JP2016539638A - 腫瘍壊死因子様リガンド1a特異的抗体ならびにその組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a.配列番号374のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDR−H1);
b.配列番号377のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域2(CDR−H2);および
c.配列番号380のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域3(CDR−H3)
を含む重鎖可変領域(VH)を含む、E1〜E69のいずれか1つに記載の抗体またはその抗原結合断片。
a.配列番号375のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDR−H1);
b.配列番号378のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域2(CDR−H2);および
c.配列番号381のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域3(CDR−H3)
を含む重鎖可変領域(VH)を含む、E1〜E70のいずれか1つに記載の抗体またはその抗原結合断片。
a.配列番号376のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDR−H1);
b.配列番号379のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域2(CDR−H2);および
c.配列番号382のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域3(CDR−H3)
を含む重鎖可変領域(VH)を含む、E1〜E71のいずれか1つに記載の抗体またはその抗原結合断片。
a.i.配列番号202のアミノ鎖配列を含むCDR−H1;
ii.配列番号203、210、217、224、231、238、245、または252から選択されるアミノ酸配列を含むCDR−H2;
iii.配列番号232、204、211、218、225、239、246、または253から選択されるアミノ酸配列を含むCDR−H3
を含むVH;ならびに
b.配列番号110のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号111のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号112のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含むVL
を含む、E1〜E93のいずれか1つに記載の抗体またはその抗原結合断片。
a.配列番号103の核酸配列;
b.配列番号105の核酸配列;
c.配列番号107の核酸配列;
d.配列番号109の核酸配列;
e.配列番号103および配列番号105の核酸配列;
f.配列番号107および配列番号109の核酸配列;
g.ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
h.ATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
i.ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列およびATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
j.配列番号227の核酸配列;
k.配列番号229の核酸配列;
l.配列番号227および配列番号103の核酸配列;
m.配列番号229および配列番号107の核酸配列;
n.配列番号199の核酸配列;
o.配列番号201の核酸配列;
p.配列番号199および配列番号103の核酸配列;
q.配列番号201および配列番号107の核酸配列;
r.配列番号206の核酸配列;
s.配列番号208の核酸配列;
t.配列番号206および配列番号103の核酸配列;
u.配列番号208および配列番号107の核酸配列;
v.配列番号213の核酸配列;
w.配列番号215の核酸配列;
x.配列番号213および配列番号103の核酸配列;
y.配列番号215および配列番号107の核酸配列;
z.配列番号220の核酸配列;
aa.配列番号222の核酸配列;
bb.配列番号220および配列番号103の核酸配列;
cc.配列番号222および配列番号107の核酸配列;
dd.配列番号234の核酸配列;
ee.配列番号236の核酸配列;
ff.配列番号234および配列番号103の核酸配列;
gg.配列番号236および配列番号107の核酸配列;
hh.配列番号241の核酸配列;
ii.配列番号243の核酸配列;
jj.配列番号241および配列番号103の核酸配列;
kk.配列番号243および配列番号107の核酸配列;
ll.配列番号248の核酸配列;
mm.配列番号250の核酸配列;
nn.配列番号248および配列番号103の核酸配列;
oo.配列番号250および配列番号107の核酸配列;
pp.配列番号65の核酸配列;
qq.配列番号67の核酸配列;
rr.配列番号69の核酸配列;
ss.配列番号71の核酸配列;
tt.配列番号73の核酸配列;
uu.配列番号75の核酸配列;
vv.配列番号67および配列番号65の核酸配列;
ww.配列番号69および配列番号65の核酸配列;
xx.配列番号71および配列番号65の核酸配列;
yy.配列番号73および配列番号75の核酸配列;
zz.配列番号2の核酸配列;
aaa.配列番号4の核酸配列;
bbb.配列番号6の核酸配列;
ccc.配列番号8の核酸配列;
ddd.配列番号10の核酸配列;
eee.配列番号12の核酸配列;
fff.配列番号4および配列番号2の核酸配列;
ggg.配列番号6および配列番号2の核酸配列;
hhh.配列番号10および配列番号8の核酸配列;
iii.配列番号12および配列番号8の核酸配列;
jjj.配列番号102のアミノ酸配列をコードする核酸;および
kkk.配列番号226のアミノ酸配列をコードする核酸
からなる群から選択される、E134に記載の単離された核酸。
a)i)アミノ酸配列GYX1FX2X3YGIS(式中、X1はS、D、Q、NまたはPであり;X2はTまたはRであり;X3はYまたはHである)(配列番号384)を含むVH相補性決定領域1(CDR−H1);
ii)アミノ酸配列WISX4YNGX5X6X7YAX8MX9QG(式中、X4はT、P、S、またはAであり;X5はK、A、G、N、またはVであり;X6はTまたはKであり;X7はNまたはHであり;X8はRまたはQであり;X9はLまたはHである)(配列番号385)を含むCDR−H2;および
iii)アミノ酸配列ENYYGSGX9X10RGGMDX11(式中、X9はSまたはAであり;X10はYまたはFであり;X11はV、G、またはAである)(配列番号382)を含むCDR−H3
を含む重鎖可変領域(VH);
b)i)アミノ酸配列GYX1FX2X3YGIS(式中、X1はS、D、Q、NまたはPであり;X2はTまたはRであり;X3はYまたはHである)(配列番号384)を含むCDR−H1;
ii)アミノ酸配列WISX4YNGX5X6X7YAX8MX9QG(式中、X4はT、P、SまたはAであり;X5はK、A、G、N、またはVであり;X6はTまたはKであり;X7はNまたはHであり;X8はRまたはQであり;X9はLまたはHである)(配列番号385)を含むCDR−H2;
iii)アミノ酸配列ENYYGSGX9X10RGGMDX11(式中、X9はSまたはAであり;X10はYまたはFであり;X11はV、G、またはAである)(配列番号382)を含むCDR−H3
を含むVHと、
配列番号102のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
c)i)アミノ酸配列GYX1FX2X3YGIS(式中、X1はS、D、Q、Nまたは
Pであり;X2はTまたはRであり;X3はYまたはHである)(配列番号384)を含むCDR−H1;
ii)アミノ酸配列WISX4YNGX5X6X7YAX8MX9QG(式中、X4はT、P、SまたはAであり;X5はK、A、G、N、またはVであり;X6はTまたはKであり;X7はNまたはHであり;X8はRまたはQであり;X9はLまたはHである)(配列番号385)を含むCDR−H2;
iii)アミノ酸配列ENYYGSGX9X10RGGMDX11(式中、X9はSまたはAであり;X10はYまたはFであり;X11はV、G、またはAである)(配列番号382)を含むCDR−H3;
iv)VHのKabat番号付けにより決定される位置H76のTまたはR;
v)VHのKabat番号付けにより決定される位置H81のDまたはE
を含むVHと、
配列番号110のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号111のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号112のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含むVL;
d)i)配列番号202のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
ii)配列番号203、210、217、224、231、238、245または252から選択されるアミノ酸配列を含むCDR−H2;
iii)配列番号204、211、218、225、232、239、246、または253から選択されるアミノ酸配列を含むCDR−H2
を含むVHと、
配列番号110のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号111のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号112のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含むVL;
e)配列番号113のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号114のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号115のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
f)配列番号104のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
g)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
h)配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
i)配列番号105の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
j)配列番号105の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
k)配列番号109の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
l)配列番号230のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号231のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号232のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
m)配列番号226のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
n)配列番号226のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
o)配列番号228のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
p)配列番号227の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
q)配列番号227の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
r)配列番号229の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
s)配列番号202のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号203のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号204のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
t)配列番号198のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
u)配列番号198のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
v)配列番号200のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
w)配列番号199の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
x)配列番号199の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
y)配列番号201の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
z)配列番号209のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号210のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号211のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
aa)配列番号205のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
bb)配列番号205のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
cc)配列番号207のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
dd)配列番号206の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
ee)配列番号206の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
ff)配列番号208の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
gg)配列番号216のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号217のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号218のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
hh)配列番号212のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
ii)配列番号212のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
jj)配列番号214のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
kk)配列番号213の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
ll)配列番号213の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
mm)配列番号215の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
nn)配列番号223のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号224のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号225のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
oo)配列番号219のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
pp)配列番号219のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
qq)配列番号221のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
rr)配列番号220の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
ss)配列番号220の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
tt)配列番号222の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
uu)配列番号237のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号238のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号239のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
vv)配列番号233のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
ww)配列番号233のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
xx)配列番号235のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
yy)配列番号234の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
zz)配列番号234の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
aaa)配列番号236の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
bbb)配列番号244のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号245のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号246のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
ccc)配列番号240のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
ddd)配列番号240のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
eee)配列番号242のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
fff)配列番号241の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
ggg)配列番号241の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
hhh)配列番号243の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
iii)配列番号251のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号252のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号253のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
jjj)配列番号247のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
kkk)配列番号247のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
