JP2016538840A - 組み換え糖タンパク質及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国仮特許出願第61/894,879号(2013年10月23日出願)、及び米国仮特許出願第61/901,942号(2013年11月8日)に対して優先権を主張する;これらの内容全体は参照により本明細書に加入される。
この出願はバイオテクノロジーの分野に関し、より詳細には、組み換え糖タンパク質(例えば、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-A)の製造、及び被験体におけるリソソーム蓄積症(例えば、ファブリー病)の処置に関する。
リソソーム蓄積症は、細胞のリソソーム内の糖脂質又は多糖類老廃物を分解する酵素をコードする遺伝子における欠損の結果である40を超える一群の障害である。次いで酵素産物、例えば糖類及び脂質は、新しい生成物へと再利用される。これらの障害はそれぞれ、リソソームにおける酵素のレベルに影響を及ぼす遺伝性常染色体又はX連鎖劣性遺伝形質に起因する。一般に、罹患した個体の細胞及び組織におけるこれらの酵素の生物学的又は機能的活性は減少しているか全く無い。例となるリソソーム蓄積症及び関連する酵素欠乏のリストは図1に示され、そして特許文献1の表1に記載される。このような疾患において、酵素機能の欠乏は、体内の細胞のリソソームにおける脂質又は炭水化物基質の進行性で全身性の蓄積を生じ、器官機能の喪失及び死亡さえ引き起こす。
本発明は、変更された(例えば、改善された)グリコシル化プロフィールを有するタンパク質(例えば、酵素、例えば、α-ガラクトシダーゼ-A)が本明細書に記載される方法を使用して製造され得るという発見に、少なくとも一部基づく。従って、グリコフォームの減少した可変性、汚染の減少した危険性もしくはレベル(例えば、ウイルス混入の減少した危険性又はレベル)、及び/又は変更され改善されたグリコシル化プロフィール(例えば、酵素置換治療のために以前に製造された酵素と比較して)を有するα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質、これらのα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の1つ又はそれ以上を含む医薬組成物及びキット(例えば、グリコフォームの減少した可変性及び/又は汚染の減少した危険性(例えば、ウイルス混入の減少した危険性又はレベル)を有する医薬組成物)、糖タンパク質(例えば、α-ガラクトシダーゼ-A)の組み換え発現に有用な哺乳動物細胞を生成する方法、組み換え糖タンパク質(例えば、α-ガラクトシダーゼ-A)の製造方法、ファブリー病の処置方法、並びに被験体におけるグロボトリアオシルセラミドの血清レベルを減少させる方法、並びに哺乳動物細胞(例えば、インビトロでの細胞又は被験体中の細胞)中のリソソームにおけるα-ガラクトシダーゼ-Aのレベルを増加させる方法が本明細書において提供される。α-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列を含む発現ベクターもまた提供される。
Fabrazyme(R)と比較して変更されたグリコシル化プロフィールを有する組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質、並びに組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aの少なくとも1つを含有する組成物、医薬組成物、及びキットが本明細書において提供される。現在提供される組み換え糖タンパク質及び現在提供される組み換え糖タンパク質を含有する組成物は、例えば、以下の利益を有する:グリコフォームにおけるより少ない可変性及び/又は混入のより低い危険性若しくはレベル(例えば、ウイルス混入のより低い危険性又はレベル)。現在提供される組み換え糖タンパク質はまた、以下の非限定的利点の1つ又はそれ以上を有し得る:Fabrazyme(R)と比較して、任意の組み合わせで、肝臓への減少した非特異的標的化(被験体、例えば、ヒト被験体への組み換え糖タンパク質の投与後の肝細胞の表面上に発現されるアシアロ糖タンパク質受容体への結合により)、その表面上にマンノース-6-リン酸受容体タンパク質を発現している哺乳動物細胞(例えば、ヒト細胞)による組み換え糖タンパク質のエンドサイトーシスの増加した速度、マンノース-6-リン酸受容体タンパク質への増加した親和性、増加した血清半減期、及び減少した有効用量。組み換え糖タンパク質(例えば、ヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質)の組み換え発現に有用な哺乳動物細胞を生成する方法、及び組み換え糖タンパク質(例えば、ヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質)の製造方法もまた提供される。ファブリー病を処置する方法、被験体の血清中のグロボトリアオシルセラミドのレベルを減少させる方法、及び哺乳動物細胞(例えば、インビトロでの細胞又は被験体中の細胞)中のリソソームにおけるα-ガラクトシダーゼ-Aのレベルを増加させる方法もまた提供される。ヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列を含む発現ベクターもまた提供される。
ヒトα-ガラクトシダーゼ-A (α-D-ガラクトシド ガラクトヒドロラーゼ;α-gal A;EC 3.2.1.22)は、Xq22上の遺伝子によりコードされるリソソームエキソグリコシダーゼである。成熟ヒトα-ガラクトシダーゼ-Aは、2つの非共有結合で連結された398アミノ酸(約51kD)サブユニットから構成されるホモ二量体であり、これらのそれぞれが活性部位及び潜在的な3つのN-連結グリコシル化部位(N139、N192、及びN215)を含む。α-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の活性部位は、触媒活性に重要な2つのアスパラギン酸残基(D170及びD231)を有する。α-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の3次元結晶構造は、1996年に公開された(Munier-Lehmann et al., J. Biol. Chem. 271:15166-15174, 1996)。アルファ-ガラクトシダーゼ-Aは、グロボトリアオシルセラミド(GL-3)及び他のα-ガラクチル(galactyl)-終端中性スフィンゴ糖脂質、例えばガラビオシルセラミド及び血液型B物質のセラミドジヘキソシド及びガラクトースへの加水分解を触媒する。α-ガラクトシダーゼ-Aの組み換え形態の特異的活性を、合成基質、例えば、p-ニトロフェニル-α-D-ガラクトピラノシド(pNP)を使用して試験することができる。
アセチルグルコサミンに付加して、2型N-アセチルラクトサミンと呼ばれる偏在するビルディングブロックGalβ1-4GlcNAcを生じることにより作製される延長された枝を有する。触角は、N-アセチルグルコサミン及びガラクトース残基の連続的付加によりさらに延長されて、ポリ-N-アセチルラクトサミンと呼ばれるLacNAcの縦列反復(-3Galβ1-4GlcNAcβ1-)nを生じ得る。別の例において、β-連結ガラクトースは、N-アセチルグルコサミンのC-3に付加されて、1型N-アセチルラクトサミン配列と呼ばれるGalβ1-3GlcNAcを生じる。いくつかのタンパク質において、β-連結N-アセチルガラクトサミンは、β-連結ガラクトースの代わりにN-アセチルグルコサミンに付加されて、GalNAcβ1-4GlcNAc延長を有する触角を生じる。
本明細書は、Fabrayzme(R)と比較して変更された(例えば、改善された)グリコシル化を有する組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質(FZ2G)を提供する。本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、例えば、(Fabrazyme(R)と比較して)ビス-マンノース-6-リン酸オリゴ糖である総N-連結オリゴ糖の増加した割合を有し、これはマンノース-6-リン酸受容体への増加した結合を生じ、これが今度は、(Fabrazyme(R)と比較して)その表面にマンノース-6-リン酸受容体タンパク質を発現する哺乳動物細胞(例えば、ヒト細胞)による組み換えタンパク質のエンドサイトーシスの速度を増加させることができる。本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼAタンパク質はまた、Fabrazyme(R)と比較して、モノシアル化オリゴ糖である総N-連結オリゴ糖の減少した割合、及びテトラシアル化オリゴ糖である総N-連結オリゴ糖の増加した割合のうちの一方又は両方を有し、これらは、それぞれFabrazyme(R)と比較して、肝臓への組み換えタンパク質の非特異的標的化の減少(組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の被験体、例えばヒト被験体への投与後に肝細胞の表面上に発現されたアシアロ糖タンパク質受容体への結合により)、及び増加した血清半減期を生じ得る。
