JP2017165739A - 免疫刺激組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年4月5日に出願された米国特許仮出願第61/620,518号の利益を請求し、その全体が参照によって本開示に組み込まれる。
サブユニットワクチンは、抗原に対して有効な免疫応答を生成しようとする試みにおいて、ウイルス粒子を導入することなく免疫系にその抗原を提示する。このようなサブユニットワクチンはしばしば、免疫原性が不十分であり、有効な免疫応答を生じるために1種以上のアジュバントの共投与を要する(Perrie,Y., et al., Int. J. Pharm. 364, 272−280 (2008); Zepp, F. Vaccine 28S C14−C24 (2010))。免疫刺激オリゴヌクレオチド(例えば、非メチル化シトシン−ホスフェート−グアニン(「CG」もしくは「CpG」)モチーフを含むもの)は、細胞性および液性両方の免疫応答を刺激するためのアジュバントとして使用され得る(Vollmer, J. & Krieg, A. M. Adv. Drug Delivery Rev. 61, 195−204 (2009); Klinman, D. M. Nat. Rev. Immunol. 4, 249−259 (2004))。ワクチンアジュバントとしてのオリゴヌクレオチドの臨床応用の難点は、上記オリゴヌクレオチドをインビボでリンパ系の免疫細胞へと標的化する効率的なシステムがないことである(Von Beust, B. R., et al. Eur. J. Immunol. 35, 1869−1876 (2005); Bourquin, C., et al., J. Immunol. 181, 2990−2998 (2008))。
delivery system. Wiley. (2007); Oyewumi, M. O., et al., Expert Rev. Vaccines 9,
1095−1107 (2010); Cai, S., et al., Adv.
Drug Delivery Rev. 63, 901−908 (2011); Manolova, V., et al. Eru. J. Immunol. 38, 1404−1413 (2008))。
アルブミン結合脂質は、カーゴへと結合体化され得、上記カーゴをリンパ節へとインビボで効率的に標的化し得ることが発見された。インビボ導入の際に、上記脂質結合体は、内因性アルブミンに結合し、上記結合体が血流へと急激に流れないようにし、代わりに、それらをリンパ系および流入領域リンパ節(ここでそれらは抗原提示細胞によるアルブミンのフィルタリングに起因して蓄積する)へと再度標的化すると考えられる。上記脂質結合体が、免疫刺激物質(例えば、免疫刺激オリゴヌクレオチドもしくは抗原性ペプチド)を含む場合、上記結合体は、強い免疫応答を誘導し得るかもしくは高め得る。
両親媒性アルブミン結合結合体は、以下:
(a)脂質成分;
(b)任意の極性成分;および
(c)免疫調節化合物もしくは分子アジュバント;
を含み、
ここで上記免疫調節化合物もしくは分子アジュバントは、上記脂質に直接結合されるか、またはリンカーを介して上記脂質へと結合され、ここで上記結合体は、上記脂質が生理学的条件下でアルブミンに結合するように十分に可溶性であり、ここで複数の上記結合体は、水性溶液中でミセルを自発的に形成し得る。
(I.定義)
免疫刺激オリゴヌクレオチドは、本明細書で使用される場合、免疫応答を刺激(例えば、誘導もしくは増強)し得るオリゴヌクレオチドである。
リンパ節への結合体の標的化を制御する脂質結合体の構造的特徴が発見された。生理学的条件下で、両親媒性脂質結合体は、図2Fに示される3方向平衡で存在する。純水中、特定の脂質結合体はミセルを形成するが、血清および細胞の存在下では、これら両親媒性物質は、アルブミンへの結合と、それら親油性テールが細胞膜へ入り込むこととの間で平衡に達する。
脂質結合体(例えば、免疫原性組成物において使用するための脂質−オリゴヌクレオチドおよび脂質−ペプチド結合体)が開示される。リンパ節標的化結合体は、投与部位から、リンパを通って、それらが蓄積して免疫細胞を活性化させるリンパ節へと輸送され得る。脂質結合体の効率的なリンパ節蓄積は、上記両親媒性物質がミセルから血清タンパク質結合状態へと分配する能力に依存すると考えられる。
本明細書で開示される脂質結合体は、代表的には、疎水性脂質を含む。上記脂質は、直鎖状、分枝状、もしくは環式であり得る。上記脂質は、好ましくは、長さが少なくとも17〜18個の炭素であるが、それが良好なアルブミン結合およびリンパ節への適切な標的化を示す場合、より短くてもよい。
本明細書で開示される結合体のカーゴは、代表的には、免疫刺激オリゴヌクレオチドのような分子アジュバント、またはペプチド抗原である。しかし、上記カーゴはまた、他のオリゴヌクレオチド、ペプチド、Toll様レセプターアゴニストもしくは他の免疫調節化合物、色素、MRI造影剤、フルオロフォアもしくはリンパ節への効率的輸送を必要とする低分子薬物であり得る。
脂質−オリゴヌクレオチド結合体が開示される。本明細書で記載されるオリゴヌクレオチド結合体は、代表的には、免疫刺激オリゴヌクレオチドを含む。
主な天然に存在するヌクレオチドとしては、複素環式塩基としてウラシル、チミン、シトシン、アデニンおよびグアニンが挙げられる。上記オリゴヌクレオチドは、それらの核酸塩基構成要素に対して化学的改変を含み得る。複素環式塩基もしくは複素環式塩基アナログの化学的改変は、標的配列を結合するにあたって結合親和性もしくは安定性を増大させるために有効であり得る。化学的に改変された複素環式塩基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:イノシン、5−(1−プロピニル)ウラシル(pU)、5−(1−プロピニル)シトシン(pC)、5−メチルシトシン、8−オキソ−アデニン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、5および2−アミノ−5−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)ピリジン(2−アミノピリジン)、ならびに種々のピロロ−およびピラゾロピリミジン誘導体。サイトゾル危険センサー(cytosolic danger sensor)(例えば、STING)を誘発することが公知の環式ジヌクレオチドが、使用され得る。
オリゴヌクレオチドはまた、改変された糖部分もしくは糖部分アナログを有するヌクレオチドを含み得る。糖部分改変としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:2’−O−アミノエトキシ、2’−O−アミノエチル(amonioethyl)(2’−OAE)、2’−O−メトキシ、2’−O−メチル、2−グアニドエチル(2’−OGE)、2’−O,4’−C−メチレン(LNA)、2’−O−(メトキシエチル)(2’−OME)および2’−O−(N−(メチル)アセトアミド)(2’−OMA)。2’−O−アミノエチル糖部分の置換は、特に好ましい。なぜなら、それらは、中性pHでプロトン化するので、TFOと標的二重鎖との間の電荷反発を抑制するからである。この改変は、リボースもしくはデオキシリボースのC3’−エンド型コンホメーションを安定化し、また、二重鎖のプリン鎖中のi−1ホスフェートと架橋を形成する。
オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合によって繋がれ、ヌクレオチド間とは、2つのヌクレオシド部分の間の化学的結合をいう。DNAもしくはRNAオリゴヌクレオチドのホスフェート骨格に対する改変は、オリゴヌクレオチドの結合親和性もしくは安定性を増大させ得るか、またはオリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ消化に対する感受性を低下させ得る。カチオン性の改変(ジエチル−エチレンジアミド(DEED)もしくはジメチル−アミノプロピルアミン(DMAP)が挙げられるが、これらに限定されない)は、上記オリゴヌクレオチドと標的との間の静電反発の低下に起因して、特に有用であり得る。上記ホスフェート骨格の改変はまた、ホスホジエステル結合中の非架橋酸素のうちの1つを硫黄原子で置換することを含み得る。この置換は、ホスホジエステル結合の代わりに、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を作る。ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、インビボでより安定であることが示された。