lll)配列番号249のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
mmm)配列番号248の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
nnn)配列番号248の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
ooo)配列番号250の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;
ppp)ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列によりコードされるVHと、ATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列によりコードされるVL;
qqq)配列番号102のアミノ酸配列をコードする核酸によりコードされるVL;ならびに
rrr)配列番号226のアミノ酸配列をコードする核酸によりコードされるVH
を含む、単離された抗体、またはその抗原結合断片。
a)i)アミノ酸配列GYTFTSYX1X2X3(式中、X1はGまたはAであり;X2はIまたはMであり;X3はNまたはHである)(配列番号386)を含むCDR−H1;
ii)アミノ酸配列WIX4X5X6NGNTX7X8X9QKX10QG(式中、
X4はSまたはNであり;X5はTまたはAであり;X6はYまたはGであり;X7はNまたはKであり;X8はSまたはYであり;X9はAまたはSであり;X10はLまたはFである)(配列番号387)を含むCDR−H2;
iii)アミノ酸配列X11X12SSX13WFDAFDI(式中、X11はAまたはGであり;X12はHまたはYであり;X13はSまたはAである)(配列番号388)を含むCDR−H3;
iv)VHのKabat番号付けにより決定される位置H85のDまたはE
を含むVHと、
配列番号96のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号98のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含むVL;b)配列番号52または配列番号90を含むVH、および配列番号50を含むVL;
c)配列番号99のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号100のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号101のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号96のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号97のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号98のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
d)配列番号90のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号88のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
e)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号88のアミノ酸配列を含むVL;
f)配列番号94のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
g)配列番号91の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号89の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
h)配列番号91の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号89の核酸配列によりコードされるVL;
i)配列番号95の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号93の核酸配列によりコードされる軽鎖;
j)配列番号61のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号62のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号63のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号58のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号59のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号60のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
k)配列番号52のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含むVHと、配列番号50のVLアミノ酸配列を含むCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
l)配列番号52のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号50のアミノ酸配列を含むVL;
m)配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号54のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
n)配列番号53の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号51の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
o)配列番号53の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号51の核酸配列によりコードされるVL;または
p)配列番号57の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号55の核酸配列によりコードされる軽鎖
を含む、E1〜E127、またはE140のいずれか1つに記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
a)i)アミノ酸配列GFTFSX1X2AX3H(式中、X1はNもしくはSであり;X2はYもしくはFであり;X3はL、MもしくはIである)(配列番号389)を含むCDR−H1;
ii)アミノ酸配列LIX4X5DGSX6X7YYADSVKG(式中、X4はSもしくはPであり;X5はYもしくはFであり;X6はD、S、もしくはNであり;X7はKもしくはNである)(配列番号390)を含むCDR−H2;
iii)アミノ酸配列DRX8YX9X10X11X12SX13SX14DAFDI(式中、X8はEもしくはNであり;X9はCもしくはYであり;X10はTもしくはGであり;X11はYもしくはSであり;X12はSもしくはGであり;X13はCもしくはFであり;X14はYもしくはFである)(配列番号391)を含むCDR−H3;
iv)VHのKabat番号付けにより決定される位置H85のAもしくはT;
v)VHのKabat番号付けにより決定される位置108のMもしくはL
を含むVHと、
配列番号76のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号77のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号78のアミノ酸配列を有するCDR−L3;およびVLのKabat番号付けにより決定される位置L83のFもしくはYを含むVL;
b)配列番号66、68もしくは70を含むVHと、配列番号1もしくは64を含むVL;
c)i)配列番号79のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号80のCDR−H2アミノ酸配列、および配列番号81のCDR−H3アミノ酸配列;
ii)配列番号82のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号83のCDR−H2アミノ酸配列、および配列番号84のCDR−H3アミノ酸配列;または
iii)配列番号85のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号86のCDR−H2アミノ酸配列、および配列番号87のCDR−H3アミノ酸配列
を含むVHと、
配列番号76のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号77のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号78のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
d)配列番号66のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号64のVLアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
e)配列番号68のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号64のVLアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
f)配列番号70のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号64のVLアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
g)配列番号66のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
h)配列番号68のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
i)配列番号70のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
j)配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
k)配列番号67の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号65の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
l)配列番号69の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号65の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
m)配列番号71の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号65の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
n)配列番号67の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号65の核酸配列によりコードされるVL;
o)配列番号69の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号65の核酸配列によりコードされるVL;
p)配列番号71の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号65の核酸配列によりコードされるVL;
q)配列番号75の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号73の核酸配列によりコードされる軽鎖;
r)配列番号16のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号17のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号18のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号14のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号15のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
s)配列番号19のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号20のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号21のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号14のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号15のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
t)配列番号3のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号1のVLアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
u)配列番号5のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号1のVLアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
v)配列番号3のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号1のアミノ酸配列を含むVL;
w)配列番号5のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号1のアミノ酸配列を含むVL;
x)配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
y)配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
z)配列番号4の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号2の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
aa)配列番号6の核酸配列によりコードされるCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号2の核酸配列によりコードされるCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
bb)配列番号4の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号2の核酸配列によりコードされるVL;
cc)配列番号6の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号2の核酸配列によりコードされるVL;
dd)配列番号10の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号8の核酸配列によりコードされる軽鎖;または
ee)配列番号12の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号8の核酸配列によりコードされる軽鎖
を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。
a)配列番号104の配列に関するKabat番号付けに基づく、Gly26、Tyr27、Ser28、Thr30、Tyr31、Trp50、Tyr53、Asn54、Asn56、Asn58、Thr73、Arg76、Tyr97、Gly99、Ser100、Gly100A、Ser100B、およびArg100Dから選択される1つもしくはそれ以上の重鎖可変ドメイン残基と、配列番号102の配列に関するKabat番号付けに基づく、Tyr32およびTrp94から選択される1つもしくはそれ以上の軽鎖可変ドメイン残基;または
b)配列番号104の配列に関するKabat番号付けに基づく、1つもしくはそれ以上の重鎖可変ドメイン残基Gly26、Asp28、Thr30、Tyr31、Trp50、Tyr53、Asn54、Asn56、His58、Thr73、Arg76、Tyr97、Gly99、Ser100、Gly100A、Ser100B、Arg100Dと、配列番号102の配列に関するKabat番号付けに基づく、1つもしくはそれ以上の軽鎖可変ドメイン残基Tyr32およびTrp94
を含むパラトープを有する、前記抗体またはその抗原結合断片。
a)該抗体が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、T115、S117、Y118、P119、P121、T122、Q123、M147、F148、S149、Q151、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
b)該抗体がTL1Aのホモマルチマーに結合し、該ホモマルチマーが少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含み、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、T115、S117、Y118、P119、P121、T122、Q123、M147、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
c)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、Q123、M147、F148、S149、Q151、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
d)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、Q123、M147、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
e)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、M147、S149、Q151、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
f)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、M147、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
g)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、M147、S149、Q151、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
h)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、M147、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
i)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、M147、S149、Q151、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
j)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、M147、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
k)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、S149、R33、E50、E52、L53、A56、F57、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
l)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、およびS149からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、E50、E52、L53、A56、F57、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
