JP2017101031A - 疎水性修飾ペプチドおよび肝臓特異的標的化のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】B型肝炎ウイルスpreSドメインに由来する配列NPLGFXP(Xは任意のアミノ酸)からなるペプチドにN−末端側にm個のアミノ酸,C−末端側にn個アミノ酸を有し(m≧4且つm+n≧11),さらにN−末端側はアシル化又は疎水性部分の付加からなる疎水性修飾がなされ、C末端側はD−アミノ酸等の分解から保護する部分を有し、続いてアミド等のアンカー基が付加された、N−末端領域へ薬物を結合している、疎水性修飾ペプチド。
【選択図】なし
Description
脊椎動物および他の動物に存在する臓器である肝臓は、代謝において主な役割を果たし、身体における多くの機能、例えば、グリコーゲン貯蔵、赤血球の分解、血漿タンパク質の合成および解毒を有する。肝臓はまた、人体において最も大きな腺である。肝臓は、腹部の胸郭部における横隔膜の下にある。肝臓は、脂質の乳化を介して、消化を助けるアルカリ化合物である胆汁を生産する。肝臓はまた、特殊組織を必要とする多種多様な大量の生化学的反応を行い、調節する。
−肝炎:主に種々のウイルスにより引き起こされるが、特定の毒、自己免疫または遺伝的状態によっても引き起こされる肝臓の炎症;
−肝硬変症:死滅肝細胞に置き換わる肝臓における線維組織の形成。肝細胞の死滅は、例えば、ウイルス肝炎、アルコール依存症または他の肝臓毒性化学物質との接触により引き起こされ得る;
−ヘモクロマトーシス:身体における鉄の蓄積を引き起こし、結局は肝臓損傷をもたらす遺伝的疾患;
−肝臓癌:通常、胃腸管の他の部分に由来する原発性肝細胞癌腫(HCC)または胆管癌腫および転移性癌;
−ウィルソン病:銅が身体に保持される遺伝的疾患;
−原発性硬化性胆管炎:事実上自己免疫性である胆管の炎症性疾患;
−原発性胆汁性肝硬変:小胆管の自己免疫疾患;
−バッド・キアリ症候群:肝静脈の閉塞;
−ジルベール症候群:集団の約5%に見られるビリルビン代謝の遺伝性障害;
−II型糖原病:全身の進行性の筋衰弱(ミオパチー)を引き起こし、特に心臓、骨格筋、肝臓および神経系における種々の体内組織に影響を与えるグリコーゲンの蓄積
が存在する。
本発明において、該目的は、疎水性修飾ペプチドを提供することにより解決される。図2において、本発明の疎水性修飾ペプチドの構築は、概略的に説明されている。該疎水性修飾ペプチドは、一般式:[X−P−Y−Ro]Ap、[式中、Pは、アミノ酸配列NPLGFXaaP(1文字コード;ここで、Xaaは任意のアミノ酸、好ましくはFまたはL、さらに好ましくはFである)を有する]ペプチドである。Xは、m個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列であり、ここで、Xの1つ以上のアミノ酸は、好ましくはカルボン酸、飽和および不飽和脂肪酸、C8からC22脂肪酸、親油性側鎖を有するアミノ酸での、アシル化、および、コレステロール、コレステロールの誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体、アダマンタン、ファルネソール、脂肪族基、多環芳香族性化合物から選択される疎水性部分の付加から選択される疎水性修飾のための1つ以上の基を有し、mは少なくとも4(mは4以上である)である。好ましい態様において、疎水性修飾は、好ましくはミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)またはステアロイル(C18)から選択されるアシル部分でのアシル化、さらに好ましくはミリストイル(C14)でのアシル化またはステアロイル(C18)でのアシル化により引き起こされる。Yは、n個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列である(nは0または少なくとも1である)。上記一般式において、m+nは少なくとも11であり、すなわち、本発明の疎水性修飾ペプチドは、全体において少なくとも18個のアミノ酸(aa)の長さを有する。Rは、好ましくはアミド、D−アミノ酸、修飾アミノ酸、環状アミノ酸、アルブミン、天然および合成ポリマー、例えば、PEG、グリカンから選択される分解から保護する部分である、該疎水性修飾ペプチドのC−末端修飾である(oは0または少なくとも1である)。Aは、アンカー基であり、好ましくはエステル、エーテル、ジスルフィド、アミド、チオール、チオエステルから選択され、pは、0または少なくとも1である。好ましい態様において、mは4から19であり、そして/または、nは0から78である。1つ以上の化合物、好ましくは1つ以上の薬物は、Xの1つ以上のアミノ酸に結合されている。化合物は、1つの物質からなるか、または2つ以上の物質を含み得、これは、任意の種類の化学的または物理的結合、例えば、共有結合、イオン結合などにより互いに連結しているか、または複合体の形態である。
本発明を以下でより詳細に記載する前に、本発明は、様々であり得るため、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコールおよび試薬に限定されないと理解すべきである。また、本明細書において使用される用語は、特定の態様を記載する目的のためだけであり、特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定する意図はないと理解すべきである。他に定義されていない限り、本明細書において使用される全ての専門および科学用語は、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の目的のために、本明細書に引用されている全ての文献を、その全体において出典明示により包含させる。
上記で概説されるとおり、本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)のpreSドメイン(「preS−ペプチド」とも称される)に由来する疎水性修飾ペプチドを提供する。HBVのエンベロープは、L(大型)、M(中型)およびS(小型)と称される3つのタンパク質を取り囲んでいる(図1参照)。それらは、4つの膜貫通領域を有するC−末端S−ドメインを共有する。M−およびL−タンパク質は、55個のさらなるN−末端伸長、および、遺伝子型依存の107または118個のアミノ酸(preS2−およびpreSl)を有する。