許第5,356,804号に記載される。Replagal(R)は、Shireにより製造及び販売されるヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の組み換え形態である。Replagal(R)及びReplagal(R)の製造方法は、例えば米国特許第6,083,725号;同第6,458,574号;同第6,395,884号;及び同第7,133,354号に記載される。
I. N-連結モノシアル化オリゴ糖
本明細書に記載される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して、モノシアル化オリゴ糖である総N-連結オリゴ糖の減少した割合を有し得る。本明細書に記載される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して、モノシアル化フコース含有オリゴ糖である総N-連結オリゴ糖のほぼ同じか又はわずかに減少した割合を有し得る。モノシアル化オリゴ糖は、肝臓における肝細胞上に発言されたアシアロ糖タンパク質受容体に結合する露出したガラクトース残基を含有し得るので、この特徴は有利である。肝臓は組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の標的組織ではなく、従ってモノシアル化オリゴ糖の量の減少は、ヒト身体内のこの酵素の非生産的標的化を減少させると考えられる。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して、ビス-マンノース-6-リン酸オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク11)である総N-連結オリゴ糖の増加した割合を有し得る。ビス-マンノース-6-リン酸オリゴ糖の増加したレベルは、その細胞膜上でマンノース-6-リン酸受容体を発現する細胞への増加した標的化を生じる。マンノース-6-リン酸受容体への結合は、その酵素の細胞へのエンドサイトーシス、そしてその酵素の細胞リソソームへの往復を誘発する。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して、ビシアル化フコース含有オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク4)である総N-連結オリゴ糖のほぼ同じか又は増加した割合を有し得る。提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して、ビシアル化オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおいてピーク5)である総N-連結オリゴ糖の減少した割合を有し得る。ビシアル化フコース含有オリゴ糖の増加したレベルは、インビボ及び/又はインビトロで(例えば、被験体における血清中又は医薬組成物で)タンパク質の半減期を増加させると考えられる。
ル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク5)である総N-連結オリゴ糖の割合を有する。本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、約0.1%と約5.3%との間(例えば、約0.1%と約5.2%との間、約0.1%と約5.1%との間、約0.1%と約5.0%との間、約0.1%と約4.9%との間、約0.1%と約4.8%との間、約0.1%と約4.7%との間、約0.1%と約4.6%との間、約0.1%と約4.5%との間、約0.1%と約4.4%との間、約0.1%と約4.3%との間、約0.1%と約4.2%との間、約0.1%と約4.1%との間、約0.1%と約4.0%との間、約0.1%と約3.9%との間、約0.1%と約3.8%、約0.1%と約3.7%との間、約0.1%と約3.6%との間、約0.1%と約3.5%との間、約0.1%と約3.4%との間、約0.1%と約3.3%との間、約0.1%と約3.2%との間、約0.1%と約3.1%との間、約0.1%と約3.0%との間、約0.1%と約2.9%との間、約0.1%と約2.8%との間、約0.1%と約2.7%との間、約0.1%と約2.6%との間、約0.1%と約2.5%との間、約0.3%と約5.2%との間、約0.3%と約5.1%との間、約0.3%と約5.0%との間、約0.3%と約4.9%との間、約0.3%と約4.8%との間、約0.3%と約4.7%との間、約0.3%と約4.6%との間、約0.3%と約4.5%との間、約0.3%と約4.4%との間、約0.3%と約4.3%との間、約0.3%と約4.2%との間、約0.3%と約4.1%との間、約0.3%と約4.0%との間、約0.3%と約3.9%との間、約0.3%と約3.8%との間、約0.3%と約3.7%との間、約0.3%と約3.6%との間、約0.3%と約3.5%との間、約0.3%と約3.5%との間、約0.3%と約3.4%との間、約0.3%と約3.3%との間、約0.3%と約3.2%との間、約0.3%と約3.1%との間、約0.3%と約3.0%との間、約0.3%と約2.9%との間、約0.3%と約2.8%との間、約0.3%と約2.7%との間、約0.3%と約2.6%との間、又は約0.3%と約2.5%との間)である、ビシアル化オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおいてピーク5)である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して、増加した割合のフォーム2の三本触角性トリシアル化オリゴ糖(すなわち、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク6')である総N-連結オリゴ糖を有し得る。本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して減少した割合の、フォーム1の三本触角性トリシアル化オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク6)である総N-連結オリゴ糖を有し得る。図10の差し込み図は、2つの三本触角性トリシアル化オリゴ糖構造を示し、ここで2つの構造のうちの一方は、2-AAで誘導体化されたN-連結オリゴ糖のクロマトグラフィー溶出プロフィールにおいてピーク6(フォーム1)に対応し、そして2つの構造の他方はピーク6'(フォーム2)に対応する。増加したレベルのトリシアル化フコース含有オリゴ糖は、インビボ及び/又はインビトロで(例えば、被験体において血清中で、又は医薬組成物で)タンパク質の半減期を増加させると考えられている。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)とほぼ同じか又はFabrazyme(R)より大きい、シアル酸対タンパク質のモル対モル比を有し得る。オリゴ糖中に存在するシアル酸分子の増加した数は、インビトロ及び/又はインビボで(例えば、医薬組成物で、及び哺乳動物の血清中で)タンパク質の半減期を増加させると考えられている。
本明細書に提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して減少した、中性荷電オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク1)である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較してほぼ同じか又はわずかに減少した、マンノース-6-リン酸オリゴ糖である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して増加した、モノリン酸化オリゴ糖である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して増加した、テトラシアル化オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク9)である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。増加したレベルのテトラシアル化オリゴ糖は、インビボ及び/又はインビトロで(例えば、被験体における血清中、又は医薬組成物で)タンパク質の半減期を増加させると考えられている。