nucleic acid)から構成される。ロックされた核酸(LNA)は、改変されたRNAヌクレオチドである(例えば、Braasch, et al., Chem. Biol., 8(1):1−7 (2001)を参照のこと)。LNAは、DNAとハイブリッドを形成し、これは、DNA/DNAハイブリッドより安定である(ペプチド核酸(PNA)/DNAハイブリッドのものに類似の特性)。従って、LNAは、PNA分子がちょうどそうであるように、使用され得る。LNA結合効率は、いくつかの実施形態において、正電荷をそれに付加することによって増大させられ得る。市販の核酸合成装置および標準のホスホルアミダイトの化学は、LNAを作製するために使用され得る。
脂質−ペプチド結合体が開示される。本明細書で記載されるペプチド結合体は、代表的には、抗原性タンパク質もしくはポリペプチドを含む。
一般に、上記カーゴは、治療剤、予防剤、もしくは診断剤を含み得る。例えば、化学療法薬は、腫瘍を標的化するための目的となる。なぜなら、アルブミンは、EPR効果によって、そしてまた、腫瘍中での迅速な代謝によって腫瘍中に蓄積することが公知であるからである。
上記結合体がリンパ節に効率的に輸送されるように、上記結合体は、可溶性のままであるべきである。従って、極性ブロックリンカーは、上記結合体の溶解度を増大させるために、上記カーゴと上記脂質との間に含まれ得る。上記極性ブロックは、上記脂質が細胞(例えば、注射部位に隣接する組織中の細胞)の形質膜へと入り込む能力を低減するかもしくは妨げる。上記極性ブロックはまた、カーゴ(例えば、PS骨格を含む合成オリゴヌクレオチド)の能力を、投与部位における細胞外マトリクスタンパク質と非特異的に会合しないように低減し得るかもしくは妨げ得る。上記極性ブロックは、アルブミンへ結合するその能力を妨げることなく、上記結合体の溶解度を増大させる。この特徴の組み合わせは、上記結合体が血清もしくは組織液に存在するアルブミンに結合し、上記アルブミンがリンパ節に輸送されリンパ節で保持されるまで、循環中にとどまることを可能にすると考えられる。
好ましい実施形態において、上記極性ブロックは、1個以上のエチレングリコール(EG)ユニット、より好ましくは、2個以上のEGユニット(すなわち、ポリエチレングリコール(PEG))である。例えば、いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、タンパク質もしくはペプチド(例えば、ペプチド抗原)およびポリエチレングリコール(PEG)分子またはその誘導体もしくはアナログによって連結された疎水性脂質を含む。
上記で考察されるように、いくつかの実施形態において、上記極性ブロックは、オリゴヌクレオチドである。上記極性ブロックのリンカー(liner)は、任意の配列を有し得る。例えば、上記オリゴヌクレオチドの配列は、ランダムな配列、またはその分子特性もしくは生化学的特性(例えば、非常に極性である)に関して特異的に選択された配列であり得る。いくつかの実施形態において、上記極性ブロックリンカーは、1つ以上の一連の連続したアデニン(A)、シトシン(C)、グアニン(G)、チミン(T)、ウラシル(U)、もしくはこれらのアナログを含む。いくつかの実施形態において、上記極性ブロックリンカーは、一連の連続したアデニン(A)、シトシン(C)、グアニン(G)、チミン(T)、ウラシル(U)、もしくはこれらのアナログからなる。
ミセル安定化結合体は、送達部位周囲の組織中に蓄積する脂質−オリゴヌクレオチド結合体および脂質−ペプチド結合体のような結合体を含む。上記結合体は、代表的には、アルブミンに結合しない。いくつかの実施形態において、ミセル安定化脂質結合体を調製するために使用される脂質は、上記で考察されるリンパ節標的化脂質結合体で使用される脂質と同じであり、アルブミンへの結合に耐える能力は、上記カーゴ、上記リンカー、もしくはこれらの組み合わせの分子的もしくは生化学的特性によって制御される。いくつかの実施形態において、リンパ節標的化結合体における使用に有効でない脂質は、ミセル安定化結合体において有用である。なぜなら、上記ミセル安定化結合体は、必ずしもアルブミンに結合しなくてもよいからである。
端において2個のグアニンによって連結される。いくつかの実施形態において、介在オリゴグアニン(Gn)は、3〜10個のグアニン(n=3〜10)を含む。
T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 43, 668−698 (2004))。ミセル自己アセンブリを促進し、オリゴヌクレオチド折りたたみを最小にするために、上記脂質−オリゴヌクレオチド結合体は、上記ミセルのアセンブリを可能にするために純水中に懸濁され得、次いで、カリウム含有緩衝液が、上記G四重鎖を安定化するために添加され得る。
(A.薬学的組成物)
脂質結合体を含む薬学的組成物が提供される。薬学的組成物は、非経口投与経路(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)もしくは皮下注射)、経皮投与経路(受動的に、またはイオン導入法もしくはエレクトロポレーションによってのいずれかで)、または経粘膜(鼻、膣、直腸もしくは舌下)投与経路によって、あるいは生分解性インサートを使用して投与するためのものであり得、各投与経路に適した投与形態で処方され得る。
好ましい実施形態において、上記脂質結合体は、水性溶液中で、非経口投与によって投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アルブミン、もしくは他の血清タンパク質を含む。
上記脂質結合体は、局所適用され得る。局所投与は、肺、鼻、口腔(舌下、口内)、膣、もしくは直腸の粘膜への適用を含み得る。いくらかの場合、上記結合体は、粘膜バリアを横断してアルブミンに経細胞輸送され(transcytosed)得る。
本明細書で開示される結合体は、免疫原性組成物中で、もしくはワクチン中の成分として使用され得る。代表的には、本明細書で開示される免疫原性組成物は、アジュバント、抗原、もしくはこれらの組み合わせを含む。アジュバントと抗原との組み合わせは、ワクチンといわれ得る。組み合わせて被験体に投与される場合、上記アジュバントおよび抗原は、別個の薬学的組成物で投与され得るか、またはそれらは、同じ薬学的組成物の中で一緒に投与され得る。組み合わせて投与される場合、上記アジュバントが脂質結合体であり得るか、上記抗原が脂質結合体であり得るか、または上記アジュバントおよび上記抗原の両方が脂質結合体であり得る。
免疫原性組成物は、単独でまたは抗原と組み合わせて投与される、アジュバントである脂質結合体(例えば、免疫刺激オリゴヌクレオチド−脂質結合体)を含み得る。抗原は、ペプチド、タンパク質、ポリサッカリド、サッカリド、脂質、核酸、またはこれらの組み合わせであり得る。上記抗原は、ウイルス、細菌、寄生生物、植物、原生動物、真菌、組織もしくは形質転換細胞(例えば、癌もしくは白血病細胞)に由来し得、細胞全体もしくはその免疫原性成分(例えば、細胞壁成分もしくはその分子成分)であり得る。
