んでもよい。ポリペプチドは、自然のプロセス、たとえば、翻訳後プロセシングな
どのようなものによって、または当技術分野でよく知られる化学修飾技術によってのいず
れかで修飾することができる。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたは
カルボキシル末端を含め、ポリペプチドのどこでも起こりうる。同じタイプの修飾が所定
のポリペプチドにおいていくつか(5または6くらい)の部位で同じまたは種々の程度で存
在することができる。
酸またはペプチドによって見せられ、または実行される任意の機能に言及し、それは、イ
ンビボで(すなわち、遺伝子/核酸またはペプチドの自然な生理的環境において)または
インビトロで(すなわち、実験室条件下)測定または観察されるように、遺伝子/核酸ま
たはペプチドから自然発生形態に起因する。
変えられたりせずに、他の物質の化学反応を触媒する任意のペプチドを意味する。典型的
には、酵素活性を有するペプチドは、1つまたは複数の基質からの1つまたは複数の産物の
形成を触媒する。そのようなペプチドは、酵素活性の任意のタイプを、制限されないが、
たとえば、ここに開示されるものなどのような酵素と関連した酵素活性または酵素活性群
などを含めて有することができる。
ない、すなわち、望ましくない生物学的効果の許容できないレベルの原因となるか、また
は有害な仕方で相互作用することのない物質を説明する。ここ用いるように、用語「薬学
的に許容可能な担体(キャリヤー)」は、滅菌の水性または非水性溶液、分散物、懸濁物
または乳濁物、ならびに使用直前に滅菌注入可能溶液または分散物に再構成するための滅
菌粉体を指す。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては
、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコールなどのようなもの)、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適切な混合物
、植物油(オリーブ油などのようなもの)および注入可能な有機エステルで、たとえば、
オレイン酸エチルなどのようなものが含まれる。適切な流動性は、たとえば、たとえば、
レシチンなどのようなコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒子サ
イズ(粒径)の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのようなアジュバント
(補助剤)を含むことができる。微生物の作用の防止は、たとえば、パラベン、クロロブ
タノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌物質および抗真菌剤を含める
ことによって確保することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含
めることが望ましいことがある。注入可能製薬上形態の持続的吸収は、たとえば、アルミ
ニウムモノステアラートおよびゼラチンなどのような薬剤の包含によってもたらされえ、
それらは吸収を遅延させる。注入可能なデポー形態は、たとえば、ポリラクチド-ポリグ
リコリド、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)のような生分解性ポリマーにお
いて薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作成される。薬物対ポリ
マーの比および採用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することが
できる。デポー注入調剤物はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマル
ジョンにおいて薬物を閉じ込めることによっても調製される。注入可能調剤物は、たとえ
ば、ろ過により細菌保持フィルターに通して、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注
入可能媒体に溶解または分散させることができる滅菌固形組成物の形態において滅菌剤を
組み込むことによって、滅菌することができる。適切な不活性担体には、ラクトースなど
のような糖を含むことができる。望ましいことには、活性成分の粒子の少なくとも95重量
%は、0.01ないし10マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。
で、タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むものの50%の
増大または活性化のために必要とされる物質(例は、化合物または薬物)の濃度または用
量を指すことが意図される。EC50はまた、ここのさらに別の場所で規定されるように、イ
ンビボで50%の増大または活性化に必要な物質の濃度または用量を指す。代わりに、EC50
は、ベースラインおよび最大の反応の間で反応を中間点で誘発する化合物の濃度または用
量に言及することができる。反応は、関心がある生物学的反応のための都合の良い、およ
び適切なように、インビトロまたはインビボシステムにおいて測定することができる。た
とえば、反応は、培養された脳細胞を用いてインビトロで、または単離された脳細胞群を
有するエキソビボ器官培養システムにおいて測定することができる。代わりに、反応は、
マウスおよびラットを含むげっし類動物などのような適切な研究モデルを用いてインビボ
で測定することができる。必要に応じて、反応は、疾患プロセスを複製するために、必要
に応じて遺伝子または遺伝子導入またはノックアウトされている、、トランスジェニック
またはノックアウトマウスまたはラットにおいて測定することができる。
で、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含むものの50%抑
制または減少のために必要とされる物質(例は、化合物または薬物)の濃度または用量を
指すことが意図される。IC50はまた、ここでのさらに別の場所で規定されるように、イン
ビボで50%の抑制または減少のために必要とされる物質の濃度または用量を指す。あるい
は、IC50はまた、最大値の半分(half maximal)(50%)の抑制濃度(IC、inhibitory c
oncentration)または物質の抑制用量を指す。反応は、関心がある生物学的応答のために
都合がよく、および適切なように、インビトロまたはインビボシステムにおいて測定する
ことができる。たとえば、反応は、培養された脳細胞を用いてインビトロで、または単離
された脳細胞群を有するエキソビボ器官培養システムにおいて測定することができる。代
わりに、反応は、たとえば、げっし類動物で、マウスおよびラットを含めたようなものな
どの適切な研究モデルを用いてインビボで測定することができる。必要に応じて、反応は
、疾患プロセスを複製するために、必要に応じて、遺伝子または遺伝子導入またはノック
アウトされているトランスジェニックまたはノックアウトマウスまたはラットにおいて測
定することができる。
うな商業上の供給源から得ることができ、そして原核生物または真核生物であることがで
きる。細胞は、液体培地培養で、または組織培養プレート上で、増殖させることができる
。増殖条件は、用いる特定の細胞に依存し、そしてこのような条件は、当業者に知られて
いるであろう。宿主細胞のトランスフェクションおよび増殖は、Maniatis(マニアティス
)らに記載されている。
、「備わる」および「含まれる」などのようなものは、「制限されないが含まれる」こと
を意味し、そしてたとえば、他の添加物、成分、統合またはステップを排除することを意
図するものではない。 「例示的」は、「一例」を意味し、好適なまたは理想的な実施形
態の指示を伝えることを意図するものではない。「のような」は制限的な意味では用いな
いが、説明の目的のためのものである。
または状況が起こるか、または起こり得ないことがあることを意味し、そしてその説明に
は、前記事象または状況が起こる場合およびそうでない場合が含まれる。
胞の染色体DNAへの核酸の導入を含むレシピエント細胞への核酸、例は、発現ベクターの
導入を意味する。当該技術では、レシピエント細胞への核酸の導入を達成するために使用
される、様々な組成物、方法、技術等が知られている。この技術では、真核および原核細
胞の両方のために、そのような組成物、方法、技術などが知られている。当該技術では、
レシピエント細胞へのおよびその内部での核酸の導入および発現の最適化のため、そのよ
うな組成物、方法、技術などがよく知られている。
体、遺伝子、ペプチド、または他の生物学的実体を、その化合物が、標的(例は、受容体
、転写因子、細胞等)の活性に影響を与えることができるような方法で、直接的に;すな
わち、ターゲット自体と相互作用することによって、または間接的に;すなわち、標的の
活性が依存する別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによって
のいずれかで、呼び集めることを意味する。
ヌクレオチドまたは転写物またはポリペプチドの数量または量または変化の測定または確
認することに言及することができる。たとえば、ここで使用されるサンプル(試料)中に
開示される転写産物(転写物)またはポリペプチドの量の測定は、当業者が、試料中の転
写物またはポリペプチドの若干の定量化可能な値を測定または確認するために要する手順
を指すことができる。当技術では、開示されたヌクレオチド、転写物、ポリペプチド等の
量を測定する方法がよく知られている。
サンプルにおける標的分子の量を指す。分子の量は、当技術分野で既知の任意の方法によ
って定めることができ、そして分子(すなわち、遺伝子、mRNA、cDNAは、タンパク質、酵
素など)の性質に部分的には依存する。当該技術では、ヌクレオチド(たとえば、遺伝子
などのcDNAは、mRNA)、ならびにタンパク質、ポリペプチド、酵素、等のための定量化方
法がよく知られている。試料中の分子の量またはレベルは絶対的には決定する必要はない
が、しかし相対的には決定することができる〔例は、コントロールまたはシャム(偽造物
)または未処理試料と比較するとき〕ことが理解される。
使用するように、「モジュレーター」は、遺伝子またはたとえば、ペプチドなどのような
遺伝子産物の発現レベルまたは活性レベルを増加または減少させることができる組成物の
いずれかを意味することができる。発現または活性での調節は、完全である必要はない。
たとえば、発現または活性は、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90
%、95%、99%、100%または遺伝子または遺伝子産物の発現または活性が組成物によっ
て調節されていないコントロール細胞と比較してその間での任意の割合によって調節する
ことができる。
検査を施され、およびここに開示される化合物、組成物、または方法によって判断または
処置または改善または検出または緩和することができる条件を有することが見出されたこ
とを意味する。たとえば、「自閉症と判断され」または「一以上の自閉症スペクトラム障
害と判断され」とは、当業者、たとえば、医師によって理学的検査を行われ、そして自閉
症または一以上の自閉症スペクトラム障害を軽減または改善する化合物または組成物によ
って判断されるか、または処置されることができる状態を有することが見出されたことを
意味する。
、障害の処置の必要性に基づく対象体の選定を指す。たとえば、対象は、当業者による早
期診断に基づいて、障害(例は、自閉症または自閉症スペクトラム)の処置の必要性を有
するものとして同定することができ、その後、疾患の処置を施される。なお、識別は、一
態様では、判断を行う人物とは別の個員によって実行されうることが企図される。また、
さらなる態様において、管理は、その後の投与を行う者によって行うことができると企図
される。
たは開示された組成物を含む製薬上の調製物を提供する任意の方法を指す。このような方
法は当業者によく知られており、そして、制限されないが、心(臓)内投与、心筋内投与
、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼投与、耳
内(intraaural)投与、大脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側(口腔内)投与、および
非経口投与が含まれ、たとえば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与
などのような注射可能なものを含む。投与は連続的または断続的であることができる。投
与は、繰り返され、たとえば、一日一回、または1日あたり2回以上、または週1回または
週2回以上、もしくは隔週、または月に1回、または月に1回以上、または一日おき、また
は隔週、または毎月あたり、または隔年、などなどとすることができる。様々な態様にお
いては、製剤は、治療上に投与することができ;すなわち、既存の疾患または状態を治療
するために投与される。さらに様々な態様において、製剤は、予防的に投与;すなわち、
疾患または状態の予防のために投与されることができる。
調製するために使用される成分を開示する。これらの、および他の物質はここに開示され
、そしてこれらの物質の組合せ、サブセット、相互作用、グループなどが開示される一方
で、これらの化合物の様々な個々の、および集合的な組合せおよび順列のそれぞれの具体
的な言及を明確に開示することができないとき、各々が具体的に意図され、そしてここに
記載されていると理解される。たとえば、特定の化合物が開示され、そして議論され、お
よび化合物を含む多数の分子に対してなされることがある多数の修飾が議論される場合、
化合物のありとあらゆる組み合わせおよび順列および可能な修飾が、具体的に反対のこと
が示される場合を除き、具体的に意図される。分子A、B、およびCのクラスが、分子D、E
およびFのクラスおよび組合せ分子の例、A-Dと同様に開示される場合、そのとき、各々が
個別に列挙されていない場合でも、各々は、個別かつ集合的に組合せを意味していると意
図され、A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、およびC-Fは、開示されていると考えられ
る。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示されている。したがって、た
とえば、A-E、B-F、およびC-Eのサブグループが開示されていると考えられるであろう。
この概念は、本出願の全ての態様に適用され、それには、制限されることはないが、本発
明の組成物を作成および使用する方法におけるステップが含まれる。そのようにして、種
々の追加的工程が存在し、それらが行われうる場合、これらの追加のステップの各々は、