提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)と比較して増加した、モノシアル化モノリン酸化ハイブリッド構造である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質はまた、画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)により分析した場合、Fabrazyme(R)と比較して変更された等電点を有する(実施例3及び表3を参照のこと)。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、Fabrazyme(R)とほぼ同じかFabrazyme(R)より大きい、マンノース-6-リン酸対タンパク質のモル対モル比を有し得る。マンノース-6-リン酸対タンパク質の増加したモル対モル比は、細胞膜においてマンノース-6-リン酸受容体を発現する細胞によるタンパク質の細胞更新を増加させると考えられる。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、以下の機能的特徴の1つ又はそれ以上(例えば、1、2、又は3)を有し得る:それぞれFabrazyme(R)と比較して、マンノース-6-リン酸受容体を発現する哺乳動物細胞による増加したエンドサイトーシス(例えば、エンドサイトーシスの増加した速度)、アシアロ糖タンパク質受容体への減少した結合、及びマンノース-6-リン酸受容体に対する増加した親和性。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、約0.1%と約1.6%との間(例えば、約0.1%と約1.3%との間又は約0.1%と約1.0%との間)の、モノシアル化オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク3)である総N-連結オリゴ糖の割合、及び約7.5%より大きい(例えば、約8.5%より大きい、約9.0%より大きい、又は約9.5%より大きい)、ビス-マンノース-6-リン酸オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク11)である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質はさらに、約13.0%より大きい(例えば、約13.5%より大きい、約14.0%より大きい、約14.5%より大きい、約15.0%より大きい、約15.5%より大きい、又は約16.0%より大きい)、ビシアル化フコース含有オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク4)である総N-連結オリゴ糖の割合、及び約2.0%より大きい(例えば、約2.5%より大きい、約3.0%より大きい、約3.5%より大きい、約4.0%より大きい、約4.5%より大きい、約5.0%より大きい、約5.5%より大きい、約6.0%より大きい、約6.5%より大きい、又は約7.0%より大きい)、フォーム2の三本触角性トリシアル化オリゴ糖(例えば、アントラニル酸標識N-連結オリゴ糖プロファイリングにおけるピーク6’)である総N-連結オリゴ糖の割合を有し得る。
本発明の組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列(例えば、cDNA)を含有する発現ベクターもまた本明細書で提供される。例えば、発現ベクターは、配列番号1と少なくとも90%同一(例えば、少なくとも90%、92%、94%、96%、98%、99%又は100%同一)である組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列(例えば、cDNA)を含み得る。その配列に加えて、発現ベクターは、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列の5'末端に作動可能に連結されたプロモーター(及び場合により1つ又はそれ以上のエンハンサー配列)を含み得る。発現ベクターは、組み換えタンパク質をコードする配列(例えば、cDNA)の5'末端に作動可能に連結されたTTG開始コドンを有するヒトCD52タンパク質のペプチドをコードする配列、及び組み換えタンパク質をコードする配列(例えば、cDNA)の3'末端に作動可能に連結されたポリ(A)認識部位をコードする配列を含み得る。発現ベクターは、哺乳動物選択マーカー(例えば、ヒト又はイヌ合成酵素タンパク質)をコードする配列(例えば、cDNA)、及び哺乳動物選択マーカーをコードする配列(例えば、cDNA)の5'末端に作動可能に連結されたプロモーター配列、及び場合により、哺乳動物選択遺伝子をコードする配列(例えば、cDNA)の3’末端に両方とも作動可能に連結されたSV40初期イントロン配列及びポリ(A)シグナル配列を含み得る。発現ベクターは:原核生物選択遺伝子(例えば、アンピシリン抵抗性遺伝子)をコードする配列の5'末端に作動可能に連結された原核生物プロモーター配列、複製配列の原核生物起点、及び複製配列の真核生物起点の1つ又はそれ以上(例えば、2又は3)を含み得る。
α-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする核酸の5'末端に連結されたプロモーター(例えば、ハムスターβ-アクチンプロモーター)、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列の5'末端に作動可能に連結されたTTG開始コドンを有するヒトCD52のペプチドをコードする配列、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする第二のものの3'末端に作動可能に連結されたポリ(A)認識配列(例えば、SV40初期ポリ(A)認識配列)、哺乳動物選択遺伝子(マーカー)をコードする核酸配列(例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子又はヒト若しくはイヌグルタミン合成酵素遺伝子)、及び哺乳動物選択遺伝子(マーカー)をコードする核酸配列の5'末端に作動可能に連結されたプロモーター配列(例えば、SV40初期プロモーター)。図4は:組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列の5'末端に作動可能に連結されたプロモーター配列(例えば、CMVプロモーター及びイントロン)、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列の3'末端に作動可能に連結されたポリ(A)認識配列(例えば、SV40初期ポリ(A)認識配列)、哺乳動物選択遺伝子(マーカー)(例えば、グルタミン合成酵素)をコードする配列、哺乳動物選択遺伝子(マーカー)をコードする配列の5'末端に作動可能に連結されたプロモーター配列(例えば、SV40プロモーター)、複製配列の原核生物起点、原核生物選択遺伝子(マーカー)(例えば、アンピシリン耐性遺伝子)をコードする配列、原核生物選択遺伝子(マーカー)の5'末端に作動可能に連結された原核生物プロモーター配列、及び複製配列の真核生物起点を含む発現プラスミドを含む発現プラスミドを示す。
本明細書に記載される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列を含む宿主細胞も本明細書で提供される。配列はプロモーター配列(例えば、本明細書に記載される例となるプロモーター配列のいずれか、又は当該分野で公知のウイルス若しくは哺乳動物プロモーター配列のいずれか)に作動可能に連結される。例えば、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列、及び組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列の5'末端に作動可能に連結されたプロモーター配列の配列は、宿主細胞中の染色体内に組み込まれ得る。他の例において、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列、及び組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質をコードする配列の5'末端に作動可能に連結されたプロモーター配列は、宿主細胞内の発現ベクター(例えば、本明細書で既視される発現ベクターのいずれか)中に存在する。
糖タンパク質(例えば、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質、表1に列挙される他の酵素のいずれか、又は当該分野で公知の他の糖タンパク質のいずれか)の組み換え発現に有用な哺乳動物細胞を生成する方法も本明細書に提供される。図5は、組み換え糖タンパク質の発現について最適化された親細胞を生成するために使用され得る工程を示すフローチャートである。これらの方法は、血清依存性不死化細胞株を提供すること、及び: (1) 第一の濃度(1倍)の動物血清を含む細胞培養液中で約5日〜約30日間(例えば、約5日〜約25日間、約5日〜約20日間、約5日〜約15日間、約5日〜約12日間、約5日〜約11日間、約5日〜約10日間、約5日〜約9日間、約5日〜約8日間、又は約5日〜約7日間);(2) 約0.2倍〜約0.4倍(例えば、約0.2倍〜約0.3倍)濃度の動物血清を含む細胞培養液中で約5日〜約30日間(例えば、約5日〜約25日間、約5日〜約20日間、約5日〜約15日間、約5日〜約12日間、約5日〜約11日間、約5日〜約10日間、約5日〜約9日間、約5日〜約8日間、又は約5日〜約7日間);そして(3) 約0.01倍〜約0.25倍(例えば、約0.01倍〜約0.20倍、約0.01倍〜約0.15倍、又は約0.01倍〜約0.08倍)の動物血清を含む細胞培養液中で約5日〜約30日間(例えば、約5日〜約25日間、約5日〜約20日間、約5日〜約15日間、約5日〜約12日間、約5日〜約11日間、約5日〜約10日間、約5日〜約9日間、約5日〜約8日間、又は約5日〜約7日間)、哺乳動物細胞株を連続的に培養すること、連続的に培養した後に培養物から単細胞クローン培養物を生成すること、並びに許容しうるトランスフェクション効率、無血清培地での細胞増殖、及び組み換えタンパク質発現を有するサブクローンを選択すること;並びに無タンパク質無血清で化学的に規定された培地中で約5日〜約30日間(例えば、約5日〜約25日間、約5日〜約20日間、約5日〜約15日間、約5日〜約12日間、約5日〜約11日間、約5日〜約10日間、約5日〜約9日間、約5日〜約8日間、又は約5日〜約7日間)、選択されたサブクローンを培養すること;無タンパク質無血清で化学的に規定された培地中で培養した後培養物から単細胞サブクローン培養物を生成すること;並びに糖タンパク質についての許容しうるトランスフェクション効率、ピーク細胞密度、成長特性、体積生産性速度(VPR)、及びグリコシル化プロフィールを有するサブクローンを選択することを含み得、ここで(f)の選択されたサブクローンは、糖タンパク質の組み換え発現に有用である。
