JP2017061554A - ナトリウムイオンおよびカルシウムイオンの医薬組成物ならびにがん、腫瘍、および非悪性腫瘍を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年12月4日に出願された米国仮特許出願第61/566,655号の優先権の利益を主張し、該仮出願の全ての内容は参照してその全体が本明細書に取り込まれる。
細胞生理学では、正常細胞、腫瘍細胞、またはがん細胞の生存は、細胞内外の浸透圧の平衡に依存する。細胞の正常な浸透圧は、細胞外液と細胞内液との間のイオン濃度の平衡に依存する。生理学的に、Na+、K+、およびCa2+は、生細胞の維持に重要な役割を果たす。細胞外液と細胞内液との間のイオン濃度が同一の場合、等張と呼ばれる。細胞は平衡状態にあるので、イオン濃度勾配が存在せず、水の流入は水の流出に等しい。これは、細胞の病的状態または死を引き起こさない。細胞が、細胞の内側に外側より高いイオン濃度を有する場合、高張である。これは細胞への水の純流動を引き起こす。細胞内部に外部より低いイオン濃度を、細胞が有する場合、低張であり、水は細胞から流出する(Costanzo LS、2010 Costanzo Physiology、第4版、Saunders社、フィラデルフィア)。
さまざまな濃度のNa+およびCa2+溶液、および好ましい「薬用イオン爆弾」溶液の役割を試験した。腫瘍細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)を補ったDMEMまたはRPMI1640培地中で培養した。対照群の培地には、「薬用イオン爆弾」溶液を含まない。「薬用イオン爆弾」溶液は、18つの実験がん群すべてに加えられた。がん細胞の大部分を、トリパンブルー色素排除試験またはフローサイトメトリーによって評価した。データは、「薬用イオン爆弾」が、3〜30分で、組織培養中の、A549ヒト肺がん、AROヒト甲状腺がん、CWR−22ヒト前立腺がん、HeLaヒト子宮頸がん、HL60ヒト白血病、HT−29ヒト結腸直腸がん、JurkatヒトT細胞白血病、K562ヒト白血病、M2ヒトリンパ腫、M24ヒト黒色腫、MCF7ヒト乳がん、MDA−MB−231ヒト乳腺がん、OVCAR3ヒト卵巣がん、PC3ヒト前立腺がん、SK−RC−52ヒト腎がん、T−47Dヒト胸部上皮腫瘍、LNCapヒト前立腺がん、およびU87ヒト神経膠芽腫を含む18種類のヒトがん細胞系を死滅させたことを示した。
「薬用イオン爆弾」の生体内治療効果を、3つのマウス腫瘍モデルで試験した。高濃度の塩化ナトリウム溶液、塩化カルシウム溶液、および好ましい「薬用イオン爆弾」溶液を、C57BL6マウスにおける、MCA207マウス肉腫、MC38マウス結腸直腸がん、およびB16F1マウス黒色腫に注射した。データはNa+溶液を、その最小有効治療濃度は室温で2.0Mであることを示した。3Mの濃度のNa+溶液は、48時間で、治療したすべての腫瘍のうち平均30%±10の壊死を引き起こした。1回の5.0479MのNa+溶液を用いた単回腫瘍内注射は、48時間で、治療したすべての腫瘍のうち平均90%±5の壊死を引き起こした。最大有効治療濃度のNa+(例えば、塩化ナトリウム)溶液は、室温で5.4414Mであり、48時間で、治療したすべての腫瘍のうち平均92%±5の壊死を引き起こした。腫瘍への腫瘍内注射または直接注射について、最小有効治療濃度のCa2+(例えば、塩化カルシウム)溶液は室温で50mMであり、単独で腫瘍内注射に使用した場合、最大有効治療濃度は室温で6.0Mであった。しかし、高濃度の塩化カルシウム溶液は有毒であり、注射部位に治癒しない損傷を引き起こす。
生体外拡散実験を、新鮮なウシ肝臓で室温にて行った。30部の「薬用イオン爆弾」溶液を、1部の墨と混ぜた。ウシ肝臓に、混合した「薬用イオン爆弾」溶液を、1.0mLから始めて、2.0mL、および3.0mL注射した。注射の60分後、ウシ肝臓を切って、拡散面積の大きさを定規で測定した。
