JP2017048237A - ベータ３アゴニストおよび中間体を製造するプロセス - Google Patents

Abstract

【課題】排尿筋過活動に関連するβ−３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）のアゴニストである式（Ｉ）で表される化合物を製造するための式Ｉ−１１で表される化合物の提供。【解決手段】特定のｄ−間隔を有するＸＲＰＤによって特徴付けられた式Ｉ−１１で表される結晶性無水型化合物又は結晶性半水和型。【選択図】図１

Description

本願は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のベータ３アゴニストならびにこれらの中間化合物
を製造する合成プロセスに関するものである。

ベータアドレナリン受容体（βＡＲ）は、ヒト、ラット、モルモット、ウサギ、フェレ
ット、イヌ、ネコ、ブタおよびヒト以外の霊長類を含む様々な種の排尿平滑筋に存在する
。しかしながら、薬理学的研究により、単離された排尿筋の弛緩を媒介する受容体サブタ
イプにおいて顕著な種差があることが示唆されている；β１ＡＲがネコおよびモルモット
において優位を占め、β２ＡＲがウサギにおいて優位を占め、そしてβ３ＡＲがイヌ、ラ
ット、フェレット、ブタ、カニクイザルおよびヒトの排尿筋において貢献し、または優位
を占める。ヒトおよびラットの排尿筋におけるβＡＲサブタイプの発現が、種々の技術に
よって調査されており、β３ＡＲの存在がインサイチュハイブリダイゼーションおよび／
または逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて確認された。根治的膀胱切
除術を受けた患者由来の膀胱組織におけるβ１ＡＲ、β２ＡＲおよびβ３ＡＲ ｍＲＮＡ
のリアルタイム定量ＰＣＲ分析により、β３ＡＲ ｍＲＮＡの優位が明らかとなった（９
７％。比較として、β１ＡＲ ｍＲＮＡは１．５％、そしてβ２ＡＲ ｍＲＮＡは１．４
％）。さらに、β３ＡＲ ｍＲＮＡ発現は、コントロールヒト膀胱と閉塞ヒト膀胱とにお
いて同等であった。これらのデータは、膀胱出口の閉塞により、β３ＡＲのダウンレギュ
レーションも、β３ＡＲ−媒介性排尿筋弛緩の改変ももたらされないことを示唆している
。また、β３ＡＲ応答性が、通常の膀胱機能を有すると判断された患者からの、および排
尿筋が反射低下または反射亢進した患者からの、膀胱切除または腸膀胱形成術中に得られ
た膀胱片において比較された。β３ＡＲアゴニスト媒介性の弛緩の程度または能力におけ
る差は観察されず、このことは、β３ＡＲ活性化が正常状態および病原性状態の排尿筋を
弛緩させる有効な方法であるという概念に合致している。尿貯蔵におけるβ３ＡＲの重要
な役割を裏付ける機能的証拠が、インビボ研究から出てきている。ラットへの静脈内投与
後に、齧歯目選択性β３ＡＲアゴニストＣＬ３１６２４３は、膀胱圧を低下させ、膀胱内
圧測定研究においては、膀胱容量を増大させ、残存尿容量を増大させることなく排尿間隔
の延長をもたらしている。

過活動性膀胱（ＯＡＢ）は、尿意切迫の兆候によって特徴付けられ、切迫性尿失禁を伴
うことも伴わないこともあるが、通常、頻尿および夜尿症を伴う。米国および欧州におけ
るＯＡＢの罹患率は、年齢が１８歳を超える女性および男性の双方において１６から１７
％と推定された。過活動性膀胱は特発性として分類される場合が最も多いが、神経疾患、
膀胱出口閉塞、および他の原因に続発することもある。病理生理学的予測から、過活動性
膀胱症候群は、特に切迫尿失禁が伴う場合、排尿筋過活動が示唆される。失禁を伴うこと
も伴わないこともある切迫は、社会的安寧および医療的安寧の双方に負の影響を及ぼすこ
とが示されており、年間の直接的および間接的な健康管理費用に関する負担が大きいこと
を意味している。重要なことには、（失禁を伴うことも伴わないこともある）切迫の現在
の医薬療法は最適状態に及ばない。というのも、多くの患者が現在の治療に対して十分な
反応を示しておらず、および／または現在の治療に耐用性を示すことができないからであ
る（例えば、抗コリン作動性療法に伴って口が乾燥する）。

本発明は、以下でより詳細に記載するような、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のベータ３ア
ゴニスト、ならびにこれらのアゴニストを製造するのに用いられ得る中間化合物の調製の
ための効率的かつ経済的なプロセスを記載する。

本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のベータ３アゴニスト、ならびにこれらの中間化
合物Ｉ−１１およびＩ−１２を製造する合成プロセスに関するものである。

実施例１の化合物ｉ−１１の結晶性無水型の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例１の化合物ｉ−１１の結晶性半水和型の粉末Ｘ線回折パターンである。

本明細書中で記載されるのは、化合物Ｉ−５ｂから複数工程反応を通して化合物１−１
１を製造するプロセスである。

一実施形態において、化合物Ｉ−５ｂから化合物Ｉ−１１への複数工程反応は、化合物
Ｉ−５ｂをアセトンおよびＰ^１ _２Ｏと反応させて化合物Ｉ−６を産生する工程を含み：

式中、Ｐ^１は、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、Ｍｏ
ｚおよびＴｓからなる群から選択される。一実施形態において、Ｐ^１はＢｏｃである。

一実施形態において、化合物Ｉ−５ｂから化合物Ｉ−１１への複数工程反応は、化合物
Ｉ−６を酸化剤により触媒の存在下で酸化して、化合物Ｉ−７を産生する工程を含み：

式中、Ｐ^１は、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、Ｍｏ
ｚおよびＴｓからなる群から選択される。一実施形態において、Ｐ^１はＢｏｃである。

適切な酸化剤として、ＮａＯＣｌ、ＮａＣｌＯ_２、過酸化水素、Ｓｗｅｒｎ酸化および
変異形（ピリジン三酸化硫黄、ＰＣＣおよびＤＣＣ等）が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。一実施形態において、酸化剤はＮａＯＣｌである。

酸化剤の量は、通常は１．１等量から１．３等量、またはより具体的には１．２等量か
ら１．２５等量である。一実施形態において、酸化剤の量は１．２５等量である。

前述の酸化反応に適した触媒として、ＴＥＭＰＯおよびＴＥＭＰＯ類似体が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。一実施形態において、触媒はＴＥＭＰＯである。

本明細書中で記載されるプロセスの１つの利点は、酸化工程由来の化合物Ｉ−７を、次
のホーナー・ワズワース・エモンズ（以下、「ＨＷＥ」）工程において直接用いて、化合
物Ｉ−８を製造することができることである。このワンポットプロセスにより、溶媒を切
り換える必要が除外されて、収率を上げることができ、かつコストを引き下げることがで
きる。

一実施形態において、Ｉ−６からＩ−７への酸化工程は、溶媒の存在下で実行されてよ
い。適切な溶媒として、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、トルエンおよびこ
れらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、
溶媒はトルエンおよびＭｅＣＮの混合物である。別の実施形態において、溶媒はＣＨ_２Ｃ
ｌ_２およびＭｅＣＮの混合物である。

一実施形態において、化合物Ｉ−５ｂから化合物Ｉ−１１への複数工程反応は、化合物
Ｉ−７をリン酸化合物Ａ−４と：

溶媒の存在下で反応させて、化合物Ｉ−８を産生する工程を含み（「ＨＷＥ反応」）：

式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ独立して、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭ
ＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される。一実施形態におい
て、Ｐ^１およびＰ^２は双方ともＢｏｃである。

適切な溶媒として、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、トルエン、および前
述の溶媒を２つ含む混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形
態において、溶媒はトルエンおよびＭｅＣＮの混合物である。

ＨＷＥ反応は、通常、−１０から５０℃、またはより具体的には、０から４０℃の温度
で実行される。一実施形態において、温度は０から２５℃である。別の実施形態において
、温度は４０℃である。

ＨＷＥ反応は、通常、塩基または塩の存在下で実行される。一実施形態において、塩基
は第三級アミンである。別の実施形態において、塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（ＤＩＰＥＡ）である。

一実施形態において、塩はハロゲン化リチウム、またはより具体的には、ＬｉＣｌまた
はＬｉＢｒである。

ＨＷＥ反応において、不純物化合物Ｉ−２１（アルドールディマー（ａｌｄｏｌ ｄｉ
ｍｍｅｒ）副産物）が、化合物Ｉ−８に加えて形成され得る。

反応後にｐＨを６．５から７．０の間に調整することによって、純度のより高い化合物
Ｉ−８を高い収率で得ることができることがわかった。その上、より多くの反応化合物Ａ
−４の添加が、不純物Ｉ−２１を産物Ｉ−８へ至らせることが示された。一実施形態にお
いて、さらなる０．２等量のＡ−４の添加が、Ｉ−２１のレベルを８ＬＣＡＰから２ＬＣ
ＡＰにまで下げることができる。