組み換え糖タンパク質(例えば、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質、図1に記載される酵素のいずれか、又は当該分野で公知のいずれかの組み換え糖タンパク質)の製造方法もまた本明細書に提供される。これらの方法は、本明細書に記載される方法のいずれかにより製造された哺乳動物細胞を供給すること、糖タンパク質(例えば、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質、図1に記載される酵素のいずれか、及び当該分野で公知のいずれかの他の糖タンパク質)をコードする配列を含む核酸(例えば、発現ベクター)を細胞に導入すること、糖タンパク質を製造するために十分な条件下で無血清培地中で細胞を培養すること、及び細胞又は増殖培地から糖タンパク質を採取することを含む。本明細書に記載される方法のいずれかにより製造された組み換え糖タンパク質(例えば、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質)もまた提供される。
本明細書で提供されるrhAGAは、統合された連続的な方法を使用して単離され得る。統合された連続的な方法を使用して組み換えタンパク質を単離するための方法及びこのような方法の工程に関する詳細は当該分野で公知である。WO 14/137903及び米国特許出願公開第2014/0225994号を参照のこと。さらに、WO 14/137903はまた、これらの統合された連続的な方法を行うために使用され得るシステム及び装置を記載する。
少なくとも1つ(例えば、1、2、3、又は4つ)の本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を含む医薬組成物もまた本明細書において提供される。2つ又はそれ以上の(例えば、2、3、又は4つ)の、本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質はいずれも、任意の組み合わせで医薬組成物中に存在し得る。本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質及び薬学的に許容しうる担体を含むか、それらからなるか、又は本質的にそれらからなる医薬組成物も本明細書において提供される。
、ヒト)においてファブリー病の1つ又はそれ以上の症状の重篤度、頻度、及び/又は持続期間を減少させる(例えば、同じ疾患を有するが、例えば処置を受けていないか、異なる処置を受けるか、若しくはプラセボを投与される対照被験体、又は処置前の同じ被験体と比較して)量、ファブリー病を有する被験体(例えば、ヒト)においてグロボトリアオシルセラミドのような末端α-ガラクトシル残基を有するスフィンゴ糖脂質の蓄積レベルを減少させる(例えば、同じ疾患を有するが、例えば処置を受けておらず、異なる処置を受けたか、又はプラセボを受けた対照被験体、又は処置前の同じ被験体と比較して)量である。本明細書に記載される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質のいずれかの有効性及び用量は、当該分野で公知の方法を使用して、さらには被験体(例えば、ヒト)におけるファブリー病の1つ又はそれ以上の症状の観察により、医療専門家又は獣医学専門家により決定され得る。特定の因子は、被験体を有効に処置するために必要とされる投薬量及びタイミングに影響を及ぼし得る(例えば、疾患又は障害の重篤度、以前の処置、被験体の全体的な健康及び/又は年齢、並びに他の疾患の存在)。
ファブリー病は、セラミドトリヘキソシダーゼとして知られるα-ガラクトシダーゼ-Aの欠損を特徴とするX連鎖劣性遺伝リソソーム蓄積症であり、これは、グロボトリアオシルセラミド(GL-3)のような末端α-ガラクトシル残基を有するスフィンゴ糖脂質の蓄積による血管及び他の疾患症状に至る。ファブリー病の非限定的な例としては、無汗症、痛む指、左心室肥大、腎臓の症状、及び虚血発作が挙げられる。症状の重症度は劇的に変化する(Grewal et al.、J. Neurol. 241:153-156、1994を参照のこと)。心臓に限定された症状を有する変異形が認められており、その発生率は信じられていたものより高頻度であり得る(Nakao、N. Eng. J. Med. 333:288-293、1995を参照のこと)。異常な変異形の認識は、かなり晩年まで遅らせることができるが、小児期での診断は臨床的警戒で可能である(Ko et al.、Arch. Pathol. Lab. Med. 120:86-89、1996;Mendez et al.、Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 8:252-257、1997;Shelley et al.、Pediatric Derm. 12:215-219、1995)。ファブリー病の診断の平均年齢は29歳である。
治療有効量の少なくとも1つの組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を含む組成物又は本明細書に記載される医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体(例えば、ヒト)においてファブリー病を処置する方法も本明細書に提供される。本明細書に記載される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質は、被験体において哺乳動物細胞中のリソソームにおいてα-ガラクトシダーゼ-Aの濃度を増加させることによりファブリー病の処置を媒介する。被験体におけるファブリー病の成功した処置は、医療従事者(例えば、看護師、医師、又は医師の助手)により決定され得る。例えば、成功した処置は、(例えば、同じ疾患を有するが、例えば処置を受けていないか、異なる処置を受けるか、若しくはプラセボを投与される対照被験体、又は処置前の同じ被験体と比較して)被験体におけるファブリー病の1つ又はそれ以上の症状(例えば、無汗症、痛む指、左心室肥大、腎臓の症状、虚血発作、及び被験体の血清中のグロボトリアオシルセラミドの増加したレベル)の数、重症度、及び/又は頻度の減少を生じ得る。さらに、成功した処置は、被験体の血清又は組織(例えば、腎臓)中のグロボトリアオシルセラミドのレベルを経時的に観察することにより(例えば、異なる処置を受けるか、プラセボを投与されるか、若しくは処置を受けていない、ファブリー病を有する被験体と比較して、又は処置前の同じ被験体と比較して)決定され得る。被験体におけるファブリー病の成功した処置を決定するためのさらなる方法は本明細書に記載され、そして当該分野で公知である。
糖タンパク質の組み換え産生に有用な細胞株を発生させるための実験を行った。これらの実験において、出発血清依存性CHO細胞株(DXB11)を連続的に: 5%ウシ胎仔血清を含む組織培養培地中で3日間増殖させ、2.5%ウシ胎仔血清を含む組織培養培地で3日間増殖させ、そしてウシ胎仔血清を含まない組織培養培地で8日間増殖させた。この培養期間の終わりに、得られたCHO細胞培養物を希釈してアリコートに分けて、無血清分集団、又はプールの懸濁培養物を生成した。増殖及び成長評価後に、無血清プールをアリコートに分けて単細胞クローン培養物を生成した。各単細胞クローンを、無血清培地中の細胞増殖について試験し、次いでクローンのサブセットを、赤色蛍光タンパク質(RFP)をコードする発現ベクターのハムスターβ-アクチンプロモーターの制御下でのエレクトロポレーションにより、RFP発現をトランスフェクションの2日後にフローサイトメトリーによる分析して、トランスフェクション効率について試験した。倍増時間(<35時間)及びトランスフェクション効率(>75%培養生存率で>30% RFP陽性)についての基準を満たすクローンを、ハムスターβ-アクチンプロモーターの制御下で目的の遺伝子をコードする発現ベクター及びSV40プロモーターの制御下でDHFR遺伝子をコードする発現ベクターでの安定トランスフェクション後の組み換えタンパク質発現について評価した。トランスフェクション後に、安定にトランスフェクトされたプールを、メトトレキサート(MTX)を使用して選択し、そして選択後に、無供給バッチ培養に細胞を播種し、そして組み換えタンパク質のレベルについて浄化培地採取物を分析することによりプールを評価した。安定にトランスフェクトされたプールのMTX選択生存及び安組み換えタンパク質産生レベルに基づいて、リード無血清親クローンを同定した。