NPLGFXP(Xは任意のアミノ酸、好ましくはFまたはL、さらに好ましくはFである)
−非荷電極性側鎖を有するアミノ酸、例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニンおよびチロシン;
−塩基性側鎖を有するアミノ酸、例えば、リジン、アルギニンおよびヒスチジン;
−酸性側鎖を有するアミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸;および、
−非極性側鎖を有するアミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンおよびシステイン
を含む。
−アシル化;
−疎水性部分の付加
から選択される。
本発明のペプチドは、当業者に容易に知られている種々の処理、一般的に合成化学処理および/または遺伝子操作処理により、調製することができる。合成化学処理はさらに特に、固相逐次およびブロック(block)合成(Erickson and Merrifield, 1976)を含む。より詳細は、WO2009/092612から得ることができる。
上記で概説されているとおり、本発明は、本明細書に記載されている疎水性修飾ペプチドと結合されている化合物(例えば薬物)の肝臓への特異的送達のためのビヒクルまたはシャトルとしての疎水性修飾ペプチドの使用を提供する。
本発明による肝臓に特異的に送達される化合物(例えば薬物)は、好ましくは治療目的のために適当である、任意の種の化合物であり得る。薬物は、プロドラッグまたはプレプロドラッグの形態であり得る。化合物はまた、表面に標的配列を暴露するように化学的または遺伝的に修飾されており、それにより肝細胞に感染するように再指向されているウイルスまたはその誘導体、例えば、複製欠損または複製コンピテント組換えウイルス(例えば、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルス)であり得る。これらのウイルスは、肝細胞特異的遺伝子送達に適用可能である。
本発明の好ましい態様において、肝細胞に特異的に送達される化合物は、薬物(またはプロドラッグの形態における薬物)である。該薬物/プロドラッグは、好ましくは、治療活性化合物、薬物、薬剤、さらに好ましくは以下のクラスの物質から選択される:
放射性分子またはアイソトープ(例えば、18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc)、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン)、抗代謝産物(例えば、アザチオプリン)、抗腫瘍剤(例えば、ブレオマイシン、アクチノマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、エピルビシン)、抗葉酸剤(例えば、メトトレキサート)、抗ウイルス剤(例えば、リバビリン(ribovarin)、テノホビル)、細胞骨格破壊剤(例えば、ビンブラスチン、タキソール)、サイトカイン(例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β)、ケモカイン(例えば、CCL1、CXC1)、siRNA(例えば、CALAA−01、SIRNA−034)、miRNA(例えば、miR−26a)、核受容体アゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、ミフェプリストン)、オリゴヌクレオチドおよび核酸(例えば、プラスミド、短鎖dsDNA、短鎖ssDNA)、エポチロン(例えば、パツピロン(patupilone)、イクサベピロン)、ホルモン(例えば、プロゲスチン(progestrines)、フルオキシメステロン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、トレミフェン、フルベストラント)、免疫抑制剤(例えば、ラパマイシン、シクロスポリンA)、免疫調節剤(例えば、レナリドミド)、免疫刺激剤(例えば、SDC101、ITMN−191)、免疫刺激配列、例えば、TLRアゴニスト、キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、イマチニブ、エルロチニブ)、プロテアーゼ阻害剤(例えば、ボセプレビル、テラプレビル)、ポリメラーゼ阻害剤(例えば、MK−0608、R7128)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン)、ヌクレオシド類似体(例えば、テルビブジン、エンテカビル)、前駆体類似体(例えば、フルオロウラシル)、ペプチドおよびペプチド抗生物質(例えば、デフェンシン1)、抗生物質(例えば、アジスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン)、フルオロキノロンクラスのジャイレース阻害剤(例えば、レボフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、デラフロキサシン(delafloxacin))、白金ベースの薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン)、レチノイド(例えば、タザロテン、ベキサロテン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンポセチン、ビノレルビン)およびそれらの誘導体、細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤、例えば、リボソーム不活性化タンパク質(例えば、a−サルシン、レストリクトシン(restrictotin))、ビタミン(例えば、ビタミンB6)、α−鎖毒素(例えば、ジフテリア毒素)、ヘビの毒素およびそれらの成分(例えば、コブラトキシン)、真菌由来剤(例えば、アスペルギリン)、細菌エクソトキシン(例えば、緑膿菌外毒素)、細菌エンテロトキシン(例えば、コレラ毒素)および細菌エンドトキシン(例えば、リポ多糖類)およびそれらの類似体、抗体(例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ)およびCAD(陽イオン性両親媒性(amphilic)薬物)、例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオロフェナジン。