反応温度を上げることで、所望の産物化合物Ｉ−８への変換速度を上げることができ、
かつ副産物化合物Ｉ−２１のレベルを下げることができる。

反応をバッチプロセスから添加制御プロセスへ変えることによって、化合物Ｉ−８の収
率を上げることができ、かつ副産物化合物Ｉ−２１のレベルを下げることができる。例え
ば、反応化合物Ｉ−７を、反応化合物Ａ−４を含有する溶液に加えることによって、Ｉ−
２１のレベルを下げることができ、かつ化合物Ｉ−８の収率を向上させることができる。

一実施形態において、１．２等量のＡ−４、３等量のＤＩＰＥＡ、および３等量のＬｉ
Ｃｌを含有する５容量のＭｅＣＮ溶液を調製し、４０℃に温めた。その後、化合物Ｉ−７
のトルエンストリームを３時間にわたってこの混合物に加えて、追加の３０分のエージン
グ後、産物への変換が完了した。不純物Ｉ−２１のレベルは、約〜１ＬＣＡＰであった。
１時間隔での反応サンプリングによれば、反応混合物中に化合物Ｉ−７のビルドアップは
ないことが示された。仕上り後、産物は９０％の単離収率で単離された。

より僅かに少ない量の反応物Ａ−４を用いて、化合物Ｉ−８の収率に負の影響が及ばな
いこともわかった。一実施形態において、１．２等量の代わりに１．０等量の化合物Ａ−
４を用いてもなお高い収率が得られた。

ＨＷＥ反応において用いられる化合物Ａ−４は、化合物Ａ−１から調製されてよく：

Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
ｏｆ β−Ｋｅｔｏｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，Ｍａｌｏｎｅｙ ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，７４，ｐａｇｅ ７５７４−７５７６（２００９）に記載されるのと類
似した合成工程および条件を用いることによる。

一実施形態において、化合物Ｉ−８の還元による化合物Ｉ−９の産生が、触媒の存在下
で実行され：

式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ独立して、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭ
ＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される。一実施形態におい
て、Ｐ^１およびＰ^２は双方ともＢｏｃである。

適切な触媒として、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｔ、ＰｄＣｌ_２およびＰｄ（ＯＨ）_２が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、触媒は５％Ｐｄ／Ｃ
である。

別の実施形態において、Ｉ−８からＩ−９への還元は、溶媒の存在下で実行される。適
切な溶媒として、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、トルエン、メタノール、
エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。一実施形態において、溶媒はＴＨＦである。

別の実施形態において、還元反応は、２から３００ｐｓｉｇの、好ましくは約４０ｐｓ
ｉｇの圧力の水素ガスを用いて、触媒の存在下で実行される。

一実施形態において、化合物Ｉ−９が酸と反応して、環化反応を介して化合物Ｉ−１０
を産生する。

適切な酸として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＴＦＡ、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ＴｆＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、パ
ラトルエンスルホン酸および他のスルホン酸（ＲＳＯ_３Ｈ（ＲがＣ_１−６アルキル、アリ
ールまたは置換アリールである）等）が挙げられるが、これらに限定されるものではない
。一実施形態において、酸はＨＣｌである。

一実施形態において、ＨＣｌが酸として用いられ、化合物Ｉ−１０のＨＣｌ塩が得られ
る。一実施形態において、ＨＣｌ塩は、ビスＨＣｌ塩の形態である。別の実施形態におい
て、ビスＨＣｌ塩は、一水和物の形態である。別の実施形態において、化合物Ｉ−１０の
ビスＨＣｌ塩の一水和物は、結晶質である。

Ｉ−９からＩ−１０への変換は、０から４０℃、またはより具体的には１５から２５℃
、またはさらにより具体的には２０から２５℃の温度で実行されてよい。一実施形態にお
いて、温度は２０から２５℃である。

一実施形態において、化合物Ｉ−１０は、触媒の存在下で化合物Ｉ−１１に還元される
。

Ｉ−１０からＩ−１１への変換のための反応条件が制御されて、シス選択性水素化プロ
セスが得られてよい。一実施形態において、シス選択性水素化が、触媒の存在下で実行さ
れる。適切な触媒として、アルミナ上Ｐｔ、アルミナ上Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２
−Ｃ、ラネーＮｉ、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／ＣおよびＰｔＯ_２が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、触媒はアルミナ上Ｐｔ
である。

別の実施形態において、Ｉ−１０からＩ−１１へのシス選択性水素化がＨＭＤＳの存在
下で実行され、これによりヒドロキシ基をインサイチュで保護することができるので、ジ
アステレオ選択性を向上させることができる。他の適切な保護試薬として、ＴＭＳＣｌ、
ＴＥＳＣｌおよびＴＢＤＭＳＣｌが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

一実施形態において、化合物Ｉ−１１は、結晶性無水遊離塩基の形態で得られる。別の
実施形態において、化合物Ｉ−１１は、結晶性遊離塩基半水和物の形で得られる。

一実施形態において、化合物Ｉ−１１を製造するプロセスが：
（ａ）化合物Ｉ−８を：

触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−９を産生する工程と：

（ｂ）化合物Ｉ−９を酸と反応させて、化合物Ｉ−１０を産生する工程と：

（ｃ）化合物Ｉ−１０を触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−１１を産生する工程と：

を含み、
式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ独立して、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭ
ＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される。

一実施形態において、前述の工程（ａ）における触媒は、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｔ、Ｐ
ｄＣｌ_２およびＰｄ（ＯＨ）_２からなる群から選択される。

一実施形態において、前述の工程（ｂ）における酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＴＦＡ、Ｍｅ
ＳＯ_３Ｈ、ＴｆＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、パラトルエンスルホン酸、およびＲがアルキル、アリ
ールまたは置換アリールであるＲＳＯ_３Ｈからなる群から選択される。

一実施形態において、工程（ｃ）の還元は、ＨＭＤＳの存在下で実行され、用いられる
触媒は、アルミナ上Ｐｔ、アルミナ上Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ、ラネーＮｉ
、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／ＣおよびＰｔＯ_２からなる群から選択される
。

一実施形態において、化合物Ｉ−１１を製造するプロセスが：
（ａ）化合物Ｉ−７を：

リン酸化合物Ａ−４と反応させて：

化合物Ｉ−８を産生する工程であって：

反応は、約２０から４０℃の温度で、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、ト
ルエン、およびこれらを２つ含む混合溶媒からなる群から選択される溶媒の存在下で実行
される、工程と；
（ｂ）化合物Ｉ−８を、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｔ、ＰｄＣｌ_２およびＰｄ（ＯＨ）_２か
らなる群から選択される触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−９を産生する工程と：

（ｃ）化合物Ｉ−９を酸と反応させて、化合物Ｉ−１０を産生する工程と：

（ｄ）化合物Ｉ−１０を触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−１１を産生する工程と：

を含み、
式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ独立して、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭ
ＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される。

別の実施形態において、化合物Ｉ−１１を製造するプロセスが：
（ａ）化合物Ｉ−５ｂを：

アセトンおよびＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物Ｉ−６を産生する工程と：

（ｂ）化合物Ｉ−６を酸化剤により溶媒および触媒の存在下で酸化して、化合物Ｉ−７
を産生する工程と：

（ｃ）化合物Ｉ−７をリン酸化合物Ａ−４と反応させて：

化合物Ｉ−８を産生する工程であって：

反応は、約２０から４０℃の温度で、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、ト
ルエン、およびこれらを２つ含む混合溶媒からなる群から選択される溶媒の存在下で実行
される、工程と；
（ｄ）化合物Ｉ−８を、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｔ、ＰｄＣｌ_２およびＰｄ（ＯＨ）_２か
らなる群から選択される触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−９を産生する工程と：

（ｅ）化合物Ｉ−９を酸と反応させて、化合物Ｉ−１０を産生する工程と：

（ｆ）化合物Ｉ−１０を触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−１１を産生する工程と：

を含み、
式中、Ｐ^１はＢｏｃであり、Ｐ^２は、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭＰＭ、
ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される。

化合物Ｉ−１１は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を製造するための中間化合物と
して用いられ得る。

また、本明細書中で記載されるのは、化合物Ｉ−１２を製造するプロセスであり：

化合物Ｉ−１４を：

化合物Ｉ−１５と反応させる工程：

を含み、
式中、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、ベンジルおよびフェニ
ルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して
、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルからなる群から選択される。別の実
施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は双方ともメチルである。

一実施形態において、化合物Ｉ−１２を製造する前述のプロセスは、２つの工程：
（ａ）化合物Ｉ−１４を化合物Ｉ−１５と反応させて、化合物ｉ−１７を産生する工程
と：

（ｂ）化合物Ｉ−１７を加水分解して、化合物Ｉ−１２を産生する工程と
を含む。

前述の工程（ａ）は、溶媒の存在下で実行されてよい。適切な溶媒として、エチルベン
ゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クメンおよびｔｅｒｔ−ブチルベン
ゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、溶媒はエ
チルベンゼンである。

前述の工程（ａ）は、１１０℃から１５０℃、またはより具体的には１２５℃から１３
５℃の温度で実行されてよい。一実施形態において、温度は１２５℃から１３５℃である
。