本発明の方法の実施形態のいずれかの特定の実施形態または組合せにより行うことができ
ることが理解される。
より一層難なく理解することができる。
料を開示し、および記載するために参照によりここに組み込まれる。ここで論じる刊行物
は、本出願の出願日に先立ちそれらの開示についてのみ提供される。ここには、本発明が
先行発明によってそのような刊行物に先行する権利がないという承認として解釈されるべ
きではない。さらに、ここに提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合が
あり、それは独自に確認を必要とすることがある。
とができ、これらの小分子はおそらく、普通の細胞効果を誘発する。これらの分子には、
二つ(2)のヒストンデアセチラーゼインヒビター、4-フェニルブチラートおよびトリコ
スタチンA、および二つ(2)の小分子で、直接ヒストンデアセチラーゼインヒビター活性
を伴わないもの、ヒドロキシウレアおよびスルフォラファンが挙げられる。いくつかの場
合において、ヒストンデアセチラーゼインヒビター(HDACi)の治療上の効果は、疾患を
引き起こす遺伝子に関連する遺伝子の発現の増加に起因する。神経学的障害のX-リンクド
(連鎖)副腎白質ジストロフィー(XALD)において、トリコスタチンAによる超長鎖脂肪
酸レベルの潜在的に有益な減少は、補償遺伝子(compensatory gene)の発現の増加によ
るものではなかった。むしろ、4-フェニルブチラートにおける低下は、キーのストレス感
知オルガネラ、すなわち、ミトコンドリアおよびペルオキシソームの増殖における増加を
伴った。これらの研究は、4-フェニルブチラート、トリコスタチンA、ヒドロキシウレア
、およびスルフォラファンが一般的な細胞応答を共有し、それが、ミトコンドリア生合成
の誘導、ペルオキシソーム増殖、ストレスプロテオームの活性化によって含まれ、それら
が総称してアダプティブ細胞生存応答と称されるかどうかを調べる。
トレスプロテオームおよびミトコンドリア生合成の活性化を識別した。反応のこのシリー
ズは、様々な疾患における治療上の作用の共通基盤となりうる。この新規な治療上の標的
の調節は、処置可能な疾患の範囲を広げることができ、そして直接の原因遺伝子異常を標
的とすることなく、治療上の小分子または薬剤を最適化するために使用することができる
。
)博士、ジョンズホプキンス大学、メリーランド州ボルチモアからの贈物〕、およびK562
細胞(ATCC#CCL-243)を、最小限イーグル培地(minimal Eagle medium)〔MEM;Mediat
ech(メディアテック)、マナッサス、VA〕、10mMのHEPESおよび1mMのピルビン酸ナトリ
ウムを補充したRPMI培地(Mediatech)、またはRPMIで、それぞれ、10%ウシ胎仔血清、
ペニシリン(100 U/mL)、およびストレプトマイシン(100U/ml)を補充したものにおい
て増殖させた。線維芽細胞(70-95%コンフルエント)は、特に断らない限り、5 mMの4PB
A(JNK抑制研究のために1 mM)、600μMのHU、200nMのTSA、または5μMのSFNで処置した
。K562細胞は、1.2mMのSBまたは100μMのHUで処置した。すべての薬物はSigma-Aldrich(
シグマアルドリッチ社)(セントルイス、MO)から入手した。細胞の種類ごとに各薬物の
濃度は、100%の生存率を可能にし、そして増殖速度に最小限の影響しか与えないように
滴定した。図の凡例に示されるように、処置の持続時間は実験によって変動した。
に従い、HeLa細胞または線維芽細胞溶解物の100-200μgを使用して比色分析HDAC活性アッ
セイを三連で行った。
-100、一次抗体の抗ATP5B〔Millipore(ミリポア社)、ビルリカ、MA〕または抗ABCD3〔I
nvitrogen(インビトロジェン)、カールスバッド、CA〕、および二次抗体ヒツジ抗マウ
スIgG FITCコンジュゲート〔Santa Cruz Biotechnology(サンタクルズバイオテクノロジ
ー)、サンタクルズ、CA〕またはヤギ抗ウサギIgGローダミンコンジュゲート〔Jackson I
mmunoReseach(ジャクソン・イムノリサーチ)、ウエストグローブ、PA〕を用いて実行し
た。
ングテクノロジーズ)、ダンバース、MA(マサチューセッツ州);細胞数を正規化するた
めに細胞DNA染色〕、および二次抗体のIRDye 800CWロバ抗マウスIgG〔Li-cor Bioscience
s(Li-コアバイオサイエンシーズ)、リンカーン、NE(ネブラスカ州)〕による免疫染色
は、上述し、そして二重に行った間接免疫蛍光手順と同じであった。画像化および定量化
は、Odyssey Imager(オデッセイイメージャ)(Li-cor Biosciences)を用いて行った。
、およびL-NAMEをSigmaから入手した。化合物Cは、EMD Biosciences(EMDバイオサイエン
シーズ社)(ダルムシュタット、ドイツ国)からであった。ヒト線維芽細胞を、各インヒ
ビターで処理した。その後、45-75分後に、4PBA、HU、TSA、またはSFNのいずれかを添加
した。細胞は、小分子の一つで処理した後に4乃至6日間染色した。DMSOに溶解したインヒ
ビターのためのコントロールとして、線維芽細胞を、インヒビターの不存在下において同
等量のDMSOで処理した。
クリプト)IIIまたはThermoscript(サーモスクリプト)逆転写酵素(Invitrogen)を用
いて合成した。PCR反応は、Quantitech(クオンティテク)SYBRグリーンPCRミックス〔Qi
agen(キアゲン社)、バレンシア、CA〕を用いて、Roche Lightcycler(ロシュライトサ
イクラー)3.5(バーゼル、スイス)またはBio-Rad(バイオラッド社製の)iCycler(ヘ
ラクレス、CA)上で二重に実行した。GeNorm(ゲノルム)ソフトウェアは、少なくとも以
下の参照遺伝子の二つ、β2-ミクログロブリン、グリセルアルデヒド-6-ホスファート、
アクチン、および/または真核生物伸長因子1A〔Vandesompele(バンデソムプル)ら、200
2〕の相対量を用いて各試料について正規化因子を算出した。ここに記載された様々な実
験のためのプライマーは以下のとおりである。
エンティフィック)、ロックフォード、IL〕プラス1×プロテアーゼインヒビター(Sigma
-Aldrich)および1×Halt(ホルト)ホスファターゼインヒビター(サーモサイエンティ
フィック)中に収集した。変性SDS-PAGEおよびイムノブロット分析は、以下の抗体を用い
て行った:サンタクルズバイオテクノロジーからリン酸化JNKおよびβ-アクチン、細胞シ
グナリング、HSP70、HSP90、BIP、リン酸化eIF2α、およびXBP1、APG8〔Abgent(アブジ
ェント)、サンディエゴ、CA〕、およびSOD2〔Stressgen(ストレスゲン)、アナーバー
、MI(ミシガン州)〕。定量は、Fuji Intelligent Dark box II(フジインテリジェント
ダークボックスII)、FUJI(フジ)LAS-1000 Lite(ライト)ソフトウェアおよびImage G
auge(イメージゲージ)v4.22ソフトウェア(東京、日本)を用いて実行した。
のように1-14C-標識された脂肪酸を水溶性生成物に分解するそれらの能力を測定すること
により決定した。
tracker Deep Red(ディープ・レッド)633(Invitrogen)、または陰性コントロールと
してPBSにより37℃で15分間インキュベートし、またはCaltag Fix(カルタグフィックス
)およびPerm(パーム)試薬(Invitrogen)を製造者の指示に従って用いて抗Pex14で染
色した。染色した細胞を1%パラホルムアルデヒド/ PBSの0.5mLに懸濁し、そしてフロー
サイトメトリー分析〔FACSスキャンマシン、Becton Dickinson(ベクトンディッキンソン
)、フランクリンレイクス、NJ〕に供した。
(DAF)ストック(5mLの90%氷酢酸中50μgのDAF)、50μLの30%過酸化水素、および2.5
mlの200mMトリス-HCl、pH 7.0] の240μLに懸濁した。DAF染色ヘモグロビン化細胞は血
球計数器を用いてスコア化した。
mMのSFNで5日間処理し、予め温めたMEM培地においてCO2インキュベーター中37℃で15分間
、25nMのMitotracker Red CMXROS(Invitrogen)でライブ染色した。染色された細胞を、
予め温めておいたMEMで洗浄し、PBSで洗浄し、そして過剰のPBSを除去した。細胞は顕微
鏡下X80で調べた。
ical Company(ケイマンケミカル社)、アナーバー、MI、USA〕に従って三連で行った。
展開剤干渉のパーセントは各小分子について3%未満であった。蛍光体干渉のパーセント
は、各小分子について9%未満であった。許容可能な干渉値は≦10%であった。
て平均値の標準誤差(SEM)を計算し、そしてグラフ化した。片側スチューデントt検定を
p値の算出のために用いた。P値≦0.05は有意であると考えられた。
な治療上の薬剤として研究中である。小分子のためのスクリーニングは、典型的に、特定
の障害に関連するか、または関与する特定の細胞経路を標的にする。しかしながら、ヒス
トンデアセチラーゼインヒビター(HDACi)およびヒストンデアセチラーゼを抑制しない
ものも含め、異なる作用既知の機構を有する種々の小分子は、多種多様な異種の疾患モデ
ルにおいて同様の良好な成果を生成し、そこでタンパク質の異なるクラス、異なる細胞型
、および様々な分子経路が影響を受ける。(表1)。
A(TSA)は、広く研究されている。いくつかの場合において、HDACiの処置の有益な効果
は、一次疾患の原因となる遺伝子に関連する遺伝子の発現の増加、またはそのための補償
に起因する〔Kemp(ケンプ)ら、1998;Gardian(ガーディアン)ら、2005〕。
観察された治療上の重なりが、補償ターゲットの直接標的によるものよりもむしろ、大抵
は細胞機能の調節であることを示す。4PBAおよびTSA処理の両方は、ヒトXALD線維芽細胞
およびインビボでのALDを(Abcd1-/Y)マウスモデルにおける超長鎖脂肪酸(VLCFA)の異
常に高いレベルを正規化した(McGuinnessら、2003)。 4PBAは、TSAではなくABCD2の発
現を増加させ、その機能が不完全なペルオキシソーム遺伝子ABCD1のものと重なる〔Li(
リー)ら、2002〕。このように、ABCD2の誘導はすべての場合においてVLCFAレベルの減少
に直接相関しない。しかしながら、XALD線維芽細胞の4PBA処置はまた、ミトコンドリアお
よびペルオキシソーム生合成を増加し、それらは細胞解毒およびストレス感知のために必
要な細胞小器官である(Kempら、1998;McGuinnessら、2003)。4PBA処理によるペルオキ
シソーム増殖の誘導は、ペルオキシソーム生合成因子11アルファ(PEX11α)に依存する
(Liら、2002)。PEX11βは、構成的ペルオキシソーム豊富化に必要であるが、PEX11αは
そうではない。むしろ、PEX11αは、外部刺激またはストレスに応答して、ペルオキシソ
ーム増殖を誘導する〔Schrader(シュレーダー)ら、1998〕。したがって、一般化された
細胞のストレス応答の誘導は、また、適応細胞生存応答として知られ、小分子によってモ
ニターされた〔Kultz(クルツ)2003〕。一般的な細胞応答を調節する治療上の関連性は
、小分子がどのようにして疾患の広域スペクトルにおいて観察された多様な効果を誘発す
るのが可能であるかを説明することができる(例は、表1、そこでは、受け入れられる疾
患が、臨床表現型の重症度にかかわらず、細胞レベルでの軽微な不具合を見せる)。
らの環境に細胞を適応させることによって生存能力を推進する(Kultz 2003)。この応答
は、(i)酸化還元調節に影響を与え、(ii)DNA損傷を感知し、そして修復し、(iii)
タンパク質分解に関与し、および(iv)脂肪酸、脂質、およびエネルギー代謝に関与する
分子シャペロンおよびタンパク質の活性を調節する。これらの適応生存経路の刺激は、細
胞を様々なストレス因子に対して再調整し、そして熱ショック応答(HSR)、小胞体スト
レス応答(変性タンパク質応答)(UPR)、オートファジー応答、抗酸化応答、およびミ
トコンドリアおよびペルオキシソーム生合成を誘導することにより、細胞の恒常性を復元
する。UPRおよびオートファジーの活性化、ストレス応答のタンパク質静的(proteostati
c)成分、およびミトコンドリアエネルギー特性の調節は、神経変性の症状および加齢障
害を軽減し、そしてモデル生物の寿命を延ばすことができる〔Ong(オング)ら、2010;P
owers(パワーズ)ら、2009;Durieux(デューリークス)ら、2011〕。本実験は、ストレ
スプロテオームのジョイント(共同)活性化およびその後のホメオスタシスの再確立は、
広範囲の疾患に有益であることを示す(表1)。
能を有する(表1参照)四つの小分子の潜在能力を評価した。これらの小分子の作用の主
な既知の形態:4PBA、TSA、ヒドロキシウレア(HU)、およびスルフォラファン(SFN)を
表2に挙げる。これらの研究は、最小限にしか細胞増殖に影響を及ぼさない濃度で、これ
らの四つの薬物が、正常およびXALDヒト線維芽細胞の双方において、ならびにヒトK562赤
白血病細胞において、ミトコンドリア生合成およびペルオキシソーム増殖を増加させるこ
とを示す。これらの四つの薬理学的な小分子は、細胞保護ストレスプロテオームを構成す
る主要な経路を誘導した。したがって、これらの薬理学的小分子または薬剤の治療上の効
果は、適応細胞生存応答の刺激および細胞ホメオスタシスの再確立から生じる。これらの
共通的な細胞応答の識別は、より一層臨床的に有効な分子についてのスクリーニングを可
能にし、未知の遺伝的病因を有するものを含むように現時点で処置可能な疾患のレパート
リーを拡大し、そしていくつかの疾患のための処置までの時間を短縮する。
芽細胞の4PBA処理は、ミトコンドリア質量およびペルオキシソーム増殖を2ないし3倍に増
加した〔Kempら、1998;McGuinnessら、2003;Wei(ウェイ)ら、2000〕。HU、TSA、およ
びSFNを含む他の小分子は、4PBAと共に治療上の重なりを示す(表1)。ミトコンドリア生
合成およびペルオキシソーム増殖の低分子誘導の検討を広くするために、正常ヒト線維芽
細胞を、4PBA、HU、TSA、またはSFNにより四ないし五日間処理した。薬物濃度は、100%
の生存を可能にし、そして最小限の細胞増殖にしか影響を与えないために滴定した。ミト
コンドリア生合成およびペルオキシソーム生合成の双方をモニターした。ミトコンドリア
膜タンパク質ATPシンターゼベータサブユニット(ATP5B)および70kDのペルオキシソーム
膜タンパク質(ABCD3)についての免疫蛍光染色は、すべての四つの小分子または薬剤に