ウイルス抗原は、以下のウイルス科のうちのいずれかのウイルスが挙げられるが、これらに限定されない任意のウイルスから単離され得る: Arenaviridae、Arterivirus、Astroviridae、Baculoviridae、Badnavirus、Barnaviridae、Birnaviridae、Bromoviridae、Bunyaviridae、Caliciviridae、Capillovirus、Carlavirus、Caulimovirus、Circoviridae、Closterovirus、Comoviridae、Coronaviridae(例えば、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスのようなコロナウイルス)、Corticoviridae、Cystoviridae、Deltavirus、Dianthovirus、Enamovirus、Filoviridae(例えば、マールブルグウイルスおよびエボラウイルス(例えば、Zaire株、Reston株、Ivory Coast株もしくはSudan株))、Flaviviridae(例えば、C型肝炎ウイルス、デングウイルス1、デングウイルス2、デングウイルス3、およびデングウイルス4)、Hepadnaviridae、Herpesviridae (例えば、ヒトヘルペスウイルス1、3、4、5、および6、ならびにサイトメガロウイルス)、Hypoviridae、Iridoviridae、Leviviridae、Lipothrixviridae、Microviridae、Orthomyxoviridae(例えば、インフルエンザウイルスAおよびBおよびC)、Papovaviridae、Paramyxoviridae(例えば、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、およびヒトRSウイルス)、Parvoviridae、Picornaviridae(例えば、ポリオウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、および口蹄疫ウイルス)、Poxviridae(例えば、ワクシニアおよび痘瘡ウイルス)、Reoviridae(例えば、ロタウイルス)、Retroviridae(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1およびHIV2のようなレンチウイルス)、Rhabdoviridae(例えば、狂犬病ウイルス、麻疹ウイルス、RSウイルスなど)、Togaviridae(例えば、風疹ウイルス、デングウイルスなど)、ならびにTotiviridae。適切なウイルス抗原はまた、デングタンパク質M、デングタンパク質E、デングD1NS1、デングD1NS2、およびデングD1NS3の全てもしくは一部を含む。
細菌抗原は、以下が挙げられるが、これらに限定されない任意の細菌に由来し得る: Actinomyces、Anabaena、Bacillus、Bacteroides、Bdellovibrio、Bordetella、Borrelia、Campylobacter、Caulobacter、Chlamydia、Chlorobium、Chromatium、Clostridium、Corynebacterium、Cytophaga、Deinococcus、Escherichia、Francisella、Halobacterium、Heliobacter、Haemophilus、Hemophilus influenza type B (HIB)、Hyphomicrobium、Legionella、Leptspirosis、Listeria、Meningococcus A、BおよびC、Methanobacterium、Micrococcus、Myobacterium、Mycoplasma、Myxococcus、Neisseria、Nitrobacter、Oscillatoria、Prochloron、Proteus、Pseudomonas、Phodospirillum、Rickettsia、Salmonella、Shigella、Spirillum、Spirochaeta、Staphylococcus、Streptococcus、Streptomyces、Sulfolobus、Thermoplasma、Thiobacillus、およびTreponema、Vibrio、ならびにYersinia。
寄生生物抗原は、寄生生物から得られ得、例えば、これらに限定されないが、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Candida albicans、Candida tropicalis、Nocardia asteroides、Rickettsia ricketsii、Rickettsia typhi、Mycoplasma pneumoniae、Chlamydial psittaci、Chlamydial trachomatis、Plasmodium falciparum、Trypanosoma brucei、Entamoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas vaginalisおよびSchistosoma mansoniに由来する抗原が挙げられる。これらは、胞子虫抗原、プラスモジウム抗原(例えば、スポロゾイト周囲のタンパク質(Circumsporozoite protein)、スポロゾイト表面タンパク質、肝臓ステージ抗原、頂端膜関連タンパク質、もしくはメロゾイト表面タンパク質の全てもしくは一部を含む。
上記抗原は、アレルゲンもしくは環境抗原(例えば、天然に存在するアレルゲン(例えば、花粉アレルゲン(樹木、草本、雑草、および牧草の花粉アレルゲン)、昆虫アレルゲン(吸入物(inhalant)、唾液および毒液のアレルゲン)、動物の毛髪およびふけのアレルゲン、ならびに食物アレルゲンに由来する抗原が挙げられるが、これらに限定されない)であり得る。樹木、牧草および草本の重要な花粉アレルゲンは、分類学上の目であるFagales、Oleales、Pinalesおよびplatanaceae(特に、カバノキ(Betula)、ハンノキ(Alnus)、ハシバミ(Corylus)、シデ(Carpinus)およびオリーブ(Olea)、シーダー(Cryptomeriaand Juniperus)、プラタナス(Platanus)が挙げられる)、Poales目(例えば、Lolium属、Phleum属、Poa属、Cynodon属、Dactylis属、Holcus属、Phalaris属、Secale属、およびSorghum属の牧草が挙げられる)、Asterales目およびUrticales目(特に、Ambrosia属、Artemisia属、およびParietaria属の草本が挙げられる)に由来する。使用され得る他のアレルゲン抗原としては、Dermatophagoides属およびEuroglyphus属のチリダニ、例えば、Lepidoglyphys、GlycyphagusおよびTyrophagusのコナダニ由来のアレルゲン、ゴキブリ、小虫およびノミ(例えば、Blatella、Periplaneta、ChironomusおよびCtenocepphalides)由来のアレルゲン、哺乳動物(例えば、ネコ、イヌおよびウマ)、鳥類由来のアレルゲン、毒液アレルゲン(刺したり咬んだりする昆虫に由来するアレルゲン(例えば、ハチ(Apidae上科)、スズメバチ(Vespidea上科)およびアリ(Formicoidae上科)を含む分類学上のHymenoptera目に由来するアレルゲンを含む)が挙げられる。使用され得るさらに他のアレルゲン抗原としては、真菌由来(例えば、Alternaria属およびCladosporium属由来)の吸入アレルゲンが挙げられる。