組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を産生する(そして分泌する)細胞のバイアルを解凍し、振盪フラスコ中の化学的に規定された、動物由来成分(ADC)を含まない細胞培養液に入れた。この混合物を、十分な量の細胞が種灌流(seed perfusion)バイオリアクターに利用可能になるまで増殖させた。培養物を標的高生存能細胞密度似達するまで増殖させ、この時点で細胞密度制御を開始した。連続灌流を接種の1日後に開始し、次いで灌流バイオリアクターにおいて標的高細胞密度で固定灌流速度まで徐々に増加させた。浄化採取液(組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を含有する)を、統合された連続的捕捉クロマトグラフィーシステムを使用して捕捉カラムに直接ロードした。次いで、捕捉された溶出液(組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を含有する)を、アニオン交換クロマトグラフィー樹脂(ANX)を通してさらに精製し、DNA、宿主細胞タンパク質、及び他の不純物を除去した。ANX溶出液(組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を含有する)を、固定金属アフィニティークロマトグラフィー樹脂を通してさらに精製した。金属アフィニティークロマトグラフィー溶出液(組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を含有する)を、標的組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質濃度まで濃縮し、次いで接線流ろ過膜を使用して製剤原料緩衝液に緩衝液を交換した。次いで、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質製剤原料を解析評価にかけた(実施例に記載されるとおり)。その後、動物PK/PD研究(実施例5)の準備において、組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質製剤原料を、マンニトールを加えることにより製剤化し、0.22cm2アブソリュートフィルタを通してろ過した。
実施例2で製造及び精製された組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質を、様々な生物物理技術を使用して物理的に特徴づけし、そしてFabrazyme(R)及びReplagal(R)と比較した。組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の調べられた構造的及び機能的特徴を、各構造的及び機能的特徴を決定するために使用された方法とともにそれぞれ以下で考察した。
Fabrazyme(R)、Replagal(R)、及び本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質(FZ2G)の分子サイズを、サイズ排除クロマトグラフィー、MALDI-TOF MS、及びゲル電気泳動を使用して評価した。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)分析を、TSK-Gel G3000SWXLカラム(Tosoh、7.8mm x 30cm)を使用するAgilent 1200 HPLCを使用して行った。サンプル50μLを注入し、そしてカラムクロマトグラフィーを0.5mL/分の流量で行った。溶出されたタンパク質を280nmで検出した。
MALDI-TOF MSを、0.1%ギ酸水溶液でサンプルを最初に希釈することにより(1:5)行った。BSAを0.1%ギ酸水溶液で2mg/mLに希釈した。希釈されたサンプルを、1μL/1μLの比の0.1% TFA水溶液、50%アセトニトリル中の飽和シナピン酸を用いてステンレススチールMALDIターゲット上に三連でスポットした。10のスペクトルを、各スポットから様々な部位でレーザー強度を変えて生成し、次いで平均化した。機器設定を表1に記載する。スペクトルをBSAの一価及び二価のm/zピークに対して較正した。生データを、デフォルトの平滑化ルーティンを使用して200のピーク分解能で平滑化した。三連の測定からのピーク値を平均化し、そして標準偏差を決定した。
各サンプル10μgを、ジチオールトレイトール(dithiolthreitol)(DTT)を含むサンプルローディング緩衝液中の4-20%トリスグリシンゲル(Invitrogen)上にロードした。電圧150をゲルに1時間25分間印加した。完了の際、ゲルをCoomassie R-250染色液で30分間染色した。過剰な染色を、脱染液を使用して30分間除去した。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)分析は、Replagal(R)と比較して跡にショルダーを伴ってFabrazyme(R)が最初に溶出するということを示す(図6)。これらの結果は、Fabrazyme(R)が不均一であり、Replagal(R)と比較してより高分子量を有し得るということを示唆する。図7A-7BのMALDI-TOF MSスペクトルは、Fabrazyme(R)において観察される主要な種のm/z比を示し、そしてReplagal(R)は類似している。Fabrazyme(R)はまた、Replagal(R)において観察されない組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aのより低分子量の種を含む。図8のMALDI-TOF MSスペクトルは、Fabrazyme(R)にいおて観察される主要な種のm/z比を示し、そしてFZ2Gは類似していた。Fabrazyme(R)は、FZ2G MALDI-TOF MSスペクトルでは観察されないより低分子量の種を含む。Fabrazyme(R)及びReplagal(R)のSDS-PAGE移動度は類似している。より高い移動度を有する(より低い見掛けの分子量)少量の種がFabrazyme(R)において観察されたが、Replagal(R)では観察されなかった(図9)。
Kamoda et al.、J. Chromatography A 1133:332-339、2006)に一般的に記載されるように、蛍光検出を用いた2-アントラニル酸(antrhanilic acid)(AA)誘導体化及び順相液体クロマトグラフィーを使用して、Fabrazyme(R)、Replagal(R)、及びFZ2GのN-連結グリコシル化プロフィールを決定した。
Fabrazyme(R)、Replagal(R)、及びFZ2Gの部位特異的グリコシル化分析を、液体クロマトグラフィーシステム(nanoAcquity LC、Waters)と連結されたハイブリッド線形イオントラップ-Orbitrap質量分析計(LTQ-Orbitrap、Thermo Fisher Scientific)を使用して行った。この手順において、最初にタンパク質100μgをジチオールトレイトールで還元し、次いでヨード酢酸でアルキル化することにより、酵素消化の準備をした。Biospin30カラム(Bio-Rad)を使用してその後サンプルをTris-Cl、pH 8.0に交換し、続いてエンドプロテイナーゼLys-Cで18時間消化、そしてトリプシンで2時間消化を行った。消化をクエンチするためにギ酸で希釈した後、各サンプル消化物(digest)200ngを75μm x 10cm C-18カラム(Picofrit、New Objectives)に注入した。ペプチドを、0.1%ギ酸中2〜95%アセトニトリルの段階的グラジエントで溶出した。m/z範囲は、上位5強度データ依存性CIDスキャンを用いて60,000分解能でFTMSにより325〜1800をスキャンした。MSデータを統合し、そして定量のためにRefinerMS V 7.6ソフトウェア(Genedata)を使用して処理し、そしてCIDスペクトルをグリコフォーム組成の確認のために収集した。
図10は、Fabrazyme(R) AA-誘導体化N-連結オリゴ糖の典型的なクロマトグラムを示し、各々のピークにおいて存在するN-連結オリゴ糖の得手の型を示す。AA-標識グリカンプロフィールにおいて観察されるグリカン種のアイデンティティをLCMS分析により決定した。Fabrazyme(R)及びReplagal(R)における異なる型のAA-誘導体化N-連結オリゴ糖の溶出を示すクロマトグラムを図11に示す。Fabrazyme(R)及びReplagal(R)についてのN-連結オリゴ糖の各型に対応する総N-連結オリゴ糖の割合を図12に示す。Fabrazyme(R)及びReplagal(R)のAsn108、Asn161、及びAsn184に見られる各グリカン種の相対的割合を図13、14、及び15にそれぞれ示す。Fabrazyme(R)及びFZ2GのAsn108、Asn161、及びAsn184に見られる各グリカン種の相対的割合を図16及び17、18、及び19にそれぞれ示す。
さらなる一連の実験を、本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質(FZ2G)及びFabrazyme(R)におけるマンノース-6-リン酸対タンパク質のモル比及びN-アセチルノイラミン酸対タンパク質のモル比を決定するために行った。
画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)を使用して、それぞれの試験したタンパク質のタンパク質電荷を評価した。Fabrazyme(R)及びReplagal(R)のエレクトロフェログラムを図31に示す。エレクトロフェログラムの低、中、及び高pI範囲の相対的割合を、本明細書で提供される組み換えα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質(FZ2G)及びFabrazyme(R)について決定し、図32A〜Cに示す。