より、それぞれ、ミトコンドリア生合成およびペルオキシソーム増殖における薬物誘発性
の増加を明らかにした(図1A)。図1Aは、ミトコンドリア膜タンパク質ATP5B(上)およ
びペルオキシソーム膜タンパク質ABCD3(下)のための免疫蛍光染色を示す。正常ヒト線
維芽細胞を四ないし五日間各薬物で処理した。(400×倍率)。これは、これらの小分子
を用いた処理に共通する細胞応答としてミトコンドリア生合成およびペルオキシソーム増
殖を識別した。
A)β酸化に依存する(McGuinnessら、2003)。4PBA誘発ペルオキシソームVLCFAβ酸化が
ミトコンドリアの機能に依存していたかどうかを定めるために、ミトコンドリアの機能を
アンチマイシンA(AA)により化学的に抑制した。アンチマイシンA(AA)は、ミトコンド
リアの電子伝達鎖、ミトコンドリア生合成、そしてそれゆえ、細胞呼吸を抑制するシトク
ロムcレダクターゼ(還元酵素)インヒビターである〔Ranganathan(ランガナタン)ら、
2009〕。AAの濃度は、最小限にしかLCFAおよびVLCFAβ酸化の基礎レベルに影響を与えな
いように滴定され、なんら観察可能な細胞毒性が示されず、そして細胞増殖に影響を及ぼ
さなかった。4PBAでのXALD線維芽細胞の処理は、(1)LCFAおよびVLCFAβ酸化を誘発し(
図1B)、そして(2)二酸化炭素の放出を増加した(Heinzerら、2003)。図1BはVLCFA分
析を示す。XALD線維芽細胞は、アンチマイシンA(AA)、シトクロムc還元酵素インヒビタ
ーの存在下または非存在下に、4PBAで5日間処理し、そしてLCFA(C16:0)のβ酸化のレ
ベルおよびVLCFA(C24:0)のレベルを測定した。しかし、AAの存在下では、ミトコンド
リアのLCFAのβ酸化の4PBA誘発が抑制された。この抑制は、付随的にペルオキシソームVL
CFAβ酸化の誘発をブロックした。このように、4PBA処理によるペルオキシソームVLCFAレ
ベルでの薬理学的な減少は、ミトコンドリアLCFAβ酸化に依存しただけでなく、より一層
一般的には増加したミトコンドリアのエネルギー生産に依存していた。
アの有益な効果は誘導ミトコンドリア生合成を要求する
mmia)などのようなの臨床的重症度は、HbF含有細胞(F-細胞)の数を増加させることで
改善された。HbF含有細胞の数の増加は合計HbFのレベルを上昇させた〔Perrine(ペリン
)2008〕。ナトリウムブチラート(SB、4PBAのアナログ)およびHUは、いくつかの状況で
:SCDおよびβ-サラセミア受動体において、K562細胞において、およびCD34+誘導造血幹
細胞においてHbFのレベルを増加させた〔Keefer(キーファー)ら、2006〕。さらに神経
疾患XALDとは無関係な疾患モデルにおけるミトコンドリアおよびペルオキシソーム生合成
の誘発の薬理学的共通性を評価するために、これらの応答をK562細胞において調べた。K5
62細胞は、HbFを生成し、そしてF-細胞産生の誘導のモデルとして普通に用いられる赤白
血病細胞系である。
よびHUの双方が有意にミトコンドリアの質量、HbFの生細胞の数、およびペルオキシソー
ム増殖を増加させることを実証した(図1C、1D、および1E)。図1C、1D、および1Eは、SB
、HU、またはコントロール(CON)としてPBSでのK562細胞の処理からの結果を示す。(n
≧3特に断らない限り)。
であったかどうかを定めるために、K562細胞をAAの存在下または不存在下にSBまたはHUで
処理した。再度最小限にしかHbF産生細胞の基礎レベルに影響を与えないために滴定したA
Aの濃度は、なんら観察可能な細胞毒性を示さず、そして細胞増殖に影響を及ぼさなかっ
た。ミトコンドリア生合成の誘発およびSBまたはHU処理によるHbF生産細胞の誘発はAAに
よって著しく抑制された(図1C-1D)。図1Cは、ミトコンドリア質量のフローサイトメト
リー分析を示す。AAを伴うか、または伴わない薬物処置の2ないし4日後、ミトコンドリア
質量を、Mitotracker(ミトトラッカー)、ミトコンドリア染色を用いて測定した。フォ
ールド(倍率)変化(薬剤処理/コントロール)が示される。図1DはHbF生産細胞の産生の
分析を示す。AAを伴うか、または伴わない薬物処置の4日後、細胞をDAFで染色した。HbF
を産生する細胞(DAF染色細胞)の相対数をプロットした。図1Eは、ペルオキシソーム増
殖のフローサイトメトリー分析を示す。薬物処理の8ないし10日後、ペルオキシソーム増
殖を、ペルオキシソーム膜タンパク質、PEX14およびFITC標識二次抗体に対する抗体を用
いて測定した。フォールド変化(薬剤処理/コントロール)が示される。図1C、1D、およ
び1Eにおいて、*は、薬剤処理およびコントロールサンプルの間で測定に統計的に有意な
増加を示し、または薬物処理およびAAの存在下での薬物処理サンプルの間で測定に統計的
に有意な減少を表す(P≦0.05)(バー=SEM)。この知見は、誘発されミトコンドリア生
合成に有益な効果の依存性(すなわち、上昇したHbFのレベル)を示す。このように、SCD
において観察された治療上の効果は、SBまたはHUによるミトコンドリア生合成の薬理学的
な誘発を伴うことができる。
子ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1アルファおよびベー
タ(それぞれ、PGC1およびPGC1β)を活性化する(Leeら、2005)。これらの小分子によ
るミトコンドリア生合成の誘発が共通のキナーゼカスケードまたは内皮型一酸化窒素合成
酵素(eNOS)の活性化を必要としたかどうかを決定するために、XALD線維芽細胞を、(i
)各々誘導する薬物、および(ii)いずれかのeNOSインヒビターまたは種々の特異的キナ
ーゼインヒビターで処理した(表3)。
た(図2A。一番上の行)。経路の抑制は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(M
APK)、細胞外調節キナーゼ、MAPKキナーゼ1および2、アデノシン一リン酸キナーゼ、プ
ロテインキナーゼC、ホスホイノシチド-3-キナーゼ、およびeNOSの経路を含め、薬剤誘発
性のミトコンドリアの生合成に関する効果がなかった。ストレス活性化プロテインキナー
ゼ(SAPK)経路のSP600125抑制〔Bennett(ベネット)ら、2001〕だけが、別名c-jun N末
端キナーゼ(JNK)経路として知られ、処理XALDにおいて免疫蛍光染色によって、および
量的なインセル(細胞内)ウエスタン分析正常ヒト線維芽細胞によって実証されるように
、ミトコンドリア生合成の減少した薬理学的誘発を有する。(図2A-B)。図2A-Bにおいて
、JNKインヒビターSP600125(10μM+inh)を利用した。図2Aはミトコンドリア膜タンパク
質ATP5Bための免疫蛍光染色を示す。XALD線維芽細胞はSP600125と共にまたはなしに4日間
各薬物で処理した。(400×倍率)。図2Bはミトコンドリア生合成の薬理学的な誘発の定
量化を示す。正常ヒト線維芽細胞を、6日間、SP600125を伴うか、または伴わないで、小
さい4分子の各々で処理した。定量的インセルウェスタン分析は抗ATP5Bを用いて行った。
独でミトコンドリアの質量を著しく増加させた。未処理細胞と比較したとき、正常ヒト線
維芽細胞では、ミトコンドリアの質量が大幅に、4PBA処理で2.4倍に、HU処理で1.8倍に、
TSA処理で2.5倍に、およびSFN処置で2.2倍に増加した。各薬物およびJNKインヒビターで
処理した細胞のミトコンドリアの質量は未処理細胞のミトコンドリアの質量とほとんど差
はなかった。
コンドリア生合成を、そして結果として、HbF産生細胞の生産をブロックした(図2C-D)
。図2C-Dはミトコンドリア生合成およびHbF含有細胞の生産の抑制を示す。K562細胞は、S
P600125またはコントロール(CON)としてPBSの存在下または不存在下にHUで4日間処理し
た。図2Cは、ミトコンドリアの質量を示し(図1Cのようにプロットされる)、そして図2D
は、HbF産生細胞の相対数が、それぞれ、ミトトラッカーおよびDAFで染色することによっ
て定めたことを示す(n=2)。十分に有能な造血幹細胞において、HU刺激されたF細胞産生
は、JNK経路に同様に依存した。JNK経路は、たとえば、熱ショック、浸透圧ショック、お
よび紫外線照射などのような外部ストレスおよび刺激により活性化される〔Yang(ヤン)
ら、2003〕。したがって、これらのデータは、同じ細胞保護経路が4PBA、HU、TSA、およ
びSFN処理によってミトコンドリア生合成の薬理学的誘導に関与していることを示す。
PGC1βはミトコンドリアの基礎レベルを維持した。PGC1αもまた、たとえば、適応性熱発
生(adaptive thermogenesis)、持久運動(endurance exercise)、または断食の間など
のような生理的ストレス下でのミトコンドリア生合成を誘導した(Kultz 2005)。JUN転
写レベルは、4PBA、HU、またはTSAで処置の6時間後に有意に増加した。PGC1αおよびPGC1
βの転写レベルは四つの小分子の各々での処置の48時間以上の後に有意に増加した(図2E
)。JUNの転写レベルは、SFN処理後一貫して変化しなかった。図2Eは、JUN、ミトコンド
リア転写因子PGC1αおよびPGC1βのmRNA発現をRT-PCRによって示す。未処理の正常ヒト線
維芽細胞と比較した各処置についての相対的な遺伝子発現を計算し、そしてフォールド変
化(薬物処理/未処理)を示す。SFN処理後PGC1αおよびPGC1βレベルの測定は、重複して
2回行った。
(図2F)。したがって、JNK経路が活性化され、そしてミトコンドリア転写因子の存在量
は、4PBA、HU、TSA、またはSFN処理後に増加した。図2Fは、JNKリン酸化(46 kDa)の免
疫ブロット分析を示す。正常ヒト線維芽細胞は、様々な時点で処理した。処理は収集の前
に指示された時間に開始した。3回以上の独立した実験について(24時間以内)の最大の
タンパク質発現の平均はフォールド変化(薬物処理/未処理)として示される。アクチン
(43 kDa)はローディングコントロールであった。Mはマーカーレーンを示す。(4PBAお
よびTSA処理サンプルについて0.05≦P≦0.10)。*は、薬物処理および未処理またはコン
トロールサンプルの間に、測定値での統計学的に有意な増加、または薬物処理およびSP60
0125の存在下での薬物処理サンプルの間に測定値での統計的に有意な減少(P≦0.05)(
特に断りのない限り、n≧3の独立した実験)(バー= SEM)。
おいて、ストレス活性化JNK経路の抑制は、ミトコンドリア生合成の小分子誘導をブロッ
ク(阻止)した。ミトコンドリア生合成は、XALD細胞においてVLCFAの減少のために、お
よびK562細胞においてHbFのレベルの増加のために必要な応答である。ミトコンドリアは
、ストレスに対する細胞の適応に関与し、これらの薬理学的な小分子または薬剤に共通す
る細胞応答は、ストレスプロテオームの刺激でありうることを示す。HSR、UPR、オートフ
ァジー応答、および抗酸化応答の鍵となる構成要素の発現を、転写、翻訳、および/また
は翻訳後レベルでモニターした。これらの応答は、様々な細胞ストレスに応答して一過性
に活性化されることが知られる。各成分の誘導の程度は細胞の代謝状態(例は、密集度、
細胞継代数)に依存して変化しうる〔Kultz 2003;Lallemand(ラルマン)ら、1998;Wes
terheide(ウェスターハイデ)ら、2009〕。これらの応答の一過性の性質のために、各経
路のいくつかの成分を、24時間の処理内の様々な時点でモニターした。少なくとも二つの
正常ヒト線維芽細胞系は、3回以上の独立した実験においてテストした。処理の2時間、6
時間、または18時間後にmRNA発現において増加が発生した。24時間の時間枠内でのタンパ
ク質発現において最大増加の平均はまた、未処理サンプルと比較した。各経路の活性化は
、各経路の1以上の成分の増加により評価した。
)2006〕。その活性化、熱ショックタンパク質(HSP)40の発現を評価するために、HSP70
、およびHSP 90のファミリーメンバーをモニターした。4PBA、TSA、またはSFNは、HSP70k
Daのタンパク質1A(HSPA1A)の転写を増加させた。すべての4つの小分子または薬剤がDNA
J HSP40ホモログサブファミリーCメンバー3(DNAJC3)の転写およびHSP 90kDaのクラスA
メンバー1の転写を増加させた(HSP90AA1;図3A)。図3Aは、HSRの遺伝子のmRNA発現のRT
-PCR分析を示す。正常ヒト線維芽細胞を処理し、そしてHSPA1A(HSP70)、DNAJC3(HSP40
)、およびHSP90AA1(HSP90)のmRNA発現を測定し、そして図2Eにおけるようにプロット
した。SFN DNAJC3測定のためのP値は0.10である。HSPA1A転写産物の発現は、調べ時点でH
U処理によって刺激されなかった。
により大幅に増加した(図3B)。HSR mRNAおよびタンパク質発現の薬理学的誘導は、穏や
かな熱ショックによって引き起こされるものと同様であった〔Clark(クラーク)ら、200
9〕。したがって、HSRは、4PBA、HU、TSA、またはSFN処理によって活性化された。図3Bは
、HSP発現の免疫ブロット分析を示す。正常ヒト線維芽細胞を、24時間以内に様々な時点
で処理し、HSP70(70kDa)およびHSP90(90kDa)の最大のタンパク質発現の平均を、図2F
のようにプロットする。アクチン(43kDa)はローディングコントロールとして使用した
。(UT=未処理細胞;*統計的有意性(p≦0.05);バー= SEM、n≧3の独立した実験につい
て)。
(BIP)および他の成分を含み、それらは3つのER膜貫通受容体の活性化後に刺激される:
PKR様ERキナーゼ(PERK)、イノシトール要求性1(IRE1)および活性化転写因子6(Fedor
off 2006)。伸長開始因子2アルファ(eIF2a)はPERKによってリン酸化され、一般的な翻
訳を減弱させ、そして活性化転写因子4(ATF4)を誘導する。CHOPはPERKの再活性化を推
進する。XBP1 mRNAは、UPR活性化の際IRE1のエンドヌクレアーゼ活性によって非慣例的に
スプライスされる。BIP発現は、4PBA、HU、TSA、またはSFNで処理した後、転写および翻
訳のレベルで有意に増加した(図4A-4B)。これらの小分子を用いた処理もまた、ATF4お
よびCHOP mRNA発現を増加させ(図4A)、eIF2αリンのリン酸化を中程度に増加し(図4B
)、そしてXBP1タンパク質の総量およびスプライスされたXBP1タンパク質の量を増加させ
た(図4C)。
ように薬物で処理した。UPR遺伝子ATF4、CHOP、およびBIPの発現を、図2Eに記載のように
測定した。図4Bは、UPRタンパク質発現の免疫ブロット分析を示す。正常ヒト線維芽細胞