癌抗原は、代表的には、癌細胞によって優先的に発現される抗原であり、すなわち、非癌細胞よりも癌細胞においてより高いレベルで発現され、ある場合には、癌細胞によってのみ発現される。上記癌抗原は、癌細胞内でもしくは癌細胞の表面で発現され得る。上記癌抗原は、MART−1/Melan−A、gp100、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、FAP、シクロフィリンb、結腸直腸関連抗原(CRC)−−C017−1A/GA733、癌胎児性抗原(CEA)、CAP−1、CAP−2、etv6、AML1、前立腺特異的抗原(PSA)、PSA−1、PSA−2、PSA−3、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、T細胞レセプター/CD3−ζ鎖、およびCD20であり得る。上記癌抗原は、以下からなる群より選択され得る:MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A5、MAGE−A6、MAGE−A7、MAGE−A8、MAGE−A9、MAGE−A10、MAGE−A11、MAGE−A12、MAGE−Xp2(MAGE−B2)、MAGE−Xp3(MAGE−B3)、MAGE−Xp4(MAGE−B4)、MAGE−C1、MAGE−C2、MAGE−C3、MAGE−C4、MAGE−C5)、GAGE−1、GAGE−2、GAGE−3、GAGE−4、GAGE−5、GAGE−6、GAGE−7、GAGE−8、GAGE−9、BAGE、RAGE、LAGE−1、NAG、GnT−V、MUM−1、CDK4、チロシナーゼ、p53、MUCファミリー、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α−フェトプロテイン、E−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、p120ctn、gp100Pmel117、PRAME、NY−ESO−1、cdc27、大腸腺腫症タンパク質(APC)、フォドリン、コネキシン37、Ig−イディオタイプ、p15、gp75、GM2ガングリオシド、GD2ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、腫瘍抗原のSmadファミリー、lmp−1、P1A、EBVコード核抗原(EBNA)−1、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX−1、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−1、SSX−4、SSX−5、SCP−1およびCT−7、CD20、もしくはc−erbB−2。
免疫原性組成物は、単独で、もしくはアジュバントと組み合わせて投与される、抗原性ポリペプチド−脂質結合体のような抗原である脂質結合体を含み得る。
Pharma SA, Meyrin, Switzerland)が挙げられるが、これらに限定されない。TLR5を介して機能するアジュバントとしては、フラジェリンが挙げられるが、これらに限定されない。TLR7および/もしくはTLR8を介して機能するアジュバントとしては、1本鎖RNA、オリゴリボヌクレオチド(ORN)、合成低分子量化合物(例えば、イミダゾキノリンアミン(例えば、イミキモド(R−837)、レシキモド(R−848)))が挙げられる。TLR9を介して機能するアジュバントとしては、ウイルスもしくは細菌起源のDNA、または合成オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)(例えば、CpG ODN)が挙げられる。別のアジュバントクラスは、ホスホロチオエート含有分子(例えば、ホスホロチオエートヌクレオチドアナログ)およびホスホロチオエート骨格結合を含む核酸である。
いくつかの実施形態において、上記結合体は、1種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。上記薬剤は、上記結合体と同じ薬学的組成物の中で投与され得るか、または上記結合体および上記さらなる治療剤は、別個の薬学的組成物で投与され得る。
(A.免疫刺激剤を送達するための方法)
(1.ンパ節標的化)
以下で提示されるデータは、カーゴ(例えば、オリゴヌクレオチド、もしくはペプチド)をアルブミン結合ドメインに結合体化すると、リンパ節への上記カーゴの送達および蓄積が増大し得るという発見を裏付ける。リンパ節は、腋窩および胃を含む身体全体に広く分布してリンパ管によって繋がれている、免疫系の卵形をした器官である。リンパ節は、B細胞、T細胞、および他の免疫細胞の拠点である。リンパ節は、外来粒子のフィルタまたはトラップとして機能し、免疫系の適切な機能において重要である。それらは、リンパ球およびマクロファージといわれる白血球が密に詰まっている。
ミセル安定化結合体は、投与部位もしくはその付近の組織への上記カーゴの送達および蓄積を増大させるために使用され得る。ミセル安定化結合体は、アルブミンのような血清タンパク質による破壊に耐性であると考えられる。従って、それらは、注射部位に、例えば、細胞外マトリクスタンパク質に結合するか、もしくは局所の細胞の細胞膜へと入り込むことによって、蓄積し得る。
免疫刺激オリゴヌクレオチドもしくは抗原性ペプチドカーゴを含む脂質結合体は、免疫応答を誘導するか、増大させるかもしくは増強するために有効な量で投与され得る。上記「免疫応答」とは、自然免疫もしくは獲得免疫の活性化もしくは有効性を誘導するか、増大させるか、もしくは永続させる応答をいう。さらに、他のアジュバントの非存在下で投与されるポリペプチド抗原のアルブミン結合脂質結合体は、例えば、アレルゲンもしくは自己免疫抗原への免疫ではなく寛容性を促進するために使用され得る。上記結合体は、リンパ管を介して非経口的に(皮下注射、皮内注射もしくは筋肉内注射によって)、または循環系を介する全身投与によって、送達され得る。リンパ節は、アルブミンに結合した結合体をフィルタにかけ得ることが示される。従って、いくつかの実施形態において、非経口投与は、全身分布を生じさせない。なぜなら、上記結合体は、最も近いリンパ節によって優先的にフィルタにかけられ得るからである。この傾向はまた、脾臓の腫脹のような全身毒性を低減する。
(1.癌)
開示される脂質結合体は、癌を処置するための宿主の免疫応答を刺激もしくは増強するために有用である。上記提供される組成物および方法で処置され得る癌のタイプとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:膀胱、脳、乳房、子宮頸部、結腸直腸、食道、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭(nasopharangeal)、膵臓、前立腺、皮膚、胃、子宮、卵巣、精巣および血液。
好ましい実施形態において、上記脂質結合体は、急性もしくは慢性の感染性疾患を処置するために有用である。ウイルス感染は、T細胞によって主に取り除かれるので、T細胞活性の増大は、感染性ウイルス因子のより迅速なもしくは完全なクリアランスが動物もしくはヒト被験体にとって有益である状況では、治療上有用である。従って、上記脂質結合体アンタゴニストは、局所もしくは全身のウイルス感染症(免疫不全(例えば、HIV)、パピローマ(例えば、HPV)、ヘルペス(例えば、HSV)、脳炎、インフルエンザ(例えば、ヒトインフルエンザウイルスA)、および風邪(例えば、ヒトライノウイルス)といったウイルス感染が挙げられるが、これらに限定されない)の処置のために投与され得る。例えば、上記脂質結合体を含む薬学的処方物は、ウイルス性の皮膚疾患(例えば、ヘルペス病変もしくは帯状疱疹)、または性器疣贅を処置するために局所投与され得る。上記脂質結合体はまた、全身性のウイルス疾患(AIDS、インフルエンザ、風邪、もしくは脳炎が挙げられるが、これらに限定されない)を処置するために投与され得る。
albicans、Candida tropicalis、Nocardia asteroides、Rickettsia ricketsii、Rickettsia
typhi、Mycoplasma pneumoniae、Chlamydial psittaci、Chlamydial trachomatis、Plasmodium falciparum、Plasmodium vivax、Trypanosoma brucei、Entamoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas vaginalisおよびSchistosoma mansoniを含む微生物によって引き起こされる感染が挙げられるが、これらに限定されない。
(材料および方法)
(オリゴヌクレオチド合成)
オリゴヌクレオチドを、自動化DNA合成装置(ABI 394, Applied Biosystems, Inc.)で、1.0マイクロモル濃度のスケールで合成した。全てのDNA合成試薬(コレステリル−TEGホスホルアミダイトおよびDMT−PEG−ホスホルアミダイトを含む)を、GlenresおよびChemgenesから購入し、製造業者の説明書に従って使用した。使用した免疫刺激性CpGオリゴは、1826として公知のタイプB配列であった。脂質ホスホルアミダイトの合成および固相結合体化は、以前の報告に倣った。粒子サイズを、90Plus/ZetaPals粒子サイズおよびξ電位分析装置(Brookhaven Instruments)を使用して、動的光散乱法(DLS)によって決定した。DSPE−PEG2000−マレイミドを、Laysan Bio Inc.から購入した。カルボキシフルオレセイン標識PEG2000−DSPEを、Avanti Polar lipids Inc.から購入した。カルボキシフルオレセイン標識NHS−PEG2000を、nanocs Inc.から購入した。ペプチドを、Genscript Corp.(Piscataway, NJ)から購入した。フロイント不完全アジュバント(IFA)および脂肪酸非含有BSAを、Sigma−Aldrichから購入した。
Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7252−7255によって記載されるように2工程で合成した。
全てのDNAおよびRNA配列を、ABI 394合成装置を使用して、1.0μMスケールで合成した。全ての親油性ホスホルアミダイトを、上記オリゴの5’末端にある最後の「塩基」として結合体化した。親油性ホスホルアミダイトを、ジクロロメタン中に溶解し、いわゆるシリンジ合成技術(syringe synthesis technique)(Storhoff, et al., J Am. Chem. Soc.,
120:1959−1964 (1999))を使用することによって、オリゴに結合させた。簡潔には、脂質ホスホルアミダイト(200μL)を活性化因子(200μL アセトニトリル中の0.2mM 5−エチルチオテトラゾール)と混合し、上記混合物を、2本のシリンジを使用して、CpGカラムの間を10分間前後に押した。あるいは、親油性ホスホルアミダイトをまた、上記DNA合成装置を使用して(15分の結合時間)結合させ得る。上記合成後に、DNAをCpGから切断し、脱保護し、C4カラム(BioBasic−4, 200mm×4.6mm, Thermo Scientific)、100mM トリエチルアミン−酢酸緩衝液(TEAA, pH 7.5)−アセトニトリル(0〜30分, 10〜100%)を溶出液として使用する逆相HPLCによって精製した。親油性ODNは、代表的には、20分で溶出した一方で、非結合体化ODNは、8分で溶出した。使用した免疫刺激性CpGオリゴは、1826として公知のタイプB配列であった(Ballas, et al., J. Immunol., 167,
4878−4886 (2001))。
(d, 3H)。
1.78mmol)を、乾燥窒素下で添加した。上記反応混合物を、氷上で3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、化合物3を、クロマトグラフィー(50:50:3 酢酸エチル:ヘキサン/トリエチルアミン)によって精製した(収率: 70%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.3−6.6 (m, 21H),
5.82 (d, 1H), 4.4−4.2 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (d, 6H), 3.6−3.1 (m, 8H), 2.5 (m, 1H), 2.4−2.2 (m, 5H), 1.3−0.9 (m, 20H). 31P NMR (CDCl3) 149。
サイズ排除クロマトグラフィーを、SEC−biosilカラム(200×4.6mmカラムの中に再充填した)を備えたShimadzu HPLCシステムで行った。サンプルを、1×PBS+20mM KClを使用して、流速0.5mL/分で溶出した。代表的な実験において、1×PBS+20mM KCl中の、80μLの5μM リポ−GnT10−nCpG−Famを20μL FBS(Greiner Bio−one)に添加し、サンプルを、短時間ボルテックスして、37℃で2時間インキュベートし、次いで、20mM KClを含む500μL 1×PBSに希釈し、次いで、サンプルをSECによって分析し、FBSを280nmの吸収を使用してモニターした一方で、ODNを480nm(Famピーク)でモニターした。
5μM CpG ODNを、20mM KClを含む1×PBSに溶解した。円偏光二色性(CD)スペクトルを、Aviv Model 202 Circular Dichroism Spectrometerで、20℃において記録した。220nmから320nmまでのスキャンを、100nm/分スキャン速度、1nmハンド幅で行った。各スペクトルに関しては、3回のスキャンの平均をとり、緩衝液のスペクトル寄与を差し引いた。
動物を、動物のケアに関する連邦政府、州政府、地域およびNIHのガイドラインの下で、USDA検査済みMIT Animal Facilityで飼育した。C57BL/6アルビノマウス(6〜8週齢)を、Jackson Laboratoryから得た。細胞を、完全培地(MEM、5% ウシ胎仔血清(Greiner Bio−one)、100U/ml ペニシリンGナトリウムおよび100μg/ml ストレプトマイシン(Pen/Strep)、MEMピルビン酸ナトリウム(1mM)、NaH2CO3、MEMビタミン、MEM非必須アミノ酸(全てInvitrogen)、20μM β−メルカプトエタノール(β−ME))中で培養した。
全てのエラーバーは、SEMを表す。平均値の比較を、独立スチューデントt検定を使用して行った。*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001。Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用した。
アルブミンは、細胞外流体中の主な脂肪酸輸送体として機能する。親油性アルブミン結合ドメインで改変した抗原/アジュバントが、インサイチュ複合体化を介して注射および内因性アルブミンとともに輸送された後に、リンパ器官に蓄積するか否かを試験するために、実験を設計した。このストラテジーを確立するために、モデルワクチンを開発し、このワクチンは、CpG DNAと組み合わせたペプチド抗原、Toll様レセプター9に結合し、強力な分子アジュバントとして機能する非メチル化シトシン−グアニンモチーフを含む1本鎖オリゴヌクレオチドを含む。
(材料および方法)
(フローサイトメトリー)
全ての抗体を、BD pharmingenもしくはebioscienceから購入した。細胞を、FACScantoフローサイトメーター(BD biosciences)で入手し、flowjoソフトウェア(Tree Star Inc. Ashland, OR)を使用して分析した。
細胞を、96ウェル丸底プレートの中に蒔き、ブレフェルジンAの存在下で6時間、完全培地中37℃で最小ペプチドをパルス(pulse)した。細胞を、抗CD8−APCで染色し、次いで、Cytofix(BD biosciences)を使用して製造業者の説明書に従って固定した。次いで、細胞を洗浄し、透過性にした。次いで、抗INF−γ−PEおよび抗TNF−α−FITCに関する細胞内染色を、BDのプロトコルに従って行った。FACSデータを集め、先に記載されるように分析した。
免疫蛍光染色を、リンパ節生検標本の10μm凍結切片に対して行った。FITCの退色を低減するために、切片をVectashield封入剤(Vector Laboratories, Inc. Brulingame, CA)でマウントし、Zeiss LSM 510顕微鏡(Oberkochen, Germany)で見た。リンパ節切片についての染色を、PE標識CD11cおよびAPC標識F4/80、またはPE標識B220およびAPC標識CD3抗体で直接行った。
実施例1のインビトロ分析は、リポ−CpG分子が血清の存在下でのミセル形態とアルブミン結合形態との間で並行に達することを示す。しかし、これら両親媒性物質によって達成された、増強されたリンパ節蓄積は、どちらかの種によって駆動され得た。これらの可能性を区別するために、ポリグアニン反復を、上記ジアシル脂質とCpG配列との間に導入した。4個以上のグアニン反復を含むリポ−Gn−CpGミセル中の隣接するオリゴ鎖の間のG四重鎖水素結合は、アルブミンが上記脂質テールにアクセスしないように遮断し、上記ミセルを血清の存在下での分解(以下でより詳細に考察される)に対して安定にした。
(材料および方法)
(アルブミン−CpG結合体)