プロドラッグおよび細胞内活性剤を肝細胞に効率的に送達するために、1つ以上の細胞透過性ペプチド(CCP)は、本発明の疎水性修飾ペプチドと結合させることができる。好ましくは、CCPは、他の化合物/薬物と組み合わせて使用される。好ましい態様は、マラリアの処置のためのN−末端に結合されたCPPおよびプリマキンおよび/または抗生物質、HBVおよびHCVの処置のためのN−末端に結合されたCPPおよびヌクレオシド類似体、HCVの処置のためのN−末端に結合されたCPPおよびプロテアーゼ阻害剤ならびにそれらの組合せである。好ましい態様において、CPPは、ポリアルギニン、ペネトラチン、HBVpreS2−TLM、アンテナペディアから選択される。
さらなる好ましい態様において、薬物は標識と結合させる、すなわち1つ以上の標識が1つ以上の薬物が結合している本発明の疎水性修飾ペプチドと結合されている。該組合せによって、肝臓への薬物の送達は、標識を検出することによりモニタリングすることができる。標識は、診断目的のために適当であるあらゆる種の化合物であり得、本明細書に記載されている方法により本発明の疎水性修飾ペプチドと結合させることができる。好ましくは、標識は、蛍光色素、放射性同位体または造影剤から選択される。本発明にしたがって、造影剤は、体内の異常地域を示す手助けをする色素または他の物質である。好ましい放射性同位体/蛍光放出アイソトープは、アルファ放射線放出アイソトープ、ガンマ放射線放出アイソトープ、オージェ電子放出アイソトープ、X−線放出アイソトープ、蛍光放出アイソトープ、例えば、18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、140La、175Yb、153Sm、166Ho,88Y、90Y、149Pm、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101m15Rh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、169Eu、203Pb、212Pb、64Cu、67Cu、188Re、186Re、198Auおよび199Agからなる群から選択される。好ましい蛍光色素は、以下の種類の色素:キサンテン(Xanthens)(例えば、フルオレセイン)、アクリジン(例えば、アクリジンイエロー)、オキサジン(例えば、オキサジン1)、シアニン(例えば、Cy7/Cy3)、スチリル色素(例えば、Dye−28)、クマリン(例えば、Alexa Fluor 350)、ポルフィン(例えば、クロロフィルB)、金属−リガンド−複合体(例えば、PtOEPK)、蛍光タンパク質(例えば、APC、R−フィコエリトリン)、ナノ結晶(例えば、QuantumDot 705)、ペリレン(例えば、Lumogen Red F300)およびフタロシアニン(例えば、IRDYETM700DX)ならびにこれらの種類の色素の抱合体および組合せから選択される。好ましい造影剤は、好ましくはキレート化剤と複合体化されている、常磁性剤、例えば、Gd、Eu、WおよびMnから選択される。さらなる選択肢は、超磁性鉄(Fe)錯体および粒子、コンピュータートモグラフィー(CT)のための高い原子番号の原子、すなわちヨウ素を含む化合物、これらの造影剤を含むマイクロバブルおよび担体、例えば、リポソームである。
肝細胞に特異的に送達される化合物は、それぞれの化合物との複合体を形成することができるキレート化剤との複合体の形成において疎水性修飾ペプチドに結合され得る。本発明の好ましい態様において、キレート化剤は、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N,N’−テトラ酢酸(DOTA)、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、トリエチレンテトラミン(TETA)、イミノ二酢酸、ジエチレントリアミン−N,N,N’,N’,N’’−ペンタ酢酸(DTPA)および6−ヒドラジノピリジン−3−カルボン酸(HYNIC)からなる群から選択されるが、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N,N’−テトラ酢酸(DOTA)が特に好ましい。
Xのそれぞれのアミノ酸への化合物のカップリングは、当業者に知られている任意の適当な方法により行われ得る。
本発明の疎水性修飾ペプチド、特に抱合体は、好ましくは、肝臓中に、肝臓にシャトルされる化合物を濃縮するために使用される。好ましくは、化合物を、特にインビボで肝臓中で、肝臓タンパク質、好ましくは肝細胞タンパク質分解酵素により、疎水性修飾ペプチドを有する抱合体と開裂させる。化合物(例えば薬物)および疎水性修飾ペプチドは抱合体を形成する。好ましくは、化合物および疎水性修飾ペプチドの抱合体は、共有結合または複合体形成により形成される。結合の形態は、化合物の型に依存する。
好ましい態様において、本発明の上記疎水性修飾ペプチド、特に化合物とその抱合体は、肝臓疾患または障害の予防および/または処置のために提供される。
−肝炎:主に種々のウイルスにより引き起こされるが、特定の毒、自己免疫または遺伝的状態によっても引き起こされる肝臓の炎症;
−肝硬変症:死滅肝細胞に置き換わる肝臓における線維組織の形成。肝細胞の死滅は、例えば、ウイルス肝炎、アルコール依存症または他の肝臓毒性化学物質との接触により引き起こされ得る;
−ヘモクロマトーシス:身体における鉄の蓄積を引き起こし、結局は肝臓損傷をもたらす遺伝的疾患;
−肝臓癌:通常、胃腸管の他の部分に由来する原発性肝細胞癌腫(HCC)または胆管癌腫および転移性癌;
−ウィルソン病:銅が身体に保持される遺伝的疾患;
−原発性硬化性胆管炎:事実上自己免疫性である胆管の炎症性疾患;
−原発性胆汁性肝硬変:小胆管の自己免疫疾患;
−バッド・キアリ症候群:肝静脈の閉塞;
−ジルベール症候群:集団の約5%に見られるビリルビン代謝の遺伝性障害;
−II型糖原病:全身の進行性の筋衰弱(ミオパチー)を引き起こし、特に心臓、骨格筋、肝臓および神経系における種々の体内組織に影響を与えるグリコーゲンの蓄積;