m)該抗体が配列番号254の残基117〜123および配列番号254の残基50〜58からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
n)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254の残基117〜123に由来する少なくとも1つのアミノ鎖を含み、該抗体が該第2のモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254の残基50〜58に由来する少なくとも1つのアミノ鎖を含む;
o)該抗体が配列番号254のK113、Y118、T122、S149、E50、E52、L53、A56、Y168、T169およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aに結合する;
p)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、およびS149からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、E50、E52、L53、A56、Y168、T169およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
q)該抗体が配列番号254のK113、Y118、T122、S149、E50、E52、A56、およびY168からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
r)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、およびS149からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、E50、E52、A56、およびY168からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
s)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、T115、Y118、P121、T122、Q123、M147、F148、S149、Q151、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
t)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、T115、Y118、P121、T122、Q123、M147、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
u)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、Y118、M147、S149、R33、E50、E52、L55、A56、およびY168からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
v)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、Y118、M147、およびS149からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、E50、E52、L55、A56、およびY168からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
w)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、S149、Q151、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
x)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
y)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、Y118、E50、E52、およびL53からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
z)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、少なくともY118を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、E50、E52、L53からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
aa)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、S117、Y118、P119、T122、Q123、M147、F148、S149、Q151、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
bb)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、S117、Y118、P119、T122、Q123、M147、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、R33、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
bb)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、T122、S149、E50、E52、A56、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
cc)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、T122、およびS149からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、E50、E52、A56、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
dd)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、S117、Y118、T122、S149、Q151、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
ee)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、S117、Y118、T122、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、Y168、T169、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
ff)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、E50、E52、およびL53からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
gg)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、およびT122からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、E50、E52、およびL53からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
hh)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、F148、S149、Q151、V31、V32、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
ii)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
jj)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、P119、T122、Q123、F148、S149、V31、V32、E50、E52、L53、G54、L55、A56、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
kk)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、P119、T122、Q123、F148、およびS149からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、E50、E52、L53、G54、L55、A56、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
ll)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、P119、T122、Q123、F148、S149、Q151、V31、V32、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;
mm)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、P119、T122、Q123、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、R33、E50、E52、L53、G54、L55、A56、F57、E91、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む;
nn)該抗体が配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、F148、S149、V31、V32、E50、E52、L53、G54、L55、A56、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;または
oo)該抗体が少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、K113、Y118、T122、F148、およびS149からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、V31、V32、E50、E52、L53、G54、L55、A56、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む
前記抗体またはその抗原結合断片。
a)配列番号103の核酸配列;
b)配列番号105の核酸配列;
c)配列番号107の核酸配列;
d)配列番号109の核酸配列;
e)配列番号103および配列番号105の核酸配列;
f)配列番号107および配列番号109の核酸配列;
g)ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
h)ATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
i)ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列およびATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
j)配列番号227の核酸配列;
k)配列番号229の核酸配列;
l)配列番号227および配列番号103の核酸配列;
m)配列番号229および配列番号107の核酸配列;
n)配列番号199の核酸配列;
o)配列番号201の核酸配列;
p)配列番号199および配列番号103の核酸配列;
q)配列番号201および配列番号107の核酸配列;
r)配列番号206の核酸配列;
s)配列番号208の核酸配列;
t)配列番号206および配列番号103の核酸配列;
u)配列番号208および配列番号107の核酸配列;
v)配列番号213の核酸配列;
w)配列番号215の核酸配列;
x)配列番号213および配列番号103の核酸配列;
y)配列番号215および配列番号107の核酸配列;
z)配列番号220の核酸配列;
aa)配列番号222の核酸配列;
bb)配列番号220および配列番号103の核酸配列;
cc)配列番号222および配列番号107の核酸配列;
dd)配列番号234の核酸配列;
ee)配列番号236の核酸配列;
ff)配列番号234および配列番号103の核酸配列;
gg)配列番号236および配列番号107の核酸配列;hh)配列番号241の核酸配列;
ii)配列番号243の核酸配列;
jj)配列番号241および配列番号103の核酸配列;
kk)配列番号243および配列番号107の核酸配列;
ll)配列番号248の核酸配列;
mm)配列番号250の核酸配列;
nn)配列番号248および配列番号103の核酸配列;または
oo)配列番号250および配列番号107の核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含む、前記核酸。
a)配列番号89の核酸配列;
b)配列番号91の核酸配列;
c)配列番号93の核酸配列;
d)配列番号95の核酸配列;
e)配列番号89および配列番号91の核酸配列;
f)配列番号93および配列番号95の核酸配列;
j)配列番号53の核酸配列;
k)配列番号57の核酸配列;
l)配列番号53および配列番号89の核酸配列;
m)配列番号57および配列番号93の核酸配列;
n)配列番号102のアミノ酸配列をコードする核酸;または
o)配列番号226のアミノ酸配列をコードする核酸
を含む、前記核酸。
a)配列番号65の核酸配列;
b)配列番号67の核酸配列;
c)配列番号69の核酸配列;
d)配列番号71の核酸配列;
e)配列番号73の核酸配列;
f)配列番号75の核酸配列;
g)配列番号67および配列番号65の核酸配列;
h)配列番号69および配列番号65の核酸配列;
i)配列番号71および配列番号65の核酸配列;
j)配列番号73および配列番号75の核酸配列;
k)配列番号2の核酸配列;
l)配列番号4の核酸配列;
m)配列番号6の核酸配列;
n)配列番号8の核酸配列;
o)配列番号10の核酸配列;
p)配列番号12の核酸配列;
q)配列番号4および配列番号2の核酸配列;
r)配列番号6および配列番号2の核酸配列;
s)配列番号10および配列番号8の核酸配列;または
t)配列番号12および配列番号8の核酸配列
を含む、前記核酸。
本明細書で別途定義されない限り、本発明と関連して用いられる科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。さらに、文脈によって別途要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションと関連して用いられる命名法、およびその技術は、当技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。
以下の用語は、別途指摘しない限り、以下の意味を有すると理解される:用語「単離された分子」(ここで、分子は、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体もしくはその断片である)は、その起源または誘導源に基づいて、(1)その天然状態でそれに付随する天然に会合する成分と会合しない、(2)同じ種に由来する他の分子を実質的に含まない、(3)異なる種に由来する細胞により発現される、または(4)天然には存在しない分子である。したがって、化学的に合成されるか、またはそれが天然に起源とする細胞とは異なる細胞系中で発現される分子は、その天然に会合する成分から「単離」されている。分子はまた、当技術分野で周知の精製技術を用いる単離によって、天然に会合する成分を実質的に含まないようにすることができる。分子の純度または均一性を、当技術分野で周知のいくつかの手段によってアッセイすることができる。例えば、ポリペプチド試料の純度を、当技術分野で周知の技術を用いた、ポリペプチドを可視化するためのポリアクリルアミドゲル電気泳動およびゲルの染色を用いてアッセイすることができる。ある特定の目的のために、HPLCまたは精製に関する当技術分野で周知の他の手段を用いることにより、より高い分解能を提供することができる。
なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、エプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成は周知である。
本発明は、TL1Aに結合する抗体に関する。抗体は、好ましくはTL1Aに特異的に結合する。特に、本発明は、TL1Aに結合し、その活性をモジュレートする抗体に関する。例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、TL1Aのその受容体DR3への結合を減少させるか、または阻害することによって、下流の受容体シグナリングを減少させるか、または阻害する能力を有してもよい。本発明はまた、そのような抗体を含む組成物ならびに治療的使用および薬学的使用を含む、そのような抗体のための使用にも関する。
TL1A抗体を、当技術分野で周知のさらなる方法を用いて特徴付けることができる。例えば、1つの方法は、それが結合するエピトープを同定すること、または「エピトープマッピング」である。例えば、HarlowおよびLane、Using Antibodies, a Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、New York、1999の第11章に記載のような、抗体−抗原複合体の結晶構造の解析、競合アッセイ、遺伝子断片発現アッセイ、および合成ペプチドに基づくアッセイを含む、タンパク質上のエピトープの位置をマッピングし、特徴付けるための当技術分野で公知の多くの方法が存在する。さらなる例においては、エピトープマッピングを用いて、TL1A抗体が結合する配列を決定することができる。エピトープマッピングは、様々な供給源、例えば、Pepscan Systems(Edelhertweg 15、8219 PH Lelystad、The Netherlands)から商業的に入手可能である。エピトープは、すなわち、アミノ酸の単一ストレッチに含まれる線状エピトープ、または単一ストレッチ中に必ずしも含まれないアミノ酸の三次元相互作用により形成される立体的エピトープであってもよい。様々な長さのペプチド(例えば、少なくとも4〜6アミノ酸長)を単離または合成(例えば、組換え的に)し、TL1A抗体を用いる結合アッセイのために用いることができる。別の例においては、TL1A抗体が結合するエピトープを、TL1A配列から誘導される重複ペプチドを使用し、抗体による結合を決定することにより体系的スクリーニングにおいて決定することができる。遺伝子断片発現アッセイに従って、TL1Aをコードするオープンリーディングフレームを、無作為に、または特定の遺伝子構築物によって断片化し、TL1Aの発現された断片と、試験しようとする抗体との反応性を決定する。遺伝子断片を、例えば、PCRにより生成した後、転写し、放射性アミノ酸の存在下、in vitroでタンパク質に翻訳することができる。次いで、放射性標識されたTL1A断片への抗体の結合を、免疫沈降およびゲル電気泳動により決定する。ある特定のエピトープを、ファージ粒子(ファージライブラリー)または酵母(酵母ディスプレイ)の表面上に提示される無作為ペプチド配列の大きいライブラリーを用いることにより同定することもできる。あるいは、重複ペプチド断片の規定のライブラリーを、単純結合アッセイにおいて試験抗体への結合について試験することができる。さらなる例において、抗原の突然変異誘発、ドメインスワッピング実験およびアラニン走査突然変異誘発を実施して、エピトープ結合にとって必要とされる、十分な、および/または必要な残基を同定することができる。例えば、アラニン走査突然変異誘発実験を、TL1Aポリペプチドの様々な残基をアラニンで置換したTL1A突然変異体を用いて実施することができる。TL1A突然変異体への抗体の結合を評価することにより、抗体結合に対する特定のTL1A残基の重要性を評価することができる。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)電荷を持たない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負に荷電):Asp、Glu;
(4)塩基性(正に荷電):Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;および
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