マウス血清アルブミン(200μL PBS中に10mg)を、20μL DMSOに溶解した0.79mg BMPS(Aldrich)に添加した。上記混合物を、室温で2時間撹拌した。上記混合物をG−25カラムに通すことによって、余分のBMPSを除去した。その後、上記溶液に、246μg ジスルフィド標識フルオレセイン−CpG(20μL 100mM TCEPによって事前活性化)を添加した。上記混合物を、一晩反応させて、余分のCpGを透析し(50K MWCO)、遊離CpGがないことを、サイズ排除クロマトグラフィーによって確認した。
アルブミン「ヒッチハイク」がCpG分子をLNに最適に標的化するために必要とされる場合、アルブミンへのオリゴの共有結合による結合体化が、類似のLN蓄積をもたらすはずである。これを試験するために、CpGを、マウス血清アルブミン(MSA)に共有結合により結合体化し、リポ−CpGもしくは可溶性CpGに対するこれら結合体のLN取り込みを比較した。上記結合体とリポ−ODNとの間に統計的有意差が認められ、LNにおけるMSA−CpGおよびリポ−CpGの両方の蛍光強度は、可溶性ODNのものより遙かに大きかった。概して、これらデータは、親油性テールに結合体化されたCpGオリゴヌクレオチドの効率的LN蓄積が、上記両親媒性物質がミセルから血清タンパク質結合状態へと分配する能力に依存することを示す。
上記免疫応答に対するCpGがLN標的化することの影響を決定するために、マウスを、非改変CpG、IFA中のCpG、アルブミン結合CpG(リポ−Gn−CpG, n=0,2)もしくはG四重鎖安定化CpGミセル(リポ−Gn−CpG, n=4,6)と混合したオボアルブミン(OVA)で免疫化した。動物を0日目に初回刺激し、14日目にブーストし、CD8+ T細胞応答を20日目に分析した。非結合体化CpG(可溶性CpGもしくはIFA中に乳化したCpG)ではなく、脂質結合体化CpGの投与は、非改変CpGのみもしくはIFA中に乳化したCpGと比較して、結果として、OVA257−264に対して特異的なCD8+ T細胞の頻度を有意に増大させた。最も強い応答は、アルブミン結合リポ−CpGおよびリポ−G2−CpGによって誘起された(図4A)。
(材料および方法)
(フルオレセインPEG両親媒性物質の合成)
PE脂質(1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、DMPE; 1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、DMPE; 1,2−ジヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、DPPE; 1,2−ジオクタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、DSPE, Avanti polar lipids. Inc.)を、500μL CHCl3および500μL DMF中に溶解し、1.2当量のフルオレセイン−PEG2000−NHS(creative PEG works Inc.)を添加し、上記反応混合物を一晩撹拌し、上記両親媒性フルオレセインPEG両親媒性物質を、C4カラム(BioBasic−4, 200mm×4.6mm, Thermo Scientific)、溶出液として100mM トリエチルアミン−酢酸緩衝液(TEAA, pH7.5)−メタノール(0〜30分, 10〜100%)を使用する逆相HPLCによって精製した。
N末端システイン改変ペプチドをDMFに溶解し、2当量のマレイミド−PEG2000−DSPE(Laysan Bio, Inc.)と混合し、上記混合物を、室温で24時間撹拌した。生体結合体化(bioconjugation)は、HPLC分析によって本質的に完全であると判定された。次いで、上記ペプチド結合体を10×ddH2Oに希釈し、粉末へと凍結乾燥し、H2Oに再溶解して、−80℃で貯蔵した。
リポ−CpGの合成は、溶解度が長い極性オリゴヌクレオチドブロックによって促進されるので簡単であるが、アミノ酸配列に依存して、脂質付加ペプチドは、本質的に不溶性であり得る。従って、ペプチド抗原および他の潜在的なワクチン成分へのリポ−CpGで達成されるリンパ節標的化アプローチを一般化するために、極性PEGブロックを介してペプチドカーゴに連結されたジアシル脂質テール(amph−ペプチド; 例えば、図1C)から構成されるリポ−PEG両親媒性物質を、種々の長さのエチレングリコールスペーサーを使用して生成して、リポ−CpGの長い極性ブロックを摸倣した。
(材料および方法)
(ワクチン成分)
最小ペプチドをAnaspecから購入した; オボアルブミンをWorthington Biochemical Corporationから購入した; システイン(Cys)改変ペプチドHPV−16 E749−57(CRAHYNIVTF)、AL−11(CAAVKNWMTQTL)およびTrp−2(CSVYDFFVWL)は、GenScriptが合成し、逆相HPLCによって精製した。DSPE−PEG2000−マレイミドをLaysan Bio Inc.から購入した。CpG ODNを、社内で合成した。IFAを、Sigma−Aldrichから購入した。
マウスに、初回刺激−ブーストレジメンによってワクチン接種した。代表的には、実験での各初回刺激ワクチンおよびブーストワクチンは、以下の成分からなった: 10μg
OVA、20mM K+、10mM Mg+を含む1×PBS中に懸濁した1.24nmol CpG。IFAを使用した実験では、CpG/OVAを、同じ容積のIFAと組み合わせ、徹底的に乳化した。全てのワクチン注射の容積は、100μlであった。ペプチドミセルに関しては、マウスを、20mM K+、10mM Mg+を含む1×PBSに懸濁した1.24nmol CpGと混合した10μgのペプチド−PEG2000−DSPE結合体で初回刺激し、1.24nmol CpGと混合した20μgのペプチド−PEG2000−DSPE結合体でブーストした。マウスの尾の基部にs.c.注射した。
組織サンプルを回収し、単一の細胞懸濁物(脾臓およびリンパ節)を調製した。採血し、赤血球をACK溶解緩衝液で枯渇させた。次いで、細胞を、Fc−ブロッカー(抗マウスCD16/CD32モノクローナル抗体)で遮断し、PE標識テトラマー(Beckman Coulter)および抗CD8−APCで30分間室温において染色した。細胞を2回洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁した。FACSデータを、BD FACScantoフローサイトメーターで集め、flowjoソフトウェアを使用して分析した。分析は、代表的には、CD8+、テトラマー陽性生細胞に対してゲートをかけた。
無処置マウス由来の脾細胞に、10μM SIINFEKLペプチドを30分間パルスしたか、もしくはパルスせず、次いで、細胞を、1μM(パルスした細胞については)もしくは0.1μM(コントロール細胞については)のCFSEのいずれかで10分間、37℃において標識し、徹底的に洗浄した。細胞を1:1比で混合し、10×106個の総細胞を、上記で記載されるとおりのワクチン処方物で予めチャレンジしたマウスにi.v.注射した。18時間後、各レシピエントマウスの脾細胞を、FACSによって分析して、CFSE標識細胞を検出した。
上記で考察されるリンパ節への化合物の効率的な標的化のための設計ルールに基づいて、ペプチド抗原を市販のDSPE−PEG(18炭素のジアシル脂質テール, 2KDa
PEGブロック)に結合体化して、ワクチン接種研究で使用するためにamph−ペプチドを生成した(図9)。
免疫化後に生じたCD8応答の治療利益は、ヒトパピローマウイルスタイプ−16(HPV−16)に由来するE7オンコプロテインを発現する、確立された皮下マウス腫瘍TC−1を処置することによって試験した。6〜8週齢のC57BL/6マウスに、TC−1腫瘍細胞(3×105細胞/マウス)を左上の側腹部に皮下接種した。触診できる腫瘍が形成された(6日目)後に、マウスを無作為化し、6日目、13日目および19日目に、非結合体化E749−57ペプチドおよびCpGをコントロールとして使用して、マウスの尾の基部に、amph−CpG(リポ−G2−CpG)と組み合わせたamph−HPV(DSPE−PEG−E749−57)で処置した。腫瘍成長を、2〜3日ごとに追跡した。