別の一連の実験において、Fabrazyme(R)及びReplagal(R)を逆相高圧液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)を使用して分析した。サンプルを、YMCオクチルカラム(Waters、2.0x100mm)上に注入し、そして線形TFA/アセトニトリルグラジエントを使用して0.25mL/分の流量で溶出した。溶出されたタンパク質を215nmで検出した。Agilent 1200 HPLCを使用して分析を行った。
カチオン依存性マンノース-6-リン酸受容体結合活性
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質、Fabrazyme(R)、及びReplagal(R)のカチオン依存性マンノース-6-リン酸受容体(CIMPR)へ結合する能力を試験するために一連のBiacore実験を行った。
本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質(FZ2G)及びFabrazyme(R)のKm及びVmaxも決定した。
2つの動物モデル研究を、GL-3クリアランス及び薬物動態パラメーターに対する本明細書で提供される組み換えヒトα-ガラクトシダーゼ-Aタンパク質の効果を評価するために行った。
当然のことながら、本発明はその詳細な説明と合わせて記載されてきたが、前述の記載は、説明することを意図され、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。他の局面、利点、及び改変は以下の特許請求の範囲内である。
Claims (109)
- 約0.1%と約1.5%との間である、モノシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;及び
約9%より大きい、ビス−マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合
の構造特徴のうち1つ又は両方を有する、組み換えヒトα−ガラクトシダーゼ−A(rhAGA)タンパク質。 - 約0.1%と約1.5%との間である、モノシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;及び
約9%より大きい、ビス−マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合
の構造的特徴を有する、請求項1に記載のrhAGAタンパク質。 - rhAGAタンパク質が、約0.1%と約1.3%との間である、モノシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項1又は2に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約0.1%と約1.0%との間である、モノシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項3に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約0.1%と約0.7%との間である、モノシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項4に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約8.5%より大きい、ビス−マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項1又は2に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約9.0%より大きい、ビス−マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項6に記載のrhAGAタンパク質。
- 約13.5%より大きい、ビシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約2.0%より大きい、フォーム2のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;及び
約3.0より大きい、シアル酸/タンパク質のモル/モル比
からなる群より選択される1つ又はそれ以上の構造的特徴をさらに含む、請求項1に記載のrhAGAタンパク質。 - 約13.5%より大きい、ビシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約2.0%より大きい、フォーム2のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;及び
約3.0より大きい、シアル酸/タンパク質のモル/モル比
の構造的特徴をさらに含む、請求項8に記載のrhAGAタンパク質。 - rhAGAタンパク質が、約13.8%より大きい、ビシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項8又は9に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約14.0%より大きい、ビシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項10に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約4%より大きい、フォーム2のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項8又は9に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約6%より大きい、フォーム2のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項12に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約3.2より大きい、シアル酸/タンパク質のモル/モル比を有する、請求項8又は9に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約3.4より大きいシアル酸/タンパク質のモル/モル比を有する、請求項14に記載のrhAGAタンパク質。
- 約0.1%と約3.9%との間である、中性荷電オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約0.1%と約3.0%との間である、モノシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約0.1%と約5.3%との間である、ビシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約0.1%と約9.0%との間である、フォーム1のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約1%と約7.0%との間である、マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約14.8%より大きい、モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約4.9%より大きい、テトラシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;及び
約8.2%より大きい、モノシアル化モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合
からなる群より選択される1つ又はそれ以上の構造的特徴をさらに含む、請求項8に記載のrhAGAタンパク質。 - 約0.1%と約3.9%との間である、中性荷電オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約0.1%と約3.0%との間である、モノシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約0.1%と約5.3%との間である、ビシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約0.1%と約9.0%との間である、フォーム1のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約1%と約7.0%との間である、マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約14.8%より大きい、モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;
約4.9%より大きい、テトラシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合;及び
約8.2%より大きい、モノシアル化モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合