Lachmann、1990、Clin.Exp.Immunol.79:315〜321頁、Kostelnyら、1992、J.Immunol.148:1547〜1553頁を参照されたい。伝統的には、二特異的抗体の組換え生成は、2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づくものであり、2つの重鎖は異なる特異性を有していた(MillsteinおよびCuello、1983、Nature 305、537〜539頁)。さらに、二特異的抗体を、「ダイアボディ」または「ジャヌシン」として形成させることができる。いくつかの実施形態では、二特異的抗体は、TL1Aの2つの異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、上記の改変抗体は、本明細書に提供されるTL1A抗体に由来する1つまたはそれ以上の可変ドメインまたはCDR領域を用いて調製される。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、i)配列番号374のアミノ酸配列を含むCDR−H1;ii)配列番号377のアミノ酸配列を含むCDR−H2;およびiii)配列番号380のアミノ酸配列を含むCDR−H3を含むVHを含む。この実施形態による抗体またはその抗原結合断片はまた、配列番号1、22、36、50、64、88および102からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVL配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むVLを含んでもよい。
a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
b)配列番号198のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
c)配列番号205のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
d)配列番号212のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
e)配列番号219のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
f)配列番号226のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
g)配列番号233のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
h)配列番号240のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
i)配列番号247のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;または
j)配列番号24のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号22のアミノ酸配列を含むVL;または
k)配列番号38のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号36のアミノ酸配列を含むVLの両方を含んでもよい。
a)i)配列番号202のアミノ酸配列を含むCDR−H1;ii)配列番号203、210、217、224、231、238、245、または252から選択されるアミノ酸を含むCDR−H2;iii)配列番号204、211、218、225、232、239、246、または253から選択されるアミノ酸配列を含むCDR−H2を含むVHと、配列番号110のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号111のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号112のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含むVL;
b)配列番号113のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号114のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号115のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
c)配列番号202のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号203のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号204のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
d)配列番号209のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号210のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号211のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
e)配列番号216のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号217のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号218のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
f)配列番号223のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号224のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号225のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
g)配列番号230のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号231のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号232のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
h)配列番号237のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号238のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号239のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
i)配列番号244のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号245のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号246のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
j)配列番号251のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号252のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号253のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
k)配列番号33のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号34のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号35のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号30のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号31のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号32のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
l)配列番号47のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号48のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号49のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号44のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号45のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号46のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL
を含む単離された抗体またはその抗原結合部分を提供する。
本発明の抗体またはその抗原結合断片は、i)アミノ酸配列GYTFTSYX1X2X3(式中、X1はGまたはAであり;X2はIまたはMであり;X3はNまたはHである)(配列番号386)を含むCDR−H1;ii)アミノ酸配列WIX4X5X6NGNTX7X8X9QKX10QG(式中、X4はSまたはNであり;X5はTまたはAであり;X6はYまたはGであり;X7はNまたはKであり;X8はSまたはYであり;X9はAまたはSであり;X10はLまたはFである)(配列番号387)を含むCDR−H2;iii)アミノ酸配列X11X12SSX13WFDAFDI(式中、X11はAまたはGであり;X12はHまたはYであり;X13はSまたはAである)(配列番号388)を含むCDR−H3;iv)VHのKabat番号付けにより決定される位置H85のDまたはEを含むVHと、
配列番号96のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号97のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号98のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含むVLとを含んでもよい。
a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号88のアミノ酸配列を含むVL;または
b)配列番号52のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号50のアミノ酸配列を含むVLの両方を含んでもよい。
CH1定常領域のみをコードする別のDNA分子に作動可能に連結することができる。CH1重鎖定常領域を、任意の重鎖遺伝子から誘導することができる。
a)配列番号99のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号100のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号101のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号96のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号97のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号88のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;または
b)配列番号61のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号62のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号63のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号58のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号59のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号60のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL
を含む単離された抗体またはその抗原結合部分を提供する。
本発明の抗体またはその抗原結合断片は、i)アミノ酸配列GFTFSX1X2AX3H(式中、X1はNもしくはSであり;X2はYもしくはFであり;X3はL、MもしくはIである)(配列番号389)を含むCDR−H1;ii)アミノ酸配列LIX4X5DGSX6X7YYADSVKG(式中、X4はSもしくはPであり;X5はYもしくはFであり;X6はD、S、もしくはNであり;X7はKもしくはNである)(配列番号390)を含むCDR−H2;iii)アミノ酸配列DRX8YX9X10X11X12SX13SX14DAFDI(式中、X8はEもしくはNであり;X9はCもしくはYであり;X10はTもしくはGであり;X11はYもしくはSであり;X12はSもしくはG
であり;X13はCもしくはFであり;X14はYもしくはFである)を含むCDR−H3;iv)VHのKabat番号付けにより決定される位置H85のAもしくはT;v)VHのKabat番号付けにより決定される位置108のMもしくはLを含むVHと、配列番号76のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号77のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号78のアミノ酸配列を有するCDR−L3;およびVLのKabat番号付けにより決定される位置L83のFもしくはYを含むVLとを含んでもよい。
a)配列番号66のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;または
b)配列番号68のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;または
c)配列番号70のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;または
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号1のアミノ酸配列を含むVL;または
e)配列番号5のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号1のアミノ酸配列を含むVL
の両方を含んでもよい。
a)配列番号79のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号80のCDR−H2アミノ酸配列、および配列番号81のCDR−H3アミノ酸配列と、配列番号76のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号77のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号78のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
b)配列番号82のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号83のCDR−H2アミノ酸配列、および配列番号84のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号76のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号77のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号78のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;または
c)配列番号85のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号86のCDR−H2アミノ酸配列、および配列番号87のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号76のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号77のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号78のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;または
d)配列番号16のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号17のCDR−H2アミノ酸配列、配列番18のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号14のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号15のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;または
e)配列番号19のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号20のCDR−H2アミノ酸配列、および配列番号21のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号14のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号15のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL
を含む単離された抗体またはその抗原結合部分を提供する。
本発明はまた、例えば、エフェクター機能が損なわれた抗体などの、本明細書に記載された抗体断片および改変された抗体を含めた抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチドを提供する。別の態様では、本発明は、本明細書に記載されたポリヌクレオチドのいずれかを作製する方法を提供する。ポリヌクレオチドは、当技術分野で公知の手順によって作製し、発現させることができる。したがって、本発明は、以下のTL1A抗体およびその抗原結合断片:1D1 VL(配列番号102)、1D1 VH(配列番号104)、1D1 LC(配列番号106)、1D1−hIgG1−3m−HC(配列番号108)、1D1 1.27 VH(配列番号198)、1D1 1.27−hIgG1−3m−HC(配列番号200)、1D1 1.28 VH(配列番号205)、1D1 1.28−hIgG1−3m−HC(配列番号207)、1D1 1.29 VH(配列番号212)、1D1 1.29−hIgG1−3m−HC(配列番号214)、1D1 1.30 VH(配列番号219)、1D1 1.30−hIgG1−3m−HC(配列番号221)、1D1 1.31 VH(配列番号226)、1D1 1.31−hIgG1−3m−HC(配列番号228)、1D1 1.32 VH(配列番号233)、1D1 1.32−hIgG1−3m−HC(配列番号235)、1D1 1.33 VH(配列番号240)、1D1 1.33−hIgG1−3m−HC(配列番号242)、1D1 1.34 VH(配列番号247)、1D1 1.34−hIgG1−3m−HC(配列番号249)、15A9 VL(配列番号22)、15A9 VH(配列番号24)、15A9 LC(配列番号26)、1D1−hIgG1−3m−HC(配列番号28)、15C11 VL(配列番号36)、15C11 VH(配列番号38)、15C11 LC(配列番号40)、15C11−hIgG1−3m−HC(配列番号42)、7D4 VL(配列番号88)、7D4 VH(配列番号90)、7D4 LC(配列番号92)、7D4−hIgG1−3m−HC(配列番号94)、22F9 VL(配列番号50)、22F9 VH(配列番号52)、22F9 LC(配列番号54)、22F9−hIgG1−3m−HC(配列番号56)、26B11 VL(配列番号64)、26B11 VH1(配列番号66)、26B11 VH2(配列番号68)、26B11 VH−MDX(配列番号70)、26B11 LC(配列番号72)、26B11−hIgG1−3m−HC(配列番号74)、9B3 VL(配列番号1)、9B3 VH1(配列番号3);9B3 VH2(配列番号5)、9B3 LC(配列番号7)、9B3−hIgG1−3m−HC1(配列番号9)、9B3−hIgG1−3m−HC2(配列番号11)、またはTL1Aと結合する能力を有するそのいずれかの断片もしくは部分のいずれかをコードするポリヌクレオチド、またはポリヌクレオチドを含む医薬組成物を含めた組成物を提供する。