3つのイオンチャネル追跡手法を利用して、Na+およびCa2+細胞外液から細胞内液への流入とがん細胞の死との関係を説明した。パッチクランプ法は、心筋細胞の膜電位を測定するのに一般に使用される方法である。ここでは、パッチクランプ法を使用して、膜電位の変化とマウス心筋細胞の死との関係を示した。正常マウス心筋細胞をパッチクランプチャンバー中で前培養し、膜電位を「薬用イオン爆弾」溶液の添加前後で測定した。マウス心筋細胞の膜電位は自動的に記録された。5%および10%の「薬用イオン爆弾」培地をパッチクランプチャンバーに加えとき、マウス心筋細胞は、それぞれ5分および3分で死滅した。100%の「薬用イオン爆弾」溶液をパッチクランプチャンバーに加え、マウス心筋細胞は十数秒で死滅した。データは、「薬用イオン爆弾」の殺細胞作用は、投与量および時間依存的であることを示した。
「薬用イオン爆弾」を用いた治療の24時間後、顕微鏡観察、SEM、およびTEM用の標本を、がんを「薬用イオン爆弾」を用いて治療したMCF7ヒト乳がんをもつヌードマウスまたは患者から採取した。病理検査用のスライドを、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、SEMおよびTEM用の標本を、付随の取扱説明書に従って調製した。
78名のヒト患者のうち11名の患者が悪性腫瘍またはがんを患い、皮膚基底細胞がんの2症例、皮膚扁平上皮がんの3症例、黒色腫の2症例、上顎腺がんの1症例、陰茎からの転移がんの1症例、および肝がんの2症例が含まれる。治療後3か月でに死亡した末期の上顎がんを患った患者1名を除いて、他の10名のがん患者が、「薬用イオン爆弾」を用いた1回の単回腫瘍内注射によって成功裏に治療された。10種類の良性腫瘍および非悪性疾患を患った他の67名の患者(生殖器新生物の1症例、甲状腺結節の1症例、リンパ節腫大の2症例、皮膚ほくろの3症例、嚢胞の4症例、乳房線維嚢胞状変化の4症例、美容症状の6症例、新生物の10症例、粉瘤の15症例、および脂肪腫の21症例)を成功裏に治療した。
この処方中のNa+およびCa2+は殺傷力を構成し、蒸留水は溶媒であり、ウルトラビスト370はX線造影剤であり、アドレナリンは血管収縮薬である。研究により、室温で5.0479MのNaClおよび250mMのCaCl2を使用する「薬用イオン爆弾」溶液の処方が、最大限に効果的な殺がん作用をもつ完全に溶解された飽和イオン溶液であることを確認している。
本発明における「薬用イオン爆弾」溶液を用いた腫瘍内注射の治療方法は、「薬用イオン爆弾」溶液の投与の経路は、「薬用イオン爆弾」溶液の、対象の腫瘍またはがんへの腫瘍内注射(直接注射)によることを主張している。
くわえて、腫瘍内注射のためのNa+およびCa2+の最小および最大有効治療濃度が主張されている。Na+(例えば、NaCl)を単独で腫瘍内注射に使用する場合、Na+の有効治療濃度は、室温で約2.0M〜約5.4414Mの範囲である。Ca2+(例えば、CaCl2)を単独で腫瘍内注射に使用する場合、Ca2+の有効治療濃度は、室温で約50mM〜6.0Mの範囲である。
図1は、C57BL6マウスにおけるMCA207マウス肉腫モデルである。図1A.8mm×8mmの大きさの治療前腫瘍。図1B.マウスにおける、「薬用イオン爆弾」を用いた腫瘍内注射の標準手順。図1C.マウス肉腫は、0.10mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回注射によって死滅した。
図2は、ヌードマウスにおけるMCF7ヒト乳がんモデルである。図2A.マウスの体重の3%±に等しい、13mm×13mmの大きさの治療前腫瘍。図2B.マウスにおける、「薬用イオン爆弾」を用いた腫瘍内注射の標準手順。図2C.ヌードマウスにおける大きなヒト乳がんモデルは、0.14mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回注射によって死滅した。
図3は、MCF7ヒト乳がん細胞における細胞外液から細胞内液へのCa2+の流入の生体外測定における蛍光Ca2+プローブ法の使用を示す。図3A.7つの治療前がん細胞を、蛍光Ca2+プローブで標識した。図3B.7つのがん細胞のうち2つが、治療開始後14±秒で、「薬用イオン爆弾」によって死滅した。図3C.7つのがん細胞のすべてが、治療開始後18±で死滅した。Na+の流入を測定する手順は、蛍光Na+プローブを使用することを除いて上記と同様であった。