−小児肝疾患、例えば、胆道閉鎖症、アルファ−1−アンチトリプシン欠乏症、アラジール症候群、および進行性家族性肝内胆汁うっ滞;
−代謝疾患
である。
上記で概説されているとおり、本発明は、本明細書に定義されている少なくとも1つの疎水性修飾ペプチドおよび本明細書に定義されている肝臓に特異的に送達される少なくとも1つの化合物、および所望により薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
−上記定義の少なくとも1つの疎水性修飾ペプチド;
および
−所望により薬学的に許容される担体および/または賦形剤
を含む。
さらに、上記で概説されているとおり、本発明は、本発明の上記疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物を利用することによる、肝臓疾患または障害の予防および/または処置のための方法を提供する。
(a)本明細書に定義されている疎水性修飾ペプチドおよび本明細書に定義されている少なくとも1つの化合物(例えば、薬物)、または
(b)本明細書に定義されている医薬組成物
を対象に投与することを含む。
好ましくは、特に処置方法における、本発明の抱合体または医薬組成物の投与経路は、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐薬投与経路から選択される。経鼻投与または適用のための好ましい態様は、鼻腔用スプレーである。
本発明の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物「治療有効量」は、それぞれの肝臓疾患または障害を予防および/または処置するために十分である量を示す。好ましい治療有効量は、送達され、それぞれの治療可能性のあるそれぞれの化合物に依存する。当業者は、適当な治療有効量を決定することができる。好ましい態様において、治療有効量は、10pmol/kgから20μmol/kg体重の範囲である。治療剤(すなわち、薬物が疎水性修飾ペプチドと結合されている)としての使用のための、患者に適用される好ましい量は、100nmol/kgから2μmol/kg体重の範囲である。
以下において、本発明の好ましい疎水性修飾ペプチドを挙げる。これらの疎水性修飾ペプチドは、アミノ酸配列KKKNLSTSNPLGFFPDHQLPD(配列番号.14)またはKKKNLSTSNPLGFFPDHQLDP(配列番号.15)に基づき、1または2つのN−末端リジン(K)が欠失されていてもよく、または別のアミノ酸に置換されていてもよい。
「ステアロイル−[K(プリマキン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP」
疎水性修飾ペプチドの合成
ペプチドの合成を、(10) Gripon, Pら J Virol 79, 1613-1622 (2005)に記載されているFmoc方法を使用することにより行った。
ジイソプロピルカルボジイミド(5mmol、631mg、774μl)を、ピリジン(15ml)に溶解し、水(60ml)中のDOTA(5mmol、2.02g)およびジフルオロフェノール(5mmol、650mg)の溶液に10分間にわたって撹拌しながら滴下した。添加30分後、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出し、回転エバボレーターを使用することにより、水相を蒸発させ乾燥させた。粗生産物を水(11ml)およびアセトニトリル(3ml)の混合物に溶解し、分取RP−HPLCを介して精製した。生産物を含むHPLC画分を、凍結乾燥により濃縮した。収量:1.0633g(41%)。
ペプチドステアロイル−KKKNLSTSNPLGFFPDHQLDP−アミド(140mg、0.055mmol)を5mlのDMFに溶解した。DOTA−DFP(129mg、0.25mmol)を加え、さらに、DIPEA(410μl、2.5mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを沈殿するまで加えた;沈殿を遠心を使用することにより分離し、ジエチルエーテルで2回洗浄した。粗生産物をRP−HPLCを使用することにより精製した。精製を、両方とも0,1%のトリフルオロ酢酸を含む水およびアセトニトリルの勾配を使用することにより行った。生産物を含むHPLC画分を凍結乾燥により濃縮した。収量:112mg(55%)。
ペプチドステアロイル−[K(DOTA)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP−アミド(112mg、0.030mmol)を0.4Mの酢酸ナトリウムバッファー(pH5)に溶解し、GdCl3*6 H2O(335mg、0.90mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら水浴中で1時間加熱した。生産物の得られた混合物を、RP−HPLCを使用することにより精製した。精製を、両方とも0,1%のトリフルオロ酢酸を含む水およびアセトニトリルの勾配を使用することにより行った。生産物(ステアロイル−[K(DOTA[Gd])]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP−アミド)を含むHPLC画分を凍結乾燥により濃縮した。収量:94mg(77%)。
PETにおけるイメージング