前述の加水分解工程（ｂ）は、塩基の存在下で実行されてよい。適切な塩基として、Ｎ
ａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｂａ（ＯＨ）_２、Ｍｇ（ＯＨ）
_２、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＣｓ_２ＣＯ_３が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。一実施形態において、塩基はＮａＯＨである。

前述の工程（ｂ）は、溶媒の存在下で実行されてよい。適切な溶媒として、メタノール
、水、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、α−メチル−ＴＨＦ、およびこれらの混合物が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、溶媒は、メタノール／
水、ＴＨＦ／水、ＥｔＯＨ／水、ＩＰＡ／水またはα−メチル−ＴＨＦ／水の混合物であ
る。別の実施形態において、溶媒はメタノール／水の混合物である。

一実施形態において、化合物Ｉ−１４は、化合物Ｉ−１３を：

（ＭｅＯ）_２ＳＯ_２と反応させることから調製されてよく、式中、Ｒ^２は先のように規定
される。

一実施形態において、Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびフェニルから
なる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ^２はメチルである。

一実施形態において、化合物Ｉ−１３から化合物Ｉ−１４までの前述の工程は、溶媒な
しで実行される。

別の実施形態において、化合物Ｉ−１３から化合物Ｉ−１４までの前述の工程は、１０
℃から８５℃、またはより具体的には２５℃から６５℃の温度で実行される。一実施形態
において、温度は２５℃から６５℃である。

本明細書中でさらに記載されるのは、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであり：

化合物Ｉ−１１を化合物Ｉ−１２と反応させる工程を含む。

Ｉ−１１とＩ−１２との反応は、カップリング試薬の存在下で実行されてよい。適切な
カップリング試薬として、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣメチオジド、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴ
Ｕ、ＨＢＴＵおよび混合−無水物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一
実施形態において、カップリング試薬はＥＤＣである。

Ｉ−１１とＩ−１２との反応は、溶媒の存在下で実行されてよいが、基質が酸（ＨＣｌ
、ＭｅＳＯ_３Ｈ、Ｈ_２ＳＯ_４等）で処理されて、選択的に第２級ピロリジンアミンを保護
する。適切な溶媒として、水性溶媒および非水性溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ
−ＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃまたはトルエ
ン等）の双方が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

促進剤が、Ｉ−１１とＩ−１２との反応において用いられてよい。適切な促進剤として
、ＨＯＢＴおよびＨＯＰＯが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

Ｉ−１１とＩ−１２との反応に適したｐＨ値は、２．５から５．０、またはより具体的
には３．０から４．０、またはさらにより具体的には３．０から３．５であってよい。ｐ
Ｈは、酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡおよびＭ
ｅＳＯ_３Ｈ等）を用いて所望の範囲に調整されてよい。一実施形態において、ｐＨは３．
０から３．５である。別の実施形態において、ｐＨは３．３から３．５である。

また、本明細書中で記載されるのは、式（ＩＩ）の化合物を製造するプロセスであり：

化合物Ｉ−１１を、化合物Ｉ−３０の適切な塩と反応させる工程を含む。

一実施形態において、化合物Ｉ−３０の塩はリチウム塩である。

一実施形態において、Ｉ−１１とＩ−３０との反応は、酸の存在下で実行される。一実
施形態において、溶媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、
ＴＦＡおよびＭｅＳＯ_３Ｈからなる群から選択される。

一実施形態において、Ｉ−１１とＩ−３０との反応は、溶媒の存在下で実行される。一
実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−ＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃまたはトルエンからなる群から選択され
る。

化合物Ｉ−３０のリチウム塩は、スキーム４および実施例４で説明されるように、ピル
ビン酸エチル（化合物ｉ−３７）から複数工程反応を通して調製されてよい。

本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および
直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ_１−６アルキルとして、メチ
ル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、およびこれらの異性体（イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ
−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、
ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびイソヘキシル等）が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。

本明細書中で用いられる用語「アリール」は、芳香族炭素環を指す。例えば、アリール
として、フェニルおよびナフタレ（ｎａｐｈｔｈａｌｅ）が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。

本願の全体を通じて、以下の用語は、特に明記しない限り、示された意味を有する：
用語 意味
Ａｃ アシル（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−）
Ａｑ 水性
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｚ ベンゾイル
℃ 摂氏度
Ｃａｌｃ．またはｃａｌｃ’ｄ 算出された
Ｃｂｚ カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ １，１’カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＫＲ 動的速度論的分割
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＭ ３，４−ジメトキシベンジル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド
Ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ． 等量
ＥＳ−ＭＳおよびＥＳＩ−ＭＳ エレクトロンスプレーイオン質量分光法
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ グラム
ｈまたはｈｒ 時
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィ
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＰＯ ２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキサイド
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｋｇ キログラム
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＡＳＳ 液体クロマトグラフィ質量スペクトル
Ｌ リットル
ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ_４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＡＰ 液体クロマトグラフィ領域パーセント
ＬｉＢＨ_４ 水素化ホウ素リチウム
Ｍ モラー
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｚまたはＭｅＯＺ ｐ−メトキシベンジルカルボニル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＡＤＰ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェー
トナトリウム塩
ｎＭ ナノモラー
Ｎｓ ４−ニトロベンゼンスルホニル
ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロメート
５％Ｐｄ／Ｃ ５重量パーセント活性炭上パラジウム
Ｐｈ フェニル
ｒ．ｔ．またはｒｔまたはＲＴ ＲＴ
Ｓａｔ． 飽和
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン
ＴＥＳＣｌ トリエチルクロロシラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ トリメチルクロロシラン
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
以下の反応スキームは、本明細書中で記載される化合物の合成において用いられる合成
工程、試薬および条件を説明する。本発明の主題である式（Ｉ）、（ＩＩ）、Ｉ−１１、
Ｉ−１２およびＩ−３０の化合物の合成は、１つまたは複数の類似の経路によって達成さ
れてよい。

［出発化合物Ｉ−５ｂからの化合物ｉ−１１の調製］
スキーム１

スキーム１において、出発材料化合物Ｉ−５ｂを、アセトンおよびＢｏｃ_２Ｏと反応さ
せることによって、化合物ｉ−６に変換した。

化合物ｉ−６を得て、ＴＥＭＰＯ酸化によってｉ−７に変換した。ＴＥＭＰＯ酸化およ
びその後のＨＷＥカップリング工程のために、ワンポットスループロセス（ｏｎｅ−ｐｏ
ｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｏｃｅｓｓ）を用いて、相を切り離した後のアルデヒドｉ−７
の粗蒸気をＨＷＥ反応に直接用いて、溶媒切り換えを回避した。不飽和ケトンｉ−８を、
５つの工程にわたって単離した。最後に、化合物ｉ−８を、ｉ−９およびｉ−１０を介し
て化合物ｉ−１１に変換した。詳細な実験条件を以下に記載する。

［工程１．Ｉ−５ｂからのアセトニド−Ｂｏｃアルコールｉ−６の調製］

ディーン−スタークトラップを備えたフラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミ
ノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（Ｉ−５ｂ）（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ
）、アセトン（１２．０ｍｌ）、およびトルエン（４０．０ｍｌ）（またはＭＴＢＥ）を
チャージした。スラリーを２２時間加熱還流した。溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボ
ネート（１４．２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）をＲＴにて加えた。混合物を３．５時間ＲＴに
て撹拌し、混合物に１．５ｇのＢｏｃ_２Ｏを加えてから、一晩撹拌し続けた。混合物を２
３．５ｇの油に濃縮し、４０ｍＬのヘプタンで洗い流し、２３．７ｇの油に濃縮した。

生じた混合物に１８ｍＬのヘプタンを加え、溶液は３５ｍｇの化合物ｉ−６をシードし
た。結晶体シードベッドが１０分以内に開始した。生じた混合物を−２０℃の冷凍庫に一
晩入れ、続いて濾過し、２０ｍＬの−２０℃ヘプタンで洗浄した。

ウェットケーキをＮ_２下で２２℃にて一晩真空乾燥して、１４．１３ｇの化合物ｉ−６
がベージュ色の固体として得られた（７８．５％）。融点（ＭＰ）は６９から７２℃であ
った。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ
ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５４．５，１３６．９，１２９．２，１２８．９，１
２７．６，９４．８，８１．７，７８．４，６７．９，６３．８，２８．５，２７．８，
２６．１。Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_４のＡｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．：Ｃ，６６．４３；Ｈ，８．２
０；Ｎ，４．５６。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．３３；Ｈ，８．４３；Ｎ，４．５９。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，５０ｍｍ×４．６ｍｍ，２．５μｍ
粒子サイズ；
カラム温度：２５℃；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ＆２５４ｎｍ；
移動相：Ａ：１．０ｍＬのＮＨ_４ＯＨ（ＮＨ_３として２８％）（１Ｌの水中に溶解）；
Ｂ：ＭｅＣＮ
移動相プログラム：