図4は、ニコンDiaphot倒立顕微鏡のビデオ画像の一群の写真を示す。図4A.治療前MCF7ヒト乳がん細胞。図4Bでは、治療したがん細胞は、「薬用イオン爆弾」を加えた後5〜7秒、組織培養培地中でボルテックス様の回転を経ていた。図4C.がん細胞のすべてが、治療開始後16±秒で死滅した。これら3つの顕微鏡写真の細胞は、同一の視野からのものである。倍率×400。
図5は、「薬用イオン爆弾」を用いて治療した生体内MCA207マウス肉腫の病理学的特徴を描写する顕微鏡写真の一群を示す。図5A.がん細胞の周囲の白い線は、マウスのがん組織中のナトリウムイオン(塩)およびカルシウムイオン(塩)である。倍率×1000。図5B.「薬用イオン爆弾」が達した、治療したがん組織は壊死した。倍率×400。図5C.治療した腫瘍断面における多数の血栓形成。倍率×400。
図6は、ヌードマウスにおけるMCF7ヒト乳がんモデルのSEMの一群を示す。SEM1は対照がん細胞を示す。SEM2.ヒト乳がん細胞の膜は、粉々に断片または破片に壊れていた。SEM3は、腫瘍組織における激しく損傷した腫瘍血管、特に細動脈または細静脈の外皮への損傷を明らかにする。腫瘍血管の多くは、横方向に折れていた。
図7は、ヌードマウスにおけるMCF7ヒト乳がんモデルのTEMの一群を示す。TEM1は対照がん細胞であった。TEM2は、がん細胞の大きく損傷した細胞膜、核、ミトコンドリア、および細胞質小器官を示す。TEM3は、腫瘍血管の完全に破壊された完全に外層、中間層、および内層を明らかにする。細静脈の内層の内皮細胞は剥がれた。倍率×5000。
図8は、大きな腫瘍を患った患者に、「薬用イオン爆弾」を用いた腫瘍内注射を行なっている臨床医を示す。図8Aは、患者の右肩の40mm×60mmの大きさの治療前腫瘍である。図8Bは、腫瘍を死滅させるための、3mLの「薬用イオン爆弾」加圧注射を示す。図8Cは、針の開口部が上向きであることを指し示し、図8Dでは、針の開口部は下向きであった。
図9は、背下部に非常に大きな扁平上皮がんを3年間患った82歳の女性の症例を示す。図9.1.治療前のがん腫は、70mm×70mmの大きさである。図9.2.26mLの「薬用イオン爆弾」溶液を用いた単回腫瘍内注射を、がん病変に投与した。図9.3.これは、治療の5日後の、テレビ装置からのビデオ画像の複製写真である。巨視的には、治療したがん病変全体が完全に死んだ。微視的には、治療したがん組織はすべて壊死した。
図10は、左顔面に扁平上皮がんを患った70歳女性の症例を示す。図10A.治療前のがんは、15mm×15mmの大きさであった。このがんは、1.0mLの「薬用イオン爆弾」溶液を用いた1回の単回腫瘍内注射によって死滅した。図10B.ヒト患者における、「薬用イオン爆弾」を用いた腫瘍内注射の標準手順。図10C.治療後7日、腫瘍は、黒焦げの死んだ腫瘍のように見えた凝固性壊死を示していた。傷は2週内に欠陥なしに治癒した。治療後3年の追跡調査を行った際に、がんは再発していなかった。
図11は、皮膚悪性腫瘍を患った52歳女性の症例を示す。これは、その親腫瘍(黒色)から増殖している第2の腫瘍(子腫瘍、茶色)を有する珍しい腫瘍である。図11A.20mm×20mmの大きさの治療前の腫瘍。図11B.ヒト患者における、「薬用イオン爆弾」を用いた腫瘍内注射の標準手順。図llC.2つの腫瘍は、0.5mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回腫瘍内注射によって3日で死滅し、傷は治療後2週内に治癒した。3年の追跡調査は、腫瘍の再発がないことを示した。
図12は、陰茎から左鼠径部に転移がんを患った74歳男性の症例を示す。図12A.50mm×70mmの大きさの治療前のがん。図12B.がん病変を、3.5mLの「薬用イオン爆弾」溶液を用いた1回の単回腫瘍内注射によって治療した。図12C.ヒト患者の大きながんは4日内に死滅し、傷は3週内に治癒した。
図13は、胸部前面に黒色腫を2年間患った82歳の男性の症例を示す。図13A.その患者の典型的な治療前の蝶の模様の黒色腫。図13B.この黒色腫を死滅させるための、1.2mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回腫瘍内注射を示すビデオ画像の複製写真。図13C.黒色腫は数日で死滅し、傷は治療後3週内に治癒した。9年の追跡調査は、黒色腫の再発がないことを示した。