は、様々な時点で処理し、そしてBIP(78kDa)およびリン酸化eIF2α(38 kDa)の最大の
タンパク質発現の平均を、図2Fのようにプロットする。アクチン(43kDa)は、ローディ
ングコントロールとして使用し、そして図2Fと同じブロットである。UTは未処理細胞を示
す。Mはマーカーレーンを表す。図4C はXBP1(showsXBP1)のスプライシングを示す。正
常ヒト線維芽細胞を処理した。XBP1の未スプライス形態(unspliced form)(XBP1-us;3
3kDa)および活性化形態およびスプライス形態(XBP1-s;54kDa)の発現を免疫ブロッテ
ィングによって分析した。BP1-sは、非標準の(non-canonical)mRNAスプライシングのた
め、XBP1-usよりも大きいタンパク質であり、それはより一層大きなカルボキシ末端ドメ
インをもたらすXBP1-サイトへXBP1-sの割合は、示されるように、各処置と共に増加した
(24時間の時点)。 XBP1-sの最大発現の平均(24時間以内)を、図2Fでのようにプロッ
トする。アクチンをローディングコントロールとして用いた。〔P=0.08、TSA処理値につ
いて;*統計的有意性(P≦0.05);バー=SEM、n≧3の独立した実験について)。
分子を用いて処理することにより、転写、転写後、翻訳、および翻訳後のレベルで活性化
された。
めに損傷し、そして余分なタンパク質および損傷した細胞小器官の利用を促進するために
、オートファジーの異化過程を刺激する〔Martinet(マーティネット)ら、2009〕。オー
トファジーの活性化を監視するために、3つの古典的オートファジーマーカーの発現を調
べた。3つの古典的オートファジーマーカーは、以下のとおりである:(i)ベクリン1(B
CN1)、(ii)オートファジータンパク質5(ATG5)、および(iii)微小管結合タンパク
質1軽鎖3(LC3またはAPG8)。オートファゴソーム形成はJNK1でのBCN1のリン酸化によっ
て信号を送られ、ATG5およびATG12のコンジュゲート(結合体)およびAPG8の開裂(LC3-I
)およびホスファチジルエタノールアミン脂質化(LC3-II)に依存する。4PBA、TSA、ま
たはSFNを用いた処理は、BCN1およびATG5のmRNAレベルを増加させた(図5A)。図5Aは、
オートファジー遺伝子のmRNA発現のRT-PCR分析を示す。正常ヒト線維芽細胞を、指し示さ
れるように処理した。図2Eに記載のようにBCN1およびATG5の発現を測定した。TSA処理後
、ATG5のmRNAのレベルを、二連で2つの独立した実験において測定した。ATG5 HU処理され
たサンプルについてのp値は0.10である。BCN1 HUおよびSFNサンプルについてのp値はそれ
ぞれ0.23および0.06である。
再現性よく変われなかった。これらの小分子の各々を用いた処理は、LC3-II対LC3-Iのの
割合、オートファジーの活性化の特質を大幅に増加させた(図5B)。図5Bは、オートファ
ジータンパク質APG8の開裂および脂質化の免疫ブロット分析を示す。正常ヒト線維芽細胞
を4時間-24時間処理し、そしてAPG8 LC-II(13kDa)の最大割合の平均、APG8 LC3-I(17k
Da)に対するAPG8の開裂および脂質化形態を、図2Fのようにプロットする。24時間の時点
が示される。アクチン(43kDa)はローディングコントロールとして使用した。UTは未処
理細胞を示す。したがって、4つの小分子のそれぞれでの処理はオートファジー経路を活
性化した。
果を中和することによって還元-酸化(レドックス)ホメオスタシスを調節する。ROSおよ
びRNSは、適応細胞の生存応答の第二のメッセンジャーである(Fedoroff 2006)。 3つの
主要成分の発現を調べた-(i)核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、(ii)ヘムオキシゲナ
ーゼ1(HMOX1)、および(iii)スーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)。NFE2L2、抗酸
化応答エレメントに結合する転写因子は、SFNによって提供される化学保護応答に関与す
る〔Myzak(マイザック)ら、2004〕。4PBA、HU、TSA、あるいはSFNで処理した後、NFE2L
2およびSOD2のmRNAレベルは増加した(図5C)。図5Cは、抗酸化遺伝子のmRNA発現のRT-PC
R分析を示す。正常ヒト線維芽細胞を18時間処理した。図2Eに記載のようにNFE2L2、HMOX1
、およびSOD2の発現を測定した。NFE2L2 HU測定についてp値は0.11であった。
で大幅に減少した。SOD2タンパク質レベルもまた有意に増加した(図5D)。図5DはSOD2タ
ンパク質発現の免疫ブロット分析を示す。正常ヒト線維芽細胞を2ないし5日間処理した。
SOD2(26kDa)の相対的発現は、図2Fでのように、UT細胞と比較して各処理についてプロ
ットする。アクチン(43kDa)はローディングコントロールとして使用した。〔*統計的有
意性(P≦0.05);バー= SEM、特に指定のない限り、n≧3の独立した実験について〕。し
たがって、細胞の抗酸化防御機構は、これらの小分子の各々で処理することによって転写
および翻訳レベルにて誘導された。
て同様の細胞応答を共有する。小分子の二つ、4PBAおよびTSAは、インビトロのヒストン
デアセチラーゼ活性を直接抑制する〔Jung(ユンク)2001〕。クラスIおよびクラスIIのH
DAC活性の抑制が、すべての4つの小分子の影響を説明できる共有の生化学的機能であるか
どうか調べた。HeLa細胞および一次ヒト線維芽細胞からの溶解物を用いて、HDAC活性のイ
ンビトロでの比色アッセイを行った。各小分子の2つの濃度を使用した。第1の濃度は、こ
こに報告される実験において一次ヒト線維芽細胞を処理するために使用することであり、
それは最小限にしか増殖に影響を与えなかった。第2の濃度は第1の濃度の10倍であり、そ
して細胞培養において致死的である。4PBAおよびTSAは、未処理のHeLa細胞およびヒト線
維芽細胞溶解物と比較したとき、HDAC活性を有意に減少した(図6A-B)。しかしながら、
HUもSFNもいずれの濃度も溶解物中のクラスIまたはII HDAC活性を低下させなかった。図6
において、HDAC活性を、2つの細胞株からの抽出物を用いて示されるように測定した。(*
P≦0.00009;対応t検定;バー=SEM、n≧3の独立した実験について)。
反映することができる全細胞のSFN処理後のヒストンアセチル化の生理的増加が実証され
た[Myzakら、2004]。4PBAまたはTSA処理によるHDAC活性の抑制は、ストレスプロテオーム
を誘導することができるが、HUおよびSFNは、直接HDAC抑制から独立しているストレスプ
ロテオームを誘導する。
コンドリア生合成およびSIRT1活性に依存する
定めるために、脊髄性筋萎縮症線維芽細胞におけるそれらの効果を調べた。脊髄性筋萎縮
症患者の95%は、テロメアのSMN1(chr 5q13)遺伝子またはエクソン7または8での遺伝子
変換のホモ接合体欠失を有する〔Lefebvre(ルフェーブル)ら、1995〕。しかし、患者は
、セントロメアのSMN1偽遺伝子、SMN2の1以上のコピーを有する。SMN1と比較して、SMN2
は、エクソン7(SMND7)のスキッピングおよび分解される不安定なタンパク質をもたらす
エクソンスプライスエンハンサー内のC からTへの転移を有する〔Sumner(サムナー)ら
、2003;Lorson(ローソン)ら、1998〕。SMN2転写物の15-30%だけがエクソン7を含み、
全長(FL-SMN)である。脊髄性筋萎縮症患者の臨床的重症度は、FL-SMN転写産物およびSM
Nタンパク質のレベルと逆に相関するので、FL-SMNおよびSMNタンパク質の生産を増加させ
る治療上の戦略は有望である。
もまた、FL-SMN mRNAおよびSMNタンパク質の発現を増加させる必要がある。これらの4つ
の小分子を用いた処置の共通の効果がストレスプロテオームの誘導であるかどうかを確認
するために、次のものを検討した:(i)脊髄性筋萎縮症線維芽細胞において、これらの4
つの小分子によるミトコンドリア生合成の誘導、(ii)脊髄性筋萎縮症におけるFL-SMN m
RNAおよびSMNタンパク質の発現に対するSFN処置の効果、および(iii)FL-SMN mRNAおよ
びSMNタンパク質の発現の誘導をブロックするために様々なストレス経路のインヒビター
の能力。
と同様に、4つの小分子の各々を用いる脊髄性筋萎縮症線維芽細胞の処理は、Mitotracker
染色、細胞透過性ミトコンドリア選択性染料によって監視されるように、ミトコンドリア
生合成を増加させた(図7)。図7は、ミトコンドリア生合成が、脊髄性筋萎縮症線維芽細
胞において、4PBA、HU、TSAまたはSFN処理によって誘導されることを示す。ミトコンドリ
アのための免疫蛍光染色がMitotracker Red CMXROSを使用する。脊髄性筋萎縮症線維芽細
胞を5日間、2.5mMの4PBA、300mMのHU、100nMのTSAまたは2.5mMのSFNで処理した(×80倍
率)。
1コピーSMN2)および1つの脊髄性筋萎縮症タイプIII細胞株(96-2906の4コピーSMN2;図
8A)の合計SMN転写(FL-SMNプラスSMND7)と比較して、FL-SMN mRNA発現を大幅に増加し
た(Sumnerら、2003)。SMN2遺伝子コピーのはるかに多数を有する細胞株は処理に良好に
応答する。
路、オートファジー、ミトコンドリア生合成およびSIRT1活性に依存する。たとえば、図8
Aは、FL-SMN mRNA発現のRT-PCR分析を、合計SMN転写産物の発現と比較して示す。タイプI
およびタイプIIIの脊髄性筋萎縮症(SMAIまたはSMAIII)の線維芽細胞は、示された時間
について、SFNで処理した。未処理の細胞株と比較して(1に正規化)、FL-SMN/合計SMN転
写産物の比において相対的フォールド増加(倍数増加)がプロットされる。細胞株は、左
から右へGM09677、GM00232および2906である。N≧2の独立した実験。
胞を1.5mMのSFN単独(SMA I、GM09677)で51時間処理し、または0.5 mMのSFN(SMA III、
2906)で8時間、12.5mMのSP600125(JNKインヒビター)、2.5mMの3-メチルアデニン(オ
ートファジーインヒビター、APG)、5mg/mLのアンチマイシンA(ミトコンドリアインヒビ
ター、MITO)または3mMのシルチノール(SIRT1インヒビター)を伴うか、または伴わずに
処理した。フォールドは、FL-SMN発現においてGAPDHまたは合計SMN発現のいずれかと比較
して増加し、および合計SMN発現において、フォールド増加はSFN処理後GAPDH発現と比較
してプロットする。未処理の値を1に正規化し、そして水平線で示される。(細胞株当りn
=1で二重に行った)
;GM09677、n=7)またはタイプIII(SMAIII;2906、n=2)の線維芽細胞を、、それぞれ48
-72時間、1.5mMのSFNまたは0.5mMのSFNのいずれかで処理した。SMNタンパク質(39kDa)
の相対発現の平均をプロットする。アクチン(43kDa)はローディングコントロールとし
て使用した。
脊髄性筋萎縮症タイプI(SMA I;GM09677)の線維芽細胞を、10mM SP600125(JNKインヒ
ビター)、1mMの3-メチルアデニン(APGインヒビター)、2-4mg/mlのアンチマイシンA(M
ITOインヒビター)、または2mMのシルチノール(SIRT1インヒビター)の存在下または非
存在下で、300mMのHU(n=1)または1.5mMのSFN(n≧3)のいずれかで、48時間処理した。
SMNタンパク質発現は、ローディングコントロールとしてアクチンを用いて定量的免疫ブ
ロット分析法によって測定した。SMNタンパク質発現でのフォールド増加を、グラフ下の
表にプロットし、そして数値的に表現する。未処理の値は1に正規化する(*p≦0.05;バ
ー=SEM)。
物レベルのどちらかに正規化するときに、増加した(図8B)。ただし、合計SMN転写産物
レベルは、処理後GAPDH転写産物レベルに対して正規化したとき、変化しないままであっ
た。したがって、SFN処理は、SMN2遺伝子から全体の転写発現を増加させることよりはむ
しろ、エクソン7の包含を高めることによって、FL-SMN転写産物の量を増加させる。
ンドリア生合成の誘導に依存し、そしてHUによるK562細胞におけるHbFの産生の誘導はJNK
経路およびミトコンドリア機能に依存していた(図1Bおよび1Dおよび図2D)。FL-SMN産生
での増加のために必要であるストレス経路を定めるために、脊髄性筋萎縮症線維芽細胞を
、SFNと、いずれかのSP600125、JNK経路の阻害剤(Bennettら、2001)、3-メチルアデニ
ン、オートファジー経路のインヒビター〔Seglen(セグレン)ら、1982〕、アンチマイシ
ンA、ミトコンドリアインヒビター(Ranganathanら、2009)、またはシルチノール、SIRT
1活性のインヒビター〔Grozinger(グレツィンゲル)ら、2001〕で同時処理した。各イン
ヒビターの濃度は、細胞増殖または生存に影響を及ぼさなかった。SIRT1、NAD+依存性の
デアセチラーゼは、細胞ストレス応答、細胞代謝および細胞生存率を調節することが知ら
れている〔Salminen(サルミネン)ら、2009〕。具体的には、SIRT1インヒビターはHSR遺
伝子の誘導を減少させ(Westerheideら、2009);SIRT1活性はSOD2発現を増強し〔Anasta
siou(アナスタシオウ)ら、2006〕; SIRT1はラパマイシントリガオートファジーの哺乳
類標的を打ち消して調節し〔Haigis(ヘイギス)ら、2010〕;およびSIRT1はストレス応
答性転写因子PGC1aを介してミトコンドリア生合成を活性化する〔Yu(ユー)ら、2009〕
。酵母のオルソログSir2は、Saccharomyces cerevisiae(サッカロマイセス・セレヴィシ
エ、出芽酵母)において4PBAまたはHUによるミトコンドリア生合成の誘導に必要である〔
Cha(チャ)2010〕。SIRT1タンパク質の発現において、4PBA、HU、TSAまたはSFNで正常ヒ
ト線維芽細胞の処理後に顕著な変化はみられなかった。しかし、SIRT1は様々な翻訳後変
化によって活性化することができる。したがって、インヒビター研究によって、これらの
薬物の治療上の効果におけるSIRT1の潜在的関与を評価した。JNK経路、オートファジー経
路、ミトコンドリア生合成およびSIRT1活性の誘導を生化学的に遮断することは、SFN処理
脊髄性筋萎縮症線維芽細胞におけるFL-SMN転写レベルの上昇を防ぎ、SFN処理に対する治
療上の応答のためのこれらの経路のそれぞれの必要性および潜在的な協調行動が示される
(図8B)。
ク質発現中の小分子の治療上の効果のために必要であり、ストレス経路インヒビターの存