［工程２．化合物ｉ−６のＴＥＭＰＯ酸化による化合物ｉ−７の調製］

ｉ−６アルコールのトルエン溶液（２０ｇアッセイ、約６０ｍＬ）に、アセトニトリル
（１２０ｍＬ）をＲＴにて加えた。続いて、ＫＢｒ（１．１６ｇ）、ＮａＨＣＯ_３（１．
８ｇ）および水（４０ｍＬ）をチャージして、二相混合物が生じた。二相混合物を５℃に
冷却し、ＴＥＭＰＯ（３０５ｍｇ）を加えた。続いて、ＮａＣｌＯ溶液（Ｃｌｏｒｏｘ；
６ｗｔ％；１０１ｇ）を０から５℃にて２時間にわたって滴加した。滴加後、反応を５℃
にて約３０分撹拌した。＞９６％の変換が得られた。

反応を、５℃の１０％亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）の滴加によって急冷した。有機層
を分離して、次のＨＷＥカップリング工程に、さらに精製することなく、直接用いた。ア
ッセイ収率は、内部標準としてＤＭＡｃを用いた^１Ｈ ＮＭＲによれば、１７．５ｇ（８
８％）であった。

以下のＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−６およびｉ−７の保持時間はそれぞれ約３．３分およ
び３．９分であった。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８，４．６×５０ｍｍ，１．
８μｍ粒子サイズ；
カラム温度：２２℃；流量：１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；
移動相：Ａ：９５／５／０．１，Ｈ_２Ｏ／メタノール／Ｈ_３ＰＯ_４ Ｂ：９５／５，Ｍ
ｅＣＮ／メタノール
移動相プログラム：

［工程３．ホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）カップリング反応によるｉ−８
の調製］

先に得たｉ−７アルデヒドの−１０℃のウェットトルエン／アセトニトリル溶液（１６
２ｇ溶液；１７．５ｇアッセイ；１０．８１ｗｔ％）に、アセトニトリル（１４０ｍＬ）
、ホスホネートａ−４（２４．６ｇ）およびＬｉＢｒ（１４．９ｇ）を加え、内部温度を
０℃未満に維持した。

反応を０℃にまで温め、ヒューニッヒ塩基（２２．２ｇ）を滴下により０から５℃にて
２時間にわたってチャージした。生じた反応混合物を０から５℃にて２から４時間撹拌し
、ＲＴに温めてから、ＲＴで１２時間エージングした。ＨＰＬＣによって、＞９９％の変
換（産物／（産物＋アルデヒド））が示された。

スラリーを５℃に冷却して、クエン酸の１０％水溶液（約７５ｇ）を滴加してｐＨを６
．５から７．０に調整し、この間、バッチ温度を０から５℃に維持した。水性相を０から
５℃にて分離し、廃棄した。

有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（５７ｍＬ）で、そしてＨ_２Ｏ（５７ｍＬ）で逐次洗浄し
た。有機相の溶媒をＩＰＡに切り換え、最終容量を約１９２ｍＬにした。産物は、蒸留中
に徐々に結晶化した。

水（１６．４ｍＬ、０．６容量）を加え、生じたスラリーを４９℃に加熱して均質な溶
液を与えた。生じた溶液を４０℃に冷却してシードさせた（０．２７ｇ）。生じた混合物
を４０℃で２時間エージングしてシードベッドを形成させ、Ｈ_２Ｏ（９３ｍＬ）を滴下に
より４０℃にて３時間にわたってチャージしてから、４０℃で１時間エージングした。ス
ラリーを２時間にわたって５から１０℃に冷却してから、５から１０℃で２時間エージン
グした。

ウェットケーキを、５０％Ｈ_２Ｏ／ＩＰＡで洗浄した（１６４ｍＬのコールド置換洗浄
に続いて、１１０ｍＬのスラリー洗浄）。窒素下で吸引乾燥して、産物がオフ−ホワイト
色の固体として与えられた（２４．９ｇ、１００ｗｔ％、＞９９のＬＣＡＰ、アルデヒド
からの単離収率が８０％）。

以下のＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−７、ａ−４およびｉ−８の保持時間はそれぞれ約３．
０分、１．２分および３．８分であった。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｚｏｒｂａｘ，Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８，４．６×５０ｍｍ，１．
８μｍ粒子サイズ；
カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；
移動相：Ａ：０．１％Ｈ_３ＰＯ_４；Ｂ：ＭｅＣＮ
移動相プログラム：

［工程４．化合物ｉ−８からの化合物ｉ−９の調製］

ＴＨＦ（８４ｇ）に続きエノンｉ−８（１９．０７ｇ）および１０％炭素上パラジウム
（０．９５ｇ）を水素化処理ベッセルにチャージした。水素の取込みが止まるまで、バッ
チを２５℃で９０分水素化した。触媒を、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃのベッドの濾過によって
除去した。濾過残留物をＴＨＦ（８４ｇ）で洗浄した。併合有機相の溶媒をＩＰＡに切り
換え、最終容量を１４２ｍＬにし、これを次の工程において直接用いた。９３％のアッセ
イ収率が得られた（１７．８ｇのｉ−９）。

以下のＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−８およびｉ−９の保持時間はそれぞれ約１１．２分お
よび１１．４分であった。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：ＨｉＣｈｒｏｍ ＡＣＥ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ），３μｍ粒子サイズ
；
カラム温度：３０℃；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ，２５４ｎｍ；
移動相：Ａ：１ｍＬのリン酸（８５％）（１ＬのＨ_２Ｏ中に溶解）Ｂ：ＭｅＣＮ
移動相プログラム：

［工程５．化合物ｉ−９からの化合物ｉ−１０の調製］

Ｎ−Ｂｏｃ−ケトンアニリンｉ−９（２６．１アッセイｋｇ）のＩＰＡ溶液（約１２５
ｇ／Ｌ）に、ＩＰＡ中４Ｎ ＨＣｌ（２２０．８Ｌ）をＲＴにて加えた。反応混合物を２
０から２５℃にて２４時間激しく撹拌した。ＩＰＡを１バッチ容量までチャージすること
によって一定の容量にてバッチを減圧化で蒸留し、ＨＣｌを除去した。続いて、バッチを
約２１５Ｌの最終容量に濃縮した。

生じたスラリーを４５℃に加熱し、ＩＰＡｃ（約４３０Ｌ）をバッチに２から３時間に
わたってゆっくり加えた。続いて、スラリーを１から２時間にわたって約２０℃に冷却し
、一晩エージングした。バッチを濾過し、そしてケーキを、ＩＰＡ：ＩＰＡｃが１：２の
混合物（５２Ｌ）で、続いてＩＰＡｃ（５２Ｌ）で洗浄した。ウェットケーキを窒素雰囲
気下で４５℃にて乾燥して、環式イミンビス−ＨＣｌ一水和物塩ｉ−１０（１６．１ｋｇ
）が与えられた。９４％の単離収率が得られた。

工程７（ｉ−８からｉ−９）と同じＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−９およびｉ−１０（ビス
−ＨＣｌ塩）の保持時間はそれぞれ約１１．３分および８．３分であった。

［工程６．化合物ｉ−１０からの化合物ｉ−１１の調製］

Ｎ_２下のイミン二塩化水素化一水和物ｉ−１０（１２．０ｇ、９８．５ｗｔ％）のＴＨ
Ｆ中混合物（８６ｍＬ）に、ヘキサメチルジシラザン（１０．９５ｇ）を加え、この間、
バッチ温度を２５℃未満に維持した。生じたスラリーを、周辺温度にて２時間激しく撹拌
した。

３００ｍＬのオートクレーブに、５％アルミナ上白金（０．６０５ｇ）のＴＨＦ懸濁液
（３２ｍＬ）を、続いて先に調製した基質スラリーをチャージした。水素の取込みが止ま
るまで、生じた混合物を水素下（４０ｐｓｉｇ）でＲＴにて撹拌した。水素化の完了をＨ
ＰＬＣによって確かめ、ベッセルを窒素によって不活性にした。

反応混合物をディスチャージし、ベッセルを９６ｍＬのＴＨＦでリンスした。バッチを
Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃのパッドにより濾過し、パッドをＴＨＦベッセルリンス（約９６ｍ
Ｌ）でリンスした。併合濾液を、０．５Ｍ塩酸（１２９ｍＬ）と共に周辺温度で１時間撹
拌した。水性層を分離した。ＩＰＡｃ（３９ｍＬ）に続いて５Ｎ水酸化ナトリウム（約１
５ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、ｐＨを１０．０に調整した。

有機層（約１２０ｍＬ）を分離し、ＲＴにて２時間、ＡｑｕａＧｕａｒｄ Ｐｏｗｄｅ
ｒ（Ｍｅａｄｗｅｓｔｖａｃｏ）（２．４ｇ）で処理した。溶液をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃ
のパッドにより濾過し、パッドを２−プロパノール（１８ｍＬ）でリンスした。併合濾液
を７０ｍＬに濃縮した。溶液を、合計１４０ｍＬの２−プロパノールを供給することによ
って一定の容量にて蒸留し、バッチ温度を３３から３５℃に維持した。生じた溶液を約３
４ｍＬに濃縮して５０℃に加熱してから、Ｈ_２Ｏ（６．３ｍＬ）を加えた。生じた溶液を
４１から４３℃に冷却して、ピロリジンアニリン半水和物（４２ｍｇ）をシードさせた。
生じた混合物を４１から４３℃にて１時間エージングして、シードベッドを形成させた。