(材料および方法)
(オリゴヌクレオチド合成)
オリゴヌクレオチドを、自動化DNA合成装置(ABI 394, Applied Biosystems, Inc.)で、1.0マイクロモル濃度スケールで合成した。全てのDNA合成試薬(コレステリル−トリエチレングリコール(TEG)−ホスホルアミダイトおよびDMT−ポリエチレングリコール(PEG)−ホスホルアミダイトを含む)を、GlenresおよびChemgenesから購入し、製造業者の説明書に従って使用した。免疫刺激性シトシン−グアニン(CG)オリゴヌクレオチドは、1826といわれるタイプB配列であった(リポ−Gn−CG: 5’−ジアシル脂質−Gn−TCCATGACGTTCCTGACGTT−3’(配列番号1)。脂質ホスホルアミダイトの合成および固相結合体化は、以前の報告に倣った。粒子サイズを、90Plus/ZetaPals粒子サイズおよびξ電位分析装置(Brookhaven Instruments)を使用して、動的光散乱法(DLS)によって決定した。DSPE−PEG2000−マレイミドを、Laysan Bio Inc.から購入した。カルボキシフルオレセイン標識PEG2000−DSPEを、Avanti Polar lipids Inc.から購入した。
5μMのCGオリゴヌクレオチドを、20mM KClを含む1×リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に溶解した。円偏光二色性(CD)スペクトルを、Aviv Model
202 Circular Dichroism Spectrometerで、20℃において記録した。220nmから320nmまでのスキャンを、100nm/分のスキャン速度、1nmバンド幅で行った。各スペクトルについて、3回のスキャンの平均をとり、緩衝液のスペクトル寄与を差し引いた。
サイズ排除クロマトグラフィーを、SEC−biosilカラム(200×4.6mmカラムに再充填した)を備えたShimadzu HPLCシステムで行った。サンプルを、1×PBS+20mM KClを使用して、流速0.5mL/分で溶出した。代表的実験では、フルオレセイン標識DNAミセル(1×PBS+20mM KCl中5μM リポ−GnT10−nCG−Famを80μL)を、20% ウシ胎仔血清(FBS)(20μL)(Greiner Bio−one)とともにインキュベートし、サンプルを短時間ボルテックスし、37℃で2時間インキュベートし、次いで、500μL 1×PBS+20mM KClで希釈した。次いで、サンプルを、SECによって分析した。ウシ胎仔血清(FBS)を、280nmの吸収を使用してモニターした一方で、オリゴヌクレオチドを480nm(Famピーク)でモニターした。
グアニン(G)リッチ核酸配列は、種々のタイプのG四重鎖構造へと折りたたまれ得る(Davis, J. T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 43, 668−698 (2004))(例えば、分子内、分子間、パラレル、およびアンチパラレル)。ミセル自己アセンブリを促進し、オリゴヌクレオチド折りたたみを最小限にするために、上記脂質−オリゴヌクレオチド結合体を、先ず、純水に懸濁し、次に、カリウム(K+)含有緩衝液を添加して、上記G四重鎖を安定化させた。ミセルの形成を、透過型電子顕微鏡、動的光散乱測定、およびサイズ排除クロマトグラフィーによって確認した。図7Bは、均質なサイズ分布を示す自己アセンブリしたミセルのサイズプロフィールを図示する。
(材料および方法)
(マウス)
C57BL/6アルビノマウス(6〜8週齢)を、Jackson Laboratoryから得た。動物を、動物のケアに関する連邦政府、州政府、地域およびNIHのガイドラインの下で、USDA検査済みのMassachusetts Institute
of Technology(MIT) Animal Facilityで飼育した。
骨髄由来樹状細胞を、以前に報告されたように、Inabaの手順の変法に従って調製した。樹状細胞を、500nM CGプローブで12時間活性化し/成熟させ、使用前にPBSで3回洗浄した。細胞を、完全培地(MEM、5% ウシ胎仔血清(Greiner Bio−one)、100ユニット (U)/ml ペニシリンGナトリウムおよび100μg/ml ストレプトマイシン(Pen/Strep)、MEM ピルビン酸ナトリウム(1mM)、NaH2CO3、MEM ビタミン、MEM 非必須アミノ酸(全てInvitrogen)、および20μM β−メルカプトエタノール(β−ME))中で培養した。
マウス各群の流入領域リンパ節を、In Vivo Imaging Systems(IVIS(登録商標))およびフローサイトメトリーによって、注射の24時間後および72時間後に分析した。フローサイトメトリー用の全ての抗体を、BD PharmingenもしくはEbioscienceから購入した。
全てのエラーバーは、SEMを表す。平均値の比較を、独立スチューデントt検定を使用して行った。*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001。GraphPad Prism 5ソフトウェアを使用した。
リンパ系は、組織から間質液を吸収し、それをリンパ節を介して血液へと戻す。動物実験を行って、リンパ系へのミセル標的化を評価した。色素標識CGオリゴヌクレオチド、IFA中に乳化した色素標識CGオリゴヌクレオチド、もしくは色素標識リポ−Gn−CGミセル(n=0、2、4もしくは6)を、別個のマウス群へと皮下注射した。マウス各群の流入領域リンパ節を、In Vivo Imaging Systems(IVIS(登録商標))およびフローサイトメトリーによって、注射の24時間後および72時間後に分析した。細胞を、FACScantoフローサイトメーター(BD Biosciences)で獲得し、Flowjoソフトウェア(Tree Star Inc. Ashland, OR)を使用して分析した。
(材料および方法)
マウスCD8+ T細胞増殖を、可溶性CpGオリゴヌクレオチドをコントロールとして使用して、中程度に安定した(リポ−G(0もしくは2)−CpGオリゴ)または過剰に安定した(リポ−G(4もしくは6)−CpGオリゴ)免疫刺激性ミセルでの免疫化/ワクチン接種後に試験した。C57Bl6(B6)マウスに、0日目および14日目にワクチン接種し、20日目もしくは21日目に分析した。代表的には、各注射は、以下の成分を含んだ:10μg オボアルブミン(OVA)抗原(Worthington Biochemical Corporationから購入)および1×PBS(20mM K+および10mM Mg+)中に懸濁した1.24nmol リポ−Gn−CGミセル。オボアルブミン(OVA)を、モデル抗原として使用した。なぜならそれは、B6マウスにおいて十分に研究されたH−2 Kb拘束MHCクラスIエピトープを有するからである。フロイント不完全アジュバント(IFA)を使用した実験では、ある容積の可溶性CpGオリゴヌクレオチドと可溶性OVA抗原とを、等容積のIFAと組み合わせ、乳化した。各ワクチン注射の総容積は、100μlであった。マウスの尾の基部に、皮下注射した。免疫化後、血液サンプルを脾臓およびリンパ節から回収し、単一細胞懸濁物を調製した(赤血球をACK溶解緩衝液によって枯渇させた)。上記血液サンプル調製物を、SIINFEKL特異的CD8+ T細胞増殖を追跡するためにMHCクラスI拘束OVA257−264テトラマー染色によって評価した。システイン(cys)改変ペプチドOVA257−264(CSIINFEKL)を、GenScriptが合成し、逆相HPLCによって精製した。次いで、細胞を、Fc−ブロッカー(抗マウスCD16/CD32モノクローナル抗体)で遮断し、PE標識Kb/SIINFEKLテトラマー(Beckman Coulter)および抗CD8−APCで、室温で30分間染色した。細胞を2回洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁した。BD FACScantoフローサイトメーターでFACSデータを集め、Flowjoソフトウェアを使用して分析した。分析は、代表的には、CD8+、テトラマー陽性生細胞に対してゲートをかけた。