本明細書において記載される抗体またはその抗原結合断片は、腫瘍壊死因子様リガンド1A(TL1A)と選択的に結合する。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ヒト腫瘍壊死因子様リガンド1A(hTL1A)と結合する。
治療法は、治療を必要とする対象に、治療上有効な量または有効な量の本発明のTL1A抗体または抗原結合部分を投与することを含み、本開示によって考慮される。本明細書において、「治療上有効な」または「有効な」量とは、単独またはその他の薬剤と組み合わせて、単回用量として、または複数回用量のレジメンに従ってのいずれかで、疾患症状の重症度の低減、疾患症状のない期間の頻度および期間の増大または疾患苦悩による機能障害もしくは身体障害の防止をもたらすのに十分な量である抗体またはその一部の量を指す。当業者ならば、対象の大きさ、対象の症状の重症度および特定の組成物または選択される投与経路などの因子に基づいてこのような量を決定できる。対象は、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたはその他の低次霊長類)であり得る。
本明細書に開示されるTL1A抗体またはその抗原結合部分を、診断試験およびイメージングのために使用できる。例えば、TL1A抗体またはその抗原結合部分を、ELISAアッセイにおいて使用できる。抗体またはその抗原結合部分はまた、放射標識したモノクローナル抗体として使用できる。例えば、Srivastava(編)、Radiolabeled Monoclonal Antibodies For Imaging And Therapy、Plenum Press(1988);Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Gennaroら(編)、Mack Publishing Co.、624〜652頁(1990)におけるChase、”Medical Applications of Radioisotopes”;およびBiotechnology and Pharmacy、Pezzutoら(編)、Chapman and Hall、227〜249頁(1993)におけるBrown、”Clinical Use of Monoclonal Antibodies”;Grossman、1986、Urol.Clin.North Amer.第13巻:465〜474頁;Ungerら、1985、Invest.Radiol.第20巻:693〜700頁;およびKhawら、1980、Science第209巻:295〜297頁を参照のこと。免疫シンチグラフィーとしても知られるこの技術は、γカメラを使用して、モノクローナル抗体とコンジュゲートしているγ線放射性同位元素の位置を検出する。画像診断法を使用して、癌、自己免疫疾患、感染性疾患および/または心血管疾患を診断できる(例えば、Brown、前掲を参照のこと)。
本発明はまた、有効量の本明細書において記載されたTL1A抗体を含む医薬組成物を提供する。このような組成物の例ならびに製剤化する方法も、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、組成物は、1種またはそれ以上のTL1A抗体を含む。その他の実施形態では、TL1A抗体は、TL1Aを認識する。その他の実施形態では、TL1A抗体は、ヒト抗体である。その他の実施形態では、TL1A抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、TL1A抗体は、抗体媒介性溶解またはADCCなどの所望の免疫応答を誘発可能である定常領域を含む。その他の実施形態では、TL1A抗体は、抗体媒介性溶解またはADCCなどの不要のまたは望ましくない免疫応答を誘発しない定常領域を含む。その他の実施形態では、TL1A抗体は、抗体の1種またはそれ以上のCDR(1種、2種、3種、4種、5種または、いくつかの実施形態では、6種すべてのCDRなど)を含む。
本開示のTL1A抗体またはその抗原結合断片を含む医薬または滅菌組成物を調製するために、抗体を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。治療薬および診断薬の製剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水性液剤、ローションまたは懸濁液の形態の、生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することによって調製できる(例えば、Hardmanら(2001)Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、McGraw−Hill、New York、N.Y.;Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott、Williams、およびWilkins、New York、N.Y.;Avisら(編)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、Marcel Dekker、NY;WeinerおよびKotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety、Marcel Dekker,Inc.、New York、N.Y.を参照のこと)。
本発明はまた、本明細書に記載される抗体のいずれかまたはすべてを含むキットを提供する。本発明のキットは、本明細書に記載されるTL1A抗体を含む1つまたはそれ以上の容器および本明細書に記載される本発明の方法のいずれかに従って使用するための使用説明書を含む。一般に、これらの使用説明書は、上記の治療的処置のための抗体の投与の説明を含む。いくつかの実施形態では、単回用量投与単位を作製するためのキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、乾燥タンパク質を有する第1の容器と、水性製剤を有する第2の容器の両方を含有し得る。特定の実施形態では、アプリケーター、例えば、単一チャンバー型および複数チャンバー型の予め充填されたシリンジ(例えば、液体シリンジおよび分散シリンジ(lyosyringes))を含有するキットが含まれる。
本発明の代表的材料は、2013年10月17日にAmerican Type Culture Collection、10801 University Boulevard、Manassas、Va.20110−2209、USAに寄託された。ATCC受託番号PTA−120639を有するベクター1D1 1.31VHは、抗体1D1 1.31の重鎖可変領域をコードするDNA挿入部分を含み、ATCC受託番号PTA−120640を有するベクター1D1 1.31VLは、抗体1D1 1.31の軽鎖可変領域をコードするDNA挿入部分を含む。寄託は、Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure and Regulations thereunder(ブダペスト条約)の規定のもとでなされた。これは寄託物の生存可能な培養物を寄託日から30年間維持することを保証する。寄託物はブダペスト条約の条項の下で、Pfizer,Inc.およびATCC間の合意を条件として、ATCCによって入手可能となり、これは、該当する米国特許が発行された時点、またはあらゆる米国もしくは外国特許出願が公開された時点で、どちらが先にきても、寄託物の培養物の子孫を、公衆が永続的に無制限に入手できることを保証し、そして、米国特許法122条およびそれに準ずるCommissioner’s rules(886OG638に特に言及している37C.F.R.1.14条を含む)によって、米国特許商標庁長官によってその権利があると決定されたものが子孫を入手できることを保証する。
前記の書面の明細書は、当業者が本開示を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。前記の記載および実施例は、本開示の特定の例示的実施形態を詳述する。しかし、前記のものをどんなに詳述したものが本文中に現れても、本開示は、多数の方法で実施することができ、本開示は、添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に一致して解釈されなければならないと理解される。
本発明は、以下の実験例を参照してさらに詳述される。これらの例は、単に例示目的で提供され、特に断りのない限り、制限であると意図されるものではない。したがって、本発明は、決して、以下の実施例に制限されると解釈されてはならず、本明細書において提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆる変法を包含すると解釈されなければならない。
HEK293細胞において、組換え可溶性ヒトおよびマウスTL1Aタンパク質を一過性に発現させた。TL1Aタンパク質を、HitrapNTA、Hitrap QおよびSephacryl−200(すべてGE healthcareから購入した)によって精製した。得られた精製タンパク質溶液を濃縮し、−80℃未満で保存した。精製は、SDS−PAGEおよび分析的SECによって確認した。
ペアワイズ結合戦略を使用して、表面プラズモン共鳴を使用するエピトープビニングによって抗TL1A抗体を特徴付けた。ある抗体を、Biacore 2000または3000機器を使用して、アミンカップリングを介してカルボキシメチル化デキストランセンサーチップ表面(CM5)上に直接固定化した。次いで、8.1mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4、pH7.2、237mM NaCl、2.7mM KCl、3.4mM EDTAおよび0.01% tween 20(PBS−NET)で10nMに希釈した組換え可溶性ヒトTL1AまたはマウスTL1Aを、10μl/分の流速で約1分間注入して、少なくとも100反応単位(RU)の固定化された抗体またはその抗原結合断片上での結合レベルを達成した。次いで、チップ上に固定化された同一抗体を、30nMで5分間注入して、三量体TL1A上の可能性ある結合部位のすべてを飽和させた。抗体の反復注入を実施して、この飽和を確実にした。最後に、PBS−NETまたはPBS−NET中の二次抗体単独を対照として、30nMで5分間注入した。二次抗体が、一次抗体で飽和したTL1Aと結合した場合には、これは、二次抗体が、一次抗体と比較してTL1A上の非競合エピトープと結合することを示した。二次抗体が、飽和TL1Aと結合できなかった場合には、これは、2種の抗体は、TL1A上の同一または競合エピトープを共有していることを示した。この戦略を、上部の中和抗体について反復した。各サイクルの最後に、3M MgCl2を30秒瞬間適用することによって、または0.1% TFAと、それに続く、PBS−NETの2回の連続した15秒の瞬間適用によって、固定化した抗体表面を再生した。すべての注入を、10Hzの収集速度で25℃で実施した。対照表面およびバッファー注入の両方を使用することによって、すべてのセンサーグラムを二重にリファレンスをとった。
表面プラズモン共鳴によって抗TL1A抗体のTL1Aへの結合動態を特徴付けるために、Biacore T100またはT200機器を使用して、各抗TL1A抗体を、カルボキシメチル化デキストランセンサーチップ表面(CM5)上に直接固定化した抗ヒトIgG(GE Healthcare)を介して捕捉した。抗ヒトIgGを、アミンカップリングによっておよそ4,000〜13,000反応単位(RU)の密度に固定化した。各抗TL1A抗体を、8.1mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4、pH7.2、237mM NaCl、2.7mM KCl、3.4mM EDTAおよび0.01% tween 20(PBS−NET)で0.075〜0.15μg/mlに希釈し、5μl/分の流速で抗hIgG表面上に約1〜2分間注入して、30RU程度の低い捕捉レベルを達成した。捕捉後、流速を100μl/分に増大し、PBS−NET中の0.195nM〜100nMの範囲の種々の濃度の組換え可溶性ヒトTL1A、カニクイザルTL1AまたはマウスTL1Aを、2〜3分間会合のために注入し、最大60分間解離させた。各サイクルの最後に、3M MgCl2の30秒の瞬間適用と、それに続く、PBS−NETの2回の連続した15秒の瞬間適用によって、抗ヒトIgG(hIgG)表面全体を再生した。すべての注入を、10Hzの収集速度で25℃で実施した。対照表面およびバッファー注入の両方を使用することによって、すべてのセンサーグラムを二重にリファレンスをとった。速度定数は、データを、Biacore T100、T200評価ソフトウェアv1.0またはBIAevaluationソフトウェアv4.1.1における1:1モデルおよび方程式KD=kd/kaにフィッティングすることによって決定した。
種々のエピトープビンを代表する上部中和抗体を、配列決定のために選択した。以下のとおり、抗TL1A抗体1D1、7D4、26B11、15C11、15A9、9B3および22F9の配列が得られた。可変性ドメインをクローニングするために、対象となる抗TL1Aハイブリドーマを選択した。ハイブリドーマからRNAを抽出し、RT−PCRクローニングによって発現された抗体から可変領域DNA配列を得た。一般に、全RNA単離のために100〜500万のサブクローニングされたハイブリドーマ細胞をホモジナイズし、QIAGEN RNAeasy Miniキットを用いてQIAShredderに流すか、またはRNAeasy microキットなどのその他のQiagenキットを使用するために細胞数を調整した。次いで、スーパースクリプトIIまたはスーパースクリプトIII逆転写酵素(Invitrogen)を使用して第1鎖cDNAを生成した。抗TL1A IgGの可変領域の二本鎖cDNAを続いて作製し、定常領域に特異的なプライマーおよびSMART IIaオリゴなどの5’既知キャップを使用するPCRによって増幅した。得られたRT−PCR産物を、TOPO−Bluntクローニングベクター、zero blunt、topo TAまたは同様のベクター(Invitrogen)中にクローニングし、従来法によって配列決定した。
a)ファージライブラリー設計
3種のライブラリーを計画し、その各々は、1D1(本明細書において「親1D1」または野生型1D1またはWT 1D1とも呼ばれる)のVHCDR1、VHCDR2またはVHCDR3領域においてランダム化を含有していた。ヒトTL1A三量体と結合している1D1 IgGのX線結晶学研究(実施例6を参照のこと)は、VLが、結合相互作用に大きく関与しなかったことを示し、したがって、VL領域は突然変異しなかった。2種のランダム化、Eurofinsによって供給されるオリゴヌクレオチドを用いる二成分置換およびIDT(Integrated DNA Technologies)によって供給されるオリゴヌクレオチドを用いるスパイキング突然変異誘発を使用した。二成分置換法では、野生型アミノ酸を、元の野生型アミノ酸または密接に関連した相同体のいずれかを組み込むコドンで置換した。この突然変異誘発によって、導入される適した変化が可能となる。スパイキング突然変異誘発は、野生型アミノ酸を50%の割合ですべてのその他のアミノ酸で置換することを含む。
突然変異体ライブラリーの構築を実施した。一次および二次(SOE)PCRは、製造業者の推奨に従う、Platinum(登録商標)Taq DNA Polymerase High Fidelity(Invitrogen)の使用を含んでいた。SOE−PCR産物を制限消化し、精製し、大腸菌(E.coli)TG1中のpWRIL−1ベクター中にクローニングした。総ライブラリーサイズは、形質転換の段階希釈物を、2YT寒天/1ミリリットルあたり100μgのカルベニシリン/2%(v/v)グルコース(2YT−CG)上にプレーティングすることによって算出した。各エレクトロポレーションから得られた総細胞集団を、2YT寒天/1ミリリットルあたり100μgのカルベニシリン/2%(v/v)グルコース(2YT−CG)を含有する22cmのバイオアッセイディッシュ(Genetix)上にプレーティングし、30℃で一晩インキュベートし、最後に、掻きとることによって回収し、2YT培養液/20%(v/v)グリセリンに再懸濁した。次いで、ライブラリーアリコートを−80℃で凍結した。
ファージライブラリーをレスキューし、2種の異なるスタイルで選択を実施し、第1のものは、伝統的な液相法であった。これらの選択では、ライブラリーを3ラウンドにわたって選択し、3nMのビオチン化hTL1Aの出発濃度を用い、ラウンド3では50pMを用いて終えた。洗浄を、ラウンド1における12からラウンド3における18に増大した。また、ラウンド3では、「オフレート競合」工程を含有する別のブランチを含め、ここで、50nM過剰の非標識抗原を30分間添加した。
ハイスループットスクリーニングのために、大腸菌(E.coli)クローンを、22cmバイオアッセイトレイ(Genetix)中の2YT−CG寒天にプレーティングし、QPix IIコロニーピッカー(Genetix)を使用して2YT−CG培養液を含有する標準滅菌96ウェルプレート中に選び取り、600rpm、37℃および80%湿度で一晩、Multitronマルチプレートインキュベーター(Infors AG)中で増殖させた。増殖後、グリセリンを30%(v/v)の最終濃度に添加し、プレートを−80℃で保存するか、900μlの2YT−CG培養液を含有する96ウェルのディープウェルプレートに直ちに播種するために使用した。これらを、37℃、80%湿度および600rpmで5〜6時間増殖させ、0.5mMの最終濃度へのIPTGの付加および28℃での一晩のインキュベーションによって発現を誘導した。細胞を1260gでの遠心分離によってペレット化し150μlの氷冷ペリプラズムバッファー[50mMのTris−HCl、1mMエチレンジアミン四酢酸および20%スクロース(w/v)、pH8]に再懸濁した。150μl/ウェルの1:5希釈ペリプラズムバッファーの付加によって浸透圧ショックを誘導し、試料を氷上に30分間置いた。これに、3220gでの遠心分離を10分間続け、発現されたscFvを含有するペリプラズム画分からなる上清を回収した。単一点分析において粗ペリプラズム抽出物を使用して、ELISAまたはHTRFアッセイによるハイスループットスクリーニングを実施した。
Maxisorpプレート(Nunc)を、PBS中の1μg/mlのヒトまたはマウスTL1Aを用いて4℃で一晩コーティングした。ウェルを、Zoomwasher液体ハンドリングロボット(Titertek)を使用し、250μlの、0.02%(v/v)のTween−20を含有するPBSを用いて3回洗浄し、100μlのPBS/3%(w/v)粉ミルクタンパク質および1%ウシ血清アルブミン中で1時間ブロッキングした。粗ペリプラズム抽出物(50%、v/v)を、PBS/6%(w/v)粉ミルクタンパク質および2%ウシ血清アルブミン中で1時間ブロッキングした。ブロッキングされたペリプラズム抽出物(50%、v/v)を、次いで、1:2500の最終濃度のHRPコンジュゲート抗c−myc抗体(Roche)とともに30分間インキュベートし、その後、コーティングされたELISAプレートに付加し、これをさらに2時間インキュベートした。Zoomwasherでの4回の洗浄サイクルの後、反応をUltraTMB(Pierce)を使用して発色させ、0.18Mリン酸の1:1付加によって停止した。プレートをEnVisionマルチプレートリーダーで450nmで読み取った。すべてのデータをDecision Site 8(Spotfire)およびPrism 5(GraphPad)ソフトウェアを使用してプロットした。
親和性が改善されたクローンの同定を可能にするために、ハイスループット競合HTRFアッセイを確立した。親1D1抗体を、クリプテート標識キット(CisBio)を製造業者の使用説明書に従って使用して、ユウロピウムクリプテートを用いて標識した。最終反応混合物は、HTRF検出バッファー(Cisbio)中の、20μlの総反応容量中に、上記のように調製した、6nMのビオチン化組換え可溶性ヒトまたはマウスTL1A、1:1600希釈のSA−XL665(CisBio)、1:1000希釈のユウロピウムクリプテート標識した親1D1および10%(v/v)の対象となるscFvを含有するペリプラズム抽出物を含有していた。試薬は、MiniTrak Liquid Handlingプラットフォーム(Perkin−Elmer)で384ウェル小容量黒色プレート(Nunc)中に逐次添加した。反応を室温で3時間進行させ、その後、340nmでの励起および615nm(1D1−ユウロピウムクリプテートからのインプットドナー蛍光を測定する)および665nm(SAXL665からのアウトプットアクセプター蛍光を測定する)での2種の発光試薬を用いてEnVision Multilabelプレートリーダー(Perkin−Elmer)でプレートを読み取った。すべての読み取り値は、これまでに記載されたように(Finlayら、J.Mol Biol 388(3):541〜58頁(2009))、蛍光の変化のパーセンテージ、%ΔFとして表した。すべてのデータは、Decision Site 8(Spotfire)およびPrism 5(GraphPad)ソフトウェアを使用してプロットした。