水（６０．９ｍＬ）を４１から４３℃にて６時間にわたってチャージし、生じた混合物
を３時間にわたって１０℃に冷却してから、１０℃で２時間エージングした。固体を濾過
によって集め、２５％２−プロパノール／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。ウェットケー
キを窒素下で周辺温度にて吸引乾燥し、７．６８ｇのピロリジンアニリンｉ−１１が半水
和物として与えられた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６
．８１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（
ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３
．０５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（
ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ
０，１．２２（ｍ，２Ｈ）。

^１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１４６．５，１４４．３，１２９．２，１２７．
８，１２７．４，１２６．８，１２６．７，１１４．０，７６．８，６４．４，６０．１
，４２．１，３０．２，２７．２。

以下のＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−１０（ビス−ＨＣｌ塩）およびｉ−１１の保持時間は
それぞれ約８．３分および８．５分であった。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ；
カラム温度：２５℃；流量：１ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ，２５４ｎｍ；
移動相：Ａ：アセトニトリル；Ｂ：０．１％水性ＮＨ_４ＯＨ（ＨによりｐＨ９．５に調
整）
移動相プログラム：

ピロリジンアニリン化合物ｉ−１１の結晶性の無水型および半水和型を、粉末ｘ線回折
（ＰＸＰＤ）によって特徴付けて、図１および図２にそれぞれ示した。

ピロリジンアニリン化合物ｉ−１１の結晶性無水型を、ｄ−間隔を有する以下の反射に
よるＸＲＰＤによって特徴付けた（対応する強度を以下に示す）。

ピロリジンアニリン化合物ｉ−１１の結晶性半水和物を、ｄ−間隔を有する以下の反射
によるＸＲＰＤによって特徴付けた（対応する強度を以下に示す）。

化合物ｉ−１４および化合物ｉ−１５からの化合物ｉ−１２の製造プロセス
スキーム２

［工程１．ｉ−１８からの３−アザ−トリシクロ［４．２．１．０^２，５］ノナ−７−
エン−４−オン（ベータ−ラクタム）ｉ−１５の調製］

オーバーヘッドスターラ、熱電対および窒素注入口を取り付けた１００Ｌ ＲＢＦ内に
、３６．８ＬのＤＣＭおよび８．８３Ｌのノルボルナジエンｉ−１８をチャージした。溶
液を−１５℃に冷却した。７．９２ＬクロロスルホニルイソシアネートのＤＣＭ溶液（１
１．２Ｌ）を、内部温度を＜５℃に保つ速度で加えた。混合物をＲＴに温めた。反応が完
了した（ＮＭＲによる）後、反応混合物を、亜硫酸ナトリウム（１０．７ｋｇ）水（３５
．７Ｌ）溶液を含有する１７０Ｌシリンダベッセル内に、内部温度を＜１５℃に保つ速度
で入れて急冷し、ＮａＯＨの添加によってｐＨを８．５から９．０の間に維持した。最終
ｐＨを８．５に調整した。

アセトニトリル（２４Ｌ）を加えて、層を分離した。必要に応じて、２４Ｌの２０％ブ
ライン溶液を加えて、粘性の水性層を流れ易くした。上部の有機層を分離して２４Ｌに濃
縮してから、インラインフィルタを通して５０Ｌ ＲＢＦ内に濾過した。プレップ領域で
は、インライン濾過による残存無機塩の除去は、産物の早期結晶化に起因する問題があっ
た。より多くのアセトニトリルおよびより高い温度でのデカンタが有益であることがわか
った。

溶液を１６Ｌに濃縮し、溶媒をヘプタンに切り換えた。沈殿物を濾過し、１容量のヘプ
タンで洗浄した。固体を真空オーブン内で４５℃にて一晩乾燥した。単離されたのは８．
８ｋｇの産物であった（１００ｗｔ％として７７％の単離収率）。

別の仕上げ手順

添加漏斗、熱電対、磁気スターラ、および窒素注入口を取り付けた１Ｌ ３つ首ＲＢＦ
内に、１８４ｍＬ ＤＣＭおよび４４．２ｍＬ ノルボルナジエンｉ−１８をチャージし
た。溶液を−１２℃に冷却した。３９．６ｍＬ クロロスルホニルイソシアネートのＤＣ
Ｍ溶液（５６ｍＬ）を、添加漏斗を介して、温度範囲を−１０から１℃に維持する速度で
加えた。添加後、混合物を１から２時間にわたってＲＴに温めた。反応を^１Ｈ ＮＭＲに
よって監視し、ノルボルナジエンの消失が示された。

仕上げ
機械スターラ、添加漏斗およびｐＨプローブを取り付けた２Ｌ ４つ首ＲＢＦ内に、５
３．６ｇ亜硫酸ナトリウムおよび６８０ｍＬ（１７容量）水をチャージした。反応混合物
を添加漏斗を介して加え、同時に、温度範囲を−２から１４℃に、そしてｐＨ＞８．０に
保つように１０Ｎ ＮａＯＨを加えた。添加が完了した後、ｐＨをｐＨ８．５に調整し、
混合物を１５℃に温めた。

混合物に２４０ｍＬのｓｅｃ−ＢｕＯＨを加えた。有機層を分離した。水性層を、２０
０ｍＬ ｓｅｃ−ＢｕＯＨ（×１）で逆抽出した。

結晶化
蒸留ヘッド温度プローブおよび機械スターラを取り付けた５００ｍＬ ３つ首ＲＢＦ内
で、併合有機溶液を真空下で２００ｍＬ（５容量）に濃縮した（溶液温度を２５から２７
℃（８０℃のバス温度）ｂｐ＝２３℃に保った）。溶液の溶媒をトルエンに切り換えて、
トルエン：ＢｕＯＨの比率＝９７：３、かつＫＦ＜２００ｐｐｍとなるまでにした。

スラリーを２７℃に冷却し、これに１２０ｍＬ（３容量）ヘプタンを添加漏斗を介して
滴加し、室温で一晩エージングした。

化合物ｉ−１５を含有する生じた混合物を濾過して、１×ｗ／４０ｍＬ（１容量）ヘプ
タンで洗浄し、真空オーブン内で４０℃にて一晩乾燥し、化合物ｉ−１５が生じた。

［工程２．ｉ−１３からの化合物ｉ−１４の調製］

オーバーヘッドスターラ、熱電対および窒素注入口を備えた２０Ｌ シリンダリアクタ
に、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリドン−５−カルボキシレートｉ−１３（６．０４ｋｇ、
９７ｗｔ％）およびジメチルサルフェート（５．３３Ｌ）をチャージした。生じた反応混
合物を５３から５８℃で１２−１５時間撹拌し、産物ｉ−１４が与えられた（＞９０ Ｌ
ＣＡＰ％変換）。反応混合物を２５から３０℃に冷却した。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ，１．
８μｍ粒子サイズ；
カラム温度：２５℃；流量：１．５ｍＬ／分；検出：２３０ｎｍ；
移動相：Ａ：水０．１％Ｈ_３ＰＯ_４ Ｂ：アセトニトリル
移動相プログラム：

オーバーヘッドスターラ、熱電対および窒素注入口を備えた５０Ｌルームボトムリアク
タに、トリエチルアミン（８．９３Ｌ）をチャージし、１０から１５℃に冷却した。前述
の反応混合物をＴＥＡに１５から２５℃にて１時間にわたってゆっくり加え、ＲＴで０．
５時間撹拌した。反応混合物を１００Ｌエクストラクタ（トルエン（４０Ｌ）および水（
１０Ｌ）を含有する）へ移した。

相分離の後、水性層をトルエン（１×２０Ｌ）で抽出した。併合有機層を、１０％Ｎａ
ＨＣＯ_３（２×５Ｌ）およびブライン（５Ｌ）で洗浄した。有機層を共沸的に濃縮して、
油粗産物メチル（２Ｓ）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カル
ボキシレート（ｉ−１４）のトルエン溶液が与えられ（予想ＫＦ＜３００ｐｐｍ，ｋｇ、
６．６０ｋｇ、７２．３ｗｔ％、補正後収率７４％）、これを次の工程で用いる。

［工程３．環化付加／逆ディールス−アルダーを介した化合物ｉ−１７の調製］

オーバーヘッドスターラ、熱電対、窒素注入口およびディーン−スタークを備えた５０
Ｌシリンダリアクタに、メチル（２Ｓ）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロ
ール−２−カルボキシレートｉ−１４（６．６０ｋｇ、７２．３ｗｔ％）、ベータ−ラク
タムｉ−１５（４．１９ｋｇ）およびエチルベンゼン（９．５４Ｌ）をチャージした。生
じた反応混合物を１２８℃で４８時間撹拌した。反応中、１２８℃の内部温度に達するよ
うに、メタノール等の一部の低沸点副産物をディーン−スタークによって除去した。プレ
ップラボにおいて、内部温度を１１９から１２０℃にし、反応をこの温度で８０時間撹拌
した（^１Ｈ ＮＭＲによれば９２％の変換）。

反応混合物を３５℃に冷却し、トルエン（１４．３Ｌ、３Ｖ）で希釈し、Ｄａｒｃｏ
Ｇ−６０（１．４３ｋｇ）を加えた。生じた混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。Ｄａ
ｒｃｏ Ｇ−６０をソルカフロックを通して濾別し、トルエン（１９．１Ｌ）で洗浄した
。トルエン溶液中のアッセイ産物ｉ−１７は３．８１ｋｇ（６５％）であった。