ペプチドステアロイル−[K(DOTA[68Ga])]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP−アミドをクエン酸バッファー(pH8.0)+4% BSA中に溶解させ、腫瘍を有するWAG/Rijラットの尾の静脈にi.v.注射した。測定の10日前に、ラットに1x106個の同系大腸癌腫細胞(CC531細胞)を同所性に注入した。測定の日に、ラットに400nmol/kg体重の濃度においてペプチドを与えた。実験中、ラットをイソフルランにより麻酔し、37℃で維持した。PETイメージングを、SiemensからのInveon小動物PETを使用して行い、イメージングをステアロイル−[K(DOTA[68Ga])]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP−アミドを使用する最初の測定24時間後にペプチドのi.v.注射後即座に開始し、ラットに、コントロールとして5ミリキュリーの濃度において18F−FDG(フルオロデオキシグルコース(18F)を注入した。図4A−Cは、腫瘍を有するラットの典型的なPETイメージを示す。図4A、i.v.注射5分後のWAG/Rjiラットの肝臓における400nmol/kgのステアロイル−[K(DOTA[68Ga])]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP−アミドの特異的濃縮。図4B、最初の測定24時間後に18F−FDGを使用する対比染色。18F−FDGは、多い量のグルコースを消費する臓器において豊富であり、図において心臓(上側のグレー色の塊)および腫瘍は、グルコースが豊富である(脳において豊富な18F−FDGは、技術的理由のために示されない)。図4C、腫瘍組織ではなく肝臓組織のみだけの、ペプチド染色の特異性を証明する両方のイメージの合併。
ドキソルビシンと結合されたN−末端修飾preSペプチドの肝臓特異性および細胞毒性の試験
ペプチドと結合されたドキソルビシンを本明細書に記載されているとおりに合成した。簡潔には、FMOCで保護された固相ペプチド合成をペプチド骨格(KNLSTSNPLGFFPDHQLDPy)を合成するために使用し、次に、ドキソルビシンをアミド形成を使用してペプチド骨格と結合させた。ペプチド骨格における「y」は、ラットにおいて修飾ペプチドを検出するための標識として作用するように131ヨウ素が結合され得るD−チロシンを示す。得られたペプチドをHPLCにより精製し、純度を質量分析により分析した。得られたペプチドの純度は97%以上であった。
10μlの1mMのペプチド溶液(水に溶解された)を20μlのリン酸バッファーに加える。種々の量の放射性Na131I溶液を、完全標識化をなし遂げる必要に応じてペプチド溶液に加え、量は放射性Na131I溶液の寿命に基づいて変化する。当業者は、放射性活性(秒)を測定することにより必要な量をコントロールすることができる。次に、5μlのクロラミン−T溶液(水中2mg/ml)を加え、得られる溶液をボルテックスし(5回)、遠心する(8000g、30秒、5回)。その後、10μlの飽和メチオニン溶液を加え、バイアルを注意深く反転させ、混合する。次に、得られる溶液をRP−HPLCを使用して精製する。ペプチド画分を回収し、真空乾燥させる。次に、凍結乾燥されマークされたペプチドを、所望の実験バッファーに溶解し、下流実験のために使用することができる。
肝臓期マラリアの処置のためのレボフロキサシンと結合しているN−末端修飾HBVpreSペプチドの肝臓特異性
レボフロキサシン結合ペプチドを本明細書に記載されているとおりに合成した。簡潔には、FMOCで保護された固相ペプチド合成をペプチド骨格(KNLSTSNPLGFFPDHQLDP)を合成するために使用し、次に、レボフロキサシンをアミド形成を使用してペプチド骨格と結合させた。得られたペプチドをHPLCにより精製し、純度を質量分析により分析した。得られたペプチドの純度は以上であった。
図8A:注射0−20分後にわたるミリストイル−[K−レボフロキサシン]−NLSTSNPLGFFPDHQLDPy−131I(HBVpreS/myr−[K−レボフロキサシン]3−20y−131I)を注入されたラットのPET要約イメージ。全放射の約100%が肝臓において見られる。
Claims (38)
- 式
[X−P−Y−Ro]Ap
[式中、
Pは、アミノ酸配列NPLGFXaaPを有するペプチドであり、Xaaは任意のアミノ酸であり;
Xは、m個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列であり、ここで、1つ以上のアミノ酸は、好ましくはカルボン酸、脂肪酸、C8からC22脂肪酸、親油性側鎖を有するアミノ酸での、アシル化、および、コレステロール、コレステロールの誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体、アダマンタン、ファルネソール、脂肪族基、多環芳香族性化合物から選択される疎水性部分の付加から選択される疎水性修飾のための1つ以上の基を有し;mは少なくとも4であり;
Yは、n個のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列であり、nは0または少なくとも1であり;
m+nは11以上であり、
Rは、好ましくはアミド、D−アミノ酸、修飾アミノ酸、環状アミノ酸、アルブミン、天然および合成ポリマー、例えば、PEG、グリカンから選択される分解から保護する部分である、該疎水性修飾ペプチドのC−末端修飾であり、oは0または少なくとも1であり、
Aは、アンカー基であり、好ましくはエステル、エーテル、ジスルフィド、アミド、チオール、チオエステルから選択され、pは、0または少なくとも1である]
で示される疎水性修飾ペプチドであって、
ここで、1つ以上の化合物が、Xの1つ以上のアミノ酸に結合または連結されている、ペプチド。 - mが4から19であり、そして/または、nが0から78である、請求項1に記載の疎水性修飾ペプチド。
- XaaがFまたはL、好ましくはFである、請求項1または2に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 1つ以上の化合物が、リンカーまたはスペーサーを介して、該ペプチドに連結されている、請求項1から3のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- リンカーまたはスペーサーが、肝臓タンパク質、好ましくは肝細胞タンパク質分解酵素により、疎水性修飾ペプチドから開裂される、請求項4に記載の疎水性修飾ペプチド。
- リンカーまたはスペーサーが、シトクロム、例えば、シトクロムP450、エンドサイトーシス経路のプロテアーゼおよびリアーゼ、マトリックス−メタロ−プロテアーゼMMP1、MMP2、MMP7、MMP9およびMMP12、好ましくはMMP7から選択される酵素により開裂される、請求項5に記載の疎水性修飾ペプチド。