図14は、胸部前面に基底細胞がんを患った58歳男性を示す。図14.1は、12mm×12mmの大きさの、治療前の基底細胞がんであった。図14.2.基底細胞がんは、0.5mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回腫瘍内注射の1週後に消失した。図14.3.消失したがん腫の部位は、治療後3週内に治癒した。8年の追跡調査は、治療した基底細胞がんの再発がないことを示した。
図15.1.肝動脈を通した血管造影の画像は、62歳男性の肝右葉の大きな肝がんを示す。図15.2.同じ患者の治療前の大きな肝臓のがん腫の画像。長いカテーテル針をこの大きな肝がんの中心に設置し、20mLの「薬用イオン爆弾」溶液を注入した。図15.3.がんは、治療後7日で、治療前67mm×67mm×80mmから治療後45mm×45mm×60mmの大きさに小さくなった。
図16は、発明者の臨床研究グループの乳房線維嚢胞状変化を患った女性の症例を示す。図16.1.治療前マンモグラフィーの画像は、左乳頭のうしろに位置した40mm×40mmの大きさの大きな嚢胞を示し、数個の小さな線維嚢胞性の病変が、大きな嚢胞を囲んでいる。図16.2.嚢胞内部の粘膜様液体を吸い取り、大きな嚢胞の洗浄と吸い取りを繰り返す。次に、3.5mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回嚢胞内注射を行った。図16.3.線維嚢胞性乳腺疾患が治療後3か月で治癒したことを示す、治療後マンモグラフィーの画像。
図17は、脂肪腫を患った78歳男性の症例を示す。この腫瘍は、18年間首後部にあった。図17A.治療前の腫瘍は、40mm×40mmの大きさであった。図17B.2.0mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回腫瘍内注射を、腫瘍に投与した。図17C.大きな腫瘍は8週内に治癒した。9年の追跡調査は、治療した腫瘍の再発がないことを示した。
図18は、粉瘤を患った患者の症例を示す。図18A.頭頂の治療前の粉瘤は、18mm×18mmの大きさであった。図18B.0.5mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回腫瘍内注射を示すビデオ画像の複製写真。図18C.粉瘤は2001年に治癒した。9年の追跡調査を行った際に、この写真を撮った。
図19は、22mm×28mmの大きさの大きな粉瘤を患った66歳男性の症例を示す。2001年に、1.5mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回腫瘍内注射を使用して、腫瘍を治療した。9年の追跡調査は、治療した腫瘍の再発がないことを示した。
図20は、美容症状における、「薬用イオン爆弾」を用いた病変内注射の適用を示す。図20.1は、患者の顔面の皮膚ほくろを示す。図20.2.0.2mLの「薬用イオン爆弾」を用いた単回病変内注射。図20.3.ほくろは、治療後7日内に凝固性壊死になった。図20.4.皮膚ほくろは、傷跡欠陥なしに除去された。
補足例および補足資料
「薬用イオン爆弾」の組成物は、約890mLの蒸留水に室温で7分内に完全に溶解する5.0479MのNaClおよび250mMのCaCl2を含み、最終体積1リットルの「薬用イオン爆弾」溶液(飽和イオン溶液)とする。
「薬用イオン爆弾」溶液のpH値は、室温で7.32±である。
本研究プロジェクトにおけるがん治療用の「薬用イオン爆弾」は、2つの形態で作ることができる。1つは、「薬用イオン爆弾」と呼ばれる、NaClおよびCaCl2の粉末の形態であり、もう1つは、「薬用イオン爆弾」溶液と呼ばれる液体の形態である。一般に、研究プロジェクトでは「薬用イオン爆弾」および「薬用イオン爆弾」溶液という用語は、互いに交換可能である。
「薬用イオン爆弾」溶液を、体表面、皮膚、または皮下組織の腫瘍またはがんを治療するのに使用する場合、「薬用イオン爆弾」を用いた腫瘍内注射と呼ばれる治療が、直視下で行なわれる。腫瘍またはがんが深部組織または内部臓器に位置する場合、「薬用イオン爆弾」を用いた精密誘導腫瘍内注射と呼ばれる治療が、CTスキャンの誘導または超音波の誘導の手段によって正確に行なわれる。
