JP2017165747A - 4−ヒドロキシ酪酸の重水素化類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年2月14日に提出された米国仮出願第61/442,451号および2011年5月10日に提出された米国仮出願第61/484,296の恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
4-ヒドロキシ酪酸は周知の催眠剤である。その作用機構についてはほとんど解明されていないが、4-ヒドロキシ酪酸塩は多シナプス反射を阻害しつつ単シナプス反射を維持すると特徴付けられている。典型的には、睡眠を誘発しつつ、良い呼吸を維持し(Basil, B. et al., Br J Pharmacol Chemother, 1964, 22:318(非特許文献1))デルタ睡眠を増加させ(ステージ3および4)浅い眠りまたはステージ1の睡眠を減少させる(Scrima, L. et al., Sleep, 1990, 13:479(非特許文献2); Pardi, D. and Black, J., CNS Drugs, 2006, 20:993(非特許文献3))。
[本発明1001]
式IV-b:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
有効量の式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物:
式中、
Aは水素、重水素、-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり;
R1は、R3基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、またはC3-6シクロアルキル基であり;
R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、-O-(CH2CH2O)n-CH3、または-(ヘテロシクリル)-C1-3アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する4〜6員環であり;
nは1、2、または3であり;
R2は水素、重水素、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-フェニル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルキル-フェニル、-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-CH2-(C3-6シクロアルキル)-フェニル、フェニル、またはビフェニルであり;
Xは水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、-C(O)-C1-3アルキル-(C3-6シクロアルキル)、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択される。
[本発明1003]
前記化合物が式IV-a:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1004]
前記化合物が式IV-b:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1005]
前記化合物が式IV-c:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1006]
前記化合物が式IV-d:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1007]
デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα2-δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第2の治療剤を更に含む、本発明1002〜1006のいずれかの組成物。
[本発明1008]
前記第2の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、日中の過度の眠気(EDS)、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害、または夜間睡眠の改善もしくはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患もしくは障害より選択される疾患もしくは障害を治療する方法であって、必要とする患者に、有効量の本発明1002〜1006のいずれかの組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1010]
前記疾患または障害が、夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、および夜間睡眠の改善またはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患または障害より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα2-δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第2の治療剤を、必要とする患者に投与する更なる工程を含む、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記第2の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
単シナプス反射に大きな影響を及ぼすこと無く多シナプス反射を選択的に阻害することが必要な患者にそれを施す方法であって、有効量の本発明1002〜1006のいずれかの組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
[本発明1014]
前記化合物が、式IV':
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1002の薬学的組成物。
[本発明1015]
式IV''の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Aは-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり;
R1は-C1-6アルキルであり;
R2は-C1-4アルキルであり;かつ
Xは水素、重水素、または-C(O)-C1-6アルキルである。
[本発明1016]
式IV''-b:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
前記化合物が化合物IV-bの薬学的に許容される塩であり、該塩が以下のナトリウム塩である、本発明1001の化合物:
IV-bのナトリウム塩。