選択されたクローンを、その凍結ストックから播種し、150μLの、100μg/mLのカルベニシリンを有する2YT培地を含有する単一ウェル中で250rpm、37℃で一晩増殖させた。次いで、0.5μLの各一晩培養物を、PCR混合物に添加した。フォワードプライマーリード5’CAACAGCTACAGGCGCGCACTCCCAGGTTCAGCTGGTG3’(配列番号393)およびリバースプライマー5’GACCGATGGGCCCTTGGTCGACGCTGAGGAGACGGTGAC3’(配列番号394)。次いで、すべてのPCR反応をプールし、2%アガロースゲルで分離した。およそ400bpのバンドを切り出し、QIAquickゲル抽出キット(Qiagen)を使用して精製した。次いで、精製したPCR産物を、50℃で3時間のBssHII消化に付し、続いて、80℃で20分間不活性化した。次いで、反応物に0.6μLのウシ血清アルブミン(100×)および3μLのSalI酵素を添加し、50℃でさらに3時間消化させ、痛いて、65℃で20分間不活性化した。バルク消化物を2%アガロースゲル上で分離し、ゲル精製し、次いで、Fc中にエフェクター機能ヌル突然変異を含むよう遺伝子操作した発現ベクター(「三重変異体」または「3mut」とも呼ばれる)中にライゲーションした。
最初のスクリーニング後に同定された精製されたscFvおよび後に再編成されたIgGを、TF−1細胞(ヒト赤白血病細胞系統)においてTL1A誘導性カスパーゼ活性を中和するその能力について試験し、機能性が維持されたことを確実にした。1日目に、TF−1細胞を3×105個細胞/mlの密度に播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。2日目に、シクロヘキシミド(20μg/ml)およびhTL1A(125ng/ml)の刺激混合物を、40nMで出発するscFvの3倍希釈系列とともに、37℃で30分間インキュベートした。刺激−scFv混合物にTF−1細胞(50000個細胞/ウェル)を添加した。37℃で6時間インキュベートした後、100μl/ウェルのCaspase−Glo 3/7試薬(Promega)を添加した。プレートを室温で15分間インキュベートし、その後、Envisionプレートリーダー(Perkin−Elmer)で700nmで読み取った。分析は2連で実施し、データは、Prism 5(GraphPad)ソフトウェアを使用してプロットした。
Biacore分析を、T−200バイオセンサー、シリーズS CM5チップおよびpH5.0の10mM酢酸ナトリウム固定バッファー中で固定化された、およそ4000RU(反応単位)の抗ヒトIgG(GE Healthcare)を使用して実施した。アッセイ条件は、以下に記載されるように、物質移動、結合活性および再結合事象の影響を最小にするよう確立した。参照差し引きのために、別個のフローセルでブランク固定化を実施した。精製されたIgGを、ランニングバッファー(PBS、300mMの塩化ナトリウム、3.2mMのエチレンジアミン四酢酸、0.01% Tween20)で希釈し、100μl/分の流速を2分間使用して低レベル(<30RU)が捕捉され、三量体TL1Aによる可能性ある再結合を低減した。TL1Aを、ランニングバッファー中のさまざまな濃度(0.4〜33nM)で、100μl/分の流速で30秒間注入し、3M塩化マグネシウムおよびランニングバッファーを用いる2回の30秒間の再生工程を続けた。Biacore T−200評価ソフトウェア(v1.0)を使用して、各濃度の参照を差し引いたセンサーグラムを分析した。
構築された1D1突然変異体scFvライブラリーの各々(VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3AおよびVHCDR3B)から、単一コロニーをQC配列分析のために送った。配列結果の分析は、突然変異誘発戦略において標的とされた位置のすべてでの、すべての所望の突然変異の組込みを示した。
クローンを、選択の各ブランチから無作為に選び取り、最初に、粗、単一点ペリプレップ形式でスクリーニングした。結合ELISAによって、ファージディスプレイ選択プロセスによって濃縮された、TL1A結合性scFvを発現するクローンを同定し、両選択アプローチのラウンド1からラウンド3で増大する数の結合物が観察された。HTRFアッセイは、競合scFv抗体の存在下での、ユウロピウムクリプテート標識された親1D1 IgGの、組換え可溶性ヒト/マウスTL1Aへの結合の際に観察される蛍光の減少を測定する。これによって、1D1の元のエピトープとの結合について強力に競合するクローンの同定が可能となり、これは、in vivoで生物学的効力を媒介することがわかっている。同様に、選択のラウンド3後に回収された競合クローン数の増大が観察された。ペリプレップ濃度は決定できないので、アッセイシグナルに対する発現の効果を調べるために、親1D1ペリプレップと同等またはそれよりも良好な%ΔFを有するものをさらなる分析に進めた。伝統的な選択から、800種のクローンをスクリーニングし、確認スクリーニングおよび配列分析のために270種を選択し、第2の選択法からは、さらなる800種のクローンをスクリーニングし、120種を進めた。
一次スクリーニングにおいて陽性であったクローンの配列分析は、伝統的な選択から40種の独特の配列の同定につながり、グリコシル化モチーフ(NXS、NXT)を有するクローンをいずれも除去した後に、第2の選択からさらなる13種の独特の配列につながった。3種のVH CDRのすべてにおいて突然変異を同定した。これらの変異体の一部の重鎖可変ドメイン(VH)配列が、配列表(表40)および図1に提供されている。
野生型ヒトTL1Aは、精製を複雑にする、ジスルフィド連結されたマルチマーを形成し、文献では、低分解結晶構造につながった。この理由のために、結晶化にはC95S/C135S二重突然変異体を使用した。大腸菌(E.coli)において突然変異体TL1Aを発現させ、Niキレート化クロマトグラフィーとそれに続くイオン交換クロマトグラフィーおよび最終のサイズ排除工程を使用して精製した。
結晶構造を使用して、http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0020451で公的に利用可能なSmithおよびKortemme 2010から適応される、配列耐容性プロトコールを使用して、TL1Aに対する1D1の結合親和性を改善し得る突然変異を同定した。このプロトコールは、ワシントン大学(University of Washington)製のRosettaタンパク質設計ソフトウェアパッケージを使用して、極めて多数の配列を比較的迅速に評価する。重鎖CDRの各々について別個の実験を行った。TL1A干渉の既定の距離内の残基は、変わり得た。
表面プラズモン共鳴によって、可溶性組換えTL1Aへの種々の1D1変異体抗TL1A抗体の結合動態を特徴付けるために、各抗TL1A抗体をIgG1抗体として発現させた。TL1Aを認識する抗体(1D1親、7D4および26B11)の安定なプール発現を、リポフェクタミントランスフェクションプロトコールを使用して確立した。CHO細胞を、80%コンフルエンスに増殖させ、重鎖および軽鎖の両方の25μgのDNAを添加した。消費した培地をR1+10%FBSを用いて交換し、3/4日のスケジュールで反復し、プールが確立された。その後、プールを血清不含懸濁液に適応させた。この材料をプロテインAによって精製し、プログラムにおいて対照として使用した。
C95S/C135S二重突然変異体TL1Aを、大腸菌(E.coli)で発現させ、実施例6に記載されるように精製した。抗体7D4のFab断片を、全長IgGをパパインを用いて切断することおよびプロテインA樹脂を使用してFcを除去することによって得た。Fabを、二重突然変異体TL1Aと1:1モル比で混合し、得られた複合体をSECによって精製した。100mM Tris pH8、25% PEG400中で複合体の結晶が形成された。
この研究は、TL1Aが、免疫複合体を用いる刺激の際に単球の表面上に発現されることおよび抗体1D1 1.31が、ヒト単球細胞表面TL1Aと結合することを実証する。重鎖Fc中にエフェクター機能−ヌル突然変異を有する全長ヒトIgG1として発現される抗体1D1 1.31(1D1 1.31−hIgG1−3mut)を、CHO細胞で生成した。アイソタイプ対照抗体は、1D1 1.31と同一の3つのエフェクター機能−ヌル突然変異を含有する同様にヒトIgG1抗体である抗破傷風トキソイド(aTT)抗体とした。
DR3を介してTL1Aの細胞内シグナル伝達を阻害する、抗体1D1 1.31の機能的阻害性効力および能力を評価するために、抗体を、DR3を構成的に発現し、NFκB−プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を用いて形質導入されたTF−1細胞(赤芽球腫細胞株)において評価した。
rtessa(商標)機器(San Jose、CA)でフローサイトメトリー分析によって調べた。DR3発現は、ストレプトアビジン−PE対照と比較した平均蛍光強度(MFI)の増大によって実証される。
発光値をそれぞれ、TL1Aまたは抗体濃度の対数に対してプロットすることによって、TL1A活性化曲線または抗体阻害曲線を作成した。これらのグラフからEC50(TL1Aについて)またはIC50値(1D1 1.31について)を、GraphPad Prism(登録商標)(バージョン5.02、GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)非線形回帰曲線フィットおよびアゴニスト(3パラメータ)またはアンタゴニスト用量反応(可変傾斜、4パラメータ)モデル(TL1Aアゴニストのための方程式1およびアンタゴニスト1D1 1.31のための方程式2)のS字対数を使用して決定した。
方程式1:
対数(アゴニスト)対反応(3パラメータ)
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^(LogEC50−X))
方程式2:
対数(阻害剤)対反応−可変傾斜(4パラメータ)
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))
式中、Yは発光値であり、XはアゴニストTL1A(方程式1)またはアンタゴニスト1D1 1.31(方程式2)濃度であり、Topは、S字曲線の上部プラトーに対応する最大Y値であり、Bottomは、S字曲線の下部プラトーに対応する最小Y値であり、LogEC50またはLogIC50は、それぞれ、最大と最小の間の中ほどにある屈曲点でのアゴニストまたはアンタゴニストの濃度の対数である。EC50またはIC50値は、平均および標準偏差(STDEV)を使用して実験にわたって要約した。
TL1Aは、TF−1細胞においてNFκB経路を活性化するが、NFκB経路が、シクロヘキシミドなどのタンパク質合成阻害剤によって阻害される場合には、カスパーゼ経路を活性化することによってアポトーシスを誘導することもできる。この研究の目的は、組換え可溶性ヒトTL1A(rsTL1A)による刺激に応じたTF−1細胞におけるカスパーゼ活性化アッセイにおいて抗TL1A抗体1D1 1.31の中和活性および効力を評価することであった。
TF−1細胞でのDR3の構成的発現を、市販のビオチン化−抗DR3抗体(eBiosciences、San Diego、CA)を用いて染色することによって実証した。細胞を、TL1A誘導性カスパーゼ活性化アッセイについて以下に記載されるようにGM−CSFを用いずに一晩増殖させた。細胞を回収し、BD Pharmingen(商標)染色バッファー(FBS;BD Biosciences、San Jose、CA)に1×106個細胞/mLで再懸濁し、10μg/mLの抗DR3抗体とともに氷上で15分間分インキュベートした。インキュベーション後、細胞を3mLの染色バッファーを用いて洗浄し、800×gで遠心分離し、フィコエリトリン(PE)−ストレプトアビジン、1:1000希釈の蛍光標識ストレプトアビジンを有する同一バッファーに、1×106個細胞/mLで再懸濁した。インキュベーション後、細胞を洗浄し、遠心分離し、染色バッファーに1×106個細胞/mLで再懸濁した。DR3発現を、BD Biosciences LSRFortessa(商標)機器でフローサイトメトリー分析によって調べた。DR3発現は、ストレプトアビジン−PE対照と比較した平均蛍光強度(MFI)の増大によって実証される。
rsTL1Aの、アポトーシス経路を活性化する能力を決定するために、外因性rsTL1Aに応じたカスパーゼ活性化を、NFκB経路に向かうシグナル伝達を阻害し、カスパーゼおよびアポトーシス経路活性化を可能にするようシクロヘキシミド(CHX)を用いて処理したTF−1細胞において評価した。実験の前日に、TF−1細胞を2ng/mLのGM−CSFを含有するTF−1培養培地中、0.3×106個細胞/mLの細胞密度で培養した。別個に、50μLの、GM−CSFを有さないTF−1培地中の、rsTL1Aの2×の各最終濃度およびCHX(2nM最終濃度)を含有する液剤を、96ウェルプレート(発光プレートのための平底)中、3連で調製した。12種のrsTL1A濃度を、3986pMで出発して2倍希釈で力価測定した(3986、1984、992、496、248、124、62、31、15.5、7.75、3.88および1.94pM)。翌日、プレートを37℃で30分間予め加温し、細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、GM−CSFを有さないTF−1培地に0.6×106個細胞/mLで再懸濁し、50μL中30,000個細胞の細胞懸濁液を、50μLの予め加温したTL1A/CHX液剤に添加し、37℃で6時間インキュベートした。100(100)μLのCaspase−Glo(登録商標)3/7キット(Promega、Madison、WI)を添加し、室温で15分間インキュベートした。プレートをEnVisions(商標)ルミノメーター(1秒/ウェル;PerkinElmer、Waltham、MA)で読み取った。アポトーシスの初期工程は、カスパーゼ−3および−7を含めたカスパーゼの活性化に関与する。Caspase−Glo(登録商標)3/7アッセイは、精製酵素調製物または接着または懸濁液細胞の培養物においてカスパーゼ−3および−7活性を測定する均一発光アッセイである。アッセイは、テトラペプチド配列DEVD(配列番号395)(認識配列)を含有するルミノジェニックカスパーゼ−3/7選択基質を提供する。この基質は切断されて、アミノルシフェリン、光の生成において使用されるルシフェラーゼの基質を放出する。Caspase−Glo(登録商標)3/7試薬は、カスパーゼ活性、ルシフェラーゼ活性および細胞溶解のために最適化される。「添加−混合−測定(add−mix−measure)」形式におけるCaspase−Glo(登録商標)3/7試薬の付加は、細胞溶解と、それに続く、基質のカスパーゼ切断および「グロータイプ」発光シグナルの生成をもたらす。アッセイは、広い範囲のアッセイ条件にわたって安定なシグナルを生成するよう製剤化された特許熱安定性ルシフェラーゼ(Ultra−Glo Luciferase(登録商標)、Promega)の特性に左右される。発光は、存在するカスパーゼ活性の量に比例する。
CHXの存在下でのTF−1細胞におけるカスパーゼ活性化の抗体1D1 1.31阻害を評価した。手短には、実験の前日に、TF−1細胞を2ng/mLのGM−CSFを含有するTF−1培養培地中、0.3×106個細胞/mLで培養した。別個に、50μLの、TF−1培地(GM−CSFを有さない)中の、rsTL1Aの2×の各最終濃度およびCHX(2nM最終濃度)を含有する液剤を、96ウェルプレート(発光プレートのための平底)中、3連で調製した。抗体、CHX(20μg/mLまたは2nM最終濃度)およびrsTL1A(5.5ng/mLまたは87pM最終濃度)の最終濃度の各2×を含有する液剤を、96ウェルプレート中、3連で調製した。次いで、プレートをアルミニウムホイルで密閉し、平衡に達するよう4℃で一晩静置した。10または12点の抗体濃度を、実験に応じて1、2または3nMで出発して2および/または3倍希釈で力価測定した。図15Bにおける代表的な実験について、濃度を3000、1000、333、185、103、57、31.8、17.6、4.1および0.5pMとした。rsTL1A(87pM)を、上記のようなこれまでのrsTL1A用量反応カスパーゼ活性化実験(n=3)において最大反応の半量をもたらす平均濃度(EC50)として算出した。翌日、プレートを37℃で30分間予め加温し、細胞を回収し、PBSで1回洗浄し、GM−CSFを有さないTF−1培地に0.6×106個細胞/mLで再懸濁し、50μL中30,000個細胞の細胞懸濁液を、50μLの予め加温した抗体/TL1A/CHX液剤に添加し、37℃で6時間インキュベートした。100(100)μLのCaspase−Glo(登録商標)3/7キット(Promega)を添加し、室温で15分間インキュベートした。プレートをルミノメーター(Envision、1秒/ウェル)で読み取った。1D1 1.31阻害用量反応実験と並行して、rsTL1A用量反応実験を実施して、各個々の実験のEC50を算出し、87pM、抗体の阻害効力を評価するために使用した濃度に対応するおよそのパーセントを確認した。
平均相対発光単位(RLU)を、対数TL1Aまたは対数1D1 1.31濃度に対してプロットした。発光値をそれぞれ、TL1Aまたは抗体濃度の対数に対してプロットすることによって、TL1A活性化曲線または抗体阻害曲線を作成した。これらのグラフからEC50(TL1Aについて)またはIC50値(1D1 1.31について)を、GraphPad Prism(登録商標)(バージョン5.02、GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)非線形回帰曲線フィットおよびアゴニストまたはアンタゴニスト用量反応モデル(TL1Aアゴニストのための方程式1およびアンタゴニスト1D1 1.31のための方程式2)のS字対数を使用して決定した。
方程式1:
対数(アゴニスト)対反応(3パラメータ)
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^(LogEC50−X))
方程式2:
対数(阻害剤)対反応−可変傾斜(4パラメータ)
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))
式中、Yは発光値であり、XはアゴニストTL1A(方程式1)またはアンタゴニスト1D1 1.31(方程式2)濃度であり、Topは、S字曲線の上部プラトーに対応する最大Y値であり、Bottomは、S字曲線の下部プラトーに対応する最小Y値であり、LogEC50またはLogIC50は、それぞれ、最大と最小の間の中ほどにある屈曲点でのアゴニストまたはアンタゴニストの濃度の対数である。EC50またはIC50値は、平均および標準偏差(STDEV)を使用して実験にわたって要約した。
この研究の目的は、膜発現型内因性TL1AおよびDR3の上方調節および活性化の条件下でサイトカイン分泌を測定するヒト末梢血におけるアッセイにおいて、抗TL1A抗体1D1 1.31の中和活性および効力を評価することであった。このアッセイでは、TL1Aの膜結合型の発現が、TL1Aの両方の型、細胞会合型および可溶性型の阻害ならびに生理学的に関連のあるex vivoヒト全血系における可溶性TL1A標的適用範囲の評価を可能にする。
方程式1:
対数(阻害剤)対反応−可変傾斜(4パラメータ)
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))
式中、Yはサイトカインの濃度であり、Xはアンタゴニスト1D1 1.31(方程式1)濃度であり、Topは、S字曲線の上部プラトーに対応する最大Y値であり、Bottomは、S字曲線の下部プラトーに対応する最小Y値であり、LogIC50は、最大と最小の間の中ほどにある屈曲点でのアンタゴニストの濃度の対数である。IC50値は、平均および標準偏差(STDEV)を使用して実験にわたって要約した。
この研究の目的は、膜で発現された内因性TL1AおよびDR3の上方調節および活性化の条件下で、サイトカイン分泌を測定する、カニクイザル末梢血におけるアッセイにおいて、抗TL1A抗体1D1 1.31の中和活性および効力を評価することであった。このアッセイでは、膜結合型のTL1Aの発現が、TL1Aの両方の型、細胞会合型および可溶性型の阻害ならびに生理学的に関連のあるex vivoカニクイザル全血系における可溶性TL1A標的適用範囲の評価を可能にする。