- リンカーまたはスペーサーが、ペプチド配列GCHAKまたはRPLALWRSを含む、請求項6に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 1つ以上の化合物が、好ましくはリジン、α−アミノグリシン、α,γ−ジアミノ酪酸、オルニチン、α,β−ジアミノプロピオン酸から選択される、側鎖においてアミノ基を有するXの1つ以上のアミノ酸と結合している、請求項1から7のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 側鎖においてアミノ基を有するアミノ酸がリジンである、請求項8に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 側鎖においてアミノ基を有するアミノ酸が、XのN−末端に位置している、請求項1から9のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 1から11個、好ましくは1から3個の側鎖においてアミノ基を有するアミノ酸が、XのN−末端に位置している、請求項10に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 化合物が、活性化エステルを使用することにより、側鎖においてアミノ基を有する該アミノ酸に結合している、請求項11に記載の疎水性修飾ペプチド。
- −アミンおよび活性化カルボン酸、好ましくはNHS−エステルまたはカルボジイミドの反応によるアミドの形成;
−ピリジルジスルフィドと特異的に反応する2つのチオールまたは1つのチオールを使用するジスルフィド結合;
−マレイミドまたはハロアセチルおよびチオール成分を使用するチオエーテル形成;
−イミドエステルおよびアミンを使用するアミジン形成;
−カルボニル(例えば、アルデヒド)およびヒドラジドを使用するヒドラジド結合;
−還元条件下でカルボニルおよびアミンを使用するアミン結合;
−ニトリルおよびアジドを使用するトリアゾール形成;
−イソチオシアネートおよびアミンを使用するチオウレア形成;
−アルコールおよび活性化カルボン酸、好ましくは酸塩化物またはカルボジイミドの反応によるエステルの形成;
−アルコールおよびハロゲン化アルキルの反応によるエーテルの形成
から選択される1つ以上の方法を使用することにより、薬物が、該Xのアミノ酸と結合している、請求項1から12のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。 - 疎水性修飾が、ミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)またはステアロイル(C18)でのアシル化から選択されるアシル化による、請求項1から13のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 疎水性修飾が、ミリストイル(C14)でのアシル化による、請求項14に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 疎水性修飾が、ステアロイル(C18)でのアシル化による、請求項14に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 好ましくはHBVまたはウーリーモンキーHBV(WMHBV)の遺伝子型またはそれらの変異体の、種々のウイルス種、株またはサブタイプのアミノ酸配列を有する配列番号2から13の変異体を含む、請求項1から16のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 1つ以上のXのアミノ酸に結合または連結されている1つ以上の化合物が、1つ以上の薬物または2つ以上の薬物の組合せである、請求項1から17のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 薬物が、放射性分子またはアイソトープ、例えば、18F、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc;アルキル化剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、抗代謝産物、例えば、アザチオプリン;抗腫瘍剤、例えば、ブレオマイシン、アクチノマイシン;アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン;抗葉酸剤、例えば、メトトレキサート;抗ウイルス剤、例えば、リバビリン(ribovarin)、テノホビル;細胞骨格破壊剤、例えば、ビンブラスチン、タキソール;サイトカイン、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β;ケモカイン、例えば、CCL1、CXC1;siRNA、例えば、CALAA−01、SIRNA−034;miRNA、例えば、miR−26a、オリゴヌクレオチドおよび核酸、例えば、プラスミド、短鎖dsDNA、短鎖ssDNA;核受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、ミフェプリストン;エポチロン、例えば、パツピロン(patupilone)、イクサベピロン;ホルモン、例えば、プロゲスチン(progestrines)、フルオキシメステロン;ホルモンアンタゴニスト、例えば、トレミフェン、フルベストラント;免疫抑制剤、例えば、ラパマイシン、シクロスポリンA;免疫調節剤、例えば、レナリドミド;免疫刺激剤、例えば、SDC101、ITMN−191;免疫刺激配列、例えば、TLRアゴニスト;キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、イマチニブ、エルロチニブ;プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル、テラプレビル;ポリメラーゼ阻害剤、例えば、MK−0608、R7128;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン;ヌクレオシド類似体、例えば、テルビブジン、エンテカビル;前駆体類似体、例えば、フルオロウラシル;ペプチドおよびペプチド抗生物質、例えば、デフェンシン1;抗生物質、例えば、アジスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、フルオロキノロンクラスのジャイレース阻害剤、例えば、レボフロキサシン、白金ベースの薬剤、例えば、カルボプラチン、シスプラチン;レチノイド、例えば