[本発明1018]
式Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物:
式中、
A1は水素、重水素、-CH2-C(O)OR2'、または-CH(R1')-C(O)OR2'であり;
R1'はC1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、フェニル、-(C1-3アルキル)-(C3-6シクロアルキル)、またはC3-6シクロアルキルであり、ここでR1'はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、または-O-(CH2CH2O)n-CH3で置換されていてもよく、ここでnは1、2、または3であり;
R2'は水素;重水素;フェニルで置換されていてもよい-C1-4アルキル;フェニルまたはメチルで置換されていてもよい-(C3-6シクロアルキル);C3-6シクロアルキルがフェニルで置換されていてもよい-CH2-(C3-6シクロアルキル);フェニル;またはビフェニルであり;
X1は水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい-C(O)-C1-3アルキル、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され;
ここで各Y1は同一であり、各Y2は同一であり、各Y3は同一であり、ここで少なくとも一対のYは重水素であり;ここで各Y3は重水素であり、
但し、
X1が水素または重水素の場合、各Y2は重水素であり、かつ、各Y3が重水素の場合、A1は水素または重水素ではない。
[本発明1019]
各Y1が重水素である、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
各Y2が重水素である、本発明1018の組成物。
[本発明1021]
各Y1が重水素である、本発明1020の組成物。
[本発明1022]
HO-CD2-CH2-CH2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CH2-CD2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CD2-CH2-C(O)-O-Na+、およびHO-CD2-CD2-CD2-C(O)-O-Na+より選択される化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
[本発明1023]
発熱物質を含まない、本発明1002〜1008、1014、または1022の組成物。
[本発明1024]
夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、日中の過度の眠気(EDS)、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害、または夜間睡眠の改善もしくはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患もしくは障害より選択される疾患もしくは障害を治療する方法であって、必要とする患者に、有効量の本発明1018または1022の組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1025]
本発明1001の化合物のナトリウム塩。
[本発明1026]
式VIaの化合物:
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または、
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
かつ、
各Y2は水素または重水素である。
[本発明1027]
式VIbの化合物:
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
各Y2は水素または重水素であり;かつ
各Y1は水素または重水素である。
[本発明1028]
式VIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールで置換されていてもよい-C(O)OC1-6アルキル、NR2R3、または水素で置換されていてもよく;
各Y2は水素または重水素であり;かつ
各Y1は水素または重水素である。
[本発明1029]
有効量の式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、発熱物質を含まない薬学的組成物:
式中、
Aは水素、重水素、-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり;
R1は、R3基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、またはC3-6シクロアルキル基であり;
R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、-O-(CH2CH2O)n-CH3、または-(ヘテロシクリル)-C1-3アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する4〜6員環であり;
nは1、2、または3であり;
R2は水素、重水素、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-フェニル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルキル-フェニル、-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-CH2-(C3-6シクロアルキル)-フェニル、フェニル、またはビフェニルであり;
Xは水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、-C(O)-C1-3アルキル-(C3-6シクロアルキル)、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され、
但し、Aが水素の場合、Yの少なくとも一つは重水素である。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、疾患(例えば、本明細書に記載される疾患または障害)の発症または進行を減少させる、抑制する、弱める、少なくする、阻止する、または安定させること、疾患の重篤度を低下すること、または、疾患と関連する症状を改善することを意味する。
本発明は、式Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中
A1は水素、重水素、-CH2-C(O)OR2'、または-CH(R1')-C(O)OR2'であり;