pg/1mLの血漿でのIFNγまたは可溶性TL1Aのいずれかの濃度を抗体濃度の対数に対してプロットすることによって、1D1 1.31阻害用量反応曲線を作成した。GraphPad Prism(登録商標)(バージョン5.02、GraphPad Software,Inc、San Diego、CA)非線形回帰曲線フィットおよびアンタゴニスト用量反応(可変傾斜、4パラメータ)モデル(方程式1)のS字対数を使用して、これらのグラフから1D1 1.31のIC50値を決定した。
方程式1:
対数(阻害剤)対反応−可変傾斜(4パラメータ)
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))
式中、Yはサイトカインの濃度であり、Xはアンタゴニスト1D1 1.31(方程式1)濃度であり、Topは、S字曲線の上部プラトーに対応する最大Y値であり、Bottomは、S字曲線の下部プラトーに対応する最小Y値であり、LogIC50は、最大と最小の間の中ほどにある屈曲点でのアンタゴニストの濃度の対数である。IC50値は、平均および標準偏差(STDEV)を使用して実験にわたって要約した。
1D1 1.31の、カニクイザル全血におけるDR3発現性一次細胞の内因性TL1A活性化を阻害する能力を、IC(単球でのTL1A発現を上方調節する)ならびにIL−12およびIL−18(NKおよびNKT細胞でのCD3発現を上方調節する)による刺激に応じたIFNγの放出を測定するアッセイにおいて評価した。ヒト全血において開発されたアッセイから実験条件を適応させ、カニクイザル血液におけるサイトカイン生成のためにさらに最適化した。ICならびにIL−12およびIL−18刺激後の平均IFNγ濃度は、222±220pg/mL(99〜667pg/mLにわたる;非刺激血液を上回る平均222倍の誘導;n=6匹のサル)であった。このIFNγ生成は、おそらくは、ヒト(カニクイザルの代わりに)IL−12およびIL−18を使用して経路を活性化したという事実のために、ヒト血液において(4089±2908pg/mL)よりも低い。それにも関わらず、IC刺激は、ヒト血液においてと同様のレベルのsTL1A生成をもたらし、系は、試験品の薬理学的活性の評価のために適当であった。図17Aにおける代表的な実験について、ICならびにIL−12およびIL−18によって刺激されたサル全血細胞によるIFNγ生成の、1D1 1.31による用量依存性阻害が示されている。最高飽和1D1 1.31濃度で、阻害は、完全阻害を達成することなく最大阻害のプラトーに到達し、これは、反応の部分阻害を示唆する。これは、使用される刺激条件がTL1A/DR3経路に対して特異的ではなく、炎症性サイトカインの生成をもたらし得るその他の経路も活性化する可能性が高いことを考えると、驚くべきことではない。したがって、測定されるIFNγ反応は、TL1A依存性および独立性経路によって提供される可能性が高い。それにも関わらず、これらの条件下で、この系における1D1 1.31によるIFNγ分泌の平均最大阻害が、71%±21%(n=6匹の異なるサル;50〜99%にわたる)であり、TL1A依存性反応が、およそ反応の平均2/3を占めることを示唆するので、TL1A経路が、反応の主要な原因であると思われる。これらの結果はまた、ヒト系においてと同様であった(平均最大阻害は、62%±10%であった)。TL1A媒介性反応のIC50を算出することによって1D1 1.31の効力を決定した。1D1 1.31は、ICによってサル全血において上方調節された内因性TL1AによるIFNγ分泌を阻害し、36±42pMのIC50を有していた(n=6匹のサル;6〜119pMにわたる)。これらの結果は、カニクイザルTL1A/DR3経路についての1D1 1.31の阻害性効力は、ヒト経路の阻害におけるその効力(277±125pMのIC50)と同様であるか、それより高いことを示す。このアッセイでは、アイソタイプ対照抗体による用量依存性阻害はなかった。
1D1 1.31が、ICならびにIL−12およびIL−18刺激に応じたIFNγレベルに対するその抑制について評価された同一ヒト末梢血アッセイでは、1D1 1.31はまた、sTL1A血漿レベルに対するその効果についても評価された。サル全血のICならびにIL−12およびIL−18刺激は、内因性可溶性TL1Aの1519±686pg/mLの平均値への上昇をもたらした(図17B;485〜2597pg/mLにわたる;非刺激血液を上回る平均116倍の誘導;n=6匹のサル)。これらの値は、ヒト全血において測定されたもの(940±293pg/mL;50倍誘導)と同様であり、また、カニクイザル血液のIC刺激単独を用いて(IL−12/IL−18なし)測定された値1430±211pg/mLとも同様であった。24時間でのsTL1Aのこれらの増大は、IC刺激の際の早期時点でヒト単球で最大に、一過性に発現されることがわかった。可溶性TL1Aへの1D1 1.31結合は、1D1 1.31不含可溶性TL1Aの用量依存性低減によって測定した。1D1 1.31は、抗体不含可溶性TL1Aを枯渇させ、22±35pMの平均IC50値を有していた(0.114〜90pg/mLにわたる;n=6匹のサル)。対応するヒトIC50値は、1.06±1.68であった。
上記のNFkBアッセイ、カスパーゼアッセイおよびヒト全血サイトカインアッセイ(実施例11、12および13)を、抗体1D1 1.27、1D1 1.28、1D1 1.29、1D1 1.30、1D1 1.31、1D1 1.32、1D1 1.33および1D1 1.34を用いて反復した。これらの実験の結果は、表19に要約されている。親和性成熟された抗体の各々は、1D1親抗体を上回る改善された活性を実証した。
本開示では、抗原および抗体の残基は、その他の分子中に孤立電子対を有する水素結合アクセプター原子の3.2Å内に位置する1つの分子中に水素結合ドナー原子(陽性水素と結合している)を含む場合に、水素結合しているといわれる。
79(2):351〜71頁、1973)の方法に従って算出した。対によって埋まった表面積を使用して、結合エネルギーに対する埋まった表面積の全体的な効果への、抗体
および抗原に由来する残基の対の個々の貢献を推定した。埋まった表面積は、対分解可能ではないので、エピトープ中の各残基の埋まった表面積を、個々の抗体残基各々の存在下で、抗体の残りの部分の不在下で算出した。次いで、これらの個々の寄与を、所与のエピトープ残基の埋まった表面積への、すべての抗体残基のすべての個々の寄与の合計が、全抗体の結合によるそのエピトープ残基の合計の埋まった表面積に等しいように正規化した。このプロセスを、抗体残基の埋まった表面積への、エピトープ残基の個々の寄与について逆に反復した。表に示される残基の各対の値は、その残基の対のこれら2つの算出の合計である。
相同TNFファミリーメンバーの、その受容体との共結晶構造に基づいて、TL1Aは、三量体TL1A四次構造内のモノマー間の交差部で、その受容体、DR3と相互作用すると予測される。抗体1D1のエピトープは、この交差部に広がり(図5)、したがって、TL1A上の受容体結合界面を直接塞ぐことによって受容体活性化を遮断すると予測される。1D1可変ドメインとTL1A上のエピトープ間の相互作用の幾何学は、単一の二量体の1D1分子が、三量体TL1A分子上の2つのエピトープと同時に結合し得ることはありそうもないというようなものである。
1D1結合は、1つのTL1Aモノマー(モノマーAまたは鎖A)が原因となる697Å2およびその隣のもの(モノマーBまたは鎖B)が原因となる321Å2を有するTL1A上のおよそ1018Å2の表面積を埋める。相互作用に関与する2つのモノマーの各々に由来する残基は、鎖Aまたは鎖Bとして標識されている。相互作用の結合エネルギーへの各残基の全体的な寄与は、水素結合および塩橋を含む静電相互作用および埋まった表面積(BSA)と関連しているファンデルワールス力の両方の関数である。
1.31を伴うTL1Aの共結晶構造の分析
TL1Aの抗体1D1 1.31との複合体の結晶構造も、解析した。1D1 1.31の結合様式は、本質的にその親抗体のものと同一である。1D1と1D1 1.31の間に3つの配列の差異がある。重鎖残基28でのセリンからアスパラギン酸への変更は、1D1:TL1A複合体結晶構造の上記のコンピュータによる分析によって示差された。1D1複合体中のセリンヒドロキシルは、適当な水素結合パートナーを有さない(図11)。アスパラギン酸での置換によって、TL1Aトレオニン122との水素結合およびTL1Aリシン113との塩橋の形成が可能になる。いくつかの周囲の残基のさらなるコンフォメーション変化があり、その結果、1D1−TL1A複合体中で外を向いていたTL1Aチロシン118が、1D1 1.31複合体中のエピトープの中心に向かって内側に向けられる。
抗体1D1 1.31は、100mg/バイアルの有効性成分含量の注射のための液剤のための散剤として提供される。薬物製品は、コーティングされたゴム栓およびフリップオフアルミニウムシールで密閉された、6mLタイプの1つの透明ガラスバイアル中で供給される。薬物製品は、静脈内投与(IV)を可能にするために2.2mLの滅菌注射水(sWFI)を用いて全容量で、または静脈内(IV)投与もしくは皮下(SC)投与を可能にするために1.0mLのsWFIを用いておよそ半分の容量で再構成されるよう設計される。製剤は、凍結乾燥粉末としての、10mMヒスチジン、5%スクロース、0.01%ポリソルベート−80 pH5.8であり、全容量で再構成される場合の、10mMヒスチジン、5%スクロース、0.01%ポリソルベート−80 pH5.8であり、半分の容量で再構成される場合の、20mMヒスチジン、10%スクロース、0.02%ポリソルベート−80 pH5.8である。
全容量再構成後にバイアルから2mLの容量が引き出され得ることおよび半容量再構成後にバイアルから1mLの容量が引き出され得ることを確実にするために、0.4mLの過剰充填がある。製造過剰はない。
これらの研究の目的は、ヒトTL1A(TNFSF15)対その最も近いヒト相同体:それぞれ、TL1Aと36%、35%、31%、30%、29%および25%同一である;TNFSF6(FASリガンド);TNFSF10(TRAIL);TNFSF14(LIGHT);TNF−β;TNF−アルファ;およびリンホトキシン−βアイソフォームに対する1D1 1.31の結合特異性を評価することであった。
1D1 1.31結合選択性を、プレートベースのELISAアッセイにおいて評価した。
抗TL1A 1D1 1.31は、試験した最も近いTL1A相同−サイトカインのいずれとも結合しなかったが、TL1Aのサイトカイン相同体が試験された同一プレート中のTL1Aと結合した。試験した各サイトカインは、結合が抗リンホトキシン抗体の極めて高い抗体濃度でのみ検出されたリンホトキシンを除いて、その対応する抗サイトカイン特異的抗体と結合した。
1D1 1.31は、ヒトTL1Aへの結合について選択的であり、TL1Aの最も近い相同体:TNFSF6、TNFSF10、TNFSF14、TNF−β、TNF−α、リンホトキシンα2−β1またはリンホトキシンα1−β2のいずれとも検出可能に結合しない。
目的
この研究の目的は、DR3発現性HEK293細胞における、抗TL1A抗体1D1 1.31の、TL1Aのその受容体DR3への結合を阻害する能力を評価することであった。
DR3がトランスフェクトされたHEK293細胞を、PBS 4% FCS中、ウェルあたり100,000細胞の細胞密度で96ラウンドウェルプレートにプレーティングし、10μg/mLのビオチン化TL1Aおよび10種の濃度のために2倍希釈で0.5μg/mL〜250μg/mLの濃度範囲の漸増濃度の抗TL1A抗体1D1 1.31またはそのアイソタイプ対照(8.8 IgG1 3m)とともに4℃で15分間インキュベートした。陽性対照として、細胞をビオチン化TL1Aとともに抗体は全く伴わずにインキュベートした。並行実験では、ビオチン化TL1Aをまた、非トランスフェクト親HEK293細胞とともにインキュベートし、結合を有さないと実証した(示されていないデータ)。
データをFlowJoソフトウェアを用いて分析した。
ビオチン化TL1Aは、DR3−HEK293トランスフェクトされた細胞と結合すると示され(しかし、非トランスフェクト細胞とは結合しない)、この結合は、抗TL1A抗体1D1 1.31によって完全に阻害された(図21)。アイソタイプ対照抗体8.8IgG1 3mは、阻害を全く示さなかった。1D1 1.31は、10μg/mLのTL1Aの結合を18.68μg/mLのIC50値で阻害した。
ビオチン化TL1Aは、DR3−HEK293トランスフェクト細胞と結合すると示され(しかし、非トランスフェクト細胞とは結合しない)、この結合は抗TL1A抗体1D1 1.31によって完全に阻害されたが、アイソタイプ対照抗体8.8 IgG1 3mによっては阻害されなかった。1D1 1.31は、10μg/mLのビオチン化TL1Aの結合を18.68μg/mLのIC50値で阻害した。
目的
目的は、熱安定性に関して親和性成熟および構造ベースの設計によって作製した抗TL1A抗体を特徴付けることおよびこれらの抗体の安定性が突然変異によって影響を受けなかったこと確認することであった。
示差走査熱量測定を、本質的に、参照により本明細書に組み込むKingら(2011)、Protein Sci.、20(9):1546〜1557頁に記載されたように実施した。手短には、抗体試料をPBSで0.1mg/mLに希釈した。Sypro Orangeを、その元の5000×濃度から2.5×の作業濃度に希釈した。210μLの総容量を、PCRマイクロウェルプレート中の4つのウェルに分け、1分あたり1℃で20〜95℃に加熱した。SYBRフィルターを使用して蛍光を集めた。3ガウシアンにデータをフィッティングした後、各アンフォールディング遷移のTm値ならびにアンフォールディングの開始を決定することができた。
表43は、親抗体(1D1)と比較した、種々の突然変異された抗体の遷移温度を示す。
試験したすべての抗体が安定であり、Tm1>65℃および50℃より高いT1%を有していた。Fabドメインに対応するTm2において、熱安定性の変動を見ることができた。
目的
生物学的製剤の安定性は、治療薬が、規定の期間その安全性および効力を維持するよう製剤化され得ることを確実にするために極めて重要な特徴である。本発明の抗TL1A抗体の長期安定性を試験した。
抗体1D1 1.27、1D1 1.31および1D1 1.32の試料を、Amicon Ultra 4mLおよび30kDaのカットオフ膜を備えたVivaspin 500遠心濃縮器で濃縮した。最終容量、通常、約30μLに達した時点で、すべての試料の濃度を10倍希釈した後にNanodropを使用して測定した。試料を約150mg/mLに調整し、次いで、SECバイアルに入れ、15μLの鉱油を上に乗せ、室温または4℃のいずれかに入れた。試料を凝集体の形成について毎週測定した。SEC実施は、TOSOH GSK−300カラム上の1μLの注入およびPBSランニングバッファー、流速0.5mL/分からなるものであった。回収率は、曲線下面積を使用して算出した。
試料を、150mg/mLに濃縮し、NanodropおよびSEC回収数間で良好な一致が見られた。室温または4℃で12週間後、約6週間で凝集の増大が始まり、12週間後におよそ7.5%の凝集に達した抗体1D1 1.32を除いて、すべての試料において2%未満の凝集体が見られた。したがって、全体的に、これらの抗体は、安定と思われ、1D1 1.32抗体を除くすべてが、室温で12週間後に高濃度で5%未満の凝集を示す。
背景
TNFRSF25としても知られるDR3は、リンパ球細胞の種々のサブセット上に発現されるデスドメイン含有腫瘍壊死因子(TNF)ファミリー受容体である。TL1A、DR3のTNF−ファミリーリガンドは、骨髄細胞、例えば、樹状細胞によって発現され、リンパ球の炎症組織への蓄積ならびにタイプ17およびタイプ2免疫応答に関与するサイトカインの放出に寄与する[Meylan,F.ら(2008)The TNF−family receptor DR3 is essential for diverse T cell−mediated inflammatory diseases.Immunity 29、79〜89頁]。
すべてのin−vivo実験を、Pfizerの動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従って実施した。チリダニ(HDM)誘発性アレルギー性気道疾患のマウスモデルは、Fitz LJら、第46巻(2012)、71〜79頁にこれまでに記載されている。手短には、8〜12週齢のBALB/c雌マウスを、Taconic Farms(Hudson、NY)から購入した。研究の0、7および14日目に、マウスをイソフランを用いて麻酔し、100μgの気管内に注入されるHDM抽出物(Dermatophagoides pteronyssinus、Greer Laboratories、Lenoir、NC)を与えた。抗TL1A抗体(20mg/kg、クローン1D1マウスIgG1−4mut)、抗ニワトリ盲腸コクシジウム(Eimeria tenella)IgG1アイソタイプ対照抗体またはビヒクル(生理食塩水)を、研究の0、2、4、7、9、11、14および16日目に腹膜内に注射した。17日目にすべての動物をCO2窒息によって安楽死させ、気管支肺胞洗浄(BAL)液試料を集めて、肺の炎症を評価した。マンホイットニーのU検定を使用して統計分析を実施した。群間の差異は、p値<0.05について有意であると考えられた。
抗TL1A治療によるHDM誘発性アレルギー性気道炎症の調節。Cell−Dyn 3700分析機器(Abbott Laboratories、Abbott Park、IL)を使用して総BAL細胞型を決定し、Diff−Quik法によって染色したサイトスピンスライド上の細胞集団を手作業で評価することによって差次的細胞カウントが得られた。データは、各群、9〜10匹の動物/群の平均±SEMを表す。マウスを抗TL1A抗体の腹膜内注射によって1週間あたり3回処置した場合、総BAL細胞型は、ビヒクル処置動物と比較して大幅に減少した(p=0.0021)。図22は、HDMを用いる3回の毎週の気管内抗原投与後に、マウスが、BALリンパ球、マクロファージおよび好中球数も増大したが、好酸球増加症によって支配された頑強な気道炎症を発症したことを示す。対照IgG1とは対照的に、1D1抗体の投与は、総BAL細胞型、[図22(a)]、BAL好酸球数[図22(b)](p<0.0001、ビヒクル処理動物と比較して)、BALリンパ球[図22(c)](p=0.0285)およびBALマクロファージ[図22(d)](p=0.0207)の有意な減少をもたらした。BAL好中球は、このモデルにおいて小細胞集団を表すことは注目に値するが、BAL好中球数は、抗TL1A治療によって有意に調節されないと思われた[図22(e)]。
HDMを用いる反復気道抗原投与のマウスモデルにおいて使用した全身抗TL1A処置は、好酸球増加症を含めたアレルギー性気道炎症を有意に軽減した。
目的
研究の第1次の目的は、健常な対象において、1D1 1.31の単回(IV)および複数回注入(SCおよびIV)の投与の安全性および耐容性を決定することである。
研究の第1次のエンドポイントは、有害事象(AE)と関連する用量制限または不耐容性治療の発生率、治療中に発生したAE(TEAE)と治療中に発生した有害事象による退薬の発生率、重症度および因果関係;検査所見異常の発生率および規模;ならびにバイタルサイン、血圧(BP)および心電図(ECG)パラメータにおける異常な、臨床上関連のある変化の同定を決定することである。
・単回漸増用量相(IV注入):Cmax、Tmax、AUC14days、AUCinf、AUClast、Cmax(dn)、AUCinf(dn)、AUClast(dn)、t1/2、平均滞留時間(MRT)、分布容積(Vss)およびクリアランス(CL)。
・複数回用量相(SC投薬およびIV注入):
・第1の用量:Cmax、Tmax、AUCτ、Cmax(dn)、AUCT(dn)、t1/2、MRT、見かけの分布容積(Vz/F)、Vss、見かけの全身クリアランス(CL/F)およびCL。
・複数回用量:Cmax、Tmax、AUCτ、Cmax(dn)、AUCT(dn)、t1/2、MRT、Vz/F、Vss、CL/F、CL、投薬間隔にわたる最小濃度(Cmin)、定常状態での平均濃度(Cav)、観察された蓄積割合(Rac)およびピーク対トラフ変動(PTF)。
・さらなるパラメータ:対応するIV用量でのSC投与のバイオアベイラビリティ(F)の推定(AUCT(SC、最初の用量)/AUC14days(IV、単回用量)の割合)。
およそ92人の健常な対象が、単一研究施設で以下に列挙される提案されたコホート中に登録された。今日までに、80人を超える対象に、抗TL1抗体を種々の用量で投与した。
Claims (27)
- 腫瘍壊死因子様リガンド1A(TL1A)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、1D1 1.31、26B11、9B3、7D4、22F9、15A9、および15C11からなる群から選択される抗体と、TLA1への結合について競合するか、またはそれと同じTL1Aエピトープに結合する、前記抗体またはその抗原結合断片。