併合濾液を濃縮し、シリカゲルプラグによって精製した（２２．５ｋｇのシリカゲル、
ヘプタン５Ｖによって溶出；アセトン／ヘプタン＝１：２、１５Ｖ；アセトン／ヘプタン
＝２：１、１８Ｖ）。

生じた産物リッチ溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃへ溶媒切り換えした（６．５Ｌ、全容量）
。結晶性産物ｉ−１７が、ＥｔＯＡｃへの溶媒−切り換え中に形成された。ＭＴＢＥ（７
Ｌ）を１時間にわたってゆっくり加えた（この点で、ＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥの比率は、^１
Ｈ ＮＭＲによれば約１：４であった）。生じたスラリーを５から１０℃で１時間撹拌し
た。結晶性産物ｉ−１７を濾過によって集め、コールドＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１、
１Ｌ）、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で洗浄し、窒素スイープを併用した真空下で乾燥して、産物ｉ
−１７が与えられた（２．５７ｋｇ、＞９９Ａ％の純度、ｉ−１４から６８％の回収率ま
たは４４％の単離収率）。ＭＰは８８から８９℃であった。

結晶性ｉ−１７は、次の工程において、産物ｉ−１２のｅｅ％アップグレード、結晶化
および単離にとって重要であった。その他の方法で、最終工程は、キラル分離または酵素
分割を必要としてもよい。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ，１．
８μｍ粒子サイズ；
カラム温度：３０℃；流量：１．５ｍＬ／分；検出：２３０ｎｍ；
移動相：Ａ：水０．１％Ｈ_３ＰＯ_４ Ｂ：アセトニトリル
移動相プログラム：

［工程４．化合物ｉ−１７の加水分解を介した化合物ｉ−１２の調製］

オーバーヘッドスターラ、熱電対、窒素注入口を備えた５０Ｌ丸底に、メチルエステル
ｉ−１７（４．７０ｋｇ）、メタノール（１４．１Ｌ）および水（９．４Ｌ）をチャージ
した。生じた均質な溶液を０℃に冷却した。３Ｎ水酸化ナトリウム（８．４１Ｌ）をポン
プによって２８ｍＬ／分の速度でゆっくり加え、この間、内部温度を０℃から５℃に維持
した。水酸化ナトリウムの添加完了後、反応混合物を、反応が完了するまで０℃から５℃
で撹拌した。反応混合物は、５Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝６．５から７．０に調整した。

反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸させ、濃い溶液にしてから、ＩＰＡへ溶媒切り換
えした。そして、ＩＰＡ溶液を共沸させ続けてＫＦ≦６ｗｔ％にし、ＩＰＡにより全容量
（１４．１Ｌ）に調整した。生じたスラリーを０℃から５℃にて１から２時間撹拌した。
水和物（３ｅｑｕｉｖの水）としての結晶性産物ｉ−１２を濾過によって集め、コールド
ＩＰＡ（６Ｌ）、トルエン（６Ｌ）で洗浄し、窒素スイープを併用した真空下で一晩乾燥
した。

この点で、結晶性水和産物ｉ−１２を、５０．０℃から５５℃のオーブン内にて窒素を
流す真空下で５０時間、引き続いて乾燥した。

ｉ−１２の結晶性化合物は、空気中の水分を容易に吸収して、水和物を形成する。水和
物のＭＰは６９．５０℃から７０．５℃である。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｗａｔｅｒｓ，ＡｔｌａｎｔｉｓＨＰＬＣ Ｓｉｌｉｃａ １５０×４．６ｍ
ｍカラム、３μｍ粒子サイズ，
カラム温度：４０℃；流量：１．００ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；
移動相：Ａ：水０．１％Ｈ_３ＰＯ_４ Ｂ：アセトニトリル
移動相プログラム：

［化合物ｉ−１１および化合物ｉ−１２からの式（Ｉ）の化合物の調製］

Ｎ_２注入口、熱電対プローブを備えた３つ首フラスコに、ピロリジンｉ−１１（１０．
０ｇ）、ナトリウム塩ｉ−１２（７．８７ｇ）に続いてＩＰＡ（４０ｍＬ）および水（２
４ｍＬ）をチャージした。その後、５Ｎ ＨＣｌ（１４．９ｍＬ）を２０分にわたってゆ
っくり加えて、ｐＨ＝３．３から３．５に調整し、３５℃未満のバッチ温度を維持した。
固体のＥＤＣヒドロクロリド（７．４７ｇ）を３０分にわたって分けてチャージした。反
応混合物をＲＴでさらに０．５から１時間エージングし、水性アンモニア（１４％）を滴
加してｐＨを約８．６にした。バッチをシードさせてさらに１時間エージングし、スラリ
ーベッドを形成させた。残余水性アンモニア（１４％、合計５３．２ｍｌ）を６時間にわ
たって滴加した。生じた濃いスラリーを２から３時間エージングして濾過した。ウェット
ケーキを、３０％ＩＰＡ（３０ｍＬ）に続いて１５％ＩＰＡ（２×２０ｍＬ）および水（
２×２０ｍＬ）で置換洗浄した。ケーキをＮ_２下で一晩吸引乾燥して、１４．３ｇの式（
Ｉ）の化合物が与えられた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．４０（ｓ，ＮＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８，１
Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），５．１３（
ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，ＯＨ），４．２２（ｄ，Ｊ＝
７．２，１Ｈ），３．１９（ｐ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，３Ｈ）
，２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，ＮＨ
），２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，９．６，３．１，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）
，１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ）。

^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１６７．５２，１６５．８５，１５９．８３，１５４．
５６，１４４．１９，１３６．４８，１３５．６６，１２９．１６，１２７．７１，１２
６．７８，１２６．６２，１１９．０７，１１２．００，７６．７１，６４．３４，６１
．０５，５９．６０，４２．２２，３１．２６，３０．１２，２７．０９，２３．８２。

［ＨＰＬＣ法−変換監視用］
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ｃｍ １５ｃｍ×４．６ｍｍ，３．５μｍ粒子サイズ
；
カラム温度：３５℃；流量：１．５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍ；
移動相：Ａ．５ｍＭ Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７．１０ Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
勾配：

［ＨＰＬＣ法−アミドエピマーのレベル検出用］
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ．
カラム温度：３５℃；流量：１．０ｍＬ／分；検出：２５０ｎｍ；
移動相：アイソクラチック ヘキサン中３０％エタノール＋０．１％イソブチルアミン

［化合物ｉ−３７からの化合物ｉ−３０の調製］
スキーム４

［工程１．化合物ｉ−３７から化合物ｉ−３６］

ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１０９．３７ｇ、１．０ｍｏｌ ｅｑ）および酢酸（
５４．７ｇ、１．１ｍｏｌ ｅｑ）のＭＴＢＥ溶液（６５６ｍＬ）（０℃）に、ピルビン
酸エチル（９６．０ｇ、１．０ｍｏｌ ｅｑ）を２時間にわたって加えた。生じたスラリ
ーを０から５℃で３時間エージングした。反応は発熱性であった。産物が、ピルビン酸エ
チルの添加中に晶出し始めた。

生じた固体を濾過によって集め、ウェットケーキをコールドＭＴＢＥで洗浄し（２２０
ｍＬの置換洗浄および４４０ｍＬのスラリー洗浄）、Ｎ_２下で吸引乾燥して、１７２ｇの
Ｂｏｃ−ヒドラゾン化合物ｉ−３６が白色の固体として与えられた。９０％の単離収率。
８．６ｇのリカーロス（５％）。

濾過前の上清中のｉ−３６濃度は、１８ｍｇ／ｍＬであった。以下のＨＰＬＣ法を用い
て、Ｂｏｃ−ヒドラゾンの保持時間は約１１．７分であった。

［ＨＰＬＣ法−アキラル法］
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５
μｍ）；
ディテクタ：ＵＶ ２０５ｎｍ；オーブン：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；インジェ
クションｖｏｌ：１０μｌ；
移動相 Ａ：水中０．１％Ｈ_３ＰＯ_４（ｖ／ｖ）；Ｂ：ＡＣＮ
勾配プログラム：

［工程２．化合物ｉ−３６から化合物ｉ−３５］

窒素充填グローブボックス内で、Ｒｈ（ｎｂｄ）_２ＢＦ_４（３７４ｍｇ、１．００ｍｍ
ｏｌ、１．０ｍｏｌ％）およびＳＬ−Ｗ００８−１（９９０ｍｇ、１．０５ｍｏｌ％）を
ガラスバイアル内に量り取った。続いて、２２ｍＬの脱気ＥｔＯＨを加えて均質な溶液を
与え、２２℃で１６時間エージングした。２３．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）Ｂｏｃ−ヒドラ
ゾンｉ−３６の１００ｍＬ ＥｔＯＨスラリーを調製した。続いて、このスラリーを２０
ｍＬ ＥｔＯＨフラッシュにより３００ｍＬ オートクレーブにチャージした。真空／窒
素パージにより脱気してから、窒素下の触媒溶液を１０ｍＬ ＥｔＯＨフラッシュにより
チャージした。５００ｐｓｉｇのＨ_２で２０から２５℃にて４８時間水素化した。ＨＰＬ
Ｃアッセイにより８５％のアッセイ収率が示される。