R1'はC1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、フェニル、-(C1-3アルキル)-(C3-6シクロアルキル)、またはC3-6シクロアルキルであり、ここでR1'はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、または-O-(CH2CH2O)n-CH3で置換されていてもよく、ここでnは1、2、または3であり;
R2'は水素;重水素;フェニルで置換されていてもよい-C1-4アルキル;フェニルまたはメチルで置換されていてもよい-(C3-6シクロアルキル);C3-6シクロアルキルがフェニルで置換されていてもよい-CH2-(C3-6シクロアルキル);フェニル;またはビフェニルであり;
X1は水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい-C(O)-C1-3アルキル、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され;
但し、
(i) A1が水素または重水素である場合、少なくとも一つのYは重水素であり;かつ
(ii) X1が水素または重水素の場合、各Y2は重水素であり、かつ、各Y3が重水素の場合、A1は水素または重水素ではない。
式中、X1、Y、R1'、およびR2'は式Bについて上に記載されるとおりである。
式中、X1、Y、およびR2'の変数は式Bについて上述したとおりである。
式中
Aは水素、重水素、-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり;
R1は、R3基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、またはC3-6シクロアルキル基であり;
R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、-O-(CH2CH2O)n-CH3、または-(ヘテロシクリル)-C1-3アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する4〜6員環であり;
nは1、2、または3であり;
R2は水素、重水素、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-フェニル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルキル-フェニル、-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-CH2-(C3-6シクロアルキル)-フェニル、フェニル、またはビフェニルであり;
Xは水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、-C(O)-C1-3アルキル-(C3-6シクロアルキル)、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され、但し、Aが水素の場合、少なくとも一つのYは重水素である。
式中:X、Y、R1、およびR2は式Iについて上に記載されるとおりである。
式中、X、Y、およびR2の変数は式Iについて上述したとおりである。
式中
Aは-CH2-C(O)OR2または-CH(R1)-C(O)OR2であり;
R1は-C1-6アルキルであり;
R2は-C1-4アルキルであり;かつ
Xは水素、重水素、または-C(O)-C1-6アルキルである。
式中
各Yは独立して水素および重水素より選択され、
R4は-C1-6アルキル、またはC6-10アリールであり;かつ
Xは水素、重水素、または-C(O)-C1-6アルキルである。
式Vの一つの態様においてXが水素である場合、少なくとも一つのYは重水素である。
式中
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
かつ
各Y2は水素または重水素である。
式VIaの化合物の一態様において、各Y2は水素である。別の態様において、各Y2は重水素である。
式中
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
各Y2は水素または重水素であり;かつ
各Y1は水素または重水素である。
式中
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールで置換されていてもよい-C(O)OC1-6アルキル、NR2R3、または水素で置換されていてもよく;
各Y2は水素または重水素であり;かつ
各Y1は水素または重水素である。
式Iの化合物を合成するための簡便な方法をスキーム1に示す。
a)式VIaの化合物またはその塩
A)4-アシルオキシ酪酸41の合成
任意で重水素化された無水コハク酸を特許文献WO2011019839に開示された方法と類似の方法で開環することにより、スキームに示される任意で重水素化されたコハク酸t-ブチルモノエステルが与えられる。クロロギ酸i-ブチルを用いた処理による無水物形成の次に重水素化ホウ素ナトリウムによる還元を行うことにより重水素化された4-ヒドロキシ酪酸t-ブチルエステルが産出される。アルコールを適当なアシル化剤R6C(O)Xを用いてエステル化し、次にt-ブチル基の加水分解を行うことにより4-アシロキシ酪酸41が得られる。
任意で重水素化された無水コハク酸を日本特許公報第1995-07082190号に開示された方法と類似の方法でPd/Cの存在下において重水素を用いて還元的に開環させることにより、重水素化されたブタンジオール42が与えられる。
A)4-アシルオキシ酪酸43の合成
任意で重水素化された無水コハク酸を特許文献WO2011019839に開示された方法と類似の方法で開環することにより、スキームに示される任意で重水素化されたコハク酸t-ブチルモノエステルが得られる。モノエステルをt-BuOY1を用いてカリウムt-ブトキシドの存在下で処理することによりエステルカルボニルに隣接する炭素において交換反応が達成される。クロロギ酸i-ブチルを用いた処理による無水物形成の次に重水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することで重水素化された4-ヒドロキシ酪酸t-ブチルエステルが産出される。アルコールを適当なアシル化剤R6C(O)Xを用いてエステル化し、次にt-ブチル基の加水分解を行うことにより4-アシルオキシ酪酸43を得た。
化合物43および44をEDC存在下において連結させることにより化合物45が得られる。化合物45のt-ブチル基を加水分解することにより化合物46が得られ、これをEDC存在下において44と連結させることにより化合物47が得られる。化合物47のt-ブチル基を加水分解することにより48が得られ、これをR7OHで処理することにより式IIIの化合物が与えられる。