初めに、我々は、BALB/cマウスにおける高濃度のNa+、Ca2+、K+、およびMg2+の生体内毒性を検討した。ここで、35%NaCl、35%CaCl2、34%KCl、および35%MgCl2を使用する筋肉内注射のモデル(「薬用イオン爆弾」溶液中のその投与量のように、各溶液は20mgのアドレナリン/リットルを含有する)が、上記4種類のイオン溶液を用いた腫瘍内注射のモデルとなる。
実験時のBALB/cマウスの体重は30±グラムであった。毒性試験を、0.2mlの35%NaCl、35%CaCl2、34%KClまたは35%MgCl2をそれぞれ用いた筋肉内注射を使用して、マウスで行なった。
「薬用イオン爆弾」のがん細胞を死滅させるに際しての役割を、組織培養において試験した。10%FCSを補ったDMEMまたはRPMI1640培地を使用して、腫瘍細胞をペトリ皿に播種した。各種の腫瘍細胞系を、5mLプラスチックチューブ中で2×106細胞/mLに調製した。上澄みを遠心分離によって除去し、次に1.0mLの「薬用イオン爆弾」溶液を各チューブに加えた。3〜5分後、0.5%トリパンブルーを加え、細胞懸濁液と2分間混ぜた。死んだがん細胞の数を倒立顕微鏡下で数えた。フローサイトメトリー用の処理したがん細胞懸濁液の特定の試料をリン酸緩衝食塩水(PBS)中で調製し、細胞の死亡率を、フローサイトメーター(ベックマン・コールター社、カリフォルニア州)を使用して分析した。
毒物学では、毒素、放射線、または病原体の半数致死量(LD50)は、特定のテスト期間後に試験した集団の構成員の半分を死滅させるのに必要な投与量である。LD50図は、物質の急性毒性の一般的な指標として、しばしば使用される。
実験的治療からの経験は、腫瘍内注射の「薬用イオン爆弾」のLD50は、体重が20±グラムのヌードマウスでは0.15±mLであることを示した。
7.5mL/kg マウス薬物投与量×0.081=0.6075mL/kg ヒト等価用量(HED)
=179.213mg/kg NaCl+16.86mg/kg CaCl2(HED)
ヌードマウスの平均体重〜20グラム。
1.0kg=1,000グラム。
1,000グラム/20グラム=50倍。
ヌードマウスにおける「薬用イオン爆弾」溶液の腫瘍内注射LD50は0.15mLである。
マウスでは、0.15mL×50倍=7.5mL/kg「薬用イオン爆弾」溶液。
マウスLD50では、7.5mL/kg×295=2212.5mg/kg NaCl。
ここで、295は、「薬用イオン爆弾」溶液の1リットル中の295グラムのNaClを意味する。
マウスLD50では、7.5mL/kg×27.75=208.125mg/kg CaCl2。
ここで、27.75は、「薬用イオン爆弾」溶液の1リットル中の27.75グラムのCaCl2を意味する。
ヌードマウスにおける「薬用イオン爆弾」溶液の腫瘍内注射LD50は、
7.5mL/kg体重または
=2212.5mg/kg NaCl+208.125mg/kg CaCl2である。
マウスにおける「薬用イオン爆弾」溶液の腫瘍内注射LD50は、7.5mL/kg体重である。
ここで、0.081は、mg/kgでのマウス薬物投与量のmg/kgでのHEDへの換算係数である。1
HEDでは、7.5mL×0.081=0.6075mL/kg「薬用イオン爆弾」溶液。
HEDでは、0.6075mL/kg×295=179.213mg/kg NaCl。
ここで、295は、「薬用イオン爆弾」溶液の1リットル中の295グラムのNaClを意味する。
HEDでは、0.6075mL/kg×27.75=16.86mg/kg CaCl2。
ここで、27.75は、「薬用イオン爆弾」溶液の1リットル中の27.75グラムのCaCl2を意味する。
ヒトにおける「薬用イオン爆弾」溶液の腫瘍内注射LD50は、
0.6075mL/kg体重または
=179.213mg/kg NaCl+16.86mg/kg CaCl2である。
1・業界向けガイダンス。成人健常ボランティアにおける治療薬の初回治験での最大安全開始用量の推定、薬理学および毒素学、FDA、2005年7月。
最大耐量(MTD:Maximum Tolerated Dose)は、許容不可能な毒性を伴わずに所望の効果を生み出すことになる放射線学的または薬理学的治療の最高用量を指す。