在下または不存在下で、SFNまたはHU処理のいずれか後の発現を監視した。48-72時間の処
理後、SFNは、脊髄性筋萎縮症タイプIIIの線維芽細胞で1.57倍におよび脊髄性筋萎縮症タ
イプIの線維芽細胞で1.64倍にSMNタンパク質の発現を増加させた(図8C)。別々の実験で
は、HUまたはSFN処理は、それぞれ、SMNタンパク質の発現を1.4および1.46倍に増加させ
た(図8D)。SMNタンパク質発現での薬理学的に誘導した増加は、様々なストレス経路イ
ンヒビターによって大幅に減少し、HUおよびSFNの両方によるSMNタンパク質の発現の増加
がJNK経路の活性化、オートファジー、ミトコンドリア生合成およびSIRT1に依存していた
ことを示す(図8D)。使用される濃度では、ストレス経路インヒビターは、SMNタンパク
質発現の基礎レベルに影響を及ぼさなかった。未処理の細胞と比較してSFN処置脊髄性筋
萎縮症細胞におけるFL-SMNの発現およびSMNタンパク質発現での増加の大きさは、SMA線維
芽細胞において4PBA、HUまたはTSA処理後に観察されたものと同様である〔Andreassi(ア
ンドレアッシ)ら、2004;Grzeschik(グジェシカ)ら、2005;Avila(アビラ)ら、2007
〕。FL-SMN転写産物発現およびSMNタンパク質発現のSFN誘導がJNK経路、オートファジー
経路、ミトコンドリア生合成およびSIRT1に依存するので、ストレスプロテオームの活性
化の治療上の可能性は、個々のストレス経路の各々の協調的な作用を必要とするかもしれ
ない。
に、蛍光ベースのインビトロSIRT1活性アッセイを、各薬物の2つの濃度を用いて実行し、
すなわち、それは、ここで報告する実験において、正常な一次ヒト線維芽細胞を処置する
ために使用され(低)、およびその濃度の10倍であり、それは細胞培養物において致死的
である(高)。HUおよびTSAは、SIRT1活性に影響を及ぼさなかったが、一方で、4PBA(50
mM;高)およびSFN(5および50mM)は、SIRT1活性をそれぞれ、54、14および40%有意に
阻害した(図9)。これは、非細胞ベースのアッセイであり、それで従って、インビボでS
IRT1活性に対する4PBAおよびSFNの効果を決定することは困難である。それにもかかわら
ず、SIRT1の活性化は、細胞ストレス応答の誘導において役割を果たしうる(Anastasiou
ら、2006)が、直接生化学的活性化またはSIRT1の阻害はすべての四つの小分子による適
応細胞生存応答の共通の薬理学的誘導に必要ではない。
の誘導に必要でないことを示す。SIRT1活性アッセイ。SIRT1活性は、アセチル化リジン基
質を、ヒト組換えSIRT1、補(助)基質NAD+および各小分子の示された濃度とインキュベ
ートすることによって測定した。SIRT1の阻害率をプロットする。 (バー=SEM、3重測定
について、*P≦0.05、対応t検定)。
子または薬剤が、ミトコンドリアおよびペルオキシソーム生合成および適応細胞生存応答
(HSR、UPR、オートファジー、および抗酸化応答)の特徴的な成分(signature componen
t)の転写および翻訳を誘導することを実証する。不利な細胞条件下では、ミトコンドリ
アは、恒常性(軽度ストレス)またはアポトーシス(重度ストレス)を再確立する内因性
の適応細胞生存応答のいずれかを誘導する(Leeら、2005)。ここに研究する小分子は、
二相またはホルミシス(hormetic)用量反応を示した(Calabreseら、2010)。ここで使
用される低用量では、4つの小分子はストレスプロテオームを活性化し、有益な効果をも
たらし;および高用量で、4つの小分子は細胞毒性であった。ミトコンドリア生合成の薬
理学的誘導は、増加した細胞のストレスに対する代謝適応のために必要なエネルギー消費
の大幅な増加と一致する。
な誘導、HbFの誘導のモデルの治療的重要性を示す。4PBA処置XALD線維芽細胞におけるVLC
FAレベルの減少およびHU-処理K562細胞におけるHbF産生細胞数の増加は、カスケードおよ
びミトコンドリア生合成のその後の誘導を知らせるストレス活性化JNKに依存した。小分
子は、異なる既知の機能(表2)および異なる化学構造を有するが、まだ類似の分子応答
を誘発するので、これらのデータは、様々な機能を有する小分子が、適応細胞生存応答を
活性化し、類似の治療上の応答を誘発することができることを一般的に実証する。
十分に立証されてきた 。例には、デュシェンヌの筋ジストロフィーのモデルのTSA処置、
マルファン症候群受動体のロサルタン処置、および脊髄性筋萎縮症モデルの4PBA、HU、ま
たはTSA処置が含まれる〔Lunnら、2008;Minetti(ミネッティ)ら、2006;Habashi(ハ
バシ)ら、2006〕。このような例は、間接的な介入からの修正生物学的応答の見事な実例
を提供する。
の過剰発現または薬理学的誘導は、(i)ニーマンピック患者細胞株、リソソーム貯蔵障
害を修正し、(ii)脊髄性筋萎縮症(SBMA)マウスモデルの表現型を改善し、および(ii
i)ハンチントン病、神経疾患の研究においてタンパク質凝集を減少させた〔Evans(エヴ
ァンズ)ら、2010〕。UPRタンパク質XBP1およびATF6の誘導は、虚血-再灌流傷害に対して
保護した〔Toth(トス)ら、2007〕。オートファジータンパク質の自食作用または過剰発
現の薬理学的誘導は、虚血-再灌流障害に対して保護し、変異タンパク質クリアランスを
改善し、および細胞およびハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮
性側索硬化症(ALS)、脊髄小脳失調、およびSBMAの動物モデルにおけるタンパク質毒性
を減少した(Martinetら、2009;Madeoら、2009)。抗酸化および4PBA処置は、糖尿病マ
ウスモデルにおけるインスリン感受性およびグルコース恒常性を改善した〔Ozcanら、200
6;Liu(リュー)ら、2009〕。 4PBA誘発ミトコンドリア生合成は、ミトコンドリア機能
障害がインスリン抵抗性の主な誘因であるため、血糖値を正常化するのに役立つ。SOD2の
4PBA誘導発現は、ALSで神経保護を増加する〔Petri(ペトリ)ら、2006〕。改善されたミ
トコンドリア膜電位および4PBA処置により誘導されるペルオキシソーム増殖の増加は、ア
ルツハイマー病の研究におけるニューロンの完全性を促進した〔Santos(サントス)ら、
2005〕。4PBA、HU、TSA、およびSFN処置が試験されたすべての4つの適応生存経路を誘導
したが、すべての経路の誘導は、あらゆる応答性の疾患での治療上の結論のために必要で
はないかもしれない。
薬理学的小分子または薬剤が、そのような様々な疾患モデルに同様の治療上の効果をもた
らす理由を説明する(表1)。これらの小分子に応答性の疾患は、軽度の細胞異常を有し
、すなわち、細胞は、それらの次善の機能が重篤な臨床症状につながりうるとしても生存
する。適応細胞生存応答の薬理学的増強および細胞ホメオスタシスの後続の再確立は、疾
患関連代謝ストレスを有利に変化させ、細胞生存を促進し、そして疾患を引き起こす遺伝
子を直接的に標的とすることなく、いくつかの軽度の細胞の遺伝的異常を改善する。たと
えば、SOD1トランスジェニックALSマウスモデルにおけるオートファジーの増強は、タン
パク質凝集をクリアにし、そして寿命を有意に増加した(Madeoら、2009)。また、Abcd1
-/-線維芽細胞のTSA処理は、Abcd1またはABCD2発現とは無関係のVLCFAのβ酸化レベルを
正規化した(McGuinessら、2003)。治療へのこの間接的アプローチは、代謝異常を補償
し、および細胞機能を改善するために、内因性の細胞機構の適応能力、特にストレスプロ
テオームおよびミトコンドリア機能を薬理学的に調節する利点を提供する。これは、特定
の遺伝子異常が未知な、多くの複雑な疾患を含めた疾患の治療のための理論的根拠を提供
し、いくつかの現在処置不可能な疾患の治療までの時間を短縮することができる。
胞内の未同定の分子相互作用を介して、ストレスプロテオームを活性化することができる
。たとえば、K562細胞において、ROSの産生は、SBおよびTSA処理後に、HU処理後ではない
が、F-細胞産生を増加させる(Hsiaoら、2006)。この結果は、F-細胞産生が異なる経路
によって刺激されることを示す。興味がある下流の治療上の効果のために必要な細胞応答
、すなわち、ミトコンドリア生合成の同定は、最適な臨床効果を有する小分子のスクリー
ニングを支援することができる。
小分子による適応細胞の生存応答の治療可能性の確立は、より一層低い毒性を有するより
一層有効な小分子を同定するための標的を提供する。生来の細胞生存プログラムの活用は
、特定の分子または各個体の疾患のためのシグナル伝達経路を標的とすることなく、軽度
の細胞の表現型を有する疾患のスペクトルにおいて、病気の症状を改善することができる
。受け入れられる障害には、ミトコンドリアまたはペルオキシソーム欠損、増加した酸化
ストレス、またはタンパク質立体構造やまたは輸送異常を有するものを含むだけでなく、
未知の遺伝的病因および穏やかな細胞表現型を有する加齢性疾患および複合疾患が含まれ
る。恒常性の調節を標的にする療法は医学に大きな影響を与える可能性がある。
成を刺激した。ここで提供されるデータは、スルフォラファンが、既知の細胞ストレス応
答経路、および軽度の代謝障害から細胞を保護する熱ショックタンパク質を誘導すること
を実証した。スルフォラファンの低用量へのストレスプロテオーム応答は、酸化還元調節
、DNA損傷感知および修復、分子シャペロン、脂肪酸および脂質代謝およびエネルギー代
謝への影響を含む。
れているように、一般的「細胞保護」応答を誘発するホルミシス薬物である。細胞修復効
果は、同じ薬の高用量への曝露後に発生することが報告される細胞および遺伝子損傷と著
しい対照を成す。
護する熱ショックタンパク質を誘導する。スルフォラファンの低用量へのストレスプロテ
オーム応答は、酸化還元調節、DNA損傷感知および修復、分子シャペロン、脂肪酸および
脂質代謝およびエネルギー代謝への影響を含む(Keeferら、2006)。ここに提示されるデ
ータは熱ショック応答に及ぼすスルフォラファンの効果を示す。熱ショックタンパク質遺
伝子のmRNA発現が、5マイクロモル(μM)のスルフォラファンへの曝露後の正常ヒト線維
芽細胞において顕著に(3-7倍)に増加した。影響を受けた熱ショックタンパク質は、以
下のHSP40、USP70、およびUSP90である。
養法によるスルフォラファンの単回投与(90mg/kg)を用いる処理後の3-および12-時間で
あった時点でマウスの肝臓において誘導された(Huら、2005)。HeLa細胞およびCOS1細胞
では、スルフォラファンはプロテアソーム活性を増強した。スルフォラファンはまた、熱
ショックタンパク質の発現を調節する主要な転写因子である熱ショック因子1(HSF1)の
活性化によってHsp27の遺伝子発現を増加させた〔Gan(ガン)ら、2010、それをここに参
照することにより全体として(its entiretly)組み込む)。HeLa細胞において、スルフ
ォラファン処理は、転写因子の核移行に続いて、その負の調節因子Hsp90およびHsp70から
HSF1の解離を引き起こした。ルシフェラーゼレポーターシステムでは、スルフォラファン
は、レポーターのHSF1媒介性転写、および内因性HSF1標的遺伝子Hsp70およびHsp27の発現
を活性化した。
HSF1は、たとえば、キノンメチドセラストロール、過酸化水素、メナジオン、三酸化ヒ素
、15-デオキシ-PGJ2、および40-ヒドロキシノネナールなどのような求電子体によって活
性化される。スルフォラファンは、このように、その負の調節因子のHsp90およびHsp70に
対するHSF1の結合、および/または三量体形成し、およびDNAに結合する転写因子の能力を
変えるHSF1の特定のシステイン残基を直接変えることが可能である。別の興味深い可能性
は、細胞質の非ヒストンタンパク質デアセチラーゼHDAC6の活性を阻害するその能力を介
して、およびその結果、スルフォラファンが、Hsp90アセチル化を高め(Gibbsら、2009)
、HSF1との関連を阻害しうる。
ストレス反応を含む代謝経路を刺激したことを実証した。ミトコンドリアおよびペルオキ
シソーム生合成は未処理細胞と比較して2-ないし3-倍に増加した。また、JNK経路は活性
化され、そしてミトコンドリア転写因子の濃度は2-ないし4-倍に増加した。
)は、HSP70の転写を7-倍だけ増加し、HSP40およびHSP90の両方の転写を3倍だけ増加させ
た。SFは合計HSP70およびHSP90タンパク質レベルを3-ないし4-倍だけ増加させた。HSR mR
NAおよびタンパク質発現の薬理学的誘導は、穏やかな熱ショックによって引き起こされる
ものと同様であった。スルフォラファン処理は、転写、転写後、翻訳、および翻訳後のレ
ベルでUPRの3つのすべてのブランチの生存促進機能を活性化する。セントラルUPRレギュ
レータグルコース調節タンパク質78(BIP)は転写および翻訳レベルで2-3倍に増加した。
SF処置はまた、ATF4およびCHOP mRNA発現の4-5倍増加し、eIF2aのリン酸化を程よく増加
させ、およびXBP1タンパク質の総量およびスプライスXBP1タンパク質3-4の量を増加させ
た。
(ATG5)、および微小管結合タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)の発現は、SF処理後に
検査した。BCN1およびATG5のmRNAレベルは、5-倍、および3-倍に、それぞれ増加し、およ
びLC3-II対LC3-Iの割合、オートファジーの活性化の特質は著しく増加した。細胞抗酸化
防御機構は、転写および翻訳レベルで誘導された。3つの主要成分の発現も増加した:核
因子赤血球系2-様2(NFE2L2)3-倍だけ、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX1)6-倍だけ、およ
びスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)4-倍による。NFE2L2、抗酸化応答要素に結合
する転写因子は、スルフォラファンによって提供される化学保護応答に関与することが知
られている。
関連する代謝経路に影響を与える様々な非致死遺伝性疾患およびエピジェネティック(後
成的)効果に起因する。これらの経路の若干は、細胞ストレス応答の薬理学的刺激に反応
する。その様々な形態の基礎となる遺伝的要因および環境要因が熱心な研究の焦点である
。基本的な細胞メカニズムが異質であり、そして毒性に関して限界的で、恒常性を妨げる
と考えることができるが、これらの機構の、特に上記の複合効果は、重篤な臨床結果を生
成する。たとえば、自閉症児の約(〜)38%で、発熱の間に発生する急速な開始および一
時的行動の改善は、遺伝子発現の根底にある変化、細胞生理学、神経伝達、または信号処