- a.配列番号374、375および376からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDR−H1)、
b.配列番号377、378および379からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域2(CDR−H2);ならびに
c.配列番号380、381、および382からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域3(CDR−H3)
を含む重鎖可変領域(VH)を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a.配列番号376のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
b.配列番号379のアミノ酸配列を含むCDR−H2;および
c.配列番号382のアミノ酸配列を含むCDR−H3
を含むVHを含む、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号102、1、22、36、50、64、および88からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)をさらに含み、配列番号226、3、5、24、38、52、66、68、70、90、104、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、205、212、219、233、240、および247からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)をさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号102のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、配列番号226のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 示された位置の以下のアミノ酸:234A、235A、および237Aを有するヒトIgG1 CH2ドメインを含み、位置がEU番号付けシステムにより番号付けられる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a.配列番号226の番号付けによる、位置77にTまたはRを含むVH;および
b.配列番号226の番号付けによる、位置82にDまたはEを含むVH
を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a.i.配列番号202のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
ii.配列番号203、210、217、224、231、238、245、または252から選択されるアミノ酸配列を含むCDR−H2;
iii.配列番号232、204、211、218、225、239、246、または253から選択されるアミノ酸配列を含むCDR−H3
を含むVH;ならびに
b.配列番号110のアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域1(CDR−L1)、配列番号111のアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域2(CDR−L2)、および配列番号112のアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域3(CDR−L3)を含むVL
を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a.配列番号230のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号231のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号232のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
b.配列番号226のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
c.配列番号226のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
d.配列番号228のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
e.配列番号227の核酸配列によりコードされるVHのCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVLのCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
f.配列番号227の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
g.配列番号229の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;ならびに
h.配列番号226のアミノ酸配列をコードする核酸によりコードされるVHと、配列番号102のアミノ酸配列をコードする核酸によりコードされるVL
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 腫瘍壊死因子様リガンド1A(TL1A)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
a.配列番号230のCDR−H1アミノ酸配列、配列番号231のCDR−H2アミノ酸配列、配列番号232のCDR−H3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号110のCDR−L1アミノ酸配列、配列番号111のCDR−L2アミノ酸配列、および配列番号112のCDR−L3アミノ酸配列を含むVL;
b.配列番号226のVHアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号102のVLアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
c.配列番号226のアミノ酸配列を含むVHと、配列番号102のアミノ酸配列を含むVL;
d.配列番号228のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)と、配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC);
e.配列番号227の核酸配列によりコードされるVHのCDR−H1、CDR−H2、およびCDR−H3を含むVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVLのCDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3を含むVL;
f.配列番号227の核酸配列によりコードされるVHと、配列番号103の核酸配列によりコードされるVL;
g.配列番号229の核酸配列によりコードされる重鎖と、配列番号107の核酸配列によりコードされる軽鎖;ならびに
h.配列番号226のアミノ酸配列をコードする核酸によりコードされるVHと、配列番号102のアミノ酸配列をコードする核酸によりコードされるVL
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。 - ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列によりコードされるVHと、ATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列によりコードされるVLとを含む単離された抗体。
- 腫瘍壊死因子様リガンド1A(TL1A)に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
a.該抗体が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、T30、V31、V32、R33、Q34、T35、P36、T37、Q38、H39、F40、K41、N42、Q43、F44、P45、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、R86、G87、M88、T89、E91、G99、R100、P101、N102、K103、P104、D105、S106、S136、N137、F139、S161、D162、I163、S164、L165、V166、D167、Y168、T169、K170、E171、D172、N42、F44、K103、P104、D105、S106、K113、T115、S117、Y118、P119、E120、P121、T122、Q123、M147、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのTL1Aアミノ酸に結合する;または
b.該抗体が、TL1Aのホモマルチマーに結合し、該ホモマルチマーが少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含み、該抗体が該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合し、該第1のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、N42、F44、K103、P104、D105、S106、K113、T115、S117、Y118、P119、E120、P121、T122、Q123、M147、F148、S149、およびQ151からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含み、該抗体が該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合し、該第2のエピトープが配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、T30、V31、V32、R33、Q34、T35、P36、T37、Q38、H39、F40、K41、N42、Q43、F44、P45、E50、H51、E52、L53、G54、L55、A56、F57、T58、R86、G87、M88、T89、E91、G99、R100、P101、N102、K103、P104、D105、S106、S136、N137、F139、S161、D162、I163、S164、L165、V166、D167、Y168、T169、K170、E171、およびD172からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、前記単離された抗体またはその抗原結合断片。 - a.TL1Aへの抗体もしくはその抗原結合断片の結合が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、Q34、T35、P36、T37、Q38、H39、F40、K41、N42、P45、E50、L53、G54、L55、F57、T58、R86、M88、T89、P101、N102、K103、P104、D105、S136、N137、D162、I163、S164、Y168、T169、K170、E171、N42、K103、P104、D105、K113、S117、Y118、T122、S149、およびQ151からなる群から選択されるTL1Aアミノ酸との抗体の相互作用のため埋まった表面積の非ゼロ変化を引き起こす;または
b.抗体もしくはその抗原結合断片が、少なくとも第1および第2のTL1Aモノマーを含むTL1Aのホモマルチマーに結合し、該第1のTL1Aモノマー上の第1のエピトープに結合する抗体が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、N42、K103、P104、D105、K113、S117、Y118、T122、S149、およびQ151からなる群から選択されるTL1Aアミノ酸との抗体の相互作用のため埋まった表面積の非ゼロ変化を引き起こし、該第2のTL1Aモノマー上の第2のエピトープに結合する抗体が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、Q34、T35、P36、T37、Q38、H39、F40、K41、N42、P45、E50、L53、G54、L55、F57、T58、R86、M88、T89、P101、N102、K103、P104、D105、S136、N137、D162、I163、S164、Y168、T169、K170、およびE171からなる群から選択されるTL1Aアミノ酸との抗体の相互作用のため埋まった表面積の非ゼロ変化を引き起こす、
請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 抗体の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、A56、D232、E171、E52、H109、K111、K173、N112、N172、N207、P106、P171、Q104、Q108、R156、R33、S149、T122、T169、Y118、Y168、およびY238からなる群から選択されるTL1A中の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基との水素結合に関与する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、T122、S149、E52、A56、Y168、T169、およびE171からなる群から選択されるTL1A中の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基との水素結合に関与する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基が、配列番号254に記載のTL1Aのアミノ酸配列の番号付けによる、R33、K41、E50、E52、およびK113からなる群から選択される1つまたはそれ以上のTL1Aアミノ酸残基との塩架橋に関与する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項17に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、TL1Aにより媒介される疾患、障害または状態を防止、改善または処置する方法。
- TL1Aにより媒介される疾患、障害または状態の防止、改善または処置における使用のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項17に記載の医薬組成物。
- TL1Aにより媒介される疾患、障害または状態の防止、改善または処置のための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
- 疾患、障害または状態が、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー、糖尿病、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、移植拒絶、移植片対宿主病(GVHD)、脊椎関節症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、アテローム性動脈硬化症、膀胱症候群/間質性膀胱炎、尿路腸機能障害、敗血症、ブドウ膜炎、脳脊髄炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、および血管炎からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項18に記載の方法、請求項19に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項20に記載の抗体もしくはその抗原結合断片の使用。
- 試料、組織または細胞中のTL1Aを検出する方法であって、前記試料、組織または細胞を請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体、またはその抗原結合断片と接触させること、および前記抗体を検出し、それにより該試料、組織または細胞中のTL1Aを検出することを含む、前記方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体、またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸。
- TL1Aに特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸であって、
a.配列番号103の核酸配列;
b.配列番号105の核酸配列;
c.配列番号107の核酸配列;
d.配列番号109の核酸配列;
e.配列番号103および配列番号105の核酸配列;
f.配列番号107および配列番号109の核酸配列;
g.ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
h.ATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
i.ATCC受託番号PTA−120639を有する1D1 1.31 VHとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列およびATCC受託番号PTA−120640を有する1D1 1.31 VLとして寄託されたベクターの挿入物の核酸配列;
j.配列番号227の核酸配列;
k.配列番号229の核酸配列;
l.配列番号227および配列番号103の核酸配列;
m.配列番号229および配列番号107の核酸配列;
n.配列番号199の核酸配列;
o.配列番号201の核酸配列;
p.配列番号199および配列番号103の核酸配列;
q.配列番号201および配列番号107の核酸配列;
r.配列番号206の核酸配列;
s.配列番号208の核酸配列;
t.配列番号206および配列番号103の核酸配列;
u.配列番号208および配列番号107の核酸配列;
v.配列番号213の核酸配列;
w.配列番号215の核酸配列;
x.配列番号213および配列番号103の核酸配列;
y.配列番号215および配列番号107の核酸配列;
z.配列番号220の核酸配列;
aa.配列番号222の核酸配列;
bb.配列番号220および配列番号103の核酸配列;
cc.配列番号222および配列番号107の核酸配列;
dd.配列番号234の核酸配列;
ee.配列番号236の核酸配列;
ff.配列番号234および配列番号103の核酸配列;
gg.配列番号236および配列番号107の核酸配列;
hh.配列番号241の核酸配列;
ii.配列番号243の核酸配列;
jj.配列番号241および配列番号103の核酸配列;
kk.配列番号243および配列番号107の核酸配列;
ll.配列番号248の核酸配列;
mm.配列番号250の核酸配列;
nn.配列番号248および配列番号103の核酸配列;
oo.配列番号250および配列番号107の核酸配列;
pp.配列番号65の核酸配列;
qq.配列番号67の核酸配列;
rr.配列番号69の核酸配列;
ss.配列番号71の核酸配列;
tt.配列番号73の核酸配列;
uu.配列番号75の核酸配列;
vv.配列番号67および配列番号65の核酸配列;
ww.配列番号69および配列番号65の核酸配列;
xx.配列番号71および配列番号65の核酸配列;
yy.配列番号73および配列番号75の核酸配列;
zz.配列番号2の核酸配列;
aaa.配列番号4の核酸配列;
bbb.配列番号6の核酸配列;
ccc.配列番号8の核酸配列;
ddd.配列番号10の核酸配列;
eee.配列番号12の核酸配列;
fff.配列番号4および配列番号2の核酸配列;
ggg.配列番号6および配列番号2の核酸配列;
hhh.配列番号10および配列番号8の核酸配列;ならびに
iii.配列番号12および配列番号8の核酸配列
からなる群から選択される、前記核酸。 - 請求項23または24に記載の核酸を含むベクター。
- 細菌細胞、真菌細胞、昆虫細胞または哺乳動物細胞である、請求項25に記載のベクターを含む宿主細胞。
- TL1Aに特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を生成する方法であって、前記抗体が発現される条件下で請求項26に記載の宿主細胞を培養することを含み、前記抗体を単離することをさらに含む、前記方法。
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