反応が完了した後もバッチを窒素下で保った。酸素およびロジウムの存在下で産物を酸
化して、Ｂｏｃ−ヒドラジンが与えられた。ターゲットＨＰＬＣ変換は９６％であり（産
物／（産物＋出発材料）（２１０ｎｍ））、これは９９．３ｍｏｌ％の変換に対応する。

工程１に記載されるアキラルＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−３５およびｉ−３６の保持時間
はそれぞれ約１１．５分および１１．７分であった。

以下のキラルＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−３６、ｉ−３５および不所望のヒドラジド産物
の保持時間はそれぞれ、約２．９分、３．８分および４．２分であった。

［キラル法］
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ，２．５ｍｍ×１５ｃｍ；
移動相：Ａ＝ＭｅＣＮ；Ｂ＝０．１％（ｖ／ｖ）Ｈ_３ＰＯ_４（ａｑ）
１．０ｍＬ／分；１．０μＬインジェクション；３５Ｃ，２１０ｎｍ，１４分ランタイ
ム，０．２分ポストタイム
勾配：

［工程３．化合物ｉ−３５から化合物ｉ−３４］

Ｂｏｃ−ヒドラジンｉ−３５（２３．６ｇアッセイ、１ｍｏｌ ｅｑ）のＥｔＯＨ溶液
（１９０ｍＬ）を、排気／Ｎ_２再補充サイクルを繰り返すことによって脱気し、メタンス
ルホン酸（１４．６７ｇ、１．５ｍｏｌ ｅｑ）で６０℃にて１５時間処理し、これを出
発材料（Ｂｏｃ−ヒドラジン）の消尽が^１Ｈ ＮＭＲによって確かめられるまで行った。
生じた溶液を濃縮して、脱保護ヒドラジンｉ−３４のＭＳＡ塩が油（３４．５１ｇ）とし
て与えられた。産物を、さらに精製することなく次の環化工程にさらした。

^１Ｈ ＮＭＲによる標的ｍｏｌ％変換は９９％である。酸素が存在すると、基質／産物
の分解が生じる場合がある。次の環化工程における試薬チャージを、この脱Ｂｏｃ工程に
ついて１００％の収率を仮定することによって、算出した。

［工程４．化合物ｉ−３４から化合物ｉ−３２］

脱保護ヒドラジンｉ−３４（遊離塩基として１０．０ｇ）のＥｔＯＨ粗溶液を、約３８
ｍＬ（３．８ｍＬ／ｇ遊離塩基）に濃縮した。溶液を一定の容量で蒸留してＥｔＯＨを除
去しながら、トルエンを供給して二相溶液を与えた。

ボトム層は、ヒドラジンＭＳＡ塩を含有した。ボトム層中のＥｔＯＨは、^１Ｈ ＮＭＲ
によれば０．７ｍｏｌ ｅｑ（ヒドラジンと比較）であった。

生じた二相溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、−４５℃に冷却してから、エ
チルアセトイミデートＨＣｌ（１０．２９ｇ、１．１ｍｏｌ ｅｑ）を加えた。Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２７．３９ｇ、２．８ｍｏｌ ｅｑ）を１時間にわたって
滴加し、この間、バッチ温度を−４５℃から−４０℃に維持した。生じた懸濁液を３０分
にわたってＲＴに温めて、ＲＴにて２時間エージングした。バッチを−１０℃に冷却し、
そして、オルトギ酸トリエチル（５１．２ｇ、１０ｍｏｌ ｅｑ）およびギ酸（４．１４
ｇ、１．５ｍｏｌ ｅｑ）を滴加し、この間、バッチ温度を０℃未満に維持した。生じた
混合物を２０から２５℃で蒸留し、１００ｍＬの溶媒を集めた。ギ酸（４．１４ｇ、１．
５ｍｏｌ ｅｑ）をＲＴでの滴下によりチャージし、生じた混合物を、ＨＰＬＣ変換が９
６Ａ％（ｉ−３２／（ｉ−３２＋ｉ−３３））に達するまで、７０℃に４時間加熱した。

良品質のギ酸（９８％）を用いた。産物のエナンチオ純度は、９５％ｅｅから９３％ｅ
ｅに低下した。ｅｅは長期エージングによってさらに低下するであろう。ラセミ化は、温
度が高くなるにつれより速くなる。より低い温度での反応は緩慢であり、より低い変換を
もたらした。

反応を１０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈してから、ＲＴで３０分間エージン
グしてオルソホーメートを急冷した。混合物のｐＨを、１５％Ｎａ_２ＣＯ_３ ａｑ（約５
９．９ｍＬ、１．３ｍｏｌ ｅｑ）により、８に調整した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（
７０ｍＬ×３）で抽出した。併合有機層を、２５％ＮａＣｌ ａｑ（７０ｍＬ）および１
Ｍリン酸バッファ（ｐＨ７、７０ｍＬ）で洗浄した。溶液を約１０４ｍＬに濃縮し、合計
４４０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦを供給しながら、溶媒を蒸留によって２−ＭｅＴＨＦに切り
換えた。生じた曇った溶液を濾過して、トリエチルアミンＨＣｌ塩（約０．４ｇ）を取り
出した。ＨＰＬＣアッセイにより１０．４０ｇの産物（７５％のアッセイ収率）が示され
る。

オルソホーメートの急冷は穏やかな発熱性であり、バッチ温度を２５℃未満に維持する
ために外部冷却が必要であった。溶媒切り換え後のトルエンレベルのスペックは、１．０
ｖ／ｖ％であった。水性層における産物ロスは概して、逆抽出後の水性層において＜０．
５％であり、各ブラインおよびバッファ洗浄において２％であった。バッファ洗浄は、次
の酵素学的分割反応を促進するのに役立った。

工程１に記載されるアキラルＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−３３、ｉ−３２およびギ酸エチ
ル副産物の保持時間はそれぞれ、約４．０分、８．３分および８．４分であった。

［工程５．化合物ｉ−３２から化合物ｉ−３０］

トリアゾールエチルエステルｉ−３２（７．５ｇアッセイ、９３％ｅｅ）の２−ＭｅＴ
ＨＦ粗溶液を、先立って１Ｍリン酸カリウムバッファ（ｐＨ７．０）で飽和した２５０ｍ
Ｌの２−Ｍｅ−ＴＨＦで希釈した。生じた溶液を３０℃に加熱してから、Ｎｏｖｏｚｙｍ
ｅ ４３５（１５ｇ）を加えた。反応を３０℃で４５時間エージングした。

加水分解が進行するにつれ、産物ｅｅは次第に減少した。所望のエナンチオマーが消費
されるにつれ、反応は著しく減速した。出発材料（トリアゾールエステル）のｅｅがより
低い場合、不所望のエナンチオマーの加水分解が競合する前に、変換がより低い点で、反
応を停止すべきである。産物のｅｅをＳＦＣ分析によって決定した。変換をＲＰＬＣによ
って決定してよい。

反応混合物を濾過して固定酵素を取り出し、酵素を３１０ｍＬのバッファ飽和２−Ｍｅ
−ＴＨＦでリンスした。併合濾液をＨＰＬＣによってアッセイした。５．７４ｇの産物（
９０％の収率）。ＳＦＣによれば＞９９％ｅｅ。

粗溶液の溶媒を蒸留によって２−Ｍｅ−ＴＨＦからＩＰＡ（全容量は約１１５ｍＬ）に
切り換えた。酢酸リチウム（２．４４ｇ）およびＨ_２Ｏ（９ｍＬ）を加えた。生じたスラ
リーをＲＴで３日間エージングし、共沸的に蒸留しながら合計２３０ｍＬのＩＰＡ（４０
℃、５０Ｔｏｒｒ）を供給して、酢酸を除去した。ＫＦによれば０．６ｖ／ｖ％のＨ_２Ｏ
。スラリーをＲＴに冷却し、ＲＴで４時間エージングした。生じた固体を濾過によって集
め、ＩＰＡで洗浄し、吸引乾燥して、トリアゾール酸Ｌｉ−塩ｉ−３０が白色の固体（５
．４６ｇ）として与えられた。９２％の単離収率。ＳＦＣによれば＞９９．５％ｅｅ。

酵素を、再利用のために複数回リサイクルしてよい。酵素は、トリアゾール酸産物を吸
収しており、反応後に徹底的にリンスして産物を回収する必要がある。Ｌｉ−塩形成反応
に十分なエージング時間は１２時間から３日間であった。発生する酢酸を留去し、Ｌｉ−
塩形成を完了に至らせる必要があった。Ｈ_２Ｏの添加は、Ｌｉ−塩形成を促進するのに役
立った。未反応エステル（低ｅｅ）の加水分解を回避するために、ＬｉＯＡｃ（弱塩基）
を選んだ。

工程１において記載されるアキラルＨＰＬＣ法を用いて（希釈剤：５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２
Ｏ；様々な希釈剤中で調製される場合、産物（ｉ−３０）ピークは広がる）、ｉ−３０お
よびｉ−３２の保持時間はそれぞれ約５．７分および８．０分であった。