理によって説明されうる。
症の発達に対して保護的であることを示す(すなわち、SCDは自閉症と逆に相関する)。
発熱およびSCDの両方は、恒常性に関与する細胞の代謝経路を増強することによって細胞
の生存を改善させるストレス応答を活性化することができる。ストレスプロテオームの誘
導は、分子整合性を維持するいくつかの相互接続経路に関与する。
る小児および成人の生活の質を大幅に向上させる抗腫瘍薬である。HUは、SCDの小児の認
知機能を改善することも報告されている。〔Puffer(パファー)ら、2007〕。HUは幼少か
ら青年期までの齢に及ぶ小児において毒性についてテストされており、SCDを有する成人
で使用するためにFDAに認可されている。また、HUは、胎仔ヘモグロビンの増加した発現
のため、SCDの処置に効果的であった。具体的には、脳卒中の発生率を低下させ、認知機
能を改善し、そしてSCDを有する乳児において臨床試験が行われている。
ラーゼ(HDAC)インヒビターである。HUはホルメティック効果を有し:高用量では毒性で
、低用量で、HUは、一般的な細胞のストレス応答の発現および遺伝子発現(例は、ストレ
スプロテオーム)を刺激する。ここに示されるデータは、HUが、軽度の代謝障害から細胞
を保護する既知の細胞ストレス経路を誘導することを実証する。低用量のHUに対するスト
レスプロテオーム応答には、レドックス調節、DNA損傷感知および修復、分子シャペロン
、脂肪酸および脂質代謝およびエネルギー代謝への影響を含む。(Keeferら、2006)。HU
および関連HDACおよび非HDACインヒビターは、概して、SCDならびにX連鎖副腎白質ジスト
ロフィー(ALD)(Weiら、2000;McGuinnessら、2001)、脆弱X症候群、および脊髄性筋
萎縮症(SMA)〔Liang(リャン)ら、2006〕に示されるように、「セルプロテクティブ(
cellprotective)」応答を誘導するホルメティク薬物である。細胞修復効果は、同じ薬の
高用量への曝露後に発生することが報告される細胞および遺伝子損傷と著しい対照を成す
。
コンドリア機能障害(Weissmanら、2008)、酸化ストレス(Jamesら、2009)および神経
免疫病理学(Vargasら、 2005)である。低用量で、HUによるストレスプロテオームの刺
激は、十分に特徴付けられた自閉症の青年および成人における改善された臨床機能につな
がる可能性がある。
し、有効性データを取得するために設計された研究で評価される。HUは、インビトロでの
ストレスプロテオームへのその影響に基づき、発熱の間、自閉症を有する人の改善(例は
、社会的応答性)の臨床観察に基づいて選定される。(Curranら、2007)。
めに、二重マスク、プラセボコントロール、およびランダム化が組み込まれる。実験の対
象は、以下のようなものである。(1)指定された用量範囲内で投与されるHUによる処置
が安全であるかどうかを定める(すなわち、毒性);(2)指定された用量範囲内で投与
されるHUでの処置が自閉症の雄性の青年および成体によって良好に許容されるかどうかを
定める(すなわち、副作用および有害事象);(3)行動症状に対する測定可能な効果の
証拠があるかどうかを定める;(4)指定された範囲内の処置が、社会的応答性、自閉症
の身体障害コア形質(disabling core trait)に影響を及ぼす観測可能な活性を有すると
いう証拠があるかどうかを定める;および(5)提案されたメカニズムが重要な細胞のバ
イオマーカーでサポートされているかを定める(すなわち、原理の証明)。
け取るために割り当てられる(n=30、2カ月のエスカレート間隔で、10、15および20mg/kg
/日またはプラセボ(n=15)。量的自閉症形質を、ADIR、社会応答性スケール(Social Re
sponsiveness Scale)(小児および成体の形態)、臨床全般印象スケール(Clinical Glo
bal Impression Scale)(CGI)および自閉症行動チェックリスト(Autism Behavior Che
cklist)(ABC)を用いて評価する。各用量の段階的拡大に先立ち、および試験の終了時
に、ADI電流状態アルゴリズム(ADI-Current State Algorithm)、SRS、CGI、およびABC
を実行する。健康診断および実験室のモニタリングを、毒性の予期せぬ兆候を観察するた
めに定期的に行い、そして安全モニターによって適用されるルールを停止する。データの
統計分析は、各対象体に対する個々のトレンドを用いて、研究試料を説明するために使用
する。自閉症の薬物試験におけるプラセボ効果が頻繁にマークされるので、本研究の処置
および厳密なブラインディング(盲検法)の持続期間は、この効果を克服するのに十分で
ある。
X症候群、ALDおよびSMA、ならびにSCDなどのような様々な遺伝性疾患からの培養物におい
て細胞修復を活性化することを実証する。
因が熱心な研究の焦点である。基本的な細胞メカニズムが異質であり、そして毒性に関し
て限界的であり、恒常性を乱すと考えることができるが、これらの機構の複合効果は、特
に超えて、重篤な臨床結果を生成する。
改善する抗腫瘍剤は、SCDの小児の認知機能を改善することも報告されている。 (Puffer
ら、2007)。HUは幼少から青年までの齢に及ぶ小児において毒性についてテストされ、SC
Dを有する成人での使用についてFDAに認可されている。HUは、リボヌクレオチドレダクタ
ーゼであり、および血液脳関門を通過する非ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビタ
ーである。HUはホルメティック効果を有し:高用量では毒性であるが、低用量で、それは
一般的細胞ストレス応答の発現および遺伝子発現(例えば、SCDにおける胎仔ヘモグロビ
ンの生産)を刺激する。
(NO)の利用能の向上の両方が、HUを用いた処置に反応して起こる。HUは、NO産生を刺激
し〔Lou(ルー)ら、2009〕、そしてシナプス可塑性およびメタシナプス柱状組織(metas
ynaptic columnar organization)を確保する上で神経発達における役割をもつ〔Gustafs
son(グスタフソン)ら、2004;Guix(コイシ)ら、2005〕、HUは自閉症における熱の影
響を軽度の細胞ストレスを刺激することにより、細胞レベルでシミュレートする。
ストンデアセチラーゼ(HDAC)インヒビターである。HUはホルメティック効果を有し:高
用量では毒性であるが、低用量では、それは遺伝子発現を刺激する(例は、SCDにおける
胎仔ヘモグロビンの生産)。HUの低用量に対するストレスプロテオーム応答は、レドック
ス調節、DNA損傷および感知および修復、分子シャペロン、脂肪酸および脂質代謝および
エネルギー代謝への影響を含む。(Keeferら、2006)。HUおよび関連するHDACおよび非HD
ACインヒビターは、SCD、そのうえ、X連鎖副腎白質ジストロフィーに示されるように、一
般的細胞防御応答を誘導するホルメティック薬物である(Weiら、2000;McGuinnessら、2
001)。細胞修復効果は、同じ薬の高用量への曝露後に発生することが報告された細胞お
よび遺伝子損傷と著しい対照を成す。
dosi(ピアンタドッシ)ら、2005〕。ハイブリッド研究デザインは、初期成果データのロ
ーバストネスを高めるために、二重マスク、プラセボコントロール、およびランダム化が
組み込まれる。調査の目的は以下の通りである:(1)指定された用量範囲内で施されるH
U処理が安全であるかどうか(すなわち、毒性);(2)指定された用量範囲内で施される
HU処理が自閉症の雄性の青年および成体によって許容されるか否か(すなわち、副作用お
よび有害事象);(3)行動症状に対する測定可能な影響の証拠があるかどうか;(4)指
定された範囲内の処置が自閉症のコア形質である社会的応答性に影響を及ぼす観測可能な
活性を有すること、および(5)細胞のバイオマーカーのレベルが提案されたメカニズム
をサポートするかどうか(すなわち、原理の証明)。
か(2ヶ月のエスカレート間隔で:10、15および30mg/日)またはプラセボを受け取るよう
に割り付ける。量的自閉症形質は、ADI-R、社会的応答性スケール(小児および成体の形
態)(Constantinoら、2005)、臨床全般印象スケール(CGI)、および自閉症行動チェッ
クリスト(ABC)を用いて評価する。各用量を漸増する前および調査の終了時に、ADI電流
状態アルゴリズム、SRS、CGI、およびABCを実行する。健康診断および研究室の監視は、
安全モニターによって適用された毒性の徴候、および停止ルールに観察するために、一定
間隔で実行する。データの統計分析は、各被験体に対する個々のトレンドを用いて、研究
試料を記述するために使用する。自閉症の薬物研究におけるプラセボ効果が頻繁にマーク
されるので、本研究の処置および厳格なブラインディングの継続期間は、この効果を克服
するのに十分である。
付けられる自閉症の青年および成体における改善された臨床機能につながる。HUは、自閉
症のいくつかの異常な細胞機能、たとえば、ミトコンドリア機能不全(Weissmanら、2008
)、酸化ストレス(Jamesら、2009)、および神経免疫病理(Vargasら、2005)を補償す
る。
患およびSCDからの培養物で細胞修復を活性化することを実証する。
t and lifespan(熱ショックファクター:細胞ストレスのインテグレータ、発達および寿
命)。Nat Rev Mol Cell Biol.(ネイチャー・レビューズ.モレキュラー・セル・バイオ
ロジー)11(8): 545-555。
クリストの改良)。Am J Ment Def.(アメリカン・ジャーナル・オブ・メンタル・デフィ
シェンシー) 89: 485-491。
経路の細胞保護的役割)。Arch Toxicol.(アーカイブズ・オブ・トキシコロジー)。85:
241-272。
kinase(SP600125、Jun N末端キナーゼのアントラピラゾロンインヒビター)。Proc Natl
Acad Sci USA. 98: 13681-13686。
fied by RPS4Y resequencing and by microsatellite haplotyping(RPS4Yの再配列決定
により、およびマイクロサテライトハプロタイピングにより識別するアジア系アメリカ先
住民の父方系統)。Ann Hum Genet. 63: 63-80。
agenes: novel targets for therapeutic intervention in neurodegenerative disorder
s(細胞ストレス応答、ホルミシスパラダイム、およびビタジーン:神経変性疾患におけ
る治療的介入のための新規標的)。Antioxid Redox Signal. 13: 1763-1811。
methylation in the reactivation of the FMR1 gene(FMR1遺伝子の再活性化におけるヒ
ストンの高アセチル化とDNA脱メチル化の相乗効果)。Hum Mol Genet. 8: 2317-2323。
HSP70の誘導はデルタF508 CFTR輸送を促進する)。Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
. 281: L58-68。
es and laboratory manipulation in an Antarctic marine invertebrate (Nacella conc
inna)(HSP70ストレス応答のトリガー:南極海洋無脊椎動物(南極カサガイ)での環境応
答および実験操作)。Cell Stress Chaperones. 14: 649-660。
Knockout and Wild-Type Mice(スルフォラファンのNrf2ノックアウトマウスおよび野生
型マウスにおける代謝およびの組織分布)。Pharm Res.。
ctrum disorders(自閉症スペクトラム障害をもつ小児の発熱に関連付けられる動作)。P
ediatrics. 120(6): e1386-1392。
mediated longevity(電子伝達鎖媒介長寿命の細胞非自律的性質)。Cell. 144: 79-91。
たに出現した薬物標的としての熱ショックタンパク質70(hsp70)〕。J Med Chem. 53: 4
585-4602。
(細胞ストレス応答でのレドックス調節機構)。Ann Bot. 98: 289-300。
ome activity through up-regulation of Hsp27(スルフォラファンは、熱ショック応答
を活性化し、Hsp27のアップレギュレーションを介してプロテアソーム活性を高める)。J
Biol Chem. 285(46): 35528-35536。
ransgenic mouse model of Huntington’s disease(ハンチントン病のN171-82Qトランス
ジェニックマウスモデルにおけるフェニルブチラートの神経保護効果)。J Biol Chem. 2
80: 556-563。
ancer cells by inactivating histone deacetylase 6(スルフォラファンはヒストン脱
アセチル化酵素6を不活性化することにより、前立腺ガン細胞におけるアンドロゲン受容
体を不安定化させる)。Proc Natl Acad Sci USA. 106(39): 16663-16668。
ロキシウレアによる脆弱サイトXqの増加した発現)。Preliminary communication. Acta
Anthropogenet. 9: 71-76。
mouse model of Marfan syndrome(ロサルタン、AT1アンタゴニストは、マルファン症候
群のマウスモデルにおいて大動脈瘤を防ぐ)。Science. 312: 117-121。
dystrophy(X連鎖副腎白質ジストロフィーにおけるマウスモデルおよび遺伝的修飾因子)
。Adv Exp Med Biol. 544: 75-93。
onse during hyperthermia and its modulation by altered physiological conditions
(熱ショックタンパク質および温熱療法間の熱ショック応答および生理学的条件変更によ
るその調節)。Prog Brain Res. 162: 433-446。
involves generation of reactive oxygen species(ヒストン脱アセチル化酵素インヒ
イターによる胎児ヘモグロビン誘導は反応性酸素種の生成に関与する)。Exp Hematol. 3
4: 264-273。
iocyanate sulforaphane in the liver of C57BL/6J mice and C57BL/6J/Nrf2 (-/-) mic
e〔C57BL/6JマウスおよびC57BL/6J/Nrf2(-/-)マウスの肝臓における癌化学予防イソチオ