サブグループ−2の動物は、0.12mLの「薬用イオン爆弾」溶液を用いた腫瘍内注射を受けた。サブグループ−3の動物は、0.13mLの「薬用イオン爆弾」溶液を用いた腫瘍内注射を受けた。サブグループ−4の動物は、0.14mLの「薬用イオン爆弾」溶液を用いた腫瘍内注射を受けた。そして、サブグループ−5の動物は、0.15mLの「薬用イオン爆弾」溶液を用いた腫瘍内注射を受けた。ヌードマウスは各々、皮下にMCF7ヒト乳がんを播種された。腫瘍増殖が8mm×8mmの大きさで実験を開始した。実験データは、体重が20グラムのヌードマウスにおける「薬用イオン爆弾」溶液の腫瘍内注射最大耐量が0.14mLであることを確認した。下記に示すのは、「薬用イオン爆弾」溶液の腫瘍内注射最大耐量の、マウスからヒトへの計算ステップである。
ヌードマウスの平均体重〜20グラム。
1.0kg=1,000グラム。
1,000グラム/20グラム=50倍。
ヌードマウスにおける「薬用イオン爆弾」溶液の腫瘍内注射最大耐量は0.14mLである。
マウスでは、0.14mL×50倍=7.0mL/kgの「薬用イオン爆弾」溶液。
ここで、0.081は、mg/kgでのマウス薬物投与量のmg/kgでのHEDへの換算係数である。
ヒトでは、7.0mL×0.081=0.567mL/kg「薬用イオン爆弾」溶液。
ヒトでは、0.567mL/kg×295=167.265mg/kg NaCl。
ここで、295は、「薬用イオン爆弾」溶液の1リットル中の295グラムのNaClを意味する。
ヒトでは、0.567mL/kg×27.75=15.734mg/kg CaCl2。
ここで、27.75は、「薬用イオン爆弾」溶液の1リットル中の27.75グラムのCaCl2を意味する。
HEDでは、7.0mL/kgのマウス薬物投与量×0.081=0.567mL/kg
=HEDでは、167.265mg/kg NaCl+15.734mg/kg CaCl2
前述のように、我々は、ウシの肝臓における「薬用イオン爆弾」溶液の拡散の生体外実験、生きているラットおよびウサギの肝臓における「薬用イオン爆弾」の拡散の生体内実験、ならびに78名の多種の腫瘍を患ったヒト患者における臨床研究を行なった。ヒト生理学によれば、血液量は成人で約80mL/kg体重である。データは、ヒト患者の2.5cm×2.5cm×3.0cmの腫瘍は、約1.0mLの「薬用イオン爆弾」溶液で死滅することを示した。約5〜6mLの「薬用イオン爆弾」溶液によって死滅した固形腫瘍は、ヒト患者において大きさが4.5cm×6cmであった。さらに、大きさが7cm×8cmの固形腫瘍は、約20mLの「薬用イオン爆弾」溶液によって死滅した。さまざまな大きさの腫瘍における「薬用イオン爆弾」の推定量は、下記の表2に計算されている。
表2.さまざまな大きさの腫瘍における「薬用イオン爆弾」の必要量の計算
「薬用イオン爆弾」溶液のみを用いた筋肉注射は、注射部位において、正常筋組織に軽度の損傷を引き起こす。顕微鏡的に、一時的な炎症細胞の浸潤を除いて、筋組織への損傷は目立たなかった。詳細な説明については、図S5を参照されたい。
この試験では、肝機能、腎機能、膵臓および肺の機能、ならびに血中電解質(Na+、K+、およびCa2+)を含む急性毒性試験を、ラットで検討した。
実験群2、3、4、および5の動物は、ラットにおいて、1.0mLの「薬用イオン爆弾」溶液(20μg/mLアドレナリンを含有する最大耐量「薬用イオン爆弾」溶液)を筋肉内注射によって治療した。
肝機能(血液ALT、総ビリルビン、および全タンパク質)
腎機能(血中尿素窒素、BUN)
膵機能(血糖が膵機能を部分的に反映する)
肺機能(CO2分圧、PCO2)および
電解質(K+、Na+、およびCa2+)。
結果は、最大耐量「薬用イオン爆弾」溶液を、筋肉内投与したとき、「薬用イオン爆弾」溶液は、肝機能に一時的な軽度の損傷を引き起こし、それは治療の4日後に回復することを示した。詳細なデータについては、図S2を参照されたい。図S2.1.肝機能の急性毒性試験に関して、ピークレベルの血中ALTが治療の1日後および2日後に見られ、治療の4日後に正常範囲に戻った。図S2.2.血中総ビリルビンレベルの増加(それでも正常範囲内である)が、初めの2日間に見られ、治療の4日後に正常に戻った。図S2.3.血中全タンパク質の減少が、初めの3日間に見られ、治療の4日後に正常に戻った。これらのパラメーターは、血中ALTおよびビリルビン増加、ならびに血中全タンパク質のレベルの減少は一時的であることを示す。治療の66日後、血中ALT、ビリルビン、および全タンパク質のレベルは正常であり、「薬用イオン爆弾」は、肝機能に対して慢性毒性がないことを示している。