以下のキラルＨＰＬＣ法を用いて、所望のエナンチオマー（Ｓ）および不所望のエナン
チオマー（Ｒ）の保持時間はそれぞれ約４．４分および７．１分であった。

［キラルＳＦＣ法（トリアゾール酸およびＬｉ−塩）］
カラム：ＩＣ ＳＦＣ，２５０×４．６ｍｍ ５μｍ
ディテクタ：ＵＶ ２１０ｎｍ；温度：３５℃；流量：３．０ｍＬ／分（２００ｂａｒ
）；インジェクション：１０μｌ；
移動相 Ａ：ＣＯ_２；Ｂ：ＭｅＯＨ中２５ｍＭイソブチルアミン
勾配プログラム：アイソクラチック，１２分間の１０％Ｂ

化合物ｉ−１１および化合物ｉ−３０からの式（ＩＩ）の化合物の調製

ピロリジンｉ−１１（２．１６ｇ）およびリチウムトリアゾール塩ｉ−３０（１．４７
ｇ）の水（１１．６ｍＬ）およびＩＰＡ（６．４８ｍＬ）中混合物（０から５℃）に、５
Ｍ ＨＣｌ（３．５２ｍＬ）を滴加した。生じた溶液をさらに３０分間エージングした。
ＥＤＣｌ（１．７６ｇ）を１時間にわたって分けてチャージし、この間、内部温度を０か
ら５℃に維持した。０から５℃にて１から２時間のエージング後、＞９８％の変換が得ら
れた。混合物をＲＴで一晩エージングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをＮＨ
_４ＯＨ（１４ｗｔ％、約４．５ｍＬ）で７から８に調整し、内部温度を＜５℃に維持した
。有機相を分離し、水性相を１０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。

併合有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、共沸的に溶媒をＩＰＡに切り換えて最終容量を１
７ｍＬとした。ＭＴＢＥ（２３ｍＬ）を加えた。約１０％の０．８７ｍｌのＨＯＡｃをＲ
Ｔで滴加した後、バッチはシードした。スラリーをＲＴで１時間エージングし、良好なシ
ードベッドが形成された。残りのＨＯＡｃをＲＴにて２時間にわたって滴加した。続いて
、スラリーを４０℃に温めて、２時間エージングしてからＲＴに冷却した。ＲＴでの２時
間のエージング後、バッチを濾過し、ＭＴＢＥ中３０％ＩＰＡで洗浄した（１２ｍＬ×２
の置換洗浄に続いて、１２ｍＬのスラリー洗浄）。ケーキを４０℃で真空オーブン乾燥し
、９０％収率の式（ＩＩ）の化合物がオフ−ホワイト色の固体として与えられた。

以下のＨＰＬＣ法を用いて、ｉ−１１および（ＩＩ）式の保持時間はそれぞれ約７．３
分および８．４分であった。

［ＨＰＬＣ法］
カラム：Ｒｅｓｔｒｅｋ ｕｌｔｒａ ＩＩ ｂｉｐｈｅｎｙｌ，４．６×１１５０ｍ
ｍ，５．０μｍ粒子サイズ；
カラム温度：５０℃；流量：１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；
移動相：Ａ：１％Ｈ_３ＰＯ_４および１％ＨＣｌＯ_４；Ｂ：アセトニトリル
移動相プログラム：

本発明を特定の実施形態を参照して記載および説明してきたが、その中で様々な変更、
修正および置換が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされてよいことは、
当業者であれば十分理解できるであろう。従って、付随する特許請求の範囲によって本発
明が規定されること、そしてこの特許請求の範囲が合理的に広く解釈されることが意図さ
れる。

Claims (14)

1. 化合物Ｉ−１１を製造するプロセスであって：
   

   

   （ａ）化合物Ｉ−８を：
   

   

   触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−９を産生する工程と：
   

   

   （ｂ）化合物Ｉ−９を酸と反応させて、化合物Ｉ−１０を産生する工程と：
   

   

   （ｃ）化合物Ｉ−１０を触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−１１を産生する工程と；
   を含み、
   式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ独立して、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭ
   ＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される、プロセス。
2. 工程（ａ）における触媒は、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｔ、ＰｄＣｌ_２およびＰｄ（ＯＨ）
   _２からなる群から選択され；還元反応が、水素ガスの存在下で実行される、請求項１に記
   載のプロセス。
3. 工程（ｂ）における酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＴＦＡ、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ＴｆＯＨ、Ｈ_２Ｓ
   Ｏ_４、パラトルエンスルホン酸、およびＲがアルキル、アリールまたは置換アリールであ
   るＲＳＯ_３Ｈからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
4. 工程（ｃ）の還元は、ＨＭＤＳの存在下で実行され、用いられる触媒は、アルミナ上Ｐ
   ｔ、アルミナ上Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ、ラネーＮｉ、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｈ／Ａ
   ｌ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／ＣおよびＰｔＯ_２からなる群から選択される、請求項１に記載のプ
   ロセス。
5. 化合物Ｉ−７を：
   

   

   リン酸化合物Ａ−４と反応させて：
   

   

   化合物Ｉ−８を産生する工程であって：
   反応は、約２０から４０℃の温度で、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、ト
   ルエン、およびこれらを２つ含む混合溶媒からなる群から選択される溶媒の存在下で実行
   され；
   式中、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれ独立して、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭ
   ＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される、工程
   をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
6. 化合物Ｉ−７は溶液中にあり、化合物Ｉ−７を含有する前記溶液は、化合物Ａ−４を含
   有する溶液に加えられる、請求項５に記載のプロセス。
7. 化合物Ｉ−６を：
   

   

   酸化剤により溶媒および触媒の存在下で酸化して、化合物Ｉ−７を産生する工程であって
   ；
   式中、Ｐ^１は、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭＰＭ、ＦＭＯＣ、Ｎｓ、Ｍｏ
   ｚおよびＴｓからなる群から選択される、工程
   をさらに含む、請求項５に記載のプロセス。
8. 溶媒は、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、トルエン、およびこれらを２つ
   含む混合溶媒からなる群から選択され；
   酸化剤は、ＮａＯＣｌ、ＮａＣｌＯ_２、過酸化水素、ピリジン三酸化硫黄、ＰＣＣおよ
   びＤＣＣからなる群から選択され；
   触媒は、ＴＥＭＰＯまたはＴＥＭＰＯ類似体である、請求項７に記載のプロセス。
9. 化合物Ｉ−５ｂを：
   

   

   アセトンおよびＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物Ｉ−６を産生する工程であって、Ｐ^１は
   Ｂｏｃである、工程
   をさらに含む、請求項７に記載のプロセス。
10. 化合物Ｉ−１１を産生するプロセスであって：
    （ａ）化合物Ｉ−５ｂを：
    

    

    アセトンおよびＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物Ｉ−６を産生する工程と：
    

    

    （ｂ）化合物Ｉ−６を酸化剤により溶媒および触媒の存在下で酸化して、化合物Ｉ−７
    を産生する工程と：
    

    

    （ｃ）化合物Ｉ−７をリン酸化合物Ａ−４と反応させて：
    

    

    化合物Ｉ−８を産生する工程であって：
    

    

    反応は、約２０から４０℃の温度で、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＣＮ、ト
    ルエン、およびこれらを２つ含む混合溶媒からなる群から選択される溶媒の存在下で実行
    される、工程と；
    （ｄ）化合物Ｉ−８を、Ｐｄ、ラネーＮｉ、Ｐｔ、ＰｄＣｌ_２およびＰｄ（ＯＨ）_２か
    らなる群から選択される触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−９を産生する工程と：
    

    

    （ｅ）化合物Ｉ−９を酸と反応させて、化合物Ｉ−１０を産生する工程と：
    

    

    （ｆ）化合物Ｉ−１０を触媒の存在下で還元して、化合物Ｉ−１１を産生する工程と：
    

    

    を含み、
    式中、Ｐ^１はＢｏｃであり、Ｐ^２は、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、ＤＭＰＭ、
    ＦＭＯＣ、Ｎｓ、ＭｏｚおよびＴｓからなる群から選択される、プロセス。
11. 式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって：
    

    

    化合物Ｉ−１１を：
    

    

    化合物ｉ−１２と、カップリング試薬、溶媒および酸の存在下で反応させる工程であって
    ：
    

    

    カップリング試薬は、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣメチオジド、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ
    、ＨＢＴＵおよび混合−無水物からなる群から選択され；
    溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−ＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、
    ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、およびＩＰＡｃからなる群から選択される、工程
    を含む、プロセス。
12. 式（ＩＩ）の化合物を製造するプロセスであって：
    

    

    化合物Ｉ−１１を：
    

    

    化合物ｉ−３０と、酸および溶媒の存在下で反応させる工程：
    

    

    を含む、プロセス。
13. ｄ−間隔を有する以下の反射によるＸＲＰＤによって特徴付けられた式Ｉ−１１の化合
    物の結晶性無水型。
    

    
14. ｄ−間隔を有する以下の反射によるＸＲＰＤによって特徴付けられた式Ｉ−１１の化合
    物の結晶性半水和型。
    

    

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