シアネートスルフォラファンによって誘導される遺伝子発現プロファイル〕。Cancer Let
t. 243(2): 170-192。
isfolded CFTR in cystic fibrosis(ヒストン脱アセチル化酵素7活性減少は嚢胞性線維
症におけるミスフォールドCFTRに機能を復元する)。Nat Chem Biol. 6: 25-33。
mphoblastoid cells derived from children with autism(自閉症の小児から導いたリン
パ芽球様細胞における細胞およびミトコンドリアグルタチオンの酸化還元不均衡)。FASE
B J. 23(8): 2374-2383。
しい抗がん剤としてのヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター)。Curr Med Chem. 8:
1505-1511。
cultured CD34+ cells(培養されたCD34+細胞における胎児ヘモグロビン誘導での環状ヌ
クレオチドの役割)。Exp Hematol. 34: 1151-1161。
for X-linked adrenoleukodystrophy(遺伝子重複および薬理学的遺伝子治療:X連鎖副
腎白質ジストロフィーのための意義)。Nat Med. 4: 1261-1268。
rigin to ubiquitous function(細胞ストレスプロテオームの進化:単系統起源からユビ
キタス機能まで)。J Exp Biol. 206: 3119-3124。
se(細胞ストレス応答の分子的および進化的基盤)。Annu Rev Physiol. 67: 225-257。
by cell density(ストレス活性化プロテインキナーゼは細胞密度によって負に調節され
る)。EMBO J. 17: 5615-5626。
mammalian cells under oxidative stress(酸化ストレス下での哺乳動物細胞のミトコン
ドリア生合成およびミトコンドリアDNAの維持)。Int J Biochem Cell Biol. 37: 822-83
4。
to 4-phenylbutyrate but is dispensable for peroxisome proliferator-activated rec
eptor alpha-mediated peroxisome proliferation(PEX11アルファは、4-フェニルブチラ
ートに反応してペルオキシソーム増殖に要求されるが、ペルオキシソーム増殖因子活性化
受容体アルファ媒介ペルオキシソーム増殖に不要である)。Mol Cell Biol. 22: 8226-82
40。
insulin resistance in diabetes and obesity: Hope from natural mitochondrial nutr
ients(糖尿病および肥満でのインスリン抵抗性の予防および治療のためのミトコンドリ
ア生合成ターゲッティング:天然ミトコンドリア栄養素からの期待)。Adv Drug Deliv R
ev. 61: 1343-1352。
2133。
回避のためのオートファジー)。Genes Dev. 23: 2253-2259。
c potential(疾患におけるオートファジー:治療的可能性を有する両刃の剣)。Clin Sc
i (Lond). 116: 697-712。
oleukodystrophy〔ALDP(ABCD1)およびX連鎖副腎白質ジストロフィーにおけるミトコン
ドリアの役割〕。Mol Cell Biol 23: 744-753。
eta-oxidation in X-linked adrenoleukodystrophy(X-連鎖副腎白質ジストロフィーにお
ける脂肪酸ベータ酸化の薬理学的誘導の評価)。Mol Genet Metab. 74(1-2): 256-263。
us(自閉症、発熱、エピジェネティクスおよび青斑核)。Brain Res Rev. 59(2): 388-39
2。
kshop on Fever and Autism; February 5, 2010(未発表の観察。論文は以下にて発表:
発熱および自閉症に関するシモンズ財団ワークショップ;2010年2月5日)。
s in mice treated with deacetylase inhibitors(脱アセチル化酵素インヒビターで処
理したマウスにおけるジストロフィー筋の機能および形態的回復)。Nat Med. 12: 1147-
1150。
tion of histone deacetylase(スルフォラファンによる化学的保護の新たなメカニズム
:ヒストン脱アセチル化酵素の抑制)。Cancer Res. 64: 5767-5774。
isease striatal cells: effect of histone deacetylase inhibitors(ハンチントン病
線条体細胞でのミトコンドリア依存性Ca2+の取扱い:ヒストン脱デアセル化酵素インヒビ
ターの効果)。J Neurosci. 26: 11174-11186。
e protein misfolding diseases(タンパク質の誤った折りたたみに起因する疾患を改善
するための化学的および/または生物学的治療戦略)。Curr Opin Cell Biol. 23(2):231-
238。
ostasis in a mouse model of type 2 diabetes(化学的シャペロンはERストレスを低減
し、2型糖尿病のマウスモデルにおいてグルコース恒常性を回復する)。Science. 313: 1
137-1140。
role of the proteasome(スルフォラファンによるアミロイドベータ細胞毒性に対する
保護:プロテアソームの役割)。Arch Pharm Res. 32: 109-115。
hies: principles and current potential(ベータヘモグロビン異常症における胎児グロ
ビン刺激療法:原理と現在の可能性)。Pediatr Ann .37: 339-346。
ibitor and a catalytic antioxidant in a transgenic mouse model of amyotrophic la
teral sclerosis(筋萎縮性側索硬化症のトランスジェニックマウスモデルにおけるヒス
トン脱アセチル化酵素インヒビターおよび触媒的抗酸化の添加剤神経保護効果)。Neurob
iol Dis. 22: 40-49。
sis deficiency(タンパク質恒常性欠損の疾患への生物学的および化学的なアプローチ)
。Annu Rev Biochem. 78: 959-991。
y(4-フェニル酪酸ナトリウムは脳虚血障害に対して保護する)。Mol Pharmacol. 66: 89
9-908。
ar atrophy(球脊髄性筋萎縮症におけるミトコンドリア異常)。Hum Mol Genet. 18: 27-
42。
tau pathology in an Alzheimer’s disease mouse model(フェニルブチラートは、認
知障害を改善し、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるタウ病態を低減する)。Neur
opsychopharmacology 34: 1721-1732。
egeneration(ペルオキシソーム増殖はベータアミロイド神経変性からまもる)。J Biol
Chem. 280: 41057-41068。
in the absence of extracellular stimuli(PEX11ベータの発現は、細胞外刺激の不存在
下で、ペルオキシソーム増殖を媒介する)。J Biol Chem. 273: 29607-29614。
the central nervous system(熱ショックタンパク質:中枢神経系における細胞および分
子機構)。Prog Neurobiol. 92(2): 184-211。
)。Biochem Pharmacol. 76: 120-127。
heart diseases(心疾患における新しい治療標的としての小胞体ストレス)。Cardiovasc
Hematol Disord Drug Targets. 7: 205-218。
R data by geometric averaging of multiple internal control genes(複数の内部コン
トロール遺伝子の幾何平均化によるリアルタイム定量RT-PCRデータの正確な正常化)。Ge
nome Biol. 3: RESEARCH0034。
patients with autism(自閉症患者の脳内の神経膠活性化および神経炎症)。Ann Neuro
l. 57(1): 67-81。
y(X連鎖副腎白質ジストロフィーにおけるALDPの発現変化)。Am J Hum Genet. 57: 292-
301。
is disorders(ペルオキシソーム生合成障害におけるペルオキシソームの薬理学的誘導)
。Ann Neurol. 47: 286-296。
s: a cohort analysis(自閉症スペクトラム障害患者におけるミトコンドリア病:コホー
ト分析)。PLoS One. 3(11): e3815。
efault network in adolescents with autism spectrum disorders(自閉症スペクトラム
障害をもつ青年におけるデフォルトネットワークでの静止状態機能的結合の変化)。Brai
n Res. 1313: 202-214。
the deacetylase SIRT1(脱アセチル化酵素SIRT1による熱ショック因子1のストレス誘導
性調節)。Science. 323: 1063-1066。
d changes in functional connectivity during rest in autism spectrum disorders(
自閉症スペクトラム障害における安静時の機能的結合での加齢関連変化を検出するための
自己組織化マップアルゴリズムの使用)。Brain Res. 1380: 187-197。
nction of endothelial cells induced by hyperglycemia linked to vascular disease
(NF-E2関連因子-2の活性化は、血管疾患に関連する高血糖によって誘導される内皮細胞
の生化学的機能障害を逆行させる)。Diabetes. 57: 2809-2817。
s to genotoxic stress(遺伝毒性ストレスに対する細胞応答におけるプロテインキナー
ゼおよびそれらの関与)。Mutat Res. 543: 31-58。
jury through induction of the Nrf2-dependent phase 2 enzyme(スルフォラファンは
、Nrf2依存相2酵素の誘導を介して虚血再灌流障害に対して腎臓を保護する)。Biochem P
harmacol. 75: 2214-2223。
ebral edema following traumatic brain injury(スルフォラファンはアクアポリン4発
現を増強し、外傷性脳損傷後の脳浮腫を減少させる)。J Neurosci Res. 82(4): 499-506
。
Claims (28)
- 自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害を処置する方法であって、
自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害と判断される対象体に対し、対象体の少
なくとも一つの細胞において一般的細胞ストレス反応を誘導する化合物が含有される組成
物の有効量を投与すること、および
対象体の細胞が、化合物を投与されるのに先立ち細胞において存在した状態と実質同等
の恒常性に戻ることができるようにすること
が含まれる、方法。 - 対象体の少なくとも一つの細胞において、ストレスプロテオームが刺激される、請求項
1の方法。 - 対象体の少なくとも一つの細胞において、増加した亜酸化窒素産生が測定される、請求
項1の方法。 - 対象体の少なくとも一つの細胞において、ストレス感知オルガネラが組成物の投与の前
の量より増加する、請求項1の方法。 - ストレス感知オルガネラはミトロコンドリアである、請求項4の方法。
- ストレス感知オルガネラはペルオキシソームである、請求項4の方法。
- 一般的細胞ストレス反応には、ミトコンドリアバイオジェネシス、ペルオキシソーム増
殖、ストレスプロテオームの活性化や、遺伝子、および熱ショックおよびアンフォールデ
ッドタンパク質が包含される遺伝子、およびオートファジー反応のための遺伝子、抗酸化
反応のための遺伝子、およびc-jun-N-末端キナーゼ経路のための遺伝子によってコードさ
れるタンパク質の転写および/または翻訳のうちの少なくとも一つを含む、請求項1の方
法。 - 熱ショックタンパク質のための遺伝子には、熱ショックタンパク質40、70、および/ま
たは90ファミリーのメンバーが含まれる、請求項7の方法。 - アンフォールデッドタンパク質遺伝子には、グルコース調節タンパク質78(BIP)、プ
ロテインキナーゼRNA-様小胞体キナーゼ(PERK)、イノシトール要求性1(IRE1)および
活性化転写因子6が含まれる、請求項7の方法。 - オートファジー反応遺伝子には、ベクリン-1(BCN1)、オートファジータンパク質5(A
TG5)および微小管-関連タンパク質1軽鎖3(LC3またはAPG8)が含まれる、請求項7の方
法。 - 抗酸化反応遺伝子には、核因子赤血球系2-様2(NFE2L2)、ヘムオキシゲナーゼ1(HMOX
1)およびスーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)の発現が含まれる、請求項7の方法。 - 対象体の少なくとも一つの細胞は対象体の脳に位置する、請求項1の方法。
- 組成物には、ヒドロキシウレアが含まれる、請求項1の方法。
- 組成物には、スルホラファンが含まれる、請求項1の方法。
- 組成物には、スルホラファン誘導体、ジトカルバマート代謝産物、スルホラファンのア
ナログ、またはそれらの一以上の組合せが含まれる、請求項1の方法。 - 組成物には、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼ
インヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、4-フェニルブチラート、
トリコスタチンA、ヒドロキシウレア、スルホラファン、またはアナログ、誘導体または
スルホラファンジトカルバマート代謝産物の少なくとも一つが含まれる、請求項1の方法
。 - 組成物には、次の式
能な塩
が含まれる、請求項1の方法。 - 組成物は、製薬上組成物、メディカルフードまたはダイエタリーサプリメントである、