BUNのレベルは(正常範囲10〜20mg/dl)、治療の1日後に、対照レベルの7.73から11.82mg/dl(まだ正常範囲であった)に増加した。BUNは2日で8.0mg/dlに劇的に下がり、治療の4日後に対照レベルに戻った。
図S3.1に見られるように、「薬用イオン爆弾」溶液が腎臓に慢性毒性を引き起こす証拠はない。
血糖のレベルは、膵臓の機能を部分的に反映することができる。治療1日後および2日後、血糖のレベルは対照レベルより低かった。血糖は、治療の4〜5日後内に対照レベルに戻った。図S3.2に見られるように、膵臓に対する「薬用イオン爆弾」溶液の慢性毒性の証拠はない。
治療後1日目にPCO2を調べたのみであった。図S3.3に見られるように、対照レベルと治療後レベルとの間で、PCO2に有意差はなく、肺機能に対して、最大耐量「薬用イオン爆弾」治療の急性毒性はないことを示した。
図S3.3.黄色のバーは対照群のPCO2を表わし、青色のバーは最大耐量薬用イオン爆弾」溶液を用いて治療した実験群のPCO2を表わす。
実験群と対照との間のPCO2レベルを比較すると、P>0.05であり、統計的な差はない。
SDラットで、心拍数、血圧、および呼吸への「薬用イオン爆弾」の効果を、治療中および治療後に、コンピューター支援Buxco Max II Biosystem(Buxco Electronics社、シャロン、コネチカット州)を使用して検討した。上記3つのパラメーターで、異常な結果は見られなかった。
薬物動態モデルは、薬物の投与に続くその体液中の濃度の時間依存性を予測する。薬物動態は主として、吸収、分布、代謝、および排泄(ADME)の程度および速度を含む4つの領域に分けられる。この研究では、「薬用イオン爆弾溶液」を用いた腫瘍内注射の薬物動態を、ラットで調べた。
生物学的半減期または消失半減期は、薬物がその薬理活性の半分を失うのにかかる時間である。図S4に示されるように、SDラットにおいて、「薬用イオン爆弾」溶液からの血漿Na+およびCa2+の半減期は、腫瘍内注射後7.0時間で検知される。
薬力学モデルは、薬物がいったんその標的臓器に到達した際の薬物の作用を扱う。「薬用イオン爆弾」溶液の、がん細胞を死滅させる薬力学作用は、複数方向である。しかし、パッチクランプ法、蛍光Na+およびCa2+チャネルプローブモニタリング、リアルタイム顕微鏡ビデオ、病理学、ならびにSEMおよびTEMのデータによって示されるように、主に細胞膜、ならびに核、ミトコンドリア、リソソームおよびがん細胞の他の小器官の組成物、ならびに腫瘍血管を標的とする。
病理組織学的研究を、「薬用イオン爆弾」を用いて治療したマウスの6つの重要臓器で行った。「薬用イオン爆弾」溶液を用いた治療の24時間後に、標本を採取し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、2名の経験豊かな病理学者がデジタル光学顕微鏡下で読み取った。治療した動物は、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、および子宮に対する病的損傷の証拠を示さなかったことをデータは明らかにした(図S5)。
がん、腫瘍、新生物の治療用「薬用イオン爆弾」の理論および機序
本発明において、我々は、がん細胞の細胞外液から細胞内液へのNa+およびCa2+の流入を調べた。5.0479MのNa+溶液の単独の使用は、MCF7ヒト乳がん細胞を死滅させるのに20±4秒かかったことを、蛍光Na+またはCa2+プローブのモニタリングは示した。「薬用イオン爆弾」溶液を使用した場合、同種のがん細胞を死滅させるのに18±4秒しかかからず、Ca2+が、がん治療におけるエンハンサー効果を有し、Na+およびCa2+の組み合わせの処方が、相乗的で相補的な殺がん効果を有することを示す。
リアルタイム倒立顕微鏡観察のビデオデータは、「薬用イオン爆弾」が、がん細胞を死滅させる次の5つの病理学的段階を明らかにした:(1)がん細胞の膜の急速な崩壊;(2)細胞培養チャンバーへの「薬用イオン爆弾」添加後の細胞外液中の高濃度Na+およびCa2+のためのがん細胞の急性細胞内脱水;(3)大量のNa+およびCa2+の細胞外液から細胞内液への流入のためのがん細胞の膨張;(4)極度に膨張したがん細胞によって引き起こされるがん細胞の破裂;ならびに(5)結果としてのがん細胞の死。がん細胞を損傷する5つの病理過程の全体は、十数秒で起こり、病理学的段階の各々はわずか3〜4秒で起こった(図S11〜S13)。