、タザロテン、ベキサロテン;ビンカアルカロイド、例えば、ビンポセチン、ビノレルビンおよびそれらの誘導体;細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤、例えば、リボソーム不活性化タンパク質、例えば、a−サルシン、レストリクトシン(restrictotin);ビタミン、例えば、ビタミンB6;α−鎖毒素、例えば、ジフテリア毒素;ヘビの毒素およびそれらの成分、例えば、コブラトキシン;真菌由来剤、例えば、アスペルギリン;細菌エクソトキシン、例えば、緑膿菌外毒素;細菌エンテロトキシン、例えば、コレラ毒素および細菌エンドトキシン、例えば、リポ多糖類およびそれらの類似体;抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブおよび陽イオン性両親媒性(amphilic)薬物(CAD)、例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオロフェナジンおよびそれらの組合せから選択される、請求項18に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 薬物が、ダプソーン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シクロスポリンA、テノホビル、ラミブジン、アデフォビル、エンテカビル、リバビリン、テラプレビル、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキシフルリジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチン、ブスルファン、クロルメチン、トレオスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ストレプトゾシン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロマイド、チオテパ、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、フルオロウラシル、カペシタビン、シトシン−アラビノシド、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ヒドロキシカルバミド、ミトタン、アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、ネララビン、ボルテゾミブ、アナグレリド、好ましくはイマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ラパチニブまたはニロチニブ、MK 886、ピゾチフェン、トレミフェン、SDC−101、ITMN−191、RG7227、ニタゾキサニド、VX−950、VX−222、BMS−790052、BMS−650032、GS 9190、GS 9256、BI 201335、BI 207127、IDX184、R7128、ボセプレビル、MK−7009、SIRNA−034、MK−0608、R7128、RG7347、RG7348、TMC435、PF−868554、PF−4878691、TT033、BI201335、BI 207127、BMS−790052、BMS−791325、BMS−650032、BMS−824393、ANA598、VCH−759、Gl 50005、ITX5061、ITX4520、IDX184、IDX320、IDX375、A−837093、GS 9190、GS 9256、ACH−1095、ACH−1625、PPI−461、PPI1301、TG4040、AZD7295、クレミゾール(chemizole)、SPC3649、GNI−104、ID−12、GSK625433、ABT−450、ABT−072、ABT−333、PSO−7977、INX09189、PSI−938、EDP−239、SDC−101、SP−30、AVL−181、VX−500およびそれらの組合せから選択される、請求項18または19に記載の疎水性修飾ペプチド。
- 薬物または2つ以上の薬物の組合せにおける少なくとも1つの薬物が、プリマキン、ドキソルビシンおよびジャイレース阻害剤、好ましくはレボフロキサシンからなる群から選択される、請求項18から20のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 2つ以上の薬物の組合せが、ボルテゾミブおよびドキソルビシン;ソラフェニブおよびドキソルビシン;ボルテゾミブおよびソラフェニブ;エルロチニブおよびフルオロウラシル;エルロチニブ、フルオロウラシルおよびインターフェロン−α;シスプラチンおよびドキソルビシン;シスプラチン、ドキソルビシンおよびエルロチニブ;イリノテカンおよびフルオロウラシル;イリノテカンおよびエルロチニブ;オキサリプラチンおよびフルオロウラシル;FOLFOX(オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリン(lencovorin));シスプラチンおよびドキシサイクリン(doxocyclin);プリマキンおよびクリンダマイシン;プリマキンおよびアジスロマイシン;シプロフロキサシン、ドキシサイクリンおよびアトバコン;プリマキン、シプロフロキサシンおよびリファンピシン;プリマキン、リファンピシンおよびダプソーン;インターフェロン−αおよびリバビリン;テラプレビルおよびリバビリン;テラプレビル、リバビリンおよびインターフェロン−α;ボセプレビルおよびリバビリン;ボセプレビル、リバビリンおよびインターフェロン−α;シクロスポリンAおよびインターフェロン−α;テノホビルおよびエンテカビル;テノホビルおよびインターフェロン−α;エンテカビルおよびインターフェロン−α;テノホビル、エンテカビルおよびインターフェロン−αの組合せから選択される、請求項19から21のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- ステアロイル−[K(プリマキンTM)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ステアロイル−[K(GCHAK−プリマキンTM)]−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(ドキシサイクリン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(GCHAK