本発明は更に、有効量の式Iの化合物(例えば、本明細書中の式II、(S)-II、III、IV(IV'、IV-a、IV-b、IV-c、およびIV-d、IV''、IV''-a、IV''-b、IV'''、IV'''-a、IV'''-c、およびIV'''-dを含む)の化合物の任意のものを含む)、または式B、B-II、(S)-B-IIもしくはB-III、またはVa-eを含むV、VIa、VIb、またはVIIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩;および薬学的に許容される担体を含む、発熱物質を含まない薬学的組成物を提供する。ここで、担体は「許容」されるものであり、許容されるとは製剤の他の成分と適合性であり、かつ、薬学的に許容される担体の場合は、医薬中に使用される量でそのレシピエントに有害でないという意味である。
別の態様によれば、本発明は、ナトリウム・オキシベートにより有利に治療される疾患または状態を、その治療が必要な患者において治療する方法であって、有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含み、当該本発明の化合物が式Iの化合物(例えば、本明細書中の式II、(S)-II、III、IV(IV'、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV''、IV''-a、IV''-b、IV'''、IV'''-a、IV'''-c、およびIV'''-dを含む)の化合物の任意のものを含む)、または式B、B-II、(S)-BIIもしくはB-III、またはVa-eを含む式Vの化合物、または本発明の組成物を含むことを特徴とする方法を提供する。
また、本発明は更に、夜間睡眠の異常、線維筋痛症およびナルコレプシーなどの、夜間睡眠の改善により有利に治療される状態の治療に使用されるキットを提供する。一つの態様において、本発明は、日中の過度の眠気(EDS)、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害の治療に使用されるキットを提供する。
下記の構造を有する例示的化合物51〜59および61は、以下の実施例に述べられているように調製されてもよい。構造51〜59および61において、「Me」はCH3;「Et」はエチル;「t-Bu」はt-ブチル;「Bn」はベンジル;「Ac」はCH3COであり;重水素と指定されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する。
‐インビボ薬物動態研究
例示化合物の薬物動態の評価は、下記の研究設計および試料採取手順に従って当該化合物をラットに投薬し、4-ヒドロキシ酪酸と比較することにより行った。
Claims (29)
- 有効量の式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物:
式中、
Aは水素、重水素、-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり;
R1は、R3基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、またはC3-6シクロアルキル基であり;
R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、-O-(CH2CH2O)n-CH3、または-(ヘテロシクリル)-C1-3アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する4〜6員環であり;
nは1、2、または3であり;
R2は水素、重水素、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-フェニル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルキル-フェニル、-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-CH2-(C3-6シクロアルキル)-フェニル、フェニル、またはビフェニルであり;
Xは水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、-C(O)-C1-3アルキル-(C3-6シクロアルキル)、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択される。 - デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα2-δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第2の治療剤を更に含む、請求項2〜6のいずれか一項記載の組成物。
- 前記第2の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、請求項7記載の組成物。
- 夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、日中の過度の眠気(EDS)、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害、または夜間睡眠の改善もしくはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患もしくは障害より選択される疾患もしくは障害を治療する方法であって、必要とする患者に、有効量の請求項2〜6のいずれか一項記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患または障害が、夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、および夜間睡眠の改善またはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患または障害より選択される、請求項9記載の方法。
- デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬およびα2-δ・サブユニット・カルシウムチャネル・モジュレーターより選択される第2の治療剤を、必要とする患者に投与する更なる工程を含む、請求項9記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン、プレガバリン、ガバペンチン、およびそれらのプロドラッグより選択される、請求項11記載の方法。
- 単シナプス反射に大きな影響を及ぼすこと無く多シナプス反射を選択的に阻害することが必要な患者にそれを施す方法であって、有効量の請求項2〜6のいずれか一項記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
- 式Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物:
式中、
A1は水素、重水素、-CH2-C(O)OR2'、または-CH(R1')-C(O)OR2'であり;