巨視的に、ヒト患者における「薬用イオン爆弾」溶液を用いた腫瘍内注射の病理学的特徴について、下の写真に示されるように、治療した腫瘍は、4つの病理学的特徴を経る。(1)治療の1〜12時間後、腫瘍細胞またはがん組織は、インサイチュの変性および壊死ならびに腫瘍血管の崩壊を経る。治療した腫瘍の表面は、淡い青色のように見える。(2)腫瘍またはがんが、10mm×10mm未満の大きさの場合、1回の「薬用イオン爆弾」を用いた腫瘍内注射によって、24〜48時間で完全に除去されることになる。腫瘍またはがんが、20mm×20mmを越える大きさの場合、治療した腫瘍は、黒焦げた暗色の死腫瘍残部を伴って凝固性壊死になる。(3)治療後7〜10日で、死腫瘍またはがん残部は剥がれ、小さな損傷が残る。(4)治療した腫瘍の損傷は、一般に、治療後2〜3週内に治癒する。
SEMは、「薬用イオン爆弾」を用いて治療したヒト乳がんモデルの超微細構造的な損傷を明らかにした。がん細胞の膜のがん細胞の表面の破壊および無数の微小の穴が見られた。がん細胞の膜は、断片または破片に裂けた。腫瘍血管の外層組織は剥がれた。腫瘍組織の細動脈または細静脈の横方向の破裂が見られた。図S17およびS18を参照されたい。
この開示において、特許、特許出願、特許刊行物、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書への参照および引用がなされている。かかる文書はすべて、参照によりその全体がすべての目的にために本明細書に取り込まれる。参照により本明細書に取り込まれると言及されているが、本明細書において明確に記載されている既存の定義、記述、または他の開示材料と矛盾する、あらゆる材料またはその一部は、取り込まれた材料と本開示材料との間に矛盾が生じない程度においてのみ取り込まれる。矛盾がある場合、その矛盾は、好ましい開示として本開示に有利に解消されるべきである。
代表例は本発明を説明するのを助けることを意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものでもなく、代表例はそのように解釈されるべきでもない。
実際に、本明細書において示され、記載されているものにくわえて、本発明のさまざまな変更およびその多くのさらなる実施形態が、例ならびに本明細書に包含されている科学文献および特許文献への参照を含む本文書の全内容から当業者に明らかになるであろう。例は、本発明のさまざまな実施形態およびその均等物において、本発明を実施するように構成できる重要な追加情報、例証、および指導を含む。
Claims (6)
- 腫瘍内注射用の医薬組成物であって、水溶液中に、2.0M〜5.5Mの有効治療量のNa+と、250mM〜3.0Mの有効治療量のCa2+とを含む医薬組成物。
- 前記腫瘍内注射用のNa+源がNaCl、無機ナトリウム塩及び有機ナトリウム塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍内注射用のCa2+源がCaCl2、無機カルシウム塩及び有機カルシウム塩である、請求項1の医薬組成物。
- 悪性腫瘍、がん、良性腫瘍、および非悪性過形成疾患の腫瘍内注射用製剤であって、室温で、5.0479MのNa+、250mMのCa2+、適切な量の蒸留水、10mlのUltravist370、20mgのアドレナリンと、を含む製剤。
- 限定することなく、脳、甲状腺、乳房、肺、肝臓、すい臓、腎臓、大腸、直腸、卵巣、前立腺、子宮、子宮頚部、皮膚、及び皮下組織のがん、を含む悪性腫瘍およびがんの状態の治療に使用する請求項4に記載の製剤。
- 限定することなく、線種、血管腫、粉瘤、線維腫、脂肪腫、奇形腫、胸腺腫、嚢胞、ポリープ、皮膚新生物、乳房線維嚢胞状変化、良性前立腺肥大、甲状腺結節、および甲状腺機能亢進症、を含む良性腫瘍および非悪性過形成疾患の治療に使用する、請求項4に記載の製剤。
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