請求項1の方法。 - 自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害を処置する方法であって、
自閉症または一以上の自閉症スペクトラム障害と判断される対象体に対し、行動症状の
測定可能な効果が調節される製薬上組成物の有効量を投与すること
が含まれる、方法。 - 組成物の有効量の投与は、処置される対象体の社会的反応性を調節する、請求項19の
方法。 - 組成物の有効量の投与は、個員の少なくとも一つの細胞における一般的細胞ストレス反
応を誘導する、請求項19の方法。 - 組成物の有効量の投与は、行動症状の測定可能な効果を調節する、請求項19の方法。
- 自閉症または一以上の自閉症関連障害の処置における化合物の有効性を定める方法であ
って、
第一細胞をテスト化合物の有効量と接触させること、
第一細胞の反応を、細胞において一般化されたストレス反応を誘導することが知られる
化合物と接触させた第二の、随意に同一の細胞の反応と比較すること、および
テスト化合物が細胞において一般的細胞ストレス反応を誘導するかどうかを定めること
が含まれる、方法。 - 細胞は正常ヒト線維芽細胞である、請求項23の方法。
- 細胞はXALD線維芽細胞である、請求項23の方法。
- 細胞はK562細胞である、請求項23の方法。
- 接触はインビトロで起こる、請求項23の方法。
- 接触はインビボで起こる、請求項23の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019187673A1 (ja) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | ソニー株式会社 | 情報処理装置、情報処理方法及びプログラム |
WO2020094748A1 (en) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Stalicla Sa | Metabolic profiling for the diagnosis of a subset of idiopathic autism spectrum disorder patients, asd phenotype 1 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104622856A (zh) | 2011-10-31 | 2015-05-20 | 约翰霍普金斯大学 | 用于治疗自闭症的方法和组合物 |
US10869853B2 (en) | 2011-10-31 | 2020-12-22 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating autism spectrum disorders |
BR112015015075A2 (pt) * | 2012-12-24 | 2019-01-15 | Univ Ramot | agentes para tratar doenças genéticas resultantes de mutações sem sentido e métodos para identificar as mesmas. |
CN103396348B (zh) * | 2013-08-21 | 2015-05-20 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 蔊菜素的衍生物以及在制备抗癌药物中的应用 |
JP6703479B2 (ja) * | 2013-12-16 | 2020-06-03 | フィリップ モリス プロダクツ エス アー | 個人の喫煙ステータスを予測するためのシステムおよび方法 |
IT201600117469A1 (it) * | 2016-11-21 | 2018-05-21 | Univ Degli Studi Di Roma “Tor Vergata” | Metodo di diagnostica rapida per la sindrome di rett |
WO2018118808A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | The Broad Institute, Inc. | Methods of treating autism spectrum disorders |
EP3479845A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-08 | Stalicla S.A. | Challenge test for diagnosing subtype of autism spectrum disease |
CN109276711B (zh) * | 2018-10-18 | 2022-04-05 | 杭州睿道医药科技有限公司 | 锰型高稳定性超氧化物歧化酶在改善自闭症中的应用及产品 |
US20210180130A1 (en) * | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Seawire Consultoria e Comercio LDA | Detection and treatment of autism spectrum disorders |
EP3881842A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-22 | Stalicla S.A. | Compositions for the treatment of autism spectrum disorder |
WO2022140409A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Church & Dwight Co., Inc. | Compositions and methods to increase production of isothiocyanates |
TW202329963A (zh) * | 2021-12-21 | 2023-08-01 | 國立大學法人大阪大學 | 類鴉片於治療泛自閉症障礙之用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004277357A (ja) * | 2003-03-17 | 2004-10-07 | Tsuneo Imanaka | ペルオキシソーム脂肪酸β酸化系活性化剤およびペルオキシソーム脂肪酸β酸化系活性化物質のスクリーニング方法 |
WO2010030607A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5725895B1 (en) | 1995-09-15 | 2000-10-10 | Hopkins J School Of Medicine | Method of preparing food product from cruciferous seeds |
US5686108A (en) * | 1995-09-27 | 1997-11-11 | Amway Corporation | Brassica vegetable supplement and process for manufacture |
AU4517201A (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-18 | Vanderbilt University | Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism |
EP1474158B1 (en) * | 2001-12-18 | 2009-10-14 | Brassica Foundation for Chemoprotection Research, Inc. | Prevention and treatment of oxidative stress disorders by compounds which elevate intracellular levels of glutathione or phase ii detoxification enzymes |
US20050276806A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of autism |
JP2006109754A (ja) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Redox Bioscience Inc | チオレドキシンの発現を誘導する食品 |
RU2007137828A (ru) * | 2005-03-15 | 2009-04-20 | Нестек С.А. (Ch) | Питальные композиции для модулирования биодоступности витамина с |
US20100022495A1 (en) * | 2005-11-01 | 2010-01-28 | President And Fellows Of Harvard College | Modulating endoplasmic reticulum stress in the treatment of tuberous sclerosis |
US20080254017A1 (en) | 2006-06-19 | 2008-10-16 | Bodybio, Inc. | Methods and compositions for treating symptomes of diseases related to imbalance of essential fatty acids |
EP2114944A2 (en) | 2007-01-12 | 2009-11-11 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Tetrahydrobiopterin prodrugs |
US20110229883A1 (en) | 2007-04-10 | 2011-09-22 | Bernd Spur | Biochemical Markers for Disease States and Genes for Identification of Biochemical Defects |
EP2030615A3 (en) * | 2007-08-13 | 2009-12-02 | ELFORD, Howard L. | Ribonucleotide reductase inhibitors for use in the treatment or prevention of neuroinflammatory or autoimmune diseases |
CA2743709A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Link Medicine Corporation | Treatment of proteinopathies using a farnesyl transferase inhibitor |
WO2011056477A2 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Zhe Lu | Methods for treating inflammation and oxidative stress related diseases |
US8563610B2 (en) * | 2010-02-04 | 2013-10-22 | Rutgers, The State of New Jersey | Polyunsaturated fatty acids interactions and oxidative stress disorders |
CN104622856A (zh) | 2011-10-31 | 2015-05-20 | 约翰霍普金斯大学 | 用于治疗自闭症的方法和组合物 |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004277357A (ja) * | 2003-03-17 | 2004-10-07 | Tsuneo Imanaka | ペルオキシソーム脂肪酸β酸化系活性化剤およびペルオキシソーム脂肪酸β酸化系活性化物質のスクリーニング方法 |
WO2010030607A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DIABETOLOGIA, vol. Vol.47, JPN6018024145, 2004, pages 794 - 805 * |
J CELL MOL MED, vol. 14, no. 4, JPN6019006320, 2010, pages 840 - 860 * |
J CLIN BIOCHEM NUTR, vol. Vol.37, JPN6019006319, 2005, pages 45 - 53 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019187673A1 (ja) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | ソニー株式会社 | 情報処理装置、情報処理方法及びプログラム |
WO2020094748A1 (en) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Stalicla Sa | Metabolic profiling for the diagnosis of a subset of idiopathic autism spectrum disorder patients, asd phenotype 1 |
KR20210089209A (ko) * | 2018-11-06 | 2021-07-15 | 스탈리클라 에스에이 | 특발성 자폐 스펙트럼 장애 환자의 하위 집단, asd 표현형 1의 진단을 위한 대사 프로파일링 |
CN113166811A (zh) * | 2018-11-06 | 2021-07-23 | 斯大利卡拉公司 | 用于诊断特发性自闭症谱系障碍患者亚型asd表型1的代谢谱分析 |
KR102550459B1 (ko) * | 2018-11-06 | 2023-07-03 | 스탈리클라 에스에이 | 특발성 자폐 스펙트럼 장애 환자의 하위 집단, asd 표현형 1의 진단을 위한 대사 프로파일링 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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CN104349676B (zh) | 2017-05-31 |
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