からなる群より選択される4つ又はそれ以上の構造的特徴を含む、請求項16に記載のrhAGAタンパク質。 - rhAGAタンパク質が、約0.1%と約3.0%との間である、中性荷電オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約0.1%と約2.0%との間である、中性荷電オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項18に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約1.0%と約2.0%との間である、モノシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約1.5%と約2.0%との間である、モノシアル化フコース含有オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項20に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約3.0%と約5.0%との間である、ビシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約4.0%と約5.0%との間である、ビシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項22に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約0.5%と約8.0%との間である、フォーム1のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約0.5%と約5.0%との間である、フォーム1のトリシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項24に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約4%と約6.9%との間である、マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約5%と約6.8%との間である、マンノース−6−リン酸オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項26に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約15%より大きい、モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約16%より大きい、モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項28に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約6%より大きい、テトラシアル化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約8.5%より大きい、モノシアル化モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項16又は17に記載のrhAGAタンパク質。
- rhAGAタンパク質が、約9.0%より大きい、モノシアル化モノリン酸化オリゴ糖である総N−連結オリゴ糖の割合を有する、請求項31に記載のrhAGAタンパク質。
- タンパク質が、以下の特性:
(i) Fabrazye(R)と比較して、マンノース−6−リン酸受容体タンパク質を発現する哺乳動物細胞による増加したエンドサイトーシス;及び
(ii) Fabrazyme(R)と比較して、マンノース−6−リン酸受容体タンパク質に対する増加した親和性
のうちの1つ又は両方を有する、請求項1に記載のrhAGAタンパク質。 - タンパク質が:
(i) Fabrazyme(R)と比較して、マンノース−6−リン酸受容体タンパク質を発現する哺乳動物細胞による増加したエンドサイトーシス;及び
(ii) Fabrazyme(R)と比較して、マンノース−6−リン酸受容体タンパク質に対する増加した親和性
を有する、請求項33に記載のrhAGAタンパク質。 - 請求項1、2、8、9、16、17、33、又は34のいずれか1項に記載のrhAGAタンパク質及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 組成物が、静脈内、動脈内、筋内、皮内、皮下、又は腹腔内の投与用に製剤化される、請求項35に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、約4mg/mL〜約6mg/mLの濃度のrhAGAを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、約5mg/mLの濃度のrhAGAを含む、請求項37に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、滅菌凍結乾燥粉末である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容しうる担体が:マンニトール、リン酸一ナトリウム一水和物、及びリン酸二ナトリウム七水和物からなる群より選択される1つ又はそれ以上の薬剤である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 組み換えヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質をコードする配列;
ヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質コードする配列の5’末端に作動可能に連結されたプロモーター配列;
ヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質をコードする配列の5’末端に作動可能に連結されたTTG開始コドンを有するヒトCD52タンパク質のペプチドをコードする配列;及び
ヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質をコードする配列の3’末端に作動可能に連結されたポリ(A)認識部位をコードする配列
を含む、発現ベクター。 - プロモーター配列が:ハムスターrpS21プロモーター、ハムスターβ−アクチンプロモーター、及びSV40初期プロモーターからなる群より選択され;かつ
ポリ(A)認識部位をコードする配列がSV40初期ポリ(A)認識配列である、
請求項41に記載の発現ベクター。 - プロモーター配列がハムスターβ−アクチンプロモーターである、請求項42に記載の発現ベクター。
- ヒトもしくはイヌグルタミン合成酵素、又はジヒドロ葉酸還元酵素をコードする配列をさらに含む、請求項43に記載の発現ベクター。
- ヒトもしくはイヌグルタミン合成酵素、又はジヒドロ葉酸還元酵素をコードする配列の5’末端がSV40初期プロモーターに作動可能に連結されており、かつヒトもしくはイヌグルタミン合成酵素、又はジヒドロ葉酸還元酵素をコードする配列の3’末端がSV40初期イントロン及びポリ(A)シグナル配列に作動可能に連結されている、請求項44に記載の発現ベクター。
- 糖タンパク質の組み換え発現に有用な哺乳動物細胞株を生成する方法であって、該方法は:
(a) 血清依存性不死化哺乳動物細胞株を供給すること;
(b)
(1)第一の濃度(1倍)の動物血清を含む細胞培養液中で約5日〜約10日間;
(2)約0.2倍〜約0.3倍濃度の動物血清を含む細胞培養液中で約5日〜約10日間;そして
(3)約0.01倍〜約.08倍の動物血清を含む細胞培養液中で約5日〜約10日間哺乳動物細胞を連続的に培養すること;
(c) (b)の後に培養物から単細胞サブクローン培養物を生成すること;
(d) 許容しうるトランスフェクション効率、無血清培地での細胞増殖、及び組み換えタンパク質発現を有する(c)のサブクローンを選択すること;
(d) 無タンパク質無血清で化学的に規定された培地中で約5日〜約10日間(d)の選択されたサブクローンを培養すること;
(e) (d)の後に培養物から単細胞サブクローン培養物を生成すること;並びに
(f) 糖タンパク質についての許容しうるトランスフェクション効率、ピーク細胞密度、成長特性、体積生産性速度(VPR)、及びグリコシル化プロフィールを有する(e)のサブクローンを選択すること
を含み、
ここで(f)の選択されたサブクローンは、糖タンパク質の組み換え発現に有用である、上記方法。 - 血清依存性不死化哺乳動物細胞株がチャイニーズハムスター卵巣細胞株である、請求項46に記載の方法。
- 血清依存性不死化哺乳動物細胞株が、ジヒドロ葉酸還元酵素を内因的に発現しない、請求項47に記載の方法。
- (f)の選択されたサブクローンが懸濁液中で増殖する、請求項48に記載の方法。
- 組み換えタンパク質発現が、抗体及び酵素の両方のうちの一方の発現である、請求項46に記載の方法。
- 酵素がヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質である、請求項50に記載の方法。
- 請求項46に記載の方法により製造された糖タンパク質の組み換え発現に有用な哺乳動物細胞。
- 請求項52に記載の哺乳動物細胞を供給すること;