上記免疫刺激性ミセルの投与は、OVA257−264に対して特異的なCD8+ T細胞の増殖を生じさせた(図4Aおよび図4B)。予測外なことには、中程度に安定化したリポ−G2−CpGオリゴベースのミセルは、SIINFEKL特異的CD8+ T細胞増殖を刺激するにあたって最も有効であった。上記不安定リポ−G2−CpGオリゴベースのミセルの2回目の(ブースト)注射の6日後に、血液中で検出された全てのCD8+ T細胞のちの約33%は、上記抗原に対して特異的であった一方で、全てのCD8+
T細胞のうちのわずか約7%しか、安定化リポ−G6−CpGオリゴベースのミセルのブースト投与の後に抗原特異的ではなかった。従って、このワクチンによって刺激されたT細胞応答の強度は、リンパ節において最大蓄積を示した中程度に安定化したCpGミセルと直接相関した。
T細胞集団が機能的であるか否かを評価した。ナイーブマウスの脾細胞に、10μM SIINFEKLペプチドを、30分間パルスしたか、またはパルスしなかった。次いで、細胞を1μM(パルスした細胞について)もしくは0.1μM(コントロール細胞)いずれかのCFSEで、10分間37℃で標識し、徹底的に洗浄した。細胞を、1:1比で混合し、10×106個の総細胞を、上記のとおりにワクチン処方物で予めチャレンジしたマウスへと静脈内(i.v.)注射した。18時間後、各レシピエントマウスからの脾細胞を、FACSによって分析して、CFSE標識細胞を検出した。免疫刺激性リポ−Gn−CGベースのミセルで免疫化したマウスのCD8+ T細胞は、上記ペプチドパルスした標的集団のうちの>97.9%を溶解したのに対して、可溶性CpGオリゴヌクレオチドで免疫化したマウスのCD8+ T細胞は、標的細胞のうちの平均54.6%を溶解した。
Claims (31)
- 両親媒性アルブミン結合結合体であって、
(a)脂質成分;
(b)任意の極性成分;および
(c)免疫調節化合物もしくは分子アジュバント;
を含み、
ここで該免疫調節化合物もしくは分子アジュバントは、該脂質に直接希有号されるか、またはリンカーを介して該脂質に結合され、
該結合体は、該脂質が生理学的条件下でアルブミンに結合するように十分可溶性であり、そして
複数の該結合体は、水性溶液中でミセルを自発的に形成し得る、
両親媒性アルブミン結合結合体。 - 前記免疫調節化合物もしくは分子アジュバントは、前記脂質にリンカーを介して結合される、請求項1に記載の結合体。
- 前記リンカーは、オリゴヌクレオチドリンカーである、請求項2に記載の結合体。
- 前記オリゴヌクレオチドリンカーは、「N」個連続したグアニンを含み、ここでNは、0〜2の間である、請求項3に記載の結合体。
- 構造L−5’−Gn−ON−3’を含み、ここで「L」は前記脂質であり、「G」は、グアニンであり、「n」は0〜2であり、「ON」は、前記免疫刺激オリゴヌクレオチドである、請求項4に記載の結合体。
- 前記オリゴヌクレオチド結合体は、インビボで被験体に投与される場合、前記免疫刺激オリゴヌクレオチド単独の投与と比較して、前記リンパ節での増大した蓄積を示す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結合体。
- 前記脂質は、ジアシル脂質である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結合体。
- 前記脂質のアシル鎖は、12〜30個の炭化水素ユニットを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の結合体。
- 前記免疫刺激オリゴヌクレオチドは、パターン認識レセプターに結合し得る、請求項1〜8のいずれか1項に記載の結合体。
- 前記免疫刺激オリゴヌクレオチドは、CpGを含む、請求項9に記載の結合体。
- 前記免疫刺激オリゴヌクレオチドは、Toll様レセプターのリガンドである、請求項10に記載の結合体。
- 前記免疫刺激オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート(PS)骨格を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結合体。
- 前記オリゴヌクレオチドは、20個以上の核酸を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の結合体。
- 請求項1〜13に記載の複数のオリゴヌクレオチド結合体を含む、ワクチンアジュバン
ト。 - 脂質に結合体化された少なくとも3個連続したグアニンを含むリンカーに連結されている免疫刺激オリゴヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド結合体であって、
ここで複数の該オリゴヌクレオチド結合体は、水性溶液中でミセルを自発的に形成し得、そして
該ミセルのうちの36%より多くが、20% ウシ胎仔血清の存在下でインタクトである、
オリゴヌクレオチド結合体。 - 前記オリゴヌクレオチド結合体は、構造L−5’−Gn−ON−3’を含み、ここで「L」は、前記脂質であり、「G」は、グアニンであり、「n」は、3〜10であり、「ON」は、前記免疫刺激オリゴヌクレオチドである、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド結合体。
- 請求項15または16のいずれかに記載の複数のオリゴヌクレオチド結合体を含む、ワクチンアジュバント。
- ペプチド抗原を含む両親媒性ペプチド結合体であって、該ペプチド抗原は、
(i)脂質に直接結合体化されているか、または
(ii)脂質に結合体化されているリンカーに連結されており、
ここで該脂質は、生理学的条件下でアルブミンに結合し、
該ペプチド抗原、該リンカー、もしくは組み合わせにおける該ペプチド抗原とリンカーとは、細胞の形質膜へ該脂質が入り込むことを低下もしくは阻害するために十分極性である、
両親媒性ペプチド結合体。 - 前記ペプチド抗原は、前記脂質に結合体化されているリンカーに連結される、請求項18に記載のペプチド結合体。
- 前記リンカーは、親水性ポリマー、親水性アミノ酸鎖、ポリサッカリドもしくはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項19に記載のペプチド結合体。
- 前記リンカーは、「N」個連続したポリエチレングリコールユニットを含み、ここでNは、25〜50の間である、請求項19に記載のペプチド結合体。
- 前記ペプチド結合体は、インビボで被験体に投与される場合、前記抗原性ペプチド単独の投与と比較して、前記リンパ節において増大した蓄積を示す、請求項18〜21のいずれか1項に記載のペプチド結合体。
- 前記脂質は、ジアシル脂質である、請求項18〜22のいずれか1項に記載のペプチド結合体。
- 前記脂質のアシル鎖は、12〜30個の炭化水素ユニットを含む、請求項18〜23のいずれか1項に記載のペプチド結合体。
- 請求項14に記載のアジュバント、および抗原を含む、免疫原性組成物。
- 前記抗原は、請求項18〜25のいずれかに記載のペプチド結合体である、請求項25に記載の免疫原性組成物。
- 請求項17に記載のアジュバント、および抗原を含む、免疫原性組成物。
- 被験体における免疫応答を増大させるための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の、請求項25〜27のいずれかに記載の免疫原性組成物を投与して、該被験体における免疫応答を増大させる工程を含む、方法。
- 前記免疫応答は、コントロールと比較して、TNFもしくはINFを発現する、CD8+ T細胞の数の増大である、請求項28に記載の方法。
- 前記被験体は、癌もしくは感染性疾患を有する、請求項28〜29に記載の方法。
- 癌もしくは感染性疾患を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の請求項25〜27のいずれかに記載の免疫原性組成物を投与して、コントロールと比較して、該癌もしくは感染性疾患の1以上の症状を低減する工程を含む、方法。
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