R1'はC1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、フェニル、-(C1-3アルキル)-(C3-6シクロアルキル)、またはC3-6シクロアルキルであり、ここでR1'はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、または-O-(CH2CH2O)n-CH3で置換されていてもよく、ここでnは1、2、または3であり;
R2'は水素;重水素;フェニルで置換されていてもよい-C1-4アルキル;フェニルまたはメチルで置換されていてもよい-(C3-6シクロアルキル);C3-6シクロアルキルがフェニルで置換されていてもよい-CH2-(C3-6シクロアルキル);フェニル;またはビフェニルであり;
X1は水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、C3-6シクロアルキルで置換されていてもよい-C(O)-C1-3アルキル、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され;
ここで各Y1は同一であり、各Y2は同一であり、各Y3は同一であり、ここで少なくとも一対のYは重水素であり;ここで各Y3は重水素であり、
但し、
X1が水素または重水素の場合、各Y2は重水素であり、かつ、各Y3が重水素の場合、A1は水素または重水素ではない。 - 各Y1が重水素である、請求項18記載の組成物。
- 各Y2が重水素である、請求項18記載の組成物。
- 各Y1が重水素である、請求項20記載の組成物。
- HO-CD2-CH2-CH2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CH2-CD2-C(O)-O-Na+、HO-CD2-CD2-CH2-C(O)-O-Na+、およびHO-CD2-CD2-CD2-C(O)-O-Na+より選択される化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 発熱物質を含まない、請求項2〜8、14、または22記載の組成物。
- 夜間睡眠の異常、ナルコレプシー、線維筋痛症、日中の過度の眠気(EDS)、脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺、断片的な睡眠、アルコール禁断症状およびアルコール依存、パーキンソン病、脱力発作を伴うナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、統合失調症に関連する不眠症を含む不眠症、入眠および睡眠持続障害、慢性疲労症候群、本態性振戦、小児交代性片麻痺患者における片麻痺、鎮静剤の乱用、むちゃ食い障害、または夜間睡眠の改善もしくはナトリウム・オキシベートの投与により有利に治療されるその他の疾患もしくは障害より選択される疾患もしくは障害を治療する方法であって、必要とする患者に、有効量の請求項18または22の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1記載の化合物のナトリウム塩。
- 式VIaの化合物:
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または、
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
かつ、
各Y2は水素または重水素である。 - 式VIbの化合物:
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
各Y2は水素または重水素であり;かつ
各Y1は水素または重水素である。 - 式VIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R6はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、NR2R3、または-X-P(=O)(OR4)(OR5)で置換されていてもよく、ここで、
XはOまたは直接結合であり;
R4およびR5はそれぞれ独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはC6-10アリールであり;
または
R2およびR3に結合した窒素と共にR2およびR3は、ハロで置換されていてもよくかつ一個の窒素原子および任意で酸素原子または更なる窒素原子を含む3〜7員複素環を形成し;
R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルであり、ここでR6はC3-8シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリールで置換されていてもよい-C(O)OC1-6アルキル、NR2R3、または水素で置換されていてもよく;
各Y2は水素または重水素であり;かつ
各Y1は水素または重水素である。 - 有効量の式IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、発熱物質を含まない薬学的組成物:
式中、
Aは水素、重水素、-CH2-C(O)OR2、または-CH(R1)-C(O)OR2であり;
R1は、R3基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-10アルコキシアルキル、またはC3-6シクロアルキル基であり;
R3はC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、-O-(CH2CH2O)n-CH3、または-(ヘテロシクリル)-C1-3アルキルであり、ここでヘテロシクリル部分は酸素環原子を有する4〜6員環であり;
nは1、2、または3であり;
R2は水素、重水素、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-フェニル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルキル-フェニル、-CH2-(C3-6シクロアルキル)、-CH2-(C3-6シクロアルキル)-フェニル、フェニル、またはビフェニルであり;
Xは水素、重水素、-C(O)-インダニル、-C(O)-インデニル、-C(O)-テトラヒドロナフチル、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルケニル、-C(O)-C1-6アルキニル、-C(O)-C1-3アルキル-(C3-6シクロアルキル)、またはC1-6アルキル、フェニル、もしくはナフチルで置換されていてもよい-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;かつ
各Yは独立して水素および重水素より選択され、
但し、Aが水素の場合、Yの少なくとも一つは重水素である。
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