ドキシサイクリン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(ペニシリン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(GCHAK ペニシリン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(シクロスポリン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(GCHAK シクロスポリン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(ラパミューンTM)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K(GCHAK ラパミューンTM)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ステアロイル−[K(RPLALWRS−ベルケイドTM)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ステアロイル−[K(ネクサバールTM)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ステアリル−[K(RPLALWRS−ネクサバールTM)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ステアロイル−[K(チアゾリジンジオン)]3−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、
ミリストイル−[K−レボフロキサシン]−NLSTSNPLGFFPDHQLDP、および
ミリストイル−[K−ドキソルビシン]−NLSTSNPLGFFPDHQLDP
からなる群から選択される、請求項1から21のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。 - Xの1つ以上のアミノ酸に結合または連結されている1つ以上の化合物が、1つ以上の細胞透過性ペプチド(CCP)である、請求項1から21のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 1つ以上の標識が疎水性修飾ペプチドとさらに結合している、請求項18から24のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチド。
- 請求項1から25のいずれかに記載の少なくとも1つの疎水性修飾ペプチド;および、所望により薬学的に許容される担体および/または賦形剤
を含む医薬組成物。 - 肝臓への化合物の特異的送達における使用のための、請求項1から25のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチドまたは請求項26に記載の医薬組成物。
- 肝臓疾患または障害の処置または予防における使用のための、請求項27に記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 肝臓疾患または障害が、肝炎、肝硬変症、ヘモクロマトーシス、好ましくはA、B、C、D、E、F、GおよびH型肝炎ウイルスにより引き起こされる肝炎、またはウイルスにより引き起こされる同時(concomitant)肝炎から選択される、請求項28に記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 肝臓疾患または障害が、ウイルスまたは非ウイルス病原体の肝臓期に関わる疾患である、請求項28または29に記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 肝臓疾患または障害が、熱帯病、マラリア、住血吸虫症、リーシュマニア症である、請求項28に記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 肝臓疾患または障害が、肝腫瘍、好ましくは肝細胞癌腫(HCC)である、請求項28に記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 肝臓疾患または障害が、代謝疾患、好ましくは肥満、メタボリック・シンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項28または29に記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 疎水性修飾ペプチドが、10pmol/kgから20μmol/kg体重の範囲の用量にて、患者に適用される、請求項27から33のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 疎水性修飾ペプチドが、100nmol/kgから2μmol/kg体重の範囲の用量にて、患者に適用される、請求項34に記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 投与経路が、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮、吸入、坐薬投与経路から選択される、請求項27から35のいずれかに記載の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物。
- 肝臓疾患または障害の予防および/または処置のための医薬の製造のための、請求項1から36のいずれかに定義されている疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物の使用。
- 請求項1から36のいずれかに定義されている治療有効量の疎水性修飾ペプチドまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、肝臓疾患または障害の予防および/または処置のための方法。
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