糖タンパク質をコードする配列を含む発現ベクターを細胞に導入すること;
糖タンパク質を産生するために十分な条件下で無血清増殖培地中で細胞を培養すること;及び
細胞又は増殖培地から糖タンパク質を採取すること
を含む、組み換え糖タンパク質を製造する方法。 - 培養が、懸濁細胞培養を使用して行われる、請求項53に記載の方法。
- 培養がバイオリアクターを使用して行われる、請求項54に記載の方法。
- 培養が、無タンパク質無血清の化学的に規定された培地を使用して行われる、請求項54又は55に記載の方法。
- 哺乳動物細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項56に記載の方法。
- CHO細胞がジヒドロ葉酸還元酵素を内因的に発現しない、請求項57に記載の方法。
- 組み換え糖タンパク質が酵素である、請求項58に記載の方法。
- 酵素がヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質である、請求項59に記載の方法。
- 糖タンパク質をコードする配列が、配列番号1と少なくとも90%同一である、請求項60に記載の方法。
- 発現ベクターが:
糖タンパク質をコードする配列の5’末端に作動可能に連結されたプロモーター配列;
糖タンパク質をコードする配列の5’末端に作動可能に連結されたTTG開始コドンを有するヒトCD52タンパク質のペプチドをコードする配列;及び
糖タンパク質をコードする配列の3’末端に作動可能に連結されたポリ(A)認識部位をコードする配列
をさらに含む、請求項61に記載の方法。 - プロモーター配列が、ハムスターrpS21プロモーター、ハムスターβ−アクチンプロモーター、及びSV40早期プロモーターからなる群から選択され;かつ
ポリ(A)認識部位をコードする配列がSV40早期ポリ(A)認識配列である、
請求項62に記載の方法。 - プロモーター配列がハムスターβ−アクチンプロモーターである、請求項63に記載の方法。
- 発現ベクターが、ヒトもしくはイヌグルタミン合成酵素、又はジヒドロ葉酸還元酵素をコードする配列をさらに含む、請求項64に記載の方法。
- ヒトもしくはイヌグルタミン合成酵素、又はジヒドロ葉酸還元酵素をコードする配列の5’末端が、SV40初期プロモーターに作動可能に連結されており、かつヒトもしくはイヌグルタミン合成酵素、又はジヒドロ葉酸還元酵素をコードする配列の3’末端が、SV40初期イントロン及びポリ(A)シグナル配列に作動可能に連結されている、
請求項65に記載の方法。 - 糖タンパク質が細胞から採取される、請求項53に記載の方法。
- 糖タンパク質が細胞培養液から採取される、請求項53に記載の方法。
- 請求項53に記載の方法により製造された組み換え糖タンパク質。
- 組み換えヒトα−グリコプロテイン−Aタンパク質である、請求項69に記載の組み換え糖タンパク質。
- 請求項69又は70に記載の組み換え糖タンパク質、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 組成物が、静脈内、動脈内、筋内、皮内、皮下、又は腹腔内の投与用に製剤化される、請求項71に記載の医薬組成物。
- 糖タンパク質が、組み換えヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質であり、かつ医薬組成物が約4mg/mL〜約6mg/mLの濃度の組み換えヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質を含む、請求項72に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、約5mg/mLの濃度の組み換えヒトα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質を含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- 滅菌凍結乾燥散剤である、請求項71に記載の医薬組成物。
- 被験体においてファブリー病を処置する方法であって、治療有効量の請求項1又は70に記載のrhAGAタンパク質を、ファブリー病を有する被験体に投与することを含む、上記方法。
- 投与が全身投与である、請求項76に記載の方法。
- 全身投与が静脈内投与である、請求項77に記載の方法。
- 被験体が約0.5mg/体重kg〜約2.0mg/体重kgの用量でrhAGAを投与される、請求項78に記載の方法。
- 被験体が約1.0mg/体重kgの用量でrhAGAタンパク質を投与される、請求項79に記載の方法。
- 請求項76に記載の方法。被験体がrhAGAタンパク質の2又はそれ以上の用量を投与される、
- rhAGAタンパク質の2又はそれ以上の用量のうち少なくとも2回は約2週間離れて投与される、請求項81に記載の方法。
- 鎮痛薬、抗凝固薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、β−遮断薬、及びグルコシルセラミド合成酵素阻害剤からなる群より選択される1つ又はそれ以上のさらなる治療剤を被験体に投与することをさらに含む、請求項76に記載の方法。
- 被験体がヒト被験体である、請求項76に記載の方法。
- 被験体がファブリー病を有すると診断されている、請求項76に記載の方法。
- 哺乳動物細胞においてリソソーム中のα−ガラクトシダーゼ−Aタンパク質のレベルを増加させる方法であって、哺乳動物細胞を、有効量の請求項1又は70に記載のrhAGAと接触させることを含む、上記方法。
- 細胞がインビトロである、請求項86に記載の方法。
- 細胞がヒト細胞である、請求項87に記載の方法。
- 細胞が被験体中にある、請求項86に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項89に記載の方法。
- 被験体がファブリー病を有すると診断されている、請求項89に記載の方法。
- 接触させることが、rhAGAを被験体に全身投与することにより行われる、請求項89に記載の方法。
- 全身投与が静脈内投与である、請求項92に記載の方法。
- 被験体が、約0.5mg/体重kg〜約2.0mg/体重kgの用量でrhAGAを投与される、請求項93に記載の方法。
- 被験体が約1.0mg/体重kgの用量でrhAGAタンパク質を投与される、請求項94に記載の方法。
- 被験体が2又はそれ以上の用量のrhAGAタンパク質を投与される、請求項93に記載の方法。
- rhAGAタンパク質の2又はそれ以上の用量のうち少なくとも2回が約2週離れて投与される、請求項96に記載の方法。
- 被験体の血清中のグロボトリアオシルセラミドのレベルを減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1又は70に記載のrhAGAタンパク質を投与することを含む、上記方法。
- 8μg/mLより大きいグロボトリアオシルセラミドの血清レベルを有する、請求項98に記載の方法。
- 被験体がファブリー病を有すると診断されている、請求98に記載の方法。
- 投与が全身投与である、請求項98に記載の方法。
- 全身投与が静脈内投与である、請求項101に記載の方法。
- 被験体が、約0.5mg/体重kg〜約2.0mg/体重kgの用量でrhAGAを投与される、請求項102に記載の方法。
- 被験体が、約1.0mg/体重kgの用量でrhAGAタンパク質を投与される、請求項103に記載の方法。
- 被験体が、2又はそれ以上の用量のrhAGAタンパク質を投与される、請求項98に記載の方法。
- rhAGAタンパク質の2又はそれ以上の用量のうち少なくとも2回は約2週離れて投与される、請求項105に記載の方法。
- 鎮痛薬、抗凝固薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、β−遮断薬、及びグルコシルセラミド合成酵素阻害剤からなる群より選択される1つ又はそれ以上のさらなる治療剤を被験体に投与することをさらに含む、請求項98に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項98に記載の方法。
- 糖タンパク質の組み換え発現に有用な哺乳動物細胞株を生成する方法であって:
(a) 血清依存性不死化哺乳動物細胞株を供給すること;
(b)
(1) 第一の濃度(1倍)の動物血清を含む細胞培地中で約1日〜約10日間;
(2) 約0.2倍〜約0.6倍濃度の動物血清を含む細胞培地中で約1日〜約10日間;そして
(3) 0倍〜約0.10倍の動物血清を含む細胞培地中で約5日〜約10日間、
哺乳動物細胞株を連続的に培養すること;
(c) (b)の後に培養物から単細胞サブクローン培養物を生成すること;
(d) 許容しうるトランスフェクション効率、無血清培地での細胞増殖、及び組み換えタンパク質発現を有する、(c)のサブクローンを選択すること;
(e) (d)の選択されたサブクローンから単細胞サブクローン培養物を生成すること;そして
(f) 許容しうるトランスフェクション効率、ピーク細胞密度、成長特性、体積生産性速度(VPR)、及び組み換えタンパク質発現を有する(e)のサブクローンを選択すること
を含み、
ここで(f)の選択されたサブクローンは、糖タンパク質の組み換え発現に有用